Brivaracetam Pensa
Brivaracetam Pensa (Brivaracetam)
Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto
Brivaracetam Pensa: ultimo aggiornamento pagina: (Fonte: scheda tecnica ufficiale AIFA (PDF))
Se sei un paziente, consulta anche il Foglietto Illustrativo (Bugiardino) di Brivaracetam Pensa
01.0 Denominazione del medicinale
Brivaracetam Pensa 10 mg compresse rivestite con film Brivaracetam Pensa 25 mg compresse rivestite con film Brivaracetam Pensa 50 mg compresse rivestite con film Brivaracetam Pensa 75 mg compresse rivestite con film Brivaracetam Pensa 100 mg compresse rivestite con film
02.0 Composizione qualitativa e quantitativa
Brivaracetam Pensa 10 mg compresse rivestite con film Ogni compressa rivestita con film contiene 10 mg di brivaracetam.
Brivaracetam Pensa 25 mg compresse rivestite con film Ogni compressa rivestita con film contiene 25 mg di brivaracetam.
Brivaracetam Pensa 50 mg compresse rivestite con film Ogni compressa rivestita con film contiene 50 mg di brivaracetam.
Brivaracetam Pensa 75 mg compresse rivestite con film Ogni compressa rivestita con film contiene 75 mg di brivaracetam.
Brivaracetam Pensa 100 mg compresse rivestite con film Ogni compressa rivestita con film contiene 100 mg di brivaracetam.
Eccipiente(i) con effetti noti:
Brivaracetam Pensa 10 mg compresse rivestite con film Ogni compressa rivestita con film da 10 mg contiene 21,1 mg di lattosio monoidrato e 20,6 mg di lattosio.
Brivaracetam Pensa 25 mg compresse rivestite con film Ogni compressa rivestita con film da 25 mg contiene 52,7 mg di lattosio monoidrato e 51,5 mg di lattosio .
Brivaracetam Pensa 50 mg compresse rivestite con film Ogni compressa rivestita con film da 50 mg contiene 105,5 mg di lattosio monoidrato e 103,1 mg di lattosio.
Brivaracetam Pensa 75 mg compresse rivestite con film Ogni compressa rivestita con film da 75 mg contiene 158,2 mg di lattosio monoidrato e 154,6 mg di lattosio.
Brivaracetam Pensa 100 mg compresse rivestite con film Ogni compressa rivestita con film da 100 mg contiene 211 mg di lattosio monoidrato e 206,2 mg di lattosio.
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
03.0 Forma farmaceutica
Compressa rivestita con film (compressa) Brivaracetam Pensa 10 mg compresse rivestite con film Compresse rivestite con film, rotonde, di colore da bianco a biancastro, di circa 5,5 mm di diametro, con impresso “10” su un lato e lisce sull’altro lato.
Brivaracetam Pensa 25 mg compresse rivestite con film Compresse rivestite con film, ovali, grigie (circa 8,9 mm x 5,0 mm) con impresso “25” su un lato e lisce sull’altro lato.
Brivaracetam Pensa 50 mg compresse rivestite con film Compresse rivestite con film, gialle, ovali (circa 11,7 mm x 6,6 mm)
- con la scritta “50” impressa su un lato e liscia sull’altro.
oppure
- con linea di incisione su un lato. La compressa può essere divisa in dosi uguali.
Brivaracetam Pensa 75 mg compresse rivestite con film Compresse rivestite con film, ovali, di colore viola (circa 13 mm x 7,3 mm) con impresso “75” su un lato e lisce sull’altro lato.
Brivaracetam Pensa 100 mg compresse rivestite con film Compresse rivestite con film, ovali, di colore verde-grigio (circa 14,5 mm x 8,1 mm)
- con la scritta “100” impressa su un lato e liscia sull’altro.
oppure
- con linea di incisione su un lato. La compressa può essere divisa in dosi uguali.
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
Brivaracetam Pensa è indicato come terapia aggiuntiva nel trattamento delle crisi ad esordio parziale con o senza generalizzazione secondaria in soggetti adulti, adolescenti e bambini a partire dai 2 anni di età con epilessia.
04.2 Posologia e modo di somministrazione
Posologia
Il medico deve prescrivere la formulazione ed il dosaggio più appropriati in base al peso e alla dose.
La posologia raccomandata per adulti, adolescenti e bambini a partire da 2 anni di età è riassunta nella tabella seguente. La dose deve essere somministrata suddivisa in due dosi uguali, a circa 12 ore di distanza.
| Dose iniziale raccomandata | Dose di mantenimento raccomandata | Intervallo di dosaggio terapeutico* |
| Adolescenti e bambini di peso pari o superiore a 50 kg e adulti | ||
| 50 mg/die (o 100 mg/ die)** | 100 mg/die | 50 – 200 mg/die |
| Adolescenti e bambini di peso compreso tra 20 kg ed inferiore a50 kg | ||
| 1 mg/kg/die (fino a 2 mg/kg/ die)** | 2 mg/kg/die | 1 – 4 mg/kg/die |
| Bambini di peso compreso tra 10 kg ed inferiore a 20 kg | ||
| 1 mg/kg/die (fino a 2,5 mg/kg/ die)* * | 2,5 mg/kg/die | 1 – 5 mg/kg/die |
* In base alla risposta individuale del paziente, la dose può essere aggiustata nell’intervallo di dosaggio efficace. ** In base alla valutazione della necessità di controllare le crisi da parte del medico
Adulti La dose iniziale raccomandata è di 50 mg/die o di 100 mg/die in base alla valutazione del medico sulla necessità di ridurre le crisi rispetto ai potenziali effetti indesiderati. In base alla risposta individuale del paziente e alla tollerabilità, la dose può essere aggiustata nell’intervallo di dosaggio efficace da 50 mg/die a 200 mg/die.
Adolescenti e bambini di peso pari o superiore a 50 kg La dose iniziale raccomandata è 50 mg/die. Brivaracetam può essere iniziato anche a 100 mg/die in base alla valutazione del medico sulla necessità di controllare le crisi. La dose di mantenimento raccomandata è 100 mg/die. In base alla risposta individuale del paziente, la dose può essere aggiustata nell’intervallo di dosaggio efficace compreso tra 50 mg/die e 200 mg/die.
Adolescenti e bambini di peso compreso tra 20 kg ed inferiore a 50 kg La dose iniziale raccomandata è 1 mg/kg/die. Brivaracetam può essere iniziato anche a dosi fino a 2 mg/kg/die in base alla valutazione del medico sulla necessità di controllare le crisi. La dose di mantenimento raccomandata è 2 mg/kg/die. In base alla risposta individuale del paziente, la dose può essere aggiustata nell’intervallo di dosaggio efficace compreso tra 1 mg/kg/die e 4 mg/kg/die.
Bambini di peso compreso tra 10 kg ed inferiore a 20 kg La dose iniziale raccomandata è 1 mg/kg/die. Brivaracetam può essere iniziato anche a dosi fino a 2,5 mg/kg/die in base alla valutazione del medico sulla necessità di controllare le crisi. La dose di mantenimento raccomandata è di 2,5 mg/kg/die. In base alla risposta individuale del paziente, la dose può essere aggiustata nell’intervallo di dosaggio efficace compreso tra 1 mg/kg/die a 5 mg/kg/die.
