Lupkynis

Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

Lupkynis: ultimo aggiornamento pagina: 18/06/2023 (Fonte: A.I.FA.)

01.0 Denominazione del medicinale

Lupkynis 7,9 mg capsule molli

02.0 Composizione qualitativa e quantitativa

Ogni capsula molle contiene 7,9 mg di voclosporina. Eccipienti con effetti noti Ogni capsula molle contiene 21,6 mg di etanolo e 28,7 mg di sorbitolo. Lupkynis può contenere tracce di lecitina di soia, vedere paragrafo 4.4.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

03.0 Forma farmaceutica

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Capsula molle (capsula) Capsule molli ovali di colore rosa/arancione di circa 13 mm × 6 mm.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeutiche

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Lupkynis, in associazione a micofenolato mofetile, è indicato per il trattamento di pazienti adulti con nefrite lupica (NL) attiva di classe III, IV o V (comprese le classi miste III/V e IV/V).

04.2 Posologia e modo di somministrazione

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Il trattamento con Lupkynis deve essere avviato e monitorato da un medico qualificato con esperienza nella diagnosi e nel trattamento della nefrite lupica.

Posologia

La dose raccomandata è 23,7 mg (tre capsule molli da 7,9 mg), due volte al giorno.

Si raccomanda di somministrare Lupkynis costantemente con uno schema più vicino possibile a 12 ore e un intervallo minimo di 8 ore tra una dose e l’altra. Se si dimentica una dose, occorre prenderla il più presto possibile entro 4 ore da quando la dose è stata dimenticata; oltre 4 ore, prendere la dose successiva regolarmente alla solita ora prevista. La dose successiva non deve essere raddoppiata.

Lupkynis deve essere usato in associazione con micofenolato mofetile.

I medici devono valutare l’efficacia del trattamento a distanza di almeno 24 settimane, e condurre un’analisi appropriata del rapporto rischio/beneficio per proseguire la terapia.

Adattamento della dose in base all’eGFR

Prima di iniziare il trattamento con voclosporina, si raccomanda di stabilire la velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR) basale, e di valutare tale parametro ogni due settimane per il primo mese, e successivamente ogni quattro settimane.

Nei soggetti con riduzione confermata dell’eGFR (cioè due valutazioni consecutive entro 48 ore) e valore inferiore a 60 mL/min/1,73 m² sono necessari adattamenti della dose. Se l’eGFR rimane ≥ 60 mL/min/1,73 m² non è necessaria alcuna modifica della dose (vedere Tabella 1).

Tabella 1: Adattamenti della dose raccomandati in base all’eGFR

Riduzione confermata dell’eGFR rispetto al basale¹	Raccomandazione
Riduzione ≥ 30 %	Interrompere la somministrazione di voclosporina. Al recupero dell’eGFR, riprendere il trattamento alla dose di 7,9 mg (1 capsula) due volte al giorno e aumentare se tollerato in base alla funzione renale.
Riduzione > 20 % e < 30 %	Ridurre la dose di voclosporina di 7,9 mg (1 capsula) due volte al giorno. Ripetere il test entro due settimane; se la riduzione dell’eGFR non si è risolta, ridurre la dose di ulteriori 7,9 mg (1 capsula) due volte al giorno.
Riduzione ≤ 20 %	Mantenere la dose attuale e monitorare.

1 Se l’eGFR rimane ≥ 60 mL/min/1,73 m2 non è necessaria alcuna misura

Si raccomanda di rivalutare entro due settimane i pazienti che richiedono la riduzione della dose per il recupero dell’eGFR. Per i pazienti che hanno avuto una riduzione della dose come conseguenza della diminuzione dell’eGFR, considerare di aumentare la dose di 7,9 mg due volte al giorno per ogni misurazione dell’eGFR ≥ 80 % del basale, senza superare la dose iniziale.

Co-somministrazione con inibitori moderati del CYP3A4

In caso di co-somministrazione di Lupkynis con inibitori moderati del citocromo P450 (CYP)3A4 (ad es. verapamil, fluconazolo, diltiazem), la dose giornaliera deve essere ridotta a 15,8 mg al mattino e 7,9 mg alla sera (vedere paragrafo 4.5).

Compromissione epatica

Nei pazienti con compromissione epatica lieve e moderata (Classe Child-Pugh A e B, rispettivamente), la dose iniziale raccomandata è 15,8 mg due volte al giorno. Non è stato valutato l’effetto della voclosporina in pazienti con compromissione epatica severa (Classe Child-Pugh C), e la voclosporina non è raccomandata in questa popolazione di pazienti (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).

Compromissione renale

Si raccomanda un attento monitoraggio della funzione renale (vedere Tabella 1 e paragrafo 4.4). I dati disponibili sull’uso di Lupkynis nei pazienti con eGFR basale da 30 a < 45 mL/min/1,73 m² sono limitati. Si raccomanda l’uso di Lupkynis in questi pazienti solo se il beneficio supera il rischio, e con dose iniziale di 23,7 mg due volte al giorno.

Lupkynis non è stato studiato nei pazienti con compromissione renale severa (eGFR

< 30 mL/min/1,73 m²) e non è raccomandato in questi pazienti a meno che il beneficio non superi il rischio. Se utilizzato, la dose iniziale raccomandata è 15,8 mg due volte al giorno (vedere paragrafo 5.2).

Anziani

Esistono dati limitati nei pazienti con NL > 65 anni d’età, e non esistono dati nei pazienti > 75 anni d’età. Lupkynis non è raccomandato nei pazienti > 75 anni d’età (vedere paragrafo 5.2).

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l’efficacia di Lupkynis nei bambini e negli adolescenti di età compresa tra 5 e 18 anni non sono state ancora stabilite. Non ci sono dati disponibili.

Non esiste alcuna indicazione per un uso specifico di Lupkynis nei bambini di età inferiore a 5 anni per l’indicazione nefrite lupica.

Modo di somministrazione

Uso orale.

Le capsule molli devono essere deglutite intere e possono essere assunte con o senza cibo.

Si raccomanda di non assumere Lupkynis assieme a pompelmo o succo di pompelmo (vedere paragrafo 4.5).

04.3 Controindicazioni

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Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Co-somministrazione di voclosporina con forti inibitori del CYP3A4 (ad es. ketoconazolo, itraconazolo, claritromicina) (vedere paragrafo 4.5).

