Amoxicillina/Acido Clavulanico Bh Pharma
Amoxicillina/Acido Clavulanico Bh Pharma (Amoxicillina Sodica/Potassio Clavulanato)
Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto
Amoxicillina/Acido Clavulanico Bh Pharma: ultimo aggiornamento pagina: (Fonte: scheda tecnica ufficiale AIFA (PDF))
Se sei un paziente, consulta anche il Foglietto Illustrativo (Bugiardino) di Amoxicillina/Acido Clavulanico Bh Pharma
01.0 Denominazione del medicinale
Amoxicillina/Acido clavulanico BH Pharma 500 mg/50 mg polvere per soluzione iniettabile/per infusione.
02.0 Composizione qualitativa e quantitativa
Ogni flaconcino contiene amoxicillina sodica pari a 500 mg di amoxicillina e clavulanato di potassio pari a 50 mg di acido clavulanico.
Eccipiente con effetti noti:
Ogni flaconcino contiene 31,5 mg (1,4 mmol) di sodio. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
03.0 Forma farmaceutica
Polvere per soluzione iniettabile/per infusione. Polvere bianca o quasi bianca.
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
Amoxicillina/Acido clavulanico BH Pharma è indicato per il trattamento delle seguenti infezioni negli adulti e nei bambini (vedere paragrafi 4.2, 4.4 e 5.1):
sinusiti quando accompagnate da severi segnali e sintomi sistemici)
- Esacerbazioni acute di bronchiti croniche (diagnosticate in modo adeguato)
- Polmonite acquisita in comunità
- Cistite
- Pielonefriti
- Infezioni della pelle e dei tessuti molli in particolare cellulite, morsi di animale, ascesso dentale
grave con cellulite diffusa
- Infezioni osteoarticolari, in particolare osteomielite
- Infezioni intra-addominali
- Infezioni dei genitali femminili
Profilassi delle infezioni associate a interventi chirurgici maggiori negli adulti come quelli che coinvolgono:
- il tratto gastrointestinale
- la cavità pelvica
- testa e collo
- chirurgia relativa al tratto biliare
Si devono tenere in considerazione le linee-guida ufficiali sull’uso appropriato degli agenti antibatterici.
04.2 Posologia e modo di somministrazione
Posologia Le dosi sono espresse in termini di contenuto di amoxicillina/acido clavulanico tranne quando le dosi sono definite nei termini di un singolo componente.
La dose di Amoxicillina/Acido clavulanico BH Pharma che viene scelta per il trattamento di ogni singola infezione deve tenere conto di:
- Patogeni attesi e loro probabile suscettibilità agli agenti antibatterici (vedere paragrafo 4.4)
- Gravità e sito dell’infezione
- Età, peso e funzionalità renale del paziente, come descritto di seguito.
Dove necessario, deve essere preso in considerazione l’uso di formulazioni alternative di Amoxicillina/Acido clavulanico BH Pharma (ad esempio quelle che forniscono dosi più alte di amoxicillina e/o differenti rapporti di amoxicillina – acido clavulanico), (vedere paragrafo 5.1).
Quando viene somministrato come raccomandato sotto, Amoxicillina/Acido clavulanico BH Pharma fornisce giornalmente 6 000 mg di amoxicillina e 600 mg di acido clavulanico. Se si considera necessario una dose giornaliera di amoxicillina più elevata, questa non può essere ottenuta aumentando la dose di Amoxicillina/Acido clavulanico BH Pharma. Ciò per evitare la somministrazione di dosi elevate non necessarie di acido clavulanico.
La durata della terapia deve essere definita in base alla risposta del paziente. Alcune infezioni (ad esempio le osteomieliti) richiedono periodi di trattamento più lunghi. Il trattamento non deve essere proseguito oltre 14 giorni senza un controllo medico (vedere paragrafo 4.4 relativo alla terapia prolungata).
