Lyvdelzi
Lyvdelzi (Seladelpar)
Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto
Lyvdelzi: ultimo aggiornamento pagina: (Fonte: scheda tecnica ufficiale AIFA (PDF))
Se sei un paziente, consulta anche il Foglietto Illustrativo (Bugiardino) di Lyvdelzi
01.0 Denominazione del medicinale
Lyvdelzi 10 mg capsule rigide
02.0 Composizione qualitativa e quantitativa
Ogni capsula rigida contiene seladelpar lisina diidrato equivalente a 10 mg di seladelpar.
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
03.0 Forma farmaceutica
Capsule rigide.
Capsule rigide di misura 1 (26,1 mm × 9,4 mm) con cappuccio di colore blu scuro opaco e corpo di colore grigio chiaro opaco, con impresso “CBAY” in inchiostro bianco sul cappuccio e “10” in inchiostro nero sul corpo.
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
Lyvdelzi è indicato per il trattamento della colangite biliare primaria (primary biliary cholangitis, PBC) in combinazione con acido ursodesossicolico (UDCA) negli adulti che hanno una risposta inadeguata al solo UDCA o in monoterapia in quelli ove UDCA non è tollerato.
04.2 Posologia e modo di somministrazione
Posologia
La dose raccomandata di seladelpar è di 10 mg una volta al giorno.
Dose saltata
Se viene saltata una dose di seladelpar, il paziente deve attendere la somministrazione di quella successiva. Non deve essere assunta una dose doppia per compensare la dose saltata.
Popolazioni speciali
Anziani Esistono dati limitati nei pazienti anziani. Non è necessario alcun aggiustamento della dose per i pazienti anziani (vedere paragrafo 5.2).
Compromissione renale Non è necessario alcun aggiustamento della dose per i pazienti con compromissione renale lieve, moderata e severa (vedere paragrafo 5.2). Non ci sono dati disponibili in pazienti con malattia renale allo stadio terminale in dialisi . Non è possibile fornire raccomandazioni posologiche per questo gruppo di pazienti.
Compromissione epatica Non è necessario alcun aggiustamento della dose per i pazienti con PBC con compromissione epatica lieve (Child-Pugh A).
La sicurezza e l’efficacia di seladelpar non sono state stabilite in pazienti con PBC con compromissione epatica moderata (Child-Pugh B) o severa (Child-Pugh C).
Se il paziente progredisce verso una compromissione epatica moderata, considerare l’interruzione di seladelpar. L’uso di seladelpar non è raccomandato in pazienti con compromissione epatica severa (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).
Popolazione pediatrica Non esiste alcuna indicazione per un uso specifico di seladelpar per il trattamento della PBC nella popolazione pediatrica.
Modo di somministrazione
Uso orale. Le capsule possono essere assunte con o senza cibo.
04.3 Controindicazioni
Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso
Anomalie nei test di funzionalità epatica
In pazienti trattati con dosi elevate di seladelpar sono stati osservati aumenti dose‑dipendenti delle transaminasi sieriche (aspartato aminotransferasi [AST] e alanina aminotransferasi [ALT]) (vedere pagagrafo 4.9). Acquisire le valutazioni cliniche e di laboratorio basali all’inizio del trattamento con seladelpar, quindi monitorare secondo la pratica clinica di routine. Considerare la sospensione temporanea del trattamento con seladelpar se i valori di funzionalità epatica peggiorano o se il paziente sviluppa segni e sintomi compatibili con una disfunzione epatica. Considerare l’interruzione permanente se i valori di funzionalità epatica peggiorano nuovamente dopo la ripresa di seladelpar.
Ostruzione biliare
Evitare l’uso di seladelpar in pazienti con ostruzione biliare completa. Se si sospetta un’ostruzione biliare, sospendere seladelpar e trattare come clinicamente indicato.
Co-somministrazione di altri medicinali
La somministrazione concomitante di probenecid e seladelpar non è raccomandata (vedere paragrafo 4.5).
Eccipienti
Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per capsula rigida, cioè è essenzialmente “senza sodio”.
04.5 Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione
Effetto di altri medicinali su seladelpar
Probenecid
La somministrazione concomitante di seladelpar e probenecid (un inibitore di OAT1, OAT3 e OATP1B1) non è raccomandata (vedere paragrafo 4.4).
In uno studio clinico d’interazione farmacologica dedicato, l’area sotto la curva da zero a infinito (AUC ) e la concentrazione sierica massima (C ) di seladelpar sono aumentate rispettivamente 0-inf max di 2 e 4,69 volte dopo l’uso concomitante di una singola dose da 10 mg di seladelpar e 500 mg di probenecid in soggetti sani.