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso

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Linfomi e altri tumori maligni

Gli immunosoppressori aumentano il rischio di sviluppare linfomi e altri tumori maligni, in particolare a livello cutaneo. Si raccomanda di avvisare i pazienti di evitare o limitare l’esposizione non protetta alla luce solare e ai raggi UV.

Infezioni gravi

Gli immunosoppressori, compresa la voclosporina, possono aumentare il rischio di sviluppare infezioni batteriche, virali, fungine e protozoarie, comprese le infezioni opportunistiche che possono essere gravi o fatali (vedere paragrafo 4.8). Durante il trattamento con voclosporina, monitorare attentamente i pazienti per le eventuali infezioni. In caso di infezione, il beneficio associato alla prosecuzione della somministrazione di voclosporina deve essere valutato considerando il rischio associato a tale prosecuzione.

Tossicità renale

Come con altri inibitori della calcineurina, nei pazienti trattati con voclosporina sono state osservate reazioni avverse di peggioramento acuto della funzione renale o di riduzioni dell’eGFR. Nelle prime quattro settimane di trattamento con voclosporina sono state osservate riduzioni emodinamiche nell’eGFR (vedere paragrafo 4.8). Questo problema può essere gestito con adattamenti della dose. Si raccomanda il monitoraggio regolare dei livelli di eGFR (vedere paragrafo 4.2).

Aplasia pura della serie eritroide

In pazienti trattati con un diverso inibitore della calcineurina sono stati segnalati casi di aplasia pura della serie eritroide (PRCA, pure red cell aplasia). Tutti questi pazienti avevano fattori di rischio per la PRCA, ad esempio un’infezione da parvovirus B19, una malattia primaria, o trattamenti concomitanti associati alla PRCA. Non è stato chiarito il meccanismo della PRCA dovuta agli inibitori della calcineurina. In caso di diagnosi di PRCA, considerare l’interruzione di Lupkynis.

Iperkaliemia

Con gli inibitori della calcineurina, compresa la voclosporina, è stata segnalata iperkaliemia, che può essere grave e richiedere un trattamento (vedere paragrafo 4.8). L’uso concomitante di medicinali associati all’iperkaliemia (ad es. diuretici risparmiatori di potassio, inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina (ACE), bloccanti del recettore dell’angiotensina (ARB)) può aumentare il rischio di iperkaliemia. Si raccomanda di monitorare periodicamente i livelli sierici di potassio dei pazienti durante il trattamento.

Ipertensione

La voclosporina può causare o peggiorare l’ipertensione sistemica (vedere paragrafo 4.8). Monitorare la pressione arteriosa ogni due settimane per il primo mese dopo l’inizio della somministrazione di voclosporina, successivamente come clinicamente indicato. In caso di pressione arteriosa elevata clinicamente preoccupante, seguire le raccomandazioni della Tabella 2.

Tabella 2: Raccomandazioni per la gestione dell’ipertensione

Pressione arteriosa	Raccomandazione
Pressione sistolica > 130 e ≤ 165 mmHg e Pressione diastolica > 80 e ≤ 105 mmHg	È possibile avviare/adattare la terapia antipertensiva.
Pressione arteriosa > 165/105 mmHg, con sintomi di ipertensione	Interrompere la somministrazione di voclosporina e avviare/adattare la terapia antipertensiva

Prolungamento dell’intervallo QT

L’uso della voclosporina in combinazione con altri medicinali noti per prolungare l’intervallo QTc può provocare un prolungamento dell’intervallo QT clinicamente significativo. Alcune circostanze possono aumentare il rischio di comparsa di torsioni di punta e/o morte improvvisa in associazione all’uso di medicinali che prolungano l’intervallo QTc, tra cui bradicardia; ipokaliemia o ipomagnesiemia; uso concomitante di altri medicinali che prolungano l’intervallo QTc e la presenza di prolungamento congenito dell’intervallo QT.

Neurotossicità

I pazienti che ricevono terapie immunosoppressive, compresa la voclosporina, sono a maggior rischio di neurotossicità (vedere paragrafo 4.8). I pazienti devono essere monitorati per l’eventuale nuovo esordio o peggioramento dei sintomi neurologici, tra cui crisi convulsive, tremori, o segni e sintomi suggestivi di sindrome da encefalopatia posteriore reversibile (PRES, posterior reversible encephalopathy syndrome), e deve essere valutata la riduzione o l’interruzione della voclosporina qualora questi sintomi si presentino.

Compromissione epatica

La voclosporina non è stata studiata nei pazienti con compromissione epatica severa (Classe Child- Pugh C) e il suo uso non è pertanto raccomandato in questa popolazione di pazienti.

Vaccinazione

Gli immunosoppressori possono influenzare la risposta alla vaccinazione, e la vaccinazione può essere meno efficace durante il trattamento con voclosporina. Evitare l’uso di vaccini vivi attenuati.

Uso concomitante con altri medicinali

Non è raccomandata la co-somministrazione di voclosporina con induttori del CYP3A4 moderati o forti (vedere paragrafo 4.5).

Non sono state stabilite la sicurezza e l’efficacia della voclosporina in associazione alla ciclofosfamide.

Eccipienti

Etanolo

Questo medicinale contiene 21,6 mg di alcol (etanolo) in ogni capsula molle. Pertanto, una dose da 23,7 mg di Lupkynis contiene 64,8 mg di etanolo. La quantità in ogni dose da 23,7 mg di questo medicinale è equivalente a meno di 2 mL di birra o 1 mL di vino. La piccola quantità di alcol in questo medicinale non produrrà effetti rilevanti.

Sorbitolo

Questo medicinale contiene 28,7 mg di sorbitolo per capsula molle. L’effetto additivo della co- somministrazione di medicinali contenenti sorbitolo (o fruttosio) e dell’assunzione di sorbitolo (o fruttosio) con la dieta deve essere considerato. Il contenuto di sorbitolo in medicinali per uso orale può modificare la biodisponibilità di altri medicinali per uso orale co-somministrati.

Lecitina di soia (potenziale residuo del processo manufatturiero)

Questo medicinale può contenere tracce di lecitina di soia. I pazienti che hanno avuto reazioni anafilattiche alla soia o alle arachidi non devono utilizzare questo medicinale.