Si devono tenere in considerazione le linee-guida locali sulle frequenze di somministrazione appropriate di amoxicillina/acido clavulanico.
Adulti e bambini ≥ 40 kg Dosi raccomandate per il trattamento delle infezioni come indicato nel paragrafo 4.1:
- 1 000 mg/100 mg ogni 8-12 ore oppure
- 2 000 mg/200 mg ogni 12 ore.
Per le infezioni molto severe la dose può essere aumentata ad un massimo di 2 000 mg/200 mg ogni 8 ore.
Per profilassi chirurgica Per operazioni di durata inferiore ad 1 ora, la dose di Amoxicillina/Acido clavulanico BH Pharma raccomandata va da 1 000 mg/100 mg a 2 000 mg/200 mg, da somministrare all’induzione dell’anestesia.
Per operazioni di durata superiore ad 1 ora, la dose di Amoxicillina/Acido clavulanico BH Pharma raccomandata va da 1 000 mg/100 mg a 2 000 mg/200 mg, da somministrare all’induzione dell’anestesia, fino a 3 dosi da 1 000 mg/100 mg in 24 ore.
Chiari segnali clinici di infezione durante l’operazione richiederanno un normale ciclo di terapia endovenosa o orale post-operatoria.
Bambini < 40 kg Dosi raccomandate:
Bambini di età pari o superiore a 3 mesi: 50 mg/5 mg per kg ogni 8 ore. Bambini di età inferiore ai 3 mesi o di peso inferiore a 4 kg: 50 mg/5 mg per kg ogni 12 ore.
Anziani Non si considera necessario un aggiustamento della dose.
Compromissione renale Gli aggiustamenti di dose si basano sul livello massimo raccomandato di amoxicillina. Non è necessario un aggiustamento della dose nei pazienti con clearance della creatinina (ClCr) maggiore di 30 mL/min.
Nei pazienti con clearance della creatinina inferiore a 30 mL/min, l’uso di presentazioni con un rapporto tra amoxicillina e acido clavulanico di 10:1 non è raccomandato, poiché non sono disponibili aggiustamenti della dose. In questi pazienti sono raccomandate formulazioni di Amoxicillina/Acido clavulanico BH Pharma con una rapporto tra tra amoxicillina e acido clavulanico di 5:1.
Compromissione epatica Dosare con cautela e monitorare la funzionalità epatica ad intervalli regolari (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).
Modo di somministrazione Amoxicillina/Acido clavulanico BH Pharma è per uso endovenoso.
Amoxicillina/Acido clavulanico BH Pharma può essere somministrato o con iniezione endovenosa lenta, in un periodo da 3 a 4 minuti, direttamente in vena, oppure via flebo, o infusione, in un periodo da 30 a 40 minuti. Amoxicillina/Acido clavulanico BH Pharma non è adatto per somministrazioni intramuscolari.
Ai bambini di età inferiore ai 3 mesi Amoxicillina/Acido clavulanico BH Pharma deve essere somministrato solo per infusione.
Il trattamento con Amoxicillina/Acido clavulanico BH Pharma può essere iniziato con l’uso di una preparazione endovenosa e completato con una appropriata preparazione orale, come considerato adatto per il singolo paziente.
Per le istruzioni sulla ricostituzione e diluizione del medicinale prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6.
04.3 Controindicazioni
Ipersensibilità al principio attivo, a qualsiasi penicillina o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Anamnesi di una severa reazione di ipersensibilità immediata (ad esempio anafilassi) ad altri agenti beta-lattamici (ad esempio cefalosporine, carbapenemi o monobattamici). Anamnesi di itterizia/compromissione epatica dovuti ad amoxicillina/acido clavulanico (vedere paragrafo 4.8).
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso
Prima di iniziare la terapia con amoxicillina/acido clavulanico, deve essere condotta un’indagine accurata riguardante precedenti reazioni di ipersensibilità alle penicilline, alle cefalosporine o altri agenti beta-lattamici (vedere paragrafi 4.3 e 4.8).