Inibizione dei trasportatori di farmaci
La somministrazione concomitante di seladelpar e inibitori clinici duali o multipli dei trasportatori di farmaci, fra cui BCRP, OATP1B1, OATP1B3 e OAT3 (ad es. ciclosporina), può determinare un aumento dell’esposizione a seladelpar. Quando seladelpar viene somministrato in concomitanza con inibitori clinici duali o multipli dei trasportatori di farmaci, fra cui BCRP, OATP1B1, OATP1B3 e OAT3, i pazienti devono essere attentamente monitorati per gli effetti avversi.
In uno studio clinico d’interazione farmacologica dedicato, l’AUC e la C di seladelpar sono 0-inf max aumentate rispettivamente di 2,1 e 2,9 volte dopo l’uso concomitante di una singola dose da 10 mg di seladelpar e 600 mg di ciclosporina (inibitore di BCRP, OATP1B1, OATP1B3 e CYP3A4) in soggetti sani.
Inibitori di CYP2C9 e CYP3A4
In vitro, seladelpar è risultato metabolizzato principalmente dal CYP2C9 e, in misura minore, dai CYP2C8 e CYP3A4. La somministrazione concomitante di seladelpar e medicinali che sono inibitori potenti del CYP2C9 o inibitori duali moderati del CYP2C9 e da moderati a potenti del CYP3A4, può determinare un aumento dell’esposizione a seladelpar. Quando seladelpar viene somministrato in concomitanza con medicinali che sono inibitori potenti del CYP2C9 o inibitori duali moderati del CYP2C9 e da moderati a potenti del CYP3A4 (ad es. fluconazolo, mifepristone), i pazienti devono essere attentamente monitorati per gli effetti avversi.
In uno studio clinico d’interazione farmacologica dedicato, l’AUC e la C di seladelpar sono 0-inf max aumentate rispettivamente di 2,4 e 1,4 volte dopo l’uso concomitante di una singola dose da 10 mg di seladelpar e 400 mg di fluconazolo (inibitore moderato di CYP2C9 e CYP3A4) in soggetti sani.
Induttori del CYP2C9 e induttori potenti del CYP3A4
La somministrazione concomitante di seladelpar e medicinali che sono induttori del CYP2C9 e induttori potenti del CYP3A4 (ad es. rifampicina, potente induttore del CYP3A4 e induttore moderato del CYP2C9) può ridurre l’esposizione a seladelpar. Quando seladelpar viene somministrato in concomitanza con medicinali che sono induttori del CYP2C9 e induttori potenti del CYP3A4, i pazienti devono essere monitorati per rilevare una potenziale riduzione dell’efficacia.
L’AUC e la C di seladelpar sono diminuite rispettivamente di circa il 44% e il 24% dopo la 0-inf max somministrazione di una singola dose da 10 mg di seladelpar dopo carbamazepina 300 mg due volte al giorno in soggetti sani. La dose di carbamazepina (induttore potente del CYP3A e induttore debole del CYP2C9) è stata aumentata da 100 mg a 300 mg nell’arco di 7 giorni. Resine leganti gli acidi biliari
Le resine leganti gli acidi biliari come colestiramina, colestipolo o colesevelam possono ridurre l’assorbimento di altri medicinali somministrati in concomitanza. I pazienti devono assumere seladelpar almeno 4 ore prima o 4 ore dopo l’assunzione di una resina legante gli acidi biliari.
04.6 Gravidanza e allattamento
I dati relativi all’uso di seladelpar in donne in gravidanza non esistono o sono limitati (meno di 300 gravidanze esposte).
Gli studi sugli animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti di tossicità riproduttiva a livelli di esposizione clinicamente rilevanti (vedere paragrafo 5.3).
A scopo precauzionale, è preferibile evitare l’uso di seladelpar durante la gravidanza.
Allattamento
Non è noto se seladelpar o i suoi metaboliti siano escreti nel latte materno. Il rischio per i neonati/lattanti non può essere escluso. Deve essere presa la decisione se interrompere l’allattamento o interrompere la terapia/astenersi dalla terapia con seladelpar tenendo in considerazione il beneficio dell’allattamento per il bambino e il beneficio della terapia per la donna.
Fertilità
Non sono disponibili dati relativi all’effetto di seladelpar sulla fertilità nell’uomo.