04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

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La voclosporina viene metabolizzata dal CYP3A4 ed è un inibitore della glicoproteina P (P-gp). È un inibitore del polipeptide di trasporto degli anioni organici (OATP)1B1 e OATP1B3 in vitro.

Possibilità che altri medicinali influiscano sull’esposizione alla voclosporina

La voclosporina viene metabolizzata dal CYP3A4. L’uso concomitante di medicinali o preparati erboristici noti per inibire o indurre CYP3A4 può influenzare il metabolismo della voclosporina e quindi aumentare o diminuire i livelli ematici di voclosporina.

Inibitori del CYP3A4

L’esposizione alla voclosporina è risultata 18,6 volte superiore in presenza di ketoconazolo, forte inibitore del CYP3A4, rispetto alla voclosporina somministrata da sola. È controindicata la co- somministrazione di voclosporina con forti inibitori del CYP3A4 (ad es. ketoconazolo, itraconazolo, claritromicina) (vedere paragrafo 4.3).

L’esposizione alla voclosporina è risultata 2,71 volte superiore in presenza di verapamil, inibitore moderato del CYP3A4, rispetto alla voclosporina somministrata da sola. Ridurre la dose a 15,8 mg al mattino e 7,9 mg alla sera quando la voclosporina viene co-somministrata con inibitori moderati del CYP3A4 (ad es. verapamil, fluconazolo, eritromicina, diltiazem, pompelmo e succo di pompelmo, vedere paragrafo 4.2).

Gli inibitori lievi del CYP3A4 possono aumentare l’esposizione alla voclosporina, ma non sono stati condotti studi in vivo. Non è richiesto alcun adattamento della dose quando la voclosporina viene co- somministrata con inibitori lievi del CYP3A4, ma si raccomanda un monitoraggio supplementare dell’eGFR quando si avvia il trattamento con un inibitore lieve del CYP3A4.

Induttori del CYP3A4

L’esposizione alla voclosporina è risultata inferiore dell’87 %, e la concentrazione massima (C_max) inferiore del 68 % in presenza di rifampicina, forte induttore del CYP3A4 (600 mg una volta al giorno per 10 giorni consecutivi) rispetto alla voclosporina somministrata da sola. Si prevede che anche la co- somministrazione di dosi multiple di induttori moderati del CYP3A4 comporti riduzioni clinicamente rilevanti dell’esposizione alla voclosporina.

La somministrazione di induttori forti e moderati del CYP3A4 (ad es. carbamazepina, fenobarbital, rifampicina, erba di San Giovanni, efavirenz) non è raccomandata in concomitanza con la voclosporina (vedere paragrafo 4.4). Anche gli induttori lievi del CYP3A4 possono ridurre l’esposizione e potrebbero ridurre l’effetto, ma la loro rilevanza clinica è sconosciuta.

Possibilità che la voclosporina influisca sull’esposizione ad altri medicinali

Substrati della P-gp

La voclosporina è un inibitore della glicoproteina P (P-gp). La somministrazione concomitante di voclosporina assieme a dosi multiple di digossina ha aumentato la Cmax e l’area sotto la curva (AUC) della digossina di 1,51 volte e 1,25 volte, rispettivamente. Prestare attenzione in caso di co- somministrazione di voclosporina con substrati sensibili della P-gp, in particolare quelli con indice terapeutico ristretto (ad es. digossina, dabigatran etexilato, fexofenadina), laddove i pazienti devono essere adeguatamente monitorati come indicato nella rispettiva documentazione del prodotto.

Substrati di OATP1B1/OATP1B3

Non è stato studiato clinicamente l’effetto della voclosporina sui substrati di OATP1B1/OATP1B3 (ad es. simvastatina, atorvastatina, pravastatina). Tuttavia, la voclosporina è un inibitore di OATP1B1/OATP1B3 in vitro, il che suggerisce un possibile aumento nella concentrazione di questi substrati. Quando i substrati di OATP1B1/OATP1B3 vengono usati in associazione alla voclosporina, i pazienti devono essere monitorati per gli eventuali eventi avversi, ad esempio miopatia e rabdomiolisi.

Substrati di BCRP

Non è stato studiato clinicamente l’effetto della voclosporina sui substrati della proteina di resistenza del carcinoma mammario (BCRP, breast cancer resistance protein). Non si può escludere un’inibizione rilevante della BCRP intestinale, e la voclosporina può aumentare la concentrazione di tali substrati. Monitorare l’uso dei substrati di BCRP laddove piccole variazioni della concentrazione possano causare tossicità grave (ad es. rosuvastatina) quando usato in concomitanza con la voclosporina.

MMF La co-somministrazione di voclosporina con micofenolato mofetile (MMF) non ha avuto un impatto clinicamente significativo sulle concentrazioni ematiche dell’acido micofenolico (MPA, mycophenolic acid).

Substrati del CYP3A4

Somministrazioni multiple di voclosporina per via orale (0,4 mg/kg due volte al giorno) non hanno avuto un effetto clinicamente rilevante sulla farmacocinetica di midazolam, un substrato sensibile del CYP3A4.

04.6 Gravidanza e allattamento

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Gravidanza

I dati relativi all’uso di voclosporina in donne in gravidanza non esistono o sono in numero limitato (meno di 300 esiti di gravidanze). Gli studi sugli animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3).

Lupkynis non è raccomandato durante la gravidanza e in donne in età fertile che non usano misure contraccettive.

Allattamento

Non è noto se la voclosporina/i metaboliti siano escreti nel latte materno. Dati farmacodinamici/tossicologici disponibili in animali hanno mostrato l’escrezione di voclosporina/dei metaboliti nel latte (per dettagli vedere paragrafo 5.3). Il rischio per i neonati/lattanti non può essere escluso.

Deve essere presa la decisione se interrompere l’allattamento o interrompere la terapia/astenersi dalla terapia con Lupkynis tenendo in considerazione il beneficio dell’allattamento per il bambino e il beneficio della terapia per la donna.

Fertilità

Non esistono dati sull’effetto della voclosporina sulla fertilità umana. Negli studi condotti sugli animali, sono state osservate alterazioni del tratto riproduttivo maschile correlate alla voclosporina (vedere paragrafo 5.3).