In pazienti in terapia con penicillina sono state segnalate reazioni di ipersensibilità severa e occasionalmente fatale (incluse reazioni anafilattoidi e reazioni avverse cutanee severe). Le reazioni di ipersensibilità possono progredire nella sindrome di Kounis, una reazione allergica severa che può causare infarto miocardico (vedere paragrafo 4.8). È più probabile che queste reazioni si verifichino in soggetti con anamnesi di ipersensibilità alla penicillina e in soggetti atopici. Se compare una reazione allergica, si deve interrompere la terapia con amoxicillina/acido clavulanico e si deve istituire una appropriata terapia alternativa.
Sindrome enterocolitica indotta da farmaco (DIES) è stata segnalata principalmente nei bambini in trattamento con amoxicillina/clavulanato (vedere paragrafo 4.8). La DIES è una reazione allergica il cui sintomo principale è il vomito protratto (1-4 ore dopo somministrazione del farmaco) in assenza di sintomi di allergia cutanea o respiratoria. Ulteriori sintomi potrebbero includere dolore addominale, diarrea, ipotensione e leucocitosi con neutrofilia. Si sono verificati casi severi inclusa progressione a shock.
Nel caso in cui venga provato che un’infezione è dovuta ad un organismo amoxicillino-suscettibile si deve considerare un cambio di terapia da amoxicillina/acido clavulanico ad amoxicillina in accordo con le linee-guida ufficiali.
Questa formulazione di Amoxicillina/Acido clavulanico BH Pharma può non essere adatta per l’uso nel caso in cui vi sia un rischio elevato che i presunti patogeni abbiano una resistenza agli agenti betalattamici non mediata da betalattamasi suscettibili all’inibizione da parte dell’acido clavulanico. Alle dosi raccomandate fino a 1 000 mg/100 mg ogni 8 ore, questa presentazione può non essere adatta per il trattamento dello S. pneumoniae penicillinoresistente. Per avere una copertura di questo patogeno, è richiesta una dose di almeno 2 000 mg/200 mg ogni 12 ore.
In pazienti con funzionalità renale compromessa o in pazienti che ricevono dosi elevate, possono verificarsi convulsioni (vedere paragrafo 4.8).
Si deve evitare la somministrazione di amoxicillina/acido clavulanico qualora si sospetti la mononucleosi infettiva, poiché in questa condizione l’utilizzo di amoxicillina è stato associato alla comparsa di esantema morbilliforme.
L’uso concomitante di allopurinolo durante il trattamento con amoxicillina può aumentare la probabilità di reazioni allergiche cutanee.
L’uso prolungato può causare occasionalmente lo sviluppo di organismi non sensibili.
La comparsa, durante la fase iniziale del trattamento, di un eritema generalizzato con pustole ed accompagnato da febbre, può essere un sintomo di pustolosi esantematica acuta generalizzata (AGEP) (vedere paragrafo 4.8). Questa reazione richiede una sospensione di Amoxicillina/Acido clavulanico BH Pharma ed è controindicata qualsiasi successiva somministrazione di amoxicillina.
Amoxicillina/acido clavulanico deve essere usato con cautela in pazienti con evidente compromissione epatica (vedere paragrafi 4.2, 4.3 e 4.8).
Eventi epatici sono stati riportati principalmente nei pazienti maschi ed anziani e possono essere associati al trattamento prolungato. Questi eventi sono stati riportati molto raramente nei bambini. In tutte le popolazioni, segni e sintomi si verificano generalmente durante o subito dopo il trattamento ma in alcuni casi possono essere evidenti solo parecchie settimane dopo l’interruzione del trattamento. Questi eventi sono in genere reversibili. Gli eventi epatici possono essere severi e, in circostanze estremamente rare, sono stati riportati decessi. Questi si sono verificati quasi sempre in pazienti con gravi malattie preesistenti o che stavano assumendo farmaci noti per avere potenziali effetti epatici (vedere paragrafo 4.8).