Dimenticanza della dose Se i pazienti hanno dimenticato una o più dosi, si raccomanda che prendano una singola dose non appena se ne ricordino e che prendano la dose successiva alla solita ora al mattino o alla sera. Questo può evitare che la concentrazione plasmatica di brivaracetam scenda al di sotto del livello di efficacia e può prevenire il verificarsi di un aumento della frequenza delle crisi epilettiche.
Interruzione del trattamento Se si deve interrompere il trattamento con brivaracetam in pazienti di età superiore a 16 anni, si raccomanda che la dose venga ridotta gradualmente, scalando la dose giornaliera di 50 mg ogni settimana. Se si deve interrompere il trattamento con brivaracetam in pazienti di età inferiore a 16 anni, si raccomanda che la dose venga ridotta non oltre la metà della dose ogni settimana, sino a raggiungere una dose di 1 mg/kg/die (in pazienti di peso corporeo inferiore a 50 kg) o di 50 mg/die (in pazienti di peso corporeo pari o superiore a 50 kg). Dopo 1 settimana di trattamento a 50 mg/die, si raccomanda una settimana finale di trattamento alla dose di 20 mg/die.
Popolazioni speciali
Anziani (di età uguale o superiore a 65 anni) Non è necessario alcun aggiustamento della dose in pazienti anziani (vedere paragrafo 5.2). L’esperienza clinica in pazienti di età uguale o superiore a 65 anni è limitata.
Compromissione renale Non è necessario alcun aggiustamento della dose in pazienti con compromissione renale (vedere paragrafo 5.2). Brivaracetam non è raccomandato in pazienti con malattia renale allo stadio finale sottoposti a dialisi, a causa della mancanza di dati. In base ai dati negli adulti, non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti pediatrici con compromissione della funzione renale. Non sono disponibili dati clinici relativi ai pazienti pediatrici con compromissione renale. Compromissione epatica L’esposizione a brivaracetam è risultata aumentata nei pazienti adulti con malattia epatica cronica. In pazienti con compromissione epatica, le seguenti dosi modificate, somministrate suddivise in 2 dosi, a circa 12 ore di distanza, sono raccomandate in tutti gli stadi di compromissione epatica (vedere paragrafo 4.4 e 5.2). Non sono disponibili dati clinici relativi ai pazienti pediatrici con compromissione epatica.
| Età e peso corporeo | Dose iniziale raccomandata | Dose massima giornaliera raccomandata |
| Adolescenti e bambini di peso pari o superiore a 50 kg e adulti | 50 mg/die | 150 mg/die |
| Adolescenti e bambini di peso compreso tra 20 kg e meno di 50 kg | 1 mg/kg/die | 3 mg/kg/die |
| Bambini di peso compreso tra 10 kg ed inferiore a 20 kg | 1 mg/kg/die | 4 mg/kg/die |
Pazienti pediatrici di età inferiore a 2 anni L’efficacia di brivaracetam in pazienti pediatrici di età inferiore a 2 anni non è stata ancora stabilita. I dati al momento disponibili sono riportati nei paragrafi 4.8, 5.1 e 5.2 ma non può essere fatta alcuna raccomandazione riguardante la posologia.
Modo di somministrazione
Le compresse rivestite con film di brivaracetam devono essere assunte per via orale e inghiottite intere con del liquido e possono essere assunte con o senza cibo (vedere paragrafo 5.2). I pazienti che non sono in grado di inghiottire le compresse intere o i pazienti per i quali la dose non può essere raggiunta con l’uso di compresse intere devono assumere altre formulazioni a base di brivaracetam disponibili sul mercato.
04.3 Controindicazioni
Ipersensibilità al principio attivo, ad altri derivati pirrolidonici o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso
Ideazione e comportamento suicidari
Casi di ideazione e comportamento suicidari sono stati riportati in pazienti trattati con farmaci antiepilettici (FAE), tra cui brivaracetam, in diverse indicazioni. Una meta-analisi di studi clinici randomizzati controllati verso placebo eseguiti su FAE ha anche evidenziato un lieve incremento del rischio di ideazione e comportamento suicidari. Il meccanismo alla base di tale rischio non è noto e i dati disponibili non escludono la possibilità di un aumentato rischio con brivaracetam. I pazienti devono essere monitorati per la comparsa di segni di ideazione e comportamento suicidari e deve essere preso in considerazione un trattamento appropriato. I pazienti (e coloro che se ne prendono cura) devono essere avvisati di consultare il medico nel caso in cui dovessero emergere segni di ideazione o comportamento suicidari. Vedere anche paragrafo 4.8, dati pediatrici.
Compromissione epatica
Ci sono dati clinici limitati sull’uso di brivaracetam in pazienti con compromissione epatica preesistente. Si raccomandano aggiustamenti della dose per i pazienti con compromissione epatica (vedere paragrafo 4.2). Reazioni avverse cutanee severe (SCAR) Reazioni avverse cutanee severe (SCAR), compresa la sindrome di Stevens-Johnson (SJS), che possono essere pericolose per la vita o mortali, sono state segnalate in associazione al trattamento con brivaracetam. Al momento della prescrizione, i pazienti devono essere informati dei segni e dei sintomi e monitorati attentamente per eventuali reazioni cutanee. Qualora comparissero segni e sintomi indicativi di tali reazioni, brivaracetam deve essere sospeso immediatamente e deve essere preso in considerazione un trattamento alternativo.
Eccipienti
Intolleranza al lattosio Le compresse rivestite con film di brivaracetam contengono lattosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi o da malassorbimento di glucosiogalattosio non devono assumere questo medicinale.
Contenuto di sodio Le compresse rivestite con film di brivaracetam contengono meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa, cioè essenzialmente “senza sodio”.
04.5 Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione
Sono stati effettuati studi formali d’interazione solo negli adulti.
Interazioni farmacodinamiche
Trattamento concomitante con levetiracetam Negli studi clinici, sebbene i numeri fossero limitati, non c’è stato alcun beneficio osservato di brivaracetam verso placebo nei pazienti che assumevano contemporaneamente levetiracetam. Non è stato osservato alcun ulteriore problema di sicurezza o tollerabilità (vedere paragrafo 5.1).
Interazione con l’alcol In uno studio di interazione farmacocinetica e farmacodinamica tra brivaracetam in dose singola da 200 mg ed etanolo 0,6 g/L in infusione continua in soggetti sani, non è risultata alcuna interazione farmacocinetica, ma brivaracetam raddoppiava all’incirca l’effetto dell’alcol sulla funzione psicomotoria, sull’attenzione e sulla memoria. L’assunzione di brivaracetam con l’alcol non è raccomandata.
Interazioni farmacocinetiche
Effetti di altri medicinali sulla farmacocinetica di brivaracetam Dati in vitro suggeriscono che brivaracetam ha un basso potenziale di interazione. La principale via di trasformazione di brivaracetam è per idrolisi CYP-indipendente. Una seconda via di trasformazione comporta l’idrossilazione mediata dal CYP2C19 (vedere paragrafo 5.2).