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

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Lupkynis non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.

04.8 Effetti indesiderati

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Riassunto del profilo di sicurezza

Le reazioni avverse più spesso segnalate con l’uso di voclosporina sono state eGFR ridotta (26,2 %) e ipertensione (19,1 %).

Le reazioni avverse gravi più spesso segnalate con l’uso di voclosporina sono state infezioni (10,1 %), insufficienza renale acuta (3 %) e ipertensione (1,9 %).

Nelle prime 4 settimane di trattamento con voclosporina, si verificano comunemente riduzioni dell’eGFR di tipo emodinamico, che si stabilizzano successivamente, persino proseguendo il trattamento (vedere paragrafo 4.4).

Tabella riassuntiva delle reazioni avverse

La Tabella 3 riassume le reazioni avverse che si sono verificate nei pazienti con NL che hanno ricevuto la dose raccomandata di voclosporina con una durata mediana del trattamento di 1 anno in due studi clinici controllati con placebo.

Tutte le reazioni avverse sono elencate in base alla classificazione per sistemi e organi (SOC) e alla frequenza: Molto comune (≥ 1/10), Comune (≥ 1/100, < 1/10), Non comune (≥ 1/1 000, < 1/100), Raro (≥ 1/10 000, < 1/1 000), Molto raro (< 1/10 000) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Tabella 3: Reazioni avverse

Classificazione per sistemi e organi	Molto comune	Comune
Infezioni ed infestazioni	Infezione delle vie respiratorie superiori¹	Influenza Herpes zoster Gastroenterite Infezione delle vie urinarie
Patologie del sistema emolinfopoietico	Anemia
Disturbi del metabolismo e della nutrizione		Iperkaliemia Appetito ridotto
Patologie del sistema nervoso	Cefalea	Crisi convulsiva Tremore
Patologie vascolari	Ipertensione²
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche	Tosse
Patologie gastrointestinali	Diarrea Dolore addominale³	Nausea Iperplasia gengivale⁴ Dispepsia

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo		Alopecia Ipertricosi⁵
Patologie renali e urinarie	Velocità di filtrazione glomerulare ridotta^6,7	Malattia renale acuta⁶ Danno renale acuto⁶

¹ Include i seguenti termini preferiti, Preferred Terms (PT): infezione virale delle vie respiratorie superiori e infezione batterica delle vie respiratorie superiori.

2 Include i seguenti PT: pressione arteriosa aumentata, pressione arteriosa diastolica aumentata, ipertensione diastolica 3 Include i seguenti PT: dolore addominale superiore, fastidio addominale

4 Include i seguenti PT: gengivite, sanguinamento gengivale, ipertrofia gengivale, gonfiore gengivale 5 Include i seguenti PT: ipertricosi, irsutismo

6 Include il PT compromissione renale

7 Include il PT creatinina ematica aumentata

Descrizione di reazioni avverse selezionate

Infezioni

L’incidenza complessiva delle infezioni è stata del 62,2 % nel gruppo con voclosporina, e del 54,9 % nel gruppo con placebo. Le infezioni che hanno interessato almeno il 5 % dei pazienti che avevano ricevuto la voclosporina e con frequenza superiore di almeno l’1 % rispetto ai pazienti che avevano ricevuto il placebo sono state infezione delle vie urinarie, infezione virale delle vie respiratorie superiori, herpes zoster e gastroenterite. Le infezioni gravi hanno interessato il 10,1 % dei pazienti con voclosporina e il 10,2 % dei pazienti con placebo; le più comuni sono state polmonite (voclosporina 4,1 %, placebo 3,8 %), gastroenterite (voclosporina 1,5 %, placebo 0,4 %) e infezione delle vie urinarie (voclosporina 1,1 %, placebo 0,4 %). Le infezioni opportunistiche gravi hanno interessato l’1,1 % dei pazienti con voclosporina e lo 0,8 % dei pazienti con placebo. Le infezioni fatali hanno interessato lo 0,7 % dei pazienti trattati con voclosporina e lo 0,8 % dei pazienti trattati con placebo (vedere paragrafo 4.4).

Tossicità renale

Le reazioni avverse che suggerivano una tossicità renale e che si sono verificate con frequenza ≥ 1 % superiore con la voclosporina rispetto al placebo sono state eGFR ridotta (26,2 % verso 9,4 %), compromissione renale (5,6 % verso 2,6 %), insufficienza renale acuta (3,4 % verso 0,8 %) e iperkaliemia (1,9 % verso 0,8 %). Reazioni avverse gravi sono state segnalate nel 5,2 % dei pazienti con voclosporina e nel 3,4 % dei pazienti con placebo.

Le reazioni avverse più comuni che hanno determinato la modifica della dose (riduzione o interruzione temporanea della dose) sono state eGFR ridotta (voclosporina 23,6 %, placebo 6,8 %), compromissione renale (voclosporina 3,0 %, placebo 0,8 %) e insufficienza renale acuta (voclosporina 0,7 %, placebo 0). Le reazioni avverse più comuni che hanno determinato l’interruzione permanente del medicinale sono state eGFR ridotta (voclosporina 3,7 %, placebo 1,9 %) e compromissione renale (voclosporina 1,9 %, placebo 1,5 %). In seguito a una riduzione dell’eGFR, il tempo di recupero mediano è stato di 49 giorni per i pazienti trattati con voclosporina con una riduzione dell’eGFR ≥ 20 %. Analogamente, per i pazienti con una riduzione dell’eGFR ≥ 30 %, il tempo di recupero mediano è stato di 102 giorni con voclosporina.

Ipertensione

L’ipertensione è stata segnalata nel 19,1 % dei pazienti con voclosporina e nell’8,6 % dei pazienti con placebo. L’incidenza dell’ipertensione è stata massima nelle prime 4 settimane di trattamento con voclosporina ed è diminuita successivamente. L’ipertensione è stata severa nell’1,1 % dei pazienti con voclosporina e nello 0,8 % dei pazienti con placebo. L’ipertensione grave ha interessato l’1,9 % dei pazienti con voclosporina e lo 0,4 % dei pazienti con placebo.