Gli studi sugli animali non indicano effetti diretti o indiretti sulla fertilità o sulla capacità riproduttiva.
04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
Seladelpar non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.
04.8 Effetti indesiderati
Riassunto del profilo di sicurezza
Sulla base dell’esperienza acquisita negli studi clinici, le reazioni avverse più comunemente riportate sono state dolore addominale (11,1%), cefalea (7,2%), nausea (6,5%) e distensione dell’addome (3,9%). Queste reazioni avverse non sono state classificate come gravi e non hanno portato all’interruzione di seladelpar.
Tabella delle reazioni avverse
Se non diversamente indicato, la frequenza delle reazioni avverse da farmaci riportate nella tabella seguente si basano sui dati aggregati degli studi RESPONSE ed ENHANCE.
Le frequenze sono definite in base alla seguente convenzione: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, < 1/10); non comune (≥ 1/1 000, < 1/100); raro (≥ 1/10 000, < 1/1 000); molto raro (< 1/10 000); non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Tabella 1: Reazioni avverse da farmaci riportate negli studi clinici nei pazienti trattati con seladelpar
| Classificazione per sistemi e organi | Molto comune | Comune |
| Patologie del sistema nervoso | Cefalea | |
| Patologie gastrointestinali | Dolore addominalea | Nausea Distensione dell’addome |
a Include dolore addominale, dolore addominale superiore, dolore addominale inferiore e fastidio addominale.
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V.
04.9 Sovradosaggio
I pazienti con PBC che hanno ricevuto dosi pari a 5 o 20 volte la dose raccomandata di seladelpar hanno manifestato un aumento delle transaminasi epatiche, dolore muscolare e/o innalzamenti della creatinfosfochinasi che si sono risolti dopo l’interruzione di seladelpar. Sono stati osservati anche aumenti dose-dipendenti della creatinina sierica.
Non esiste un trattamento specifico per il sovradosaggio di seladelpar. Sono indicate le generali cure di supporto al paziente, secondo necessità. Se opportuno, l’eliminazione del medicinale non assorbito deve avvenire mediante emesi o lavaggio gastrico; è necessario adottare le consuete precauzioni per mantenere la pervietà delle vie aree. Dal momento che seladelpar è fortemente legato alle proteine plasmatiche, l’emodialisi non deve essere considerata.
05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
05.1 Proprietà farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica: terapia biliare ed epatica, altri farmaci per la terapia biliare. Codice ATC: A05AX07
Meccanismo d’azione
Seladelpar è un agonista del recettore delta attivato dai proliferatori dei perossisomi (PPARδ), o delpar. Il PPARδ è un recettore nucleare espresso nel fegato e in altri tessuti. L’attivazione del PPARδ riduce la sintesi degli acidi biliari nel fegato attraverso la sottoregolazione, dipendente dal fattore di crescita dei fibroblasti 21 (FGF21), del CYP7A1, l’enzima chiave per la sintesi degli acidi biliari a partire dal colesterolo e la riduzione della sintesi e dell’assorbimento del colesterolo. Queste azioni determinano una minore esposizione agli acidi biliari nel fegato e la riduzione dei livelli degli acidi biliari circolanti.
Effetti farmacodinamici
Negli studi clinici, è stata osservata una riduzione di ALP entro 1 settimana; tale riduzione è proseguita fino al Mese 3 ed è stata mantenuta fino al Mese 24.
Nello studio RESPONSE, il trattamento con seladelpar in pazienti con prurito da moderato a severo ha portato a una riduzione dell’interleuchina-31 (IL-31) dopo 6 e 12 mesi. Efficacia e sicurezza clinica
L’efficacia di seladelpar è stata valutata in pazienti con PBC in uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, della durata di 12 mesi (RESPONSE). Sono stati inclusi nello studio pazienti con ALP 1,67 volte o più il limite superiore di normalità (upper limit of normal, ULN) e bilirubina totale minore o uguale a 2 volte ULN. Sono stati esclusi dallo studio i pazienti con altre patologie epatiche croniche, scompenso epatico clinicamente rilevante, inclusa ipertensione portale con complicazioni o cirrosi con complicazioni (ad es. punteggio MELD [Model for End-Stage Liver Disease] pari o superiore a 12, varici esofagee note o storia di sanguinamento di varici, sindrome epatorenale). Per determinare l’intensità del prurito al basale, misurata in base ai punteggi della Scala di valutazione numerica (Numerical Rating Scale, NRS) del prurito nelle 24 ore riportati giornalmente dai pazienti (da 0 “nessun prurito” a 10 “il peggior prurito immaginabile”), è stato utilizzato un periodo di run-in di 14 giorni prima della randomizzazione.