Le concentrazioni plasmatiche di brivaracetam possono aumentare in caso di co-somministrazione con forti inibitori di CYP2C19 (ad esempio fluconazolo, fluvoxamina), ma il rischio di un’interazione CYP2C19-mediata clinicamente rilevante è considerato basso. Sono disponibili dati clinici limitati che suggeriscono che la co-somministrazione di cannabidiolo può aumentare l’esposizione plasmatica di brivaracetam, probabilmente tramite l’inibizione di CYP2C19, ma la rilevanza clinica è incerta.
Rifampicina In soggetti sani, la somministrazione concomitante con il potente induttore enzimatico rifampicina (600 mg/die per 5 giorni), riduceva l’area sotto la curva della concentrazione plasmatica (AUC) di brivaracetam del 45%. I medici devono prendere in considerazione un aggiustamento della dose di brivaracetam nei pazienti che iniziano o terminano un trattamento con rifampicina. FAE potenti induttori enzimatici Le concentrazioni plasmatiche di brivaracetam sono diminuite in caso di somministrazione concomitante con FAE potenti induttori enzimatici (carbamazepina, fenobarbitale, fenitoina), ma non è necessario alcun aggiustamento della dose (vedere tabella 1).
Altri induttori enzimatici Anche altri potenti induttori enzimatici (come l’erba di San Giovanni (Hypericum perforatum)) possono ridurre l’esposizione sistemica di brivaracetam. Pertanto, l’inizio o la fine di un trattamento con l’erba di San Giovanni deve essere fatto con cautela.
Effetti di brivaracetam su altri medicinali Brivaracetam, somministrato a dosi di 50 mg/die o 150 mg/die, non aveva alcuna influenza sull’AUC di midazolam (metabolizzato da CYP3A4). Il rischio di interazioni CYP3A4 clinicamente rilevanti è considerato basso.
Studi in vitro hanno dimostrato che brivaracetam esercita poca o nessuna inibizione delle isoforme di CYP450, eccetto che per CYP2C19. Brivaracetam può aumentare le concentrazioni plasmatiche dei medicinali metabolizzati da CYP2C19 (per es. lansoprazolo, omeprazolo, diazepam). Quando testato in vitro, brivaracetam non induceva il CYP1A1/2 ma induceva moderatamente CYP3A4 e CYP2B6. In vivo non è stata rilevata alcuna induzione di CYP3A4 (vedere midazolam sopra). L’induzione di CYP2B6 non è stata studiata in vivo e brivaracetam può ridurre le concentrazioni plasmatiche dei medicinali metabolizzati da CYP2B6 (per es. efavirenz). Studi di interazione in vitro per determinare i potenziali effetti inibitori sui trasportatori hanno concluso che non vi sono effetti clinicamente rilevanti, eccetto che per OAT3. In vitro, brivaracetam inibisce OAT3 con metà della concentrazione massima inibente che risulta 42 volte superiore alla C alla dose clinica massima. Brivaracetam 200 max mg/die può aumentare le concentrazioni plasmatiche dei medicinali trasportati da OAT3.
Farmaci antiepilettici
Potenziali interazioni tra brivaracetam (da 50 mg/die a 200 mg/die) e altri FAE sono state studiate in un’analisi aggregata delle concentrazioni plasmatiche del farmaco da tutti gli studi clinici di fase 2-3, in un’analisi farmacocinetica di popolazione di studi di fase 2-3 controllati verso placebo e in appositi studi di interazione farmaco-farmaco (per i seguenti FAE: carbamazepina, lamotrigina, fenitoina e topiramato). L’effetto delle interazioni sulla concentrazione plasmatica è riassunto in tabella 1 (l’aumento è indicato come “↑” e la diminuzione come “↓”, l’area sotto la curva della concentrazione plasmatica in funzione del tempo come “AUC”, la concentrazione massima osservata come C . max)
Tabella 1: Interazioni farmacocinetiche tra brivaracetam e altri FAE
| FAE co- somministrati | Influenza dei FAE sulla concentrazione plasmatica di brivaracetam | Influenza di brivaracetam sulla concentrazione plasmatica dei FAE |
| Carbamazepina | AUC 29% ↓ C 13% ↓ max Nessun aggiustamento della dose necessario | Carbamazepina – Nessuna Carbamazepina-epossido ↑ (Vedere di seguito) Nessun aggiustamento della dose necessario |
| Clobazam | Nessun dato disponibile | Nessuna |
| Clonazepam | Nessun dato disponibile | Nessuna |
| Lacosamide | Nessun dato disponibile | Nessuna |
| Lamotrigina | Nessuna | Nessuna |
| Levetiracetam | Nessuna | Nessuna |
| Oxcarbazepina | Nessuna | Nessuna (derivato monoidrossilico, MHD) |
| Fenobarbitale | AUC 19% ↓ Nessun aggiustamento della dose necessario | Nessuna |
| Fenitoina | AUC 21% ↓ Nessun aggiustamento della dose necessario | Nessuna a AUC 20% ↑ a C 20% ↑ max |
| Pregabalin | Nessun dato disponibile | Nessuna |
| Topiramato | Nessuna | Nessuna |
| Acido valproico | Nessuna | Nessuna |
| Zonisamide | Nessun dato disponibile | Nessuna |
a sulla base di uno studio che ha comportato la somministrazione di una dose sovra terapeutica di 400 mg/die di brivaracetam.
Carbamazepina Brivaracetam è un moderato inibitore reversibile dell’epossido idrolasi, il che determina un aumento della concentrazione di carbamazepina epossido, un metabolita attivo della carbamazepina. In studi clinici controllati, la concentrazione plasmatica di carbamazepina epossido aumentava in media del 37%, 62% e del 98% con poca variabilità a dosi di brivaracetam rispettivamente di 50 mg/die, 100 mg/die e 200 mg/die. Non sono stati osservati rischi per la sicurezza. Non c’è stato alcun effetto additivo di brivaracetam e valproato sull’AUC di carbamazepina epossido.
Contraccettivi orali
La somministrazione concomitante di brivaracetam (100 mg/die) con un contraccettivo orale contenente etinilestradiolo (0,03 mg) e levonorgestrel (0,15 mg) non ha influenzato la farmacocinetica di nessuna delle due sostanze. Quando brivaracetam è stato co-somministrato ad una dose di 400 mg/die (il doppio della dose massima giornaliera raccomandata) con un contraccettivo orale contenente etinilestradiolo (0,03 mg) e levonorgestrel (0,15 mg), si osservava una riduzione delle AUC di estrogeno e progestinico del 27% e del 23% rispettivamente, senza impatto sulla soppressione dell’ovulazione. Non c’era generalmente alcun cambiamento nei profili concentrazione-tempo dei marcatori endogeni estradiolo, progesterone, ormone luteinizzante (LH), ormone follicolo-stimolante (FSH) e globulina legante gli ormoni sessuali (SHBG).
04.6 Gravidanza e allattamento
Donne in età fertile
I medici devono discutere la pianificazione familiare e la contraccezione con le donne in età fertile che assumono brivaracetam (vedere Gravidanza). Se una donna sta pianificando una gravidanza, l’uso di brivaracetam deve essere accuratamente rivalutato.