Esposizione a lungo termine (fino a 36 mesi)

Lo schema delle reazioni avverse con la prosecuzione del trattamento (da 12 a 36 mesi) è risultato coerente con quello osservato nel primo anno di trattamento; tuttavia, l’incidenza della maggior parte degli eventi è stata inferiore negli anni successivi. L’incidenza complessiva delle infezioni è stata del 49,1 % nel gruppo con voclosporina e del 43,0 % nel gruppo con placebo. Le infezioni che hanno interessato almeno il 5 % dei pazienti che avevano ricevuto la voclosporina e con frequenza superiore di almeno l’1 % rispetto ai pazienti che avevano ricevuto il placebo sono state infezione delle vie urinarie, infezione delle vie respiratorie superiori, infezione virale delle vie respiratorie superiori e gastroenterite. Le infezioni gravi hanno interessato il 6,9 % dei pazienti con voclosporina e l’8,0 % dei pazienti con placebo; le più comuni sono state infezione da Coronavirus (voclosporina 1,7 %, placebo 5,0 %) e polmonite virale (voclosporina 1,7 %, placebo 0 %). Le reazioni avverse che suggerivano una tossicità renale e che si sono verificate con frequenza maggiore nei pazienti con voclosporina rispetto ai pazienti con placebo sono state eGFR ridotta (10,3 % verso 5,0 %) e compromissione renale (3,4 % verso 2,0 %). L’ipertensione è stata segnalata nell’8,6 % dei pazienti con voclosporina e nel 7,0 % dei pazienti con placebo.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’Allegato V.

04.9 Sovradosaggio

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Sono stati segnalati casi di sovradosaggio accidentale con la voclosporina; i sintomi comprendevano tremore e tachicardia. In uno studio di interazione su volontari sani, la co-somministrazione di ketoconazolo con la voclosporina ha determinato un aumento pari a 18,6 volte nell’esposizione alla voclosporina, e sono stati osservati aumenti della creatinina sierica, riduzioni dei livelli sierici di magnesio, e aumenti della pressione arteriosa. I sintomi di sovradosaggio con altri inibitori della calcineurina (ma non osservati con la voclosporina) comprendono cefalea, nausea e vomito, infezioni, orticaria, letargia, alterazioni nei livelli degli elettroliti e aumenti dell’azoto ureico ematico, e nell’alanina aminotransferasi.

Non è disponibile alcun antidoto specifico per la terapia con voclosporina. In caso di sovradosaggio, è necessario adottare misure di supporto generali e un trattamento sintomatico, compresa l’interruzione temporanea del trattamento con voclosporina e la valutazione dei livelli di azoto ureico ematico, creatinina sierica, eGFR e alanina aminotransferasi.

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche

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Categoria farmacoterapeutica: immunosoppressori, inibitori della calcineurina, codice ATC L04AD03 Meccanismo d’azione La voclosporina è un immunosoppressore inibitore della calcineurina che inibisce la calcineurina in modalità dose-dipendente fino a una dose massima di 1,0 mg/kg. L’attivazione dei linfociti comporta un aumento delle concentrazioni intracellulari di calcio. La calcineurina è una fosfatasi calcio/calmodulina-dipendente la cui attività è necessaria per indurre la proliferazione dei linfociti T e la produzione di linfochine. L’attività immunosoppressiva inibisce la proliferazione linfocitaria, la produzione di citochine da parte dei linfociti T, e l’espressione degli antigeni di superficie per l’attivazione dei linfociti T.

Effetti farmacodinamici

Elettrofisiologia cardiaca

In uno studio randomizzato, con disegno parallelo, controllato con placebo e con principio attivo (moxifloxacina 400 mg), a dose singola, è stato rilevato un effetto dose-dipendente di prolungamento del QT con la voclosporina nell’intervallo di dosaggio da 0,5 mg/kg a 4,5 mg/kg (copertura fino a 9 volte l’esposizione terapeutica). L’effetto dose-dipendente del prolungamento del QT è stato osservato con un tempo al massimo aumento dell’intervallo QTc compreso tra 4 e 6 ore dopo la somministrazione della dose nei diversi dosaggi. Le massime variazioni medie del QTcF aggiustate per il placebo rispetto al basale dopo la somministrazione di voclosporina alle dosi di 0,5 mg/kg, 1,5 mg/kg, 3,0 mg/kg e 4,5 mg/kg sono state rispettivamente di 6,4 msec, 17,5 msec, 25,7 msec e 34,6 msec.

In uno studio separato, randomizzato, crossover, controllato con placebo, condotto su 31 soggetti sani, è stata osservata l’assenza di ampi aumenti medi (cioè > 20 msec) dopo 7 giorni di trattamento con voclosporina a 0,3 mg/kg, 0,5 mg/kg e 1,5 mg/kg due volte al giorno (copertura di circa 6 volte l’esposizione terapeutica). Non è noto il meccanismo per l’effetto di prolungamento del QT osservato negli studi a dose singola e a dose multipla.

Secondo i dati in pazienti con NL che ricevevano voclosporina a dosi di 23,7 mg o 39,5 mg due volte al giorno, un’analisi di regressione della variazione del QTcF rispetto al basale corretta per il placebo ha mostrato una pendenza negativa minima (−0,065344 msec/ng/mL), non statisticamente diversa da una pendenza pari a 0 (p = 0,1042).

Efficacia e sicurezza clinica

La sicurezza e l’efficacia di voclosporina sono state studiate in due studi clinici controllati con placebo (AURORA 1 e AURA-LV) in pazienti con NL di Classe III o IV (da sola o in combinazione con la Classe V) o di Classe V pura. Tutti i pazienti hanno ricevuto una terapia di base con MMF (2 g/die) e corticosteroidi (fino a un totale di 1 g di metilprednisolone per via endovenosa (e.v.) nei Giorni 1 e 2, seguiti da una dose iniziale di corticosteroidi orali pari a 25 mg/die (o 20 mg/die se il peso corporeo era inferiore a 45 kg), con riduzione a 2,5 mg/die entro la settimana 16.

I pazienti che hanno completato lo studio AURORA 1 hanno potuto proseguire nello studio di estensione di 2 anni (AURORA 2).