I pazienti sono stati randomizzati (2:1) a ricevere seladelpar (n = 128) 10 mg una volta al giorno o placebo (n = 65) per 12 mesi. Durante lo studio, seladelpar o placebo sono stati somministrati in associazione a UDCA in 181 (94%) pazienti o in monoterapia in 12 (6%) pazienti non in grado di tollerare UDCA.
I due gruppi di trattamento erano generalmente bilanciati per quanto riguarda le caratteristiche demografiche e patologiche al basale. Nei 193 pazienti randomizzati, l’età media era di 56,7 anni (range 28-75 anni); 41 (21%) erano di età pari o superiore a 65 anni; 183 (95%) erano di sesso femminile; 170 (88%) erano caucasici, 11 (6%) asiatici, 4 (2%) neri o afroamericani, 6 (3%) indiani d’America o nativi dell’Alaska. Un totale di 56 (29%) pazienti era ispanico/latino.
La concentrazione media di ALP al basale era di 314,3 U/L, pari a 2,7 volte l’ ULN. La concentrazione media di bilirubina totale al basale era di 0,758 mg/dL ed era minore o uguale all’ ULN nell’87% dei pazienti arruolati. Al basale, i pazienti della popolazione in studio presentavano i seguenti innalzamenti in altri parametri biochimici epatici: alanina aminotransferasi (ALT) 1,2 volte l’ ULN, aspartato aminotransferasi (AST) 1,2 volte l’ULN e gamma-glutamiltransferasi (GGT)1,7 volte l’ ULN. Il punteggio medio (deviazione standard, DS) della scala NRS del prurito al basale era di 3,0 (2,85). Tra i pazienti arruolati, 49 (38%, punteggio medio della scala NRS pari a 6,1) nel braccio seladelpar 10 mg e 23 (35%, punteggio medio della scala NRS pari a 6,6) nel braccio placebo presentavano un prurito da moderato a severo (punteggio della scala NRS ≥ 4) al basale (punteggio medio della scala NRS al basale pari a 6,3).
Al basale, era presente cirrosi (Child-Pugh A) in 18 pazienti (14%) del braccio seladelpar 10 mg e in 9 pazienti (14%) del braccio placebo.
Nello studio RESPONSE, l’endpoint primario era un’analisi dei pazienti responder al Mese 12, in cui la risposta era definita come un composito di tre criteri: ALP inferiore a 1,67 volte ULN, bilirubina totale ≤ ULN e riduzione di ALP rispetto al basale di almeno il 15%. IlULN per l’ALP era definito come 116 U/L sia per gli uomini che per le donne. I’ULN per la bilirubina totale era definito come 1,1 U/dL sia per gli uomini che per le donne. La normalizzazione dell’ALP era definita come il raggiungimento di un valore di ALP ≤ 1,0 volte ULN. Il miglioramento del prurito è stato valutato in base alla variazione rispetto al basale del punteggio medio settimanale della scala NRS del prurito al Mese 6 nei pazienti con punteggio della scala NRS ≥ 4 al basale.
I risultati dell’endpoint composito primario e della normalizzazione dell’ALP sono presentati nella Tabella 2. Tabella 2: Studio RESPONSE: endpoint biochimico composito e normalizzazione dell’ALP con seladelpar con o senza UDCAa
| Seladelpar 10 mg (N = 128) | Placebo (N = 65) | Differenza di trattamento % (IC 95%)e | |
| Endpoint composito primario al Mese 12b | |||
| Percentuale dirisposta , (%)c [IC 95%] | 62 [53, 70] | 20 [10, 30] | 42 (28, 53) |
| Componenti dell’endpoint primario | |||
| ALP < 1,67 × ULN (%) | 66 | 26 | 39 (25, 52) |
| Riduzione di ALP di almeno il 15%, (%) | 84 | 32 | 51 (37, 63) |
| Bilirubina totale ≤ ULNd, (%) | 81 | 77 | 4 (-7, 17) |
| Normalizzazione di ALP | |||
| Normalizzazione di ALP al Mese 12, ≤ 1,0 × ULN (%)c [IC 95%] | 25 [18, 33] | 0 [0, 0] | 25 (18, 33) |
N = Numero IC = Intervallo di confidenza a Lo studio ha incluso 12 (6%) pazienti intolleranti a UDCA, i quali hanno iniziato il trattamento in monoterapia: 8 (6%) soggetti nel braccio seladelpar 10 mg e 4 (6%) pazienti nel braccio placebo. b Percentuale di pazienti con risposta, definita come valore di ALP inferiore a 1,67 volte l’ULN, riduzione dell’ALP di almeno il 15% e bilirubina totale minore o uguale all’ULN. I pazienti con valori mancanti sono stati considerati come non responder. c p < 0,0001 per seladelpar 10 mg vs placebo. Il valore p è stato ottenuto utilizzando il test di Cochran-Mantel-Haenszel stratificato per il livello di ALP al basale < 350 U/L vs livello di ALP ≥ 350 U/L e punteggio NRS del prurito al basale < 4 vs ≥ 4. d Il valore medio di bilirubina totale al basale era di 0,758 mg/dL ed era minore o uguale all’ULN nell’87% dei pazienti arruolati. e Sono forniti gli intervalli di confidenza (IC) al 95% calcolati con il metodo di Miettinen e Nurminen non stratificato.