Gravidanza
Rischio correlato all’epilessia ed ai medicinali antiepilettici in generale Per tutti i farmaci antiepilettici, è stato dimostrato che nella progenie di donne in trattamento con epilessia, la prevalenza di malformazioni è da due a tre volte superiore al tasso della popolazione generale, che è di circa il 3%. Nella popolazione trattata, è stato osservato un aumento delle malformazioni nelle donne sottoposte a politerapia; tuttavia, non è stato chiarito fino a che punto ciò sia dovuto al trattamento e/o alla condizione preesistente. L’interruzione dei trattamenti antiepilettici può comportare una esacerbazione della malattia che può essere nociva per la madre e per il feto.
Rischio correlato a brivaracetam Vi è una quantità limitata di dati derivanti dall’utilizzo di brivaracetam in donne in gravidanza. Non ci sono dati sul trasferimento placentare negli esseri umani, ma nei ratti è stato mostrato che brivaracetam attraversa facilmente la placenta (vedere paragrafo 5.3). Il rischio potenziale per la specie umana non è noto. Studi sull’animale non hanno rilevato alcun potenziale teratogeno di brivaracetam (vedere paragrafo 5.3).
Negli studi clinici, brivaracetam è stato utilizzato come terapia aggiuntiva e quando utilizzato con carbamazepina, ha indotto un aumento dose-dipendente nella concentrazione del suo metabolita attivo, carbamazepina-epossido (vedere paragrafo 4.5). Non ci sono dati sufficienti per stabilire la rilevanza clinica di questo effetto in gravidanza.
Come misura precauzionale, brivaracetam non deve essere usato durante la gravidanza, a meno che ciò non sia clinicamente necessario, (ovvero se il beneficio per la madre sia nettamente superiore al potenziale rischio per il feto).
Allattamento
Brivaracetam è escreto nel latte materno umano. Si deve decidere se interrompere l’allattamento o interrompere brivaracetam, tenendo in considerazione il beneficio del medicinale per la madre. In caso di co-somministrazione di brivaracetam e carbamazepina, la quantità di carbamazepina-epossido escreta nel latte materno potrebbe aumentare. Non ci sono dati sufficienti per definirne il significato clinico.
Fertilità
Non sono disponibili dati sull’effetto di brivaracetam sulla fertilità nella specie umana. Nei ratti, non è stato osservato alcun effetto sulla fertilità con brivaracetam (vedere paragrafo 5.3).
04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
Brivaracetam altera lievemente o moderatamente la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.
A causa di possibili differenze nella sensibilità individuale, alcuni pazienti potrebbero manifestare sonnolenza, capogiro e altri sintomi legati all’azione sul sistema nervoso centrale (SNC). I pazienti devono essere avvertiti di non guidare un’auto o di utilizzare altri macchinari potenzialmente pericolosi finché non hanno familiarizzato con gli effetti di brivaracetam sulla loro capacità di svolgere tali attività.
04.8 Effetti indesiderati
Riassunto del profilo di sicurezza
Le reazioni avverse più frequentemente riportate (>10%) con il trattamento con brivaracetam sono state: sonnolenza (14,3%) e capogiro (11,0%). Esse erano solitamente di intensità da lieve a moderata. Sonnolenza e affaticamento sono state riportate con un’incidenza maggiore con l’aumentare della dose.
Il tasso di interruzione della terapia dovuto a reazioni avverse è stato del 3,5%, 3,4% e 4,0% per i pazienti randomizzati a brivaracetam rispettivamente alla dose di 50 mg/die, 100 mg/die e 200 mg/die e dell’1,7% per i pazienti randomizzati al placebo. Le reazioni avverse che più frequentemente hanno portato all’interruzione della terapia con brivaracetam sono state capogiro (0,8%) e convulsione (0,8%).
Tabella delle reazioni avverse
Nella tabella seguente, le reazioni avverse, che sono state identificate sulla base della revisione del database di sicurezza di tre studi, a dose fissa, controllati verso placebo in soggetti di età uguale o superiore a 16 anni e dall’esperienza post-marketing, sono elencate in base alla classificazione per sistemi e organi e alla frequenza. Le frequenze sono definite come segue: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100 a < 1/10), non comune (≥ 1/1 000 a < 1/100) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono presentati in ordine decrescente di gravità.
| Classificazione per sistemi ed organi | Frequenza | Reazioni avverse da studi clinici |
| Infezioni e infestazioni | Comune | Influenza |
| Patologie del sistema emolinfopoietico | Non comune | Neutropenia |
| Disturbi del sistema immunitario | Non comune | Ipersensibilità di tipo I |
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione | Comune | Appetito ridotto |
| Disturbi psichiatrici | Comune | Depressione, ansia, insonnia, irritabilità |
| Non comune | Ideazione suicidaria, disturbo psicotico, aggressività, agitazione | |
| Patologie del sistema nervoso | Molto comune | Capogiro, sonnolenza |
| Comune | Convulsione, vertigine | |
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | Comune | Infezioni delle vie respiratorie superiori, tosse |
| Patologie gastrointestinali | Comune | Nausea, vomito, stipsi |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | Non nota | Sindrome di Stevens-Johnson(1) |
| Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione | Comune | Affaticamento |
(1) Reazioni avverse segnalate durante l’esperienza post-marketing.
Descrizione di reazioni avverse selezionate
La neutropenia è stata riportata nello 0,5% (6/1 099) dei pazienti trattati con brivaracetam e nello 0% (0/459) dei pazienti con placebo. Quattro di questi soggetti avevano una ridotta conta dei neutrofili al basale ed erano andati incontro ad un’ulteriore diminuzione della conta dei neutrofili dopo aver iniziato il trattamento con brivaracetam. Nessuno dei 6 casi di neutropenia era severo, aveva richiesto qualche trattamento specifico o aveva portato all’interruzione del trattamento con brivaracetam e nessuno aveva avuto infezioni associate.
L’ideazione suicidaria è stata riportata nello 0,3% (3/1 099) dei pazienti trattati con brivaracetam e nello 0,7% (3/459) dei pazienti trattati con placebo. Negli studi clinici a breve termine di brivaracetam in pazienti con epilessia, non ci sono stati casi di suicidio portato a termine né di tentato suicidio, tuttavia entrambi sono stati riportati in studi di estensione in aperto (vedere paragrafo 4.4).
Reazioni indicative di ipersensibilità immediata (tipo I) sono state riportate durante lo sviluppo clinico in un piccolo numero di pazienti trattati con brivaracetam (9/3 022).
Popolazione pediatrica
Il profilo di sicurezza di brivaracetam osservato nei bambini a partire da 1 mese di età è risultato coerente con quello osservato negli adulti. Negli studi in aperto, non controllati e a lungo termine, l’ideazione suicidaria è stata riportata nel 4,7% dei pazienti pediatrici (valutata dai 6 anni in poi, più comune negli adolescenti) rispetto al 2,4% degli adulti e i disturbi del comportamento sono stati riportati nel 24,8% dei pazienti pediatrici rispetto al 15,1% degli adulti. La maggior parte degli eventi era di intensità lieve o moderata, non grave e non ha portato all’interruzione del medicinale sperimentale. Un’ulteriore reazione avversa riportata nei bambini è stata l’iperattività psicomotoria (4,7%).