AURORA 1 di fase 3

Lo studio AURORA 1 è stato uno studio di fase 3, prospettico, randomizzato, in doppio cieco, che ha confrontato 23,7 mg (corrispondenti a una dose di 0,37 mg/kg) di voclosporina (n = 179) due volte al giorno verso il placebo (n = 178) per un periodo di trattamento di 52 settimane. Le caratteristiche demografiche dei pazienti nello studio erano ben bilanciate tra i due bracci di trattamento. L’età media era di 33 anni (compresa tra 18 e 72 anni) e la maggior parte dei pazienti era di sesso femminile (87,7 %), di cui l’81,8 % in età fertile.

La maggior parte dei pazienti era di etnia caucasica (36,1 %) o asiatica (30,5 %), e circa un terzo della popolazione in studio era di etnia ispanica o sudamericana. Il peso medio era di 66,5 kg (compreso tra 36 e 142 kg). Il tempo mediano dalla diagnosi di lupus eritematoso sistemico (LES) era di 5,0 anni, mentre il tempo mediano dalla diagnosi di NL era di 2,0 anni.

Prima di accedere allo studio AURORA 1, la maggior parte dei pazienti (98 %) era stata trattata per la NL in passato; allo screening, circa il 55 % dei pazienti assumeva MMF. La percentuale dei pazienti mai trattati per la NL era molto bassa (2 %).

L’endpoint primario della risposta renale è stato raggiunto da un numero maggiore di pazienti nel braccio con voclosporina rispetto al braccio con placebo (Tabella 4).

Tabella 4: AURORA 1 – Riassunto degli endpoint di efficacia chiave

	Voclosporina (n = 179) n (%)	Placebo (n = 178) n (%)	Odds ratio verso placebo (IC al 95 %)	Valore p
Risposta renale alla settimana 52	⁷³	⁴⁰	2,65	< 0,001
Risposta renale alla settimana 52	(40,8)	(22,5)	(1,64; 4,27)	< 0,001
Risposta renale alla settimana 24	⁵⁸	³⁵	2,23	= 0,002
Risposta renale alla settimana 24	(32,4)	(19,7)	(1,34; 3,72)	= 0,002
Risposta renale parziale* alla	126	⁸⁹	2,43	< 0,001
settimana 24	(70,4)	(50,0)	(1,56; 3,79)	< 0,001
Risposta renale parziale* alla	125	⁹²	2,26	< 0,001
settimana 52	(69,8)	(51,7)	(1,45; 3,51)	< 0,001

* Risposta renale parziale definita come riduzione del 50 % nell’UPCR.

Note: IC = Intervallo di confidenza; UPCR = rapporto proteine urinarie/creatinina

La percentuale complessiva di pazienti che hanno raggiunto ciascuno dei componenti valutati per l’endpoint principale a 52 settimane nel braccio con voclosporina rispetto al placebo è stata: rapporto proteine urinarie/creatinina (UPCR) ≤ 0,5 mg/mg: 45,3 % vs 23,0 %

con funzione renale normale, stabile (definita come

eGFR ≥ 60 mL/min/1,73 m² o nessuna riduzione confermata dell’eGFR rispetto al basale > 20 %): 82,1 % vs. 75,8 % in presenza di assunzione prolungata di una bassa dose di steroidi (non più di 10 mg per ≥ 3 giorni consecutivi o per ≥ 7 giorni complessivi tra le settimane 44 e 52): 87,2 % vs. 85,4 % e nessun medicinale di salvataggio somministrato per la NL: 91,1 % vs. 86,5 % Un numero maggiore di pazienti ha raggiunto un UPCR ≤ 0,5 mg/mg (64,8 % verso 43,8 %) nel braccio con voclosporina rispetto al braccio con placebo, e il tempo all’UPCR ≤ 0,5 mg/mg è risultato significativamente inferiore per il trattamento con voclosporina (tempo mediano: 169 giorni verso 372 giorni per il trattamento con placebo; hazard ratio (HR) 2,02; IC al 95 %: 1,51, 2,70; p < 0,001).

Figura 1: Curva di Kaplan-Meier del tempo (giorni) all’UPCR ≤ 0,5 mg/mg

<.. image removed ..> Il tempo necessario per raggiungere una riduzione del 50 % dell’UPCR è stato significativamente inferiore per il braccio con voclosporina rispetto al braccio con placebo (HR 2,05; IC al 95 %: 1,62, 2,60; p < 0,001). Il tempo mediano alla riduzione del 50 % dell’UPCR era di 29 giorni per la voclosporina verso 63 giorni per il placebo (Figura 2).

Figura 2: Curva di Kaplan-Meier del tempo (giorni) alla riduzione del 50 % dell’UPCR rispetto al basale <.. image removed ..> Oltre l’80 % dei pazienti nello studio AURORA 1 ha ottenuto una riduzione della dose di corticosteroide orale a ≤ 2,5 mg/die alla settimana 24, e tale dose è stata mantenuta da oltre il 75 % dei pazienti alla settimana 52.

AURORA 2 di fase 3

Lo studio AURORA 2 è stato uno studio di estensione per valutare la sicurezza e l’efficacia a lungo termine di voclosporina nei pazienti che avevano completato il trattamento nello studio AURORA 1. I pazienti hanno mantenuto lo stesso trattamento e la stessa dose di voclosporina (n = 116) o di placebo (n = 100) che avevano al termine di AURORA 1 e hanno proseguito il trattamento per un massimo di altri 2 anni. Oltre l’85 % dei pazienti ha completato lo studio (voclosporina: 87,1 %, placebo 85,0 %); il 79,3 % dei pazienti con voclosporina e il 73 % dei pazienti con placebo ricevevano ancora il trattamento dello studio al termine dello studio.

La percentuale di pazienti con risposta renale a 36 mesi è stata del 33 % (59/179) nel gruppo con voclosporina e del 22 % (39/178) nel gruppo placebo (ITT, AURORA 1) e del 51 % (59/116) nel gruppo con voclosporina e del 39 % (39/100) nel gruppo placebo (ITT, AURORA 2).

Popolazione pediatrica

L’Agenzia europea dei medicinali ha rinviato l’obbligo di presentare i risultati degli studi con Lupkynis in uno o più sottogruppi della popolazione pediatrica, per la NL (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).