Fosfatasi alcalina (ALP)
La Figura 1 mostra le riduzioni medie di ALP nei pazienti trattati con seladelpar rispetto al placebo. Le riduzioni sono state osservate al Mese 1, sono proseguite fino al Mese 6 e sono state mantenute fino al Mese 12.
Figura 1: Variazione rispetto al basale di ALP nel corso di 12 mesi nello studio RESPONSE per braccio di trattamento con o senza UDCAa
Placebo n = 10 mg n =
Placebo (N = 65) Seladelpar 10 mg (N = 128) a Lo studio ha incluso 12 (6%) pazienti intolleranti a UDCA, i quali hanno iniziato il trattamento in monoterapia: 8 (6%) pazienti nel braccio seladelpar 10 mg e 4 (6%) pazienti nel braccio placebo.
Nel sottoinsieme di pazienti con ALP basale < 350 U/L (< di circa 3 volte l’ULN), il 76% (71/93) e il 23% (11/47) dei pazienti hanno raggiunto una risposta al Mese 12 rispettivamente nel braccio seladelpar 10 mg e nel braccio placebo. Per i pazienti con ALP basale ≥ 350 U/L, il 23% (8/35) e l’11% (2/18) dei pazienti hanno raggiunto una risposta al Mese 12 rispettivamente nel braccio seladelpar 10 mg e nel braccio placebo.
Parametri lipidici
La differenza delle medie LS rispetto al placebo nella variazione percentuale rispetto al basale in termini di colesterolo totale, LDL-C e trigliceridi è stata rispettivamente di -4,4 (IC 95%: -8,5, -0,3) mg/dL, -9,0 (IC 95%: -15,0, -2,9) mg/dL e -15,1 (IC 95%: -22,1, -8,1) al Mese 12. Il colesterolo legato a lipoproteine ad alta densità è rimasto stabile durante il trattamento con seladelpar.
Prurito
Seladelpar ha ridotto in misura significativa il prurito rispetto al placebo al Mese 6 in pazienti con punteggi medi del prurito al basale ≥ 4, valutati sul punteggio della scala NRS del prurito, un endpoint secondario principale dello studio RESPONSE (Tabella 3). Seladelpar ha determinato una riduzione dell’intensità del prurito riportata dai pazienti entro il Mese 1, riduzione che è stata mantenuta fino al Mese 6.
Tabella 3. Variazione rispetto al basale del punteggio del prurito al Mese 6 in pazienti con PBC con prurito da moderato a severo al basale nello studio RESPONSEa
| Seladelpar 10 mg (N = 49) | Placebo (N = 23) | Differenza di trattamento % (IC 95%) | |
| Punteggio medio del prurito al basale, media (DS)b | 6,1 (1,4) | 6,6 (1,4) | – |
| Variazione rispetto al basale del punteggio del prurito al Mese 6c | |||
| Media (ES) | -3,2 (0,28) | -1,7 (0,41) | -1,5 (-2, 5, -0,5)d |
a Valutata utilizzando il punteggio NRS del prurito, che valutava la peggiore intensità giornaliera del prurito dei pazienti su una scala a 11 punti da 0 (“nessun prurito”) a 10 (“il peggiore prurito immaginabile”). La scala NRS del prurito è stata somministrata su base giornaliera in un periodo di run-in di ≥ 14 giorni prima della randomizzazione fino al Mese 6. Il prurito da moderato a severo era definito come un punteggio ≥ 4 sulla scala NRS del prurito. b Il basale includeva la media di tutti i punteggi registrati giornalmente nel periodo di run-in e al Giorno 1. I punteggi del prurito nei mesi post-basale sono stati calcolati per tutti i pazienti attraverso la media dei punteggi della scala NRS del prurito registrati nella settimana prevista ogni mese. c Basata sulle medie LS di un modello a effetti misti per misure ripetute (mixed-effect model for repeated measures, MMRM) per la variazione dal basale ai Mesi 1 (Settimana 4), 3 (Settimana 12) e 6 (Settimana 26) tenendo conto del punteggio medio del prurito al basale, del livello di ALP al basale (< 350 U/L vs ≥ 350 U/L), del braccio di trattamento, del tempo (in mesi) e dell’interazione trattamento-tempo. d p <0,005 per seladelpar 10 mg rispetto al placebo.