Non è stato identificato alcun quadro specifico di evento avverso (AE) nei bambini da 1 mese a meno di 4 anni di età rispetto ai gruppi di età pediatrica maggiore. Non sono state identificate informazioni significative in materia di sicurezza indicanti una incidenza crescente di un particolare AE in questo gruppo di età. Poiché i dati disponibili in bambini di età inferiore a 2 anni sono limitati, brivaracetam non è indicato in questa fascia di età. I dati clinici disponibili nei neonati sono limitati.
Anziani
Dei 130 soggetti anziani arruolati nel programma di sviluppo di fase 2/3 di brivaracetam (44 con epilessia), 100 avevano un’età compresa tra 65 e 74 anni e 30 avevano un’età compresa tra 75 e 84 anni. Il profilo di sicurezza nei pazienti anziani sembra essere simile a quello osservato nei pazienti adulti più giovani.
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioniavverse.
04.9 Sovradosaggio
Sintomi
L’esperienza clinica con il sovradosaggio di brivaracetam negli esseri umani è limitata. Sonnolenza e capogiro sono stati riportati in un soggetto sano trattato con una singola dose di 1 400 mg di brivaracetam. Nell’esperienza post-marketing, le seguenti reazioni avverse sono state segnalate a seguito di sovradosaggio di brivaracetam: nausea, vertigini, disturbi dell’equilibrio, ansia, affaticamento, irritabilità, aggressività, insonnia, depressione e ideazione suicidaria. In generale, le reazioni avverse associate a sovradosaggio di brivaracetam sono state coerenti con le reazioni avverse note.
Trattamento del sovradosaggio
Non esiste un antidoto specifico per il sovradosaggio di brivaracetam. Il trattamento del sovradosaggio deve includere misure generali di supporto. Dal momento che meno del 10% di brivaracetam è escreto nelle urine, non è previsto che l’emodialisi aumenti significativamente la clearance di brivaracetam (vedere paragrafo 5.2).
05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
05.1 Proprietà farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica: antiepilettici, altri antiepilettici, codice ATC: N03AX23
Meccanismo d’azione Brivaracetam mostra un’affinità elevata e selettiva per la proteina 2A della vescicola sinaptica (SV2A), una glicoproteina transmembrana trovata a livello presinaptico nei neuroni e nelle cellule endocrine. Sebbene il ruolo esatto di questa proteina debba ancora essere chiarito, si è dimostrato che modula l’esocitosi dei neurotrasmettitori. Si ritiene che il legame con SV2A sia il meccanismo principale alla base dell’attività anticonvulsivante di brivaracetam.
Efficacia e sicurezza clinica
L’efficacia di brivaracetam per la terapia aggiuntiva delle crisi ad esordio parziale (POS) è stata stabilita in 3 studi clinici multicentrici randomizzati, in doppio cieco, controllati con placebo, a dose fissa, in soggetti di età uguale o superiore a 16 anni. La dose giornaliera di brivaracetam variava da 5 mg/die a 200 mg/die nell’ambito di questi studi. Tutti gli studi avevano un periodo basale di 8 settimane seguito da un periodo di trattamento di 12 settimane senza titolazione della dose. 1 558 pazienti hanno ricevuto il medicinale sperimentale, 1 099 dei quali hanno ricevuto brivaracetam. I criteri di arruolamento nello studio prevedevano che i pazienti avessero POS non controllate nonostante il trattamento con 1 o 2 FAE concomitanti. Si richiedeva che i pazienti avessero avuto almeno 8 POS durante il periodo basale. Gli endpoint primari negli studi di fase 3 erano la riduzione percentuale della frequenza di POS rispetto al placebo e il tasso di risposta del 50% basato sulla riduzione del 50% della frequenza di POS rispetto al basale. I FAE più comunemente assunti al momento dell’ingresso nello studio erano carbamazepina (40,6%), lamotrigina (25,2%), valproato (20,5%), oxcarbazepina (16,0%), topiramato (13,5%), fenitoina (10,2%) e levetiracetam (9,8%). La frequenza mediana delle crisi al basale in tutti e 3 gli studi era di 9 crisi ogni 28 giorni. I pazienti avevano una durata media dell’epilessia di circa 23 anni. I risultati di efficacia sono sintetizzati nella Tabella 2. Nel complesso, brivaracetam era risultato efficace per il trattamento aggiuntivo delle crisi a esordio parziale in pazienti di età uguale o superiore a 16 anni, tra 50 mg/die e 200 mg/die.
Tabella 2: Principali risultati di efficacia per la frequenza delle crisi ad esordio parziale in 28 giorni
| Studio | Placebo | Brivaracetam * Statisticamente significativo (p-value) | ||
| 50 mg/die | 100 mg/die | 200 mg/die | ||
| Studio N01253 (1) | ||||
| n = 96 | n = 101 | |||
| Tasso di risposta del 50% | 16.7 | 32,7* (p=0,008) | ~ | ~ |
| Riduzione percentuale rispetto al placebo (%) | N/A | 22,0* (p=0,004) | ~ | ~ |
| Studio N01252 (1) | ||||
| n = 100 | n = 99 | n = 100 | ||
| Tasso di risposta del 50% | 20.0 | 27,3 (p=0,372) | 36.0 (2) (p=0,023) | ~ |
| Riduzione percentuale rispetto al placebo (%) | N/A | 9.2 (p=0,274) | 20,5 (2) (p=0,010) | ~ |
| Studio N01358 | ||||
| n = 259 | n = 252 | n = 249 | ||
| Tasso di risposta del 50% | 21.6 | ~ | 38,9* (p<0,001) | 37,8* (p<0,001) |
| Riduzione percentuale rispetto al placebo (%) | N / A | ~ | 22,8* (p<0,001) | 23,2* (p<0,001) |
n = pazienti randomizzati che hanno ricevuto almeno 1 dose del medicinale sperimentale. ~ Dose non studiata * Statisticamente significativo (1) Circa il 20% dei pazienti era in trattamento concomitante con levetiracetam (2) L’endpoint primario per N01252 non ha raggiunto significatività statistica in base alla procedura di test sequenziale. La dose dai 100 mg/die era nominalmente significativa.
Negli studi clinici, si è ottenuta una riduzione della frequenza delle crisi rispetto al placebo più alta con la dose di 100 mg/die rispetto alla dose di 50 mg/die. A parte aumenti dose-dipendenti nelle incidenze di sonnolenza ed affaticamento, brivaracetam alla dose di 50 mg/die e 100 mg/die aveva un profilo di sicurezza simile, anche per quanto riguarda gli eventi avversi SNC-correlati e l’uso a lungo termine.
La figura 1 mostra la percentuale di pazienti (esclusi i pazienti in trattamento concomitante con levetiracetam) per categoria di riduzione della frequenza di POS rispetto al basale per 28 giorni, in tutti e 3 gli studi. I pazienti con un aumento superiore al 25% di POS sono mostrati a sinistra come “peggiorati”. I pazienti con un miglioramento in termini di riduzione percentuale nella frequenza di POS rispetto al basale sono mostrati nelle 4 categorie più a destra. Le percentuali di pazienti con una riduzione di almeno il 50% nella frequenza delle crisi sono state del 20,3%, del 34,2%, del 39,5% e del 37,8%, rispettivamente per placebo, 50 mg/die, 100 mg/die e 200 mg/die.