05.2 Proprietà farmacocinetiche

Indice

Assorbimento

Dopo la somministrazione orale (voclosporina 23,7 mg due volte al giorno) il tempo mediano per raggiungere le concentrazioni massime nel sangue intero (Cmax) è di 1,5 ore (intervallo: da 0,75 ore a 2 ore). Con un regime di somministrazione di due volte al giorno, lo stato stazionario di voclosporina viene raggiunto dopo 6 giorni, e l’accumulo di voclosporina è di circa 2 volte rispetto alla dose singola. Allo stato stazionario, i valori medi di Cmax e di valle pre-dose nel sangue intero per la voclosporina erano di 120 ng/mL (CV 32 %) e di 15,0 ng/mL (CV 49 %), rispettivamente. I dati in vitro per valutare se la voclosporina sia un substrato dei trasportatori di efflusso P-gp o BCRP non consentono di giungere a una conclusione, ma non sono previsti effetti clinicamente rilevanti degli inibitori di P-gp/BCRP.

La co-somministrazione di voclosporina con il cibo ha diminuito la velocità e l’entità

dell’assorbimento. La Cmax e l’AUC della voclosporina sono diminuite del 53 % e del 25 %, in caso di somministrazione con alimenti ad alto contenuto di grassi, e del 29 % e del 15 % con alimenti a basso contenuto di grassi. Questi cambiamenti non sono stati considerati clinicamente rilevanti. Pertanto, la voclosporina può essere assunta con o senza cibo.

Distribuzione

La voclosporina è legata per il 97 % alle proteine plasmatiche. La voclosporina si ripartisce ampiamente negli eritrociti e la distribuzione tra sangue intero e plasma dipende dalla concentrazione e dalla temperatura. Un’analisi della farmacocinetica di popolazione nei pazienti ha dato come risultato un volume di distribuzione apparente (Vss/F) di 2 154 L.

Biotrasformazione

La voclosporina viene ampiamente metabolizzata, per lo più da parte di CYP3A4, a formare metaboliti ossidattivi. La voclosporina è la principale componente circolante dopo una singola dose di [¹⁴C]- voclosporina. Nel sangue intero umano è stato osservato un metabolita maggiore che rappresentava il 16,7 % dell’esposizione totale. Non ci si attende che il metabolita maggiore contribuisca all’attività farmacologica di voclosporina poiché in un saggio sulla proliferazione linfocitaria la sua potenza è stata riportata come circa 8 volte inferiore, e l’esposizione è inferiore a quella della voclosporina.

Eliminazione

La clearance media apparente allo stato stazionario (CLss/F) dopo voclosporina 23,7 mg due volte al giorno è di 63,6 L/h (CV 37,5 %). L’emivita terminale media (t½) allo stato stazionario è di circa 30 ore (intervallo: da 24,9 ore a 36,5 ore).

Dopo una somministrazione orale singola di 70 mg di [¹⁴C]-voclosporina, il 94,8 % della radioattività è stato recuperato entro 168 ore dalla somministrazione: il 92,7 % è stato recuperato nelle feci (incluso il 5 % come voclosporina in forma non modificata), e il 2,1 % è stato recuperato nell’urina (incluso lo 0,25 % come voclosporina in forma non modificata).

I dati in vitro indicano che la voclosporina è un inibitore di OATP1B1 e OATP1B3. Linearità/Non linearità Nei volontari sani è stata osservata una non linearità tra la dose e l’esposizione all’estremità inferiore dell’intervallo di dosaggio studiato (da 0,25 mg/kg a 1,5 mg/kg due volte al giorno), che ha avuto un effetto relativamente minore sulla farmacocinetica. Il fattore della proporzionalità di dose era sempre inferiore a 1,5. Tale non linearità non è stata rilevata all’interno dell’intervallo delle dosi studiato nei pazienti con NL.

Farmacocinetica in popolazioni speciali

Compromissione renale

Negli studi clinici, la funzione renale è stata monitorata mediante l’eGFR, e le dosi sono state adattate in base a un protocollo di adattamento della dose predefinito. I pazienti con NL arruolati avevano un’eGFR basale > 45 mL/min/1,73 m². Gli adattamenti del dosaggio devono seguire le raccomandazioni indicate nella Tabella 1.

Uno studio sulla compromissione renale ha rivelato che dopo dosi singole e multiple di voclosporina, Cmax e AUC erano simili nei volontari con compromissione renale lieve (clearance della creatinina (CLCr) da 60 mL/min a 89 mL/min come stimato con Cockcroft Gault) e compromissione renale moderata (CLCr da 30 mL/min a 59 mL/min) rispetto ai volontari con funzione renale normale (CLCr ≥ 90 mL/min). Dopo una singola dose di voclosporina in volontari con compromissione renale severa (CLCr < 30 mL/min), Cmax e AUC sono aumentate di 1,5 volte e di 1,7 volte, rispettivamente. Non è noto l’effetto della nefropatia allo stadio terminale (ESRD, end-stage renal disease

) con o senza

emodialisi sulla farmacocinetica della voclosporina (vedere paragrafo 4.2).

Compromissione epatica

Uno studio sulla compromissione epatica ha confrontato l’esposizione sistemica della voclosporina in pazienti con compromissione epatica lieve o moderata (Child-Pugh A e B, rispettivamente) verso soggetti di controllo sani con funzione epatica normale. Nei pazienti con compromissione epatica lieve e moderata, Cmax e AUC0-48 della voclosporina sono aumentate di 1,5 volte e di circa 2 volte, rispettivamente (vedere paragrafo 4.2). La voclosporina non è stata valutata nei pazienti con compromissione epatica grave (Child-Pugh C) e il suo uso in questi pazienti non è raccomandato (vedere paragrafo 4.4).

Età, sesso, etnia e peso corporeo

Un’analisi della farmacocinetica di popolazione che ha valutato gli effetti dell’età, del sesso, dell’etnia e del peso corporeo non ha suggerito alcun impatto clinicamente significativo di queste covariate sulle esposizioni alla voclosporina.

05.3 Dati preclinici di sicurezza

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Le reazioni avverse non osservate negli studi clinici, ma riscontrate in animali esposti a livelli analoghi a quelli dell’esposizione clinica e con possibile rilevanza clinica, sono le seguenti: Studi a dosi ripetute condotti sugli animali hanno evidenziato riscontri neuroistologici di gliosi e infiltrati perivascolari nel cervello e nel midollo spinale nei ratti, ma non nei cani o nelle scimmie. Questi esiti non sono stati osservati a dosi pari a circa 0,3 volte la dose massima raccomandata per l’uomo (MRHD, maximum recommended human dose) pari a 23,7 mg di voclosporina due volte al giorno, sulla base dell’esposizione al medicinale (AUC).