L’effetto di seladelpar sul prurito è stato anche valutato tramite altri esiti riferiti dai pazienti nello studio RESPONSE. Al Mese 6 è stato riscontrato un miglioramento del prurito con seladelpar, come osservato dalle riduzioni dei punteggi totali del dominio del prurito del questionario PBC-40 (PBC-40 Itch Domain) e della scala del prurito a 5 dimensioni (5-D Itch Scale) (Tabella 4). Tabella 4. Variazione rispetto al basale dei punteggi totali del dominio del prurito del questionario PBC-40 Itch Domain e della scala del prurito a 5 dimensioni (5-D Itch Scale) al Mese 6 nello studio RESPONSE in pazienti con PBC con prurito basale da moderato a severo
| Seladelpar 10 mg (N = 49) | Placebo (N = 23) | Differenza di trattamento % (IC 95%) | |
| Dominio del prurito del PBC-40a | |||
| Media (errore standard, ES) | -2,2 (0,38) | -0,40 (0,60) | -1,8 (-3,2, -0,39) |
| Scala del prurito 5-D Itch Scale b | |||
| Media (errore standard, ES) | -4,7 (0,53) | -1,3 (0,80) | -3,4 (-5,3, -1,5) |
a Le medie LS sono state ricavate utilizzando un MMRM per la variazione dal basale al Mese 6 tenendo conto del punteggio del dominio del prurito del questionario sulla qualità della vita PBC-40 al basale, del livello di ALP al basale (< 350 U/L vs ≥ 350 U/L), del braccio di trattamento, del tempo (in mesi) e dell’interazione trattamento-tempo. b Le medie LS sono state ricavate utilizzando un MMRM per la variazione dal basale al Mese 6 tenendo conto del punteggio della scala del prurito 5-D Itch Scale , del livello di ALP al basale (< 350 U/L vs ≥ 350 U/L), del braccio di trattamento, del tempo (in mesi) e dell’interazione trattamento/tempo.
Popolazione pediatrica
L’Agenzia europea per i medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli studi con seladelpar in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica per il trattamento della colangite biliare primaria (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).
Questo medicinale è stato autorizzato con procedura “subordinata a condizioni”. Ciò significa che devono essere forniti ulteriori dati su questo medicinale. L’Agenzia europea per i medicinali esaminerà almeno annualmente le nuove informazioni su questo medicinale e il riassunto delle caratteristiche del prodotto (RCP) verrà aggiornato, se necessario.
05.2 Proprietà farmacocinetiche
Assorbimento
Dopo somministrazione orale di una singola dose di seladelpar 10 mg, seladelpar è stato prontamente assorbito, con un tempo mediano alla concentrazione di picco (t ) di circa 1,5 ore. max
L’esposizione a seladelpar è aumentata in modo quasi proporzionale alla dose con dosi singole da 2 mg fino a 15 mg, oltre la quale l’aumento della C è stato maggiore della proporzionalità alla dose. max
Non sono state mostrate evidenze di un significativo accumulo di seladelpar dopo somministrazione multipla giornaliera e lo stato stazionario è stato raggiunto dal Giorno 4 in poi dopo la somministrazione giornaliera.
La co-somministrazione di seladelpar con il cibo ha ritardato il t di 2,5 ore rispetto alle condizioni max di digiuno e ha ridotto la C di seladelpar di circa il 32%. Dal momento che l’esposizione max complessiva (AUC) è simile, gli effetti del cibo sulla farmacocinetica di seladelpar non sono considerati clinicamente rilevanti.