Colite associata agli antibiotici è stata segnalata con quasi tutti gli agenti antibatterici inclusa amoxicillina e può essere di gravità da lieve a pericolosa per la vita (vedere paragrafo 4.8). Pertanto, è importante tenere in considerazione questa diagnosi nei pazienti che presentano diarrea durante o dopo la somministrazione di qualsiasi antibiotico. Se dovesse sopravvenire colite associata ad antibiotici, amoxicillina/acido clavulanico deve essere immediatamente sospeso, deve essere consultato un medico e iniziata un’appropriata terapia. In questa situazione, i farmaci anti-peristaltici sono controindicati.
Durante una terapia prolungata si consiglia di verificare periodicamente le funzionalità sistemiche, comprese funzionalità renale, epatica ed ematopoietica.
Raramente è stato segnalato prolungamento del tempo di protrombina in pazienti in trattamento con amoxicillina/acido clavulanico. Dev’essere effettuato un appropriato monitoraggio nel caso di somministrazione concomitante con anticoagulanti. Per mantenere il livello desiderato di anticoagulazione possono essere necessari aggiustamenti della dose degli anticoagulanti orali (vedere paragrafi 4.5 e 4.8).
Nei pazienti con compromissione renale, la dose deve essere aggiustata in base al grado di compromissione (vedere paragrafo 4.2).
Nei pazienti con ridotta produzione di urina, è stata osservata molto raramente cristalluria (inclusa lesione renale acuta), soprattutto con la terapia parenterale. Durante la somministrazione di amoxicillina a dosi elevate, si consiglia di mantenere un’assunzione di liquidi ed una emissione di urina adeguate, al fine di ridurre la possibilità di cristalluria da amoxicillina. Nei pazienti con cateteri vescicali, deve essere mantenuto un controllo regolare della pervietà (vedere paragrafi 4.8 e 4.9).
Durante il trattamento con amoxicillina, si devono utilizzare i metodi enzimatici con glucosio ossidasi ogni volta che si effettuano test per la presenza di glucosio nelle urine in quanto, con i metodi non enzimatici, possono presentarsi risultati falsi positivi.
La presenza di acido clavulanico in Amoxicillina/Acido clavulanico BH Pharma può causare un legame non specifico di IgG e albumina alle membrane dei globuli rossi, che porta a un falso positivo nel test di Coombs.
Sono stati riportati risultati positivi utilizzando il test Bio-Rad Laboratories Platelia Aspergillus EIA in pazienti che ricevevano amoxicillina/acido clavulanico e che, successivamente, sono stati trovati liberi da infezioni da Aspergillus. Con il test bio-Rad Laboratories Platelia Aspergillus EIA, sono state riportate reazioni incrociate con polisaccaridi non-Aspergillus e polifuranosio. Pertanto, in pazienti che ricevono amoxicillina/acido clavulanico, i risultati positivi dei test devono essere interpretati con cautela e confermati da altri metodi diagnostici.
Ogni flaconcino da 500/50 mg contiene 31,5 mg (1,4 mmol) di sodio, equivalente al 1,6% dell’assunzione massima giornaliera raccomandata dall’OMS che corrisponde a 2 g di sodio per un adulto. Ogni flaconcino da 500/50 mg contiene 9,8 mg (0,3 mmol) di potassio. Questo medicinale contiene potassio, meno di 1 mmol (39 mg) per dose, cioè essenzialmente ‘senza potassio’.
04.5 Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione
Anticoagulanti orali Gli anticoagulanti orali e le penicilline sono stati ampiamente usati nella pratica clinica senza segnalazioni di interazioni. Tuttavia, in letteratura vi sono casi di aumentato rapporto internazionale normalizzato in pazienti in terapia di mantenimento con acenocumarolo o warfarin, ai quali è stato prescritto un ciclo di amoxicillina. Se è necessaria