Figura 1: Percentuale di pazienti per categoria di risposta alle crisi per brivaracetam e placebo nel corso di 12 settimane in tutti e tre gli studi clinici registrativi in doppio cieco
Placebo
Brivaracetam 50mg/die
Brivaracetam 100mg/die
Brivaracetam 200mg/die
<-25 -25 to 25 to 50 to 75 to 100 (peggio) <25 <50 <75 <100
Riduzione della frequenza di crisi rispetto al basale (%)
In un’analisi aggregata dei tre studi clinici registrativi, non è stata osservata alcuna differenza di efficacia (misurata come tasso di risposta del 50%) nel range di dosaggio da 50 mg/die a 200 mg/die quando brivaracetam è dato in combinazione con FAE induttori o non induttori. Negli studi clinici, il 2,5% (4/161), il 5,1% (17/332) e il 4,0% (10/249) dei pazienti trattati con brivaracetam, rispettivamente alla dose di 50 mg/die, 100 mg/die e 200 mg/die, è risultato libero da crisi durante il periodo di trattamento di 12 settimane, rispetto allo 0,5% (2/418) con placebo.
È stato osservato un miglioramento nella riduzione percentuale mediana della frequenza delle crisi in 28 giorni nei pazienti con crisi di tipo IC (crisi tonico- cloniche generalizzate secondarie) al basale, trattati con brivaracetam (66,6% (n=62), 61,2% (n=100) e 82,1% (n=75) dei pazienti trattati con brivaracetam rispettivamente alla dose di 50 mg/die, 100 mg/die e 200 mg/die rispetto al 33,3% (n= 115) col placebo).
L’efficacia di brivaracetam in monoterapia non è stata dimostrata. Brivaracetam non è raccomandato per l’uso in monoterapia. Trattamento con levetiracetam
In due studi clinici randomizzati di fase 3 controllati verso placebo, levetiracetam è stato somministrato come FAE concomitante in circa il 20% dei pazienti. Sebbene il numero di soggetti sia limitato, non è stato osservato alcun beneficio del brivaracetam verso placebo nei pazienti trattati contemporaneamente con levetiracetam, il che può indicare competizione al sito di legame di SV2A. Non sono stati riscontrati ulteriori problemi sulla sicurezza o tollerabilità.
In un terzo studio, un’analisi pre-specificata ha dimostrato l’efficacia rispetto al placebo per 100 mg/die e 200 mg/die in pazienti con precedente esposizione a levetiracetam. L’efficacia più bassa osservata in questi pazienti rispetto ai pazienti levetiracetam-naïve era probabilmente dovuta al numero più elevato di AED utilizzati in precedenza e alla più alta frequenza di crisi al basale.
Anziani (di età uguale o superiore a 65 anni) I tre studi clinici registrativi in doppio cieco controllati verso placebo comprendevano 38 pazienti anziani di età compresa tra 65 e 80 anni. Sebbene i dati siano limitati, l’efficacia è risultata paragonabile a quella riscontrata nei soggetti più giovani.
Studi di estensione in aperto Considerati tutti gli studi, l’81,7% dei pazienti che hanno completato gli studi randomizzati sono stati arruolati negli studi di estensione in aperto a lungo termine. Dall’entrata negli studi randomizzati, il 5,3% dei soggetti esposti a brivaracetam per 6 mesi (n=1 500) era libero da crisi, rispetto al 4,6% e al 3,7% dei soggetti esposti per 12 mesi (n=1 188) e 24 mesi (n=847), rispettivamente. Tuttavia, poiché un’alta percentuale di soggetti (26%) ha interrotto lo studio in aperto per mancanza di efficacia, potrebbe essersi verificato un bias di selezione, poiché i soggetti rimasti nello studio hanno risposto meglio di quelli che ne sono usciti prematuramente. Nei pazienti che sono stati seguiti negli studi di estensione in aperto per un periodo massimo di 8 anni, il profilo di sicurezza è risultato simile a quello osservato negli studi clinici a breve termine controllati verso placebo.
Popolazione pediatrica
Nei bambini di età pari o superiore a 2 anni, le crisi ad esordio parziale presentano una fisiopatologia simile a quelle osservate negli adolescenti e negli adulti. L’esperienza con i farmaci antiepilettici suggerisce che i risultati degli studi di efficacia condotti sugli adulti possono essere applicati per estrapolazione ai bambini a partire dai 2 anni, a condizione che vengano stabiliti gli adattamenti della dose pediatrica e che sia stata dimostrata la sicurezza (vedere paragrafi 5.2 e 4.8). Le dosi nei pazienti di età superiore a 2 anni sono state definite secondo adattamenti della dose basati sul peso che sono risultati in grado di raggiungere concentrazioni plasmatiche simili a quelle osservate negli adulti che assumono dosi efficaci (paragrafo 5.2).
Uno studio in aperto sulla sicurezza a lungo termine, non controllato, ha incluso bambini (da 1 mese a meno di 16 anni di età) che hanno continuato il trattamento dopo aver completato lo studio di farmacocinetica (vedere paragrafo 5.2), bambini che hanno continuato il trattamento dopo aver completato lo studio e.v.(per via endovenosa) sulla sicurezza e bambini arruolati direttamente nello studio di sicurezza. I bambini arruolati direttamente hanno ricevuto una dose iniziale di brivaracetam di 1 mg/kg/die e, a seconda della risposta e della tollerabilità, la dose è stata aumentata fino a 5 mg/kg/die raddoppiando la dose a intervalli settimanali. Nessun bambino ha ricevuto una dose superiore a 200 mg/die. Per i bambini di peso pari o superiore a 50 kg, la dose iniziale di brivaracetam era di 50 mg/die e, a seconda della risposta e della tollerabilità, la dose è stata aumentata fino a un massimo di 200 mg/die con incrementi settimanali di 50 mg/die.
Dagli studi aggregati in aperto sulla sicurezza e di farmacocinetica nella terapia aggiuntiva, 186 bambini con POS di età compresa tra 1 mese e meno di 16 anni hanno ricevuto brivaracetam e di questi 149 sono stati trattati per ≥ 3 mesi, 138 per ≥ 6 mesi, 123 per ≥ 12 mesi, 107 per ≥ 24 mesi e 90 per ≥ 36 mesi. L’Agenzia Europea dei Medicinali ha rinviato l’obbligo di presentare i risultati degli studi con brivaracetam in uno o più sottogruppi della popolazione pediatrica per epilessia con crisi ad esordio parziale (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).
05.2 Proprietà farmacocinetiche
Brivaracetam compresse rivestite con film, soluzione orale e soluzione iniettabile per via endovenosa mostra la stessa AUC, mentre la concentrazione plasmatica massima è leggermente più alta dopo somministrazione endovenosa. Brivaracetam mostra una farmacocinetica lineare e tempo – indipendente con bassa variabilità intra- e inter-individuale, e presenta un assorbimento completo, un legame con le proteine molto basso, escrezione renale a seguito di un’ampia biotrasformazione e metaboliti farmacologicamente inattivi.