Distribuzione
Nei pazienti con PBC, il volume apparente di distribuzione di seladelpar allo stato stazionario è di circa 110,3 L. Il legame di seladelpar alle proteine plasmatiche supera il 99%. Biotrasformazione
Seladelpar è metabolizzato principalmente dal CYP2C9 e, in misura minore, dai CYP2C8 e CYP3A4. M2 è uno dei principali metaboliti osservati nel plasma umano, rappresentando il 17,6% della radioattività plasmatica totale nello studio del bilancio di massa e avendo un’esposizione plasmatica quasi doppia rispetto a seladelpar. Non si ritiene che M2 abbia effetti farmacologici clinicamente rilevanti.
Eliminazione
Nei pazienti con PBC, la clearance orale apparente di seladelpar è di 12,6 L/h. Dopo somministrazione di una singola dose da 10 mg di seladelpar in soggetti sani, l’emivita di eliminazione di seladelpar è stata in media di 6 ore. Nei pazienti con PBC, l’emivita di seladelpar rientrava in un range compreso tra 3,8 e 6,7 ore.
Dopo somministrazione di una singola dose orale di seladelpar radiomarcato, è stato recuperato il 92,9% della radioattività: il 73,4% nelle urine e il 19,5% nelle feci. L’escrezione urinaria della dose come seladelpar immodificato era trascurabile (meno dello 0,01%).
Caratteristiche in gruppi specifici o popolazioni speciali
Genotipo CYP2C9 In vitro, seladelpar è risultato metabolizzato principalmente dal CYP2C9, un enzima polimorfo. L’esposizione plasmatica a seladelpar (AUC normalizzata per la dose) era del 18% più alta nei 0-inf metabolizzatori CYP2C9 intermedi (*1/*2, *1/*8, *1/*3, *2/*2, n = 28) rispetto ai metabolizzatori CYP2C9 normali (*1/*1, n = 84) dopo una singola dose di seladelpar compresa tra 1 mg e 15 mg. Non è stato possibile trarre conclusioni circa i metabolizzatori lenti, essendo stato individuato un solo soggetto con *2/*3 e nessuno con *3/*3.
Età, peso, sesso ed etnia Sulla base di un’analisi farmacocinetica di popolazione, l’età (19-79 anni), il peso (45,8-127,5 kg), il sesso e l’etnia (caucasica, afroamericana, asiatica, altro) non hanno mostrato un effetto clinicamente significativo sulla farmacocinetica di seladelpar. Non è giustificato un aggiustamento della dose basato su questi fattori.
Compromissione renale In uno studio clinico dedicato in pazienti con compromissione renale lieve (eGFR da ≥ 60 a < 90 mL/min), moderata (eGFR da ≥ 30 a < 60 mL/min) e severa (< 30 mL/min e non in dialisi), l’AUC di seladelpar è risultata rispettivamente del 48%, 33% e 3% più elevata rispetto ai pazienti 0‑inf con funzionalità renale normale dopo somministrazione di una singola dose da 10 mg di seladelpar. La C di seladelpar è risultata simile nei pazienti con compromissione renale rispetto a quelli con max funzionalità renale normale. Queste differenze nell’AUC di seladelpar non sono considerate 0-inf clinicamente significative. Non è necessario alcun aggiustamento della dose per i pazienti con compromissione renale lieve, moderata o severa.
La farmacocinetica di seladelpar non è stata esaminata in pazienti che necessitano emodialisi.
Compromissione epatica Sulla base di uno studio di farmacologia clinica in soggetti con compromissione epatica lieve, moderata e severa (rispettivamente Child-Pugh A, B e C), l’AUC di seladelpar è risultata aumentata rispettivamente di 1,10, 2,52 e 2,12 volte e la C rispettivamente di 1,33, 5,19 e 5,03 volte rispetto ai max soggetti con funzionalità epatica normale.
In un ulteriore studio, le esposizioni a seladelpar (C , AUC) dopo una singola dose da 10 mg sono max risultate aumentate da 1,7 a 1,8 volte nei pazienti con PBC e compromissione epatica lieve (Child-Pugh A) con ipertensione portale, aumentate da 1,6 a 1,9 volte nei pazienti con PBC e compromissione epatica moderata (Child-Pugh B) e aumentate da 2,1 a 2,5 volte nei pazienti con PBC e compromissione epatica severa (Child-Pugh C), rispetto ai pazienti con PBC e compromissione epatica lieve senza ipertensione portale.