In uno studio sulla tossicologia orale della durata di 39 settimane, condotto su scimmie cynomolgus, sono stati riscontrati linfomi maligni alla dose di 150 mg/kg/die (circa 4 e 7 volte superiore alla MRHD secondo l’esposizione al medicinale (AUC) per gli animali rispettivamente di sesso maschile e femminile). A questa dose, le scimmie hanno avuto livelli elevati di immunosoppressione, come indicato da livelli massimi di inibizione della calcineurina (E_max) superiori all’80 %. La dose senza effetto avverso osservabile (NOAEL, no-observed-adverse-effect level) per questo esito è stata di 75 mg/kg/die (circa 4 volte la MRHD, sulla base dell’esposizione al medicinale (AUC), per animali di sesso maschile e femminile).

Gli studi convenzionali sulla genotossicità non hanno fatto emergere effetti mutageni o genotossici della voclosporina.

In uno studio sulla cancerogenicità condotto sui topi e della durata di 2 anni con voclosporina orale, è stato osservato un aumento nell’incidenza del linfoma maligno alla dose massima testata (30 mg/kg/die; circa 7,5 volte la MRHD secondo l’esposizione al medicinale (AUC)). Questo risultato è considerato secondario all’immunosoppressione legata alla voclosporina. La NOAEL è stata di 10 mg/kg/die (circa 1 volta la MRHD, sulla base dell’esposizione al medicinale (AUC)).

In uno studio sulla fertilità dei ratti con una miscela 50:50 di voclosporina e del rispettivo cis-isomero, la dose di 25 mg/kg/die ha fatto emergere diminuzioni ponderali degli organi riproduttivi maschili, tra cui coda dell’epididimo, epididimo, vescicole seminali, prostata e testicoli. La NOAEL per questi esiti è stata di 10 mg/kg/die (circa 5 volte la MRHD, sulla base dell’esposizione al medicinale (AUC)). Non sono stati influenzati i parametri relativi ad accoppiamento e fertilità, come pure la motilità, la conta e la densità degli spermatozoi, il numero di fasi estrali per 14 giorni, e i parametri relativi al parto cesareo. Diminuzioni nel peso della prostata e dei testicoli sono state osservate anche in studi sulla tossicità a dose ripetuta della durata di 13 e 26 settimane con una miscela 50:50 di voclosporina e del rispettivo cis-isomero a dosi di 25 mg/kg/die e 10 mg/kg/die, ovvero 18 volte e 7 volte la MRHD, sulla base dell’esposizione al medicinale (AUC). La NOAEL per questi effetti nello studio a dose ripetuta della durata di 26 settimane è stata di 2,5 mg/kg/die (circa 1 volta la MRHD, sulla base dell’esposizione al medicinale (AUC)).

Studi sullo sviluppo embrio-fetale sono stati condotti utilizzando la miscela 50:50 di voclosporina e il rispettivo cis-isomero, sia nei ratti che nei conigli, e con la sola voclosporina nei conigli. La tossicità embrio-fetale è stata osservata solo alle dosi che erano associate alla tossicità materna (dosi pari a circa 15 volte e 1 volta la MRHD, secondo l’esposizione al medicinale (AUC) nei ratti e nei conigli, rispettivamente). Gli effetti materni comprendevano variazioni del peso corporeo e/o gonfiore delle ghiandole mammarie, mentre gli effetti fetali consistevano in una leggera riduzione del peso corporeo e variazioni correlate dello sviluppo scheletrico. Dagli studi non sono emersi effetti malformativi. Le NOAEL sono state 10 mg/kg/die nei ratti e 1 mg/kg/die nei conigli (circa 7 volte e 0,01 volte la MRHD, sulla base dell’esposizione al medicinale (AUC), rispettivamente per i ratti e i conigli).

In uno studio sullo sviluppo pre- e post-natale nei ratti, la tossicità materna alla dose di 25 mg/kg/die di miscela 50:50 di voclosporina e del rispettivo cis-isomero (circa 17 volte la MRHD sulla base dell’esposizione al medicinale (AUC)), ha ritardato il parto (distocia) con conseguente riduzione nel numero medio di cuccioli totali partoriti e di cuccioli sopravvissuti per cucciolata. Questa dose è risultata associata alla tossicità materna in base al minor incremento del peso corporeo. Non sono stati osservati effetti avversi sulle madri o sui rispettivi cuccioli a dosi all’incirca pari o inferiori a 3 volte la MRHD (sulla base dell’esposizione al medicinale (AUC) con una NOAEL orale materna di 10 mg/kg/die). Non sono stati riscontrati effetti sullo sviluppo comportamentale e fisico, né sulle prestazioni riproduttive dei cuccioli di sesso maschile o femminile. La dose senza effetti per il parto e la sopravvivenza dei cuccioli era di 10 mg/kg/die.

Dopo la somministrazione orale di [¹⁴C]-voclosporina a ratte in allattamento, la radioattività derivata dal medicinale si è distribuita rapidamente nel latte. Quando un medicinale è presente nel latte animale, è probabile che sia presente anche nel latte umano.

INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 Eccipienti

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Contenuto della capsula Etanolo Vitamina E (E307) polietilenglicole succinato (tocofersolan) Polisorbato 40 Trigliceridi a catena media Involucro della capsula Gelatina Sorbitolo Glicerina Acqua purificata Biossido di titanio (E171) Ossido di ferro, rosso (E172) Ossido di ferro, giallo (E172) Ausili nella lavorazione Lecitina di soia

06.2 Incompatibilità

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Non pertinente

06.3 Periodo di validità

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3 anni

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione

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Conservare nel blister originale per proteggere il medicinale dall’umidità.

06.5 Natura e contenuto della confezione

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Le capsule molli sono disponibili in blister di alluminio formati a freddo, con i materiali di supporto e di copertura laminati e termosaldati insieme. Ogni blister contiene 18 capsule molli. Una scatola contiene 180 capsule molli.