Assorbimento
Brivaracetam viene rapidamente e completamente assorbito dopo somministrazione orale e la biodisponibilità assoluta è di circa il 100%. La mediana del t per le compresse assunte senza cibo è max di 1 ora (il range del t è compreso tra 0,25 e 3 ore). max La somministrazione concomitante con un pasto ricco di grassi rallentava il tasso di assorbimento (mediana del t pari a 3 h) e determinava una riduzione della concentrazione plasmatica massima max (inferiore del37%) di brivaracetam, mentre l’entità dell’assorbimento rimaneva invariata.
Distribuzione
Brivaracetam si lega debolmente (≤ 20%) alle proteine plasmatiche. Il volume di distribuzione è di 0,5 L/kg, un valore prossimo a quello dell’acqua corporea totale. Grazie alla sua lipofilicità (Log P), brivaracetam presenta un’elevata permeabilità attraverso la membrana cellulare.
Biotrasformazione
Brivaracetam viene metabolizzato principalmente tramite idrolisi del gruppo ammidico a formare il corrispondente acido carbossilico (circa il 60% dell’eliminazione) e secondariamente tramite idrossilazione sulla catena laterale propilica (circa il 30% dell’eliminazione). L’idrolisi del gruppo ammidico che porta al metabolita acido carbossilico (34% della dose nelle urine) è supportata dall’amidasi epatica ed extra epatica. In vitro, l’idrossilazione del brivaracetam è mediata principalmente da CYP2C19. Entrambi i metaboliti sono ulteriormente metabolizzati a formare un comune acido idrossilato formato prevalentemente per idrossilazione della catena laterale propilica sul metabolita acido carbossilico (principalmente da CYP2C9). In vivo, nei soggetti umani con mutazioni inattivanti di CYP2C19, la produzione del metabolita idrossilato è ridotta di 10 volte mentre il brivaracetam stesso è aumentato del 22% o del 42% nei soggetti con uno o entrambi gli alleli mutati. I tre metaboliti non sono farmacologicamente attivi.
Eliminazione
Brivaracetam viene eliminato principalmente per via metabolica e attraverso l’escrezione nelle urine. Oltre il 95% della dose, inclusi i metaboliti, viene escreta nelle urine entro 72 ore dall’assunzione. Meno dell’1% della dose viene escreta nelle feci e meno del 10% di brivaracetam viene escreto immodificato nelle urine. L’emivita plasmatica terminale (t1/2) è di circa 9 ore. La clearance plasmatica totale nei pazienti è stata stimata a 3,6 L/h.
Linearità
La farmacocinetica è proporzionale alla dose da 10 fino ad almeno 600 mg. Interazioni con i medicinali
Brivaracetam viene eliminato attraverso diverse vie che includono escrezione renale, idrolisi non CYP-mediata e ossidazioni CYP-mediate. In vitro, brivaracetam non è un substrato della Pglicoproteina (P-gp) umana, né delle proteine di resistenza multifarmaco (MRP) 1 e 2, e probabilmente nemmeno del polipeptide trasportatore di anioni organici 1B1 (OATP1B1) e OATP1B3. Analisi in vitro hanno mostrato che la disponibilità di brivaracetam non dovrebbe essere significativamente influenzata da inibitori dei CYP (ad esempio CYP1A, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 e CYP3A4).
In vitro, brivaracetam non è risultato essere un inibitore di CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6, CYP3A4 o dei trasportatori P-gp, BCRP, BSEP MRP2, MATE-K, MATE-1, OATP1B1, OATP1B3, OAT1 e OCT1 a concentrazioni clinicamente rilevanti. In vitro, brivaracetam non induceva CYP1A2.
Farmacocinetica in categorie speciali di pazienti
Anziani (di età uguale o superiore a 65 anni) In uno studio su soggetti anziani (da 65 a 79 anni; con clearance della creatinina da 53 a 98 mL/min/1,73 m2 ) ai quali venivano somministrati 400 mg/die di brivaracetam, divisi in due somministrazioni, l’emivita plasmatica di brivaracetam era di 7,9 ore e 9,3 ore rispettivamente nei gruppi da 65 a 75 anni e in quello oltre 75 anni. La clearance plasmatica di brivaracetam allo stato stazionario era simile (0,76 mL/min/kg) a quella di soggetti giovani sani di sesso maschile (0,83 ml/min/kg) (vedere paragrafo 4.2).
Compromissione renale Uno studio condotto in soggetti con compromissione renale severa (con clearance della creatinina < 30 mL/min/1,73 m2 e che non necessitavano di dialisi) ha rivelato che l’AUC plasmatica di brivaracetam era moderatamente aumentata (+21%) rispetto ai controlli sani, mentre l’AUC dei metaboliti acido, idrossi e idrossiacido era aumentata rispettivamente di 3, 4 e 21 volte. La clearance renale di questi metaboliti non attivi era ridotta di 10 volte. Il metabolita idrossiacido non ha evidenziato alcun problema di sicurezza negli studi preclinici. Brivaracetam non è stato studiato in pazienti sottoposti a emodialisi (vedere paragrafo 4.2).
Compromissione epatica Uno studio di farmacocinetica su soggetti con cirrosi epatica (classi Child-Pugh A, B e C) ha mostrato incrementi simili nell’esposizione a brivaracetam indipendentemente dalla gravità della malattia (50%, 57% e 59%), rispetto ai controlli sani (vedere paragrafo 4.2).
Peso corporeo È stata stimata una diminuzione del 40% della concentrazione plasmatica allo stato stazionario in un intervallo di peso corporeo da 46 kg a 115 kg. Tuttavia, non si ritiene che questa sia una differenza clinicamente rilevante.
Genere Non ci sono differenze clinicamente rilevanti nella farmacocinetica di brivaracetam dovute al genere.
Etnia La farmacocinetica di brivaracetam non era significativamente influenzata dall’etnia (caucasica, asiatica) in un modello farmacocinetico di popolazione di pazienti con epilessia. Il numero di pazienti di altre etnie era limitato.
Relazione farmacocinetica/farmacodinamica
L’EC50 (concentrazione plasmatica di brivaracetam corrispondente al 50% dell’effetto massimo) è stata stimata essere 0,57 mg/L. Questa concentrazione plasmatica è leggermente superiore all’esposizione mediana ottenuta dopo dosi di brivaracetam di 50 mg/die. Un’ulteriore riduzione della frequenza delle crisi viene ottenuta aumentando la dose a 100 mg/die e raggiunge un plateau a 200 mg/die.