Dopo somministrazione di 10 mg di seladelpar una volta al giorno per 28 giorni in pazienti con PBC e compromissione epatica lieve (Child-Pugh A) con ipertensione portale e pazienti con PBC e compromissione epatica moderata (Child-Pugh B), non vi è stato alcun un accumulo clinicamente significativo di seladelpar (rapporti di accumulo < 1,2 volte).
Studi d’interazione farmacologica
Effetto di seladelpar su altri medicinali Seladelpar non ha mostrato effetti clinicamente rilevanti sulla farmacocinetica di tolbutamide (substrato del CYP2C9), midazolam (substrato del CYP3A4), simvastatina (substrato di CYP3A4 e OATP), atorvastatina (substrato di CYP3A4 e OATP) e rosuvastatina (substrato di BCRP OATP).
Effetto di altri medicinali su seladelpar Inibitori della P-gp In uno studio clinico d’interazione farmacologica dedicato, le esposizioni a seladelpar non sono cambiate in misura significativa con la co-somministrazione di una singola dose da 600 mg di chinidina (un inibitore della P-gp) in soggetti sani.
05.3 Dati preclinici di sicurezza
I dati preclinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di farmacologia di sicurezza, tossicità a dosi ripetute, genotossicità, potenziale cancerogeno, tossicità della riproduzione e dello sviluppo.
Tossicità riproduttiva e dello sviluppo
Seladelpar non ha causato malformazioni fetali o effetti sulla sopravvivenza o sulla crescita embriofetale in ratti o conigli. Nei ratti, l’esposizione al NOAEL è stata 145 volte più alta dell’AUC clinica alla dose raccomandata di 10 mg, nei conigli è stata 2 volte più alta dell’AUC clinica.
La somministrazione orale di seladelpar a dosi di 0, 5, 20 o 100 mg/kg/die nei ratti durante la gestazione e l’allattamento ha determinato una riduzione dose-dipendente del peso corporeo dei cuccioli nel periodo pre-svezzamento a tutti i livelli di dose ed è stata associata a una lieve diminuzione della sopravvivenza pre-svezzamento con 100 mg/kg/die. Sono stati osservati ritardi nel raggiungimento delle tappe dello sviluppo legate alla crescita (apertura degli occhi e del padiglione auricolare con ≥ 5 mg/kg/die; crescita del pelo e maturità sessuale con 100 mg/kg/die). Le riduzioni della crescita osservate con 100 mg/kg/die sono continuate nel periodo di maturazione post-svezzamento e sono state ritenute sfavorevoli. L’esposizione al NOAEL di 20 mg/kg/die è stata 15 volte più alta dell’AUC clinica.
06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
Contenuto della capsula
Cellulosa microcristallina Mannitolo Croscarmellosa sodica Butilidrossitoluene Magnesio stearato Biossido di silice colloidale Involucro della capsula
Gelatina Titanio diossido Ossido di ferro nero (E172) Ossido di ferro rosso (E172) Ossido di ferro giallo (E172) Indigotina (E132)
Inchiostro nero usato per imprimere “10” (sul corpo dell’involucro della capsula)
Gomma lacca (E904) Glicole propilenico (E1520) Idrossido di potassio (E525) Ossido di ferro nero (E172)
Inchiostro bianco usato per imprimere “CBAY” (sul cappuccio della capsula)
Gomma lacca (E904) Glicole propilenico (E1520) Idrossido di sodio (E524) Povidone (E1201) Titanio diossido
06.2 Incompatibilità
Non pertinente.
06.3 Periodo di validità
4 anni
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
Non conservare a temperatura superiore a 30 °C.
06.5 Natura e contenuto della confezione
Le capsule rigide di Lyvdelzi sono confezionate in un flacone in polietilene ad alta densità chiuso con un tappo a prova di bambino in polipropilene contenente un sigillo a induzione. Ogni flacone contiene 30 capsule.
Sono disponibili le seguenti confezioni: scatole esterne contenente 1 flacone da 30 capsule rigide e scatole esterne contenenti 90 capsule rigide (3 flaconi da 30). È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione
Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.
07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio
Gilead Sciences Ireland UC Carrigtohill County Cork, T45 DP77 Irlanda
08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio
EU/1/24/1898/001 EU/1/24/1898/002
09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione
Data della prima autorizzazione: 20 febbraio 2025 Data del rinnovo più recente: {GG mese AAAA}
10.0 Data di revisione del testo
Informazioni più dettagliate sono disponibili sul sito web della Agenzia europea per i medicinali:
https://www.ema.europa.eu.