Popolazione pediatrica
In uno studio di farmacocinetica con la soluzione orale di brivaracetam, con un periodo di valutazione di 3 settimane e una titolazione settimanale fissa a 3 fasi, sono stati valutati 99 soggetti di età compresa tra 1 mese e meno di 16 anni. Brivaracetam è stato somministrato a dosi settimanali crescenti di circa 1 mg/kg/die, 2 mg/kg/die e 4 mg/kg/die. Tutte le dosi sono state aggiustate in base al peso corporeo e non hanno superato il limite massimo di 50 mg/die, 100 mg/die e 200 mg/die. Alla fine del periodo di valutazione, i soggetti potevano essere idonei ad accedere ad uno studio di followup a lungo termine continuando ad assumere l’ultima dose ricevuta (vedere paragrafo 4.8). Le concentrazioni plasmatiche si sono dimostrate essere proporzionali alla dose in tutti i gruppi di età. Il modello farmacocinetico di popolazione è stato eseguito sulla base di un numero ridotto di campionamenti per la rilevazione della concentrazione plasmatica effettuati nello studio di farmacocinetica di 3 settimane e nello studio di follow-up a lungo termine in corso. Nell’analisi sono stati inclusi 232 pazienti pediatrici con epilessia, di età compresa tra 2 mesi e 17 anni. L’analisi ha indicato che dosi di 5,0 (peso corporeo 10- 20 kg) e 4,0 mg/kg/die (peso corporeo 20-50 kg) forniscono la stessa concentrazione plasmatica media allo stato stazionario degli adulti trattati con 200 mg/die. La clearance plasmatica stimata era di 0,96 L/h, 1,61 L/h, 2,18 L /h e 3,19 L/h per bambini di peso rispettivamente di 10 kg, 20 kg, 30 kg e 50 kg. In confronto, nei pazienti adulti (peso corporeo di 70 kg) è stata stimata una clearance plasmatica di 3,58 L/h. Attualmente, non sono disponibili dati clinici nei neonati.
05.3 Dati preclinici di sicurezza
Negli studi di safety pharmacology, gli effetti predominanti erano SNC-correlati (principalmente depressione transitoria del SNC e ridotta attività locomotoria spontanea) osservati a multipli (di più di 50 volte) della dose farmacologicamente attiva di brivaracetam, 2 mg/kg. Le funzioni di apprendimento e memoria non erano influenzate.
Risultati non osservati negli studi clinici, ma visti negli studi di tossicologia a dosi ripetute sul cane ad esposizioni plasmatiche simili all’AUC plasmatica clinica, riguardavano effetti epatotossici (principalmente porfiria). Tuttavia, i dati tossicologici raccolti su brivaracetam e su un composto strutturalmente correlato indicano che i cambiamenti nel fegato del cane si sono sviluppati attraverso meccanismi non pertinenti per gli esseri umani. Nessuna alterazione del fegato è stata vista in ratti e scimmie in seguito a somministrazione cronica di brivaracetam a 5 e 42 volte l’esposizione clinica sulla base dell’AUC. Nelle scimmie, segni a carico del SNC (perdita di vitalità, perdita di equilibrio, movimenti goffi) si sono verificati a 64 volte la C clinica, divenendo meno evidenti nel corso del max tempo.
Studi di genotossicità non hanno rilevato alcuna attività mutagena o clastogenica. Studi di cancerogenicità non hanno evidenziato alcun potenziale oncogenico nei ratti, mentre si ritiene che le aumentate incidenze di tumori epatocellulari in topi maschi siano dovute ad un meccanismo d’azione non genotossico legato all’induzione fenobarbitone-simile degli enzimi del fegato, che è un noto fenomeno specifico dei roditori.
Brivaracetam non ha influenzato la fertilità maschile o femminile e non ha dimostrato alcun potenziale teratogeno né nel ratto né nel coniglio. È stata osservata embriotossicità nei conigli a una dose di brivaracetam tossica per la madre con un livello di esposizione 8 volte superiore all’esposizione clinica sulla base dell’AUC alla dose massima raccomandata. Nei ratti, è stato mostrato che brivaracetam attraversa facilmente la placenta ed è escreto nel latte dei ratti femmina in allattamento con concentrazioni simili ai livelli plasmatici materni.
Brivaracetam non ha mostrato alcun potenziale di dipendenza nei ratti. Studi su animali giovani
Nei ratti giovani, livelli di esposizione a brivaracetam da 6 a 15 volte l’esposizione clinica sulla base dell’AUC alla dose massima raccomandata inducevano effetti avversi sullo sviluppo (ad esempio mortalità, segni clinici, riduzione del peso corporeo e peso del cervello inferiore). Non si sono verificati effetti avversi sulla funzionalità del SNC, né all’esame neuropatologico ed istopatologico del cervello. Nei cani giovani, i cambiamenti indotti da brivaracetam ad un livello di esposizione 6 volte l’AUC clinica erano simili a quelli osservati negli animali adulti. Non si sono verificati effetti avversi in nessuno degli endpoint standard di sviluppo o maturazione.
06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
Nucleo della compressa
Lattosio monoidrato Lattosio Croscarmellosa sodica Magnesio stearato
Rivestimento della compressa
Brivaracetam Pensa 10 mg compresse rivestite con film Alcool polivinilico Titanio diossido (E171) Macrogol (3350) Talco
Brivaracetam Pensa 25 mg compresse rivestite con film Alcool polivinilico Titanio diossido (E171) Macrogol (3350) Talco Ossido di ferro nero (E172) Ossido di ferro giallo (E172)
Brivaracetam Pensa 50 mg compresse rivestite con film Alcool polivinilico Titanio diossido (E171) Macrogol (3350) Talco Ossido di ferro giallo (E172) Ossido di ferro rosso (E172)
Brivaracetam Pensa 75 mg compresse rivestite con film Alcool polivinilico Titanio diossido (E171) Macrogol (3350) Talco Ossido di ferro nero (E172) Ossido di ferro giallo (E172) Ossido di ferro rosso (E172)
Brivaracetam Pensa 100 mg compresse rivestite con film Alcool polivinilico Titanio diossido (E171) Macrogol (3350) Talco Ossido di ferro nero (E172) Ossido di ferro giallo (E172)
06.2 Incompatibilità
Non pertinente
06.3 Periodo di validità
36 mesi
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.
06.5 Natura e contenuto della confezione
Brivaracetam Pensa 10 mg compresse rivestite con film
- Confezione da 14 compresse rivestite con film in blister in PVC/PCTFE – Alluminio.
Brivaracetam Pensa 25 mg compresse rivestite con film
- Confezione da 56 compresse rivestite con film in blister in PVC/PCTFE – Alluminio.
Brivaracetam Pensa 50 mg compresse rivestite con film
- Confezione da 56 compresse rivestite con film in blister in PVC/PCTFE – Alluminio.
Brivaracetam Pensa 75 mg compresse rivestite con film
- Confezione da 56 compresse rivestite con film in blister in PVC/PCTFE – Alluminio.
Brivaracetam Pensa 100 mg compresse rivestite con film
- Confezione da 56 compresse rivestite con film in blister in PVC/PCTFE – Alluminio.
È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione
Nessuna istruzione particolare per lo smaltimento.
Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.
07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio
TOWA PHARMACEUTICAL S.p.A.
Via Enrico Tazzoli, 6
20154 Milano
08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio
051728018 – “10 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM” 14 COMPRESSE IN BLISTER PVC/PCTFE-AL 051728020 – “25 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM” 56 COMPRESSE IN BLISTER PVC/PCTFE-AL 051728032 – “50 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM” 56 COMPRESSE IN BLISTER PVC/PCTFE-AL 051728044 – “75 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM” 56 COMPRESSE IN BLISTER PVC/PCTFE-AL 051728057 – “100 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM” 56 COMPRESSE IN BLISTER PVC/PCTFE-AL
09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione
<Da completare a livello nazionale>
10.0 Data di revisione del testo
<Da completare a livello nazionale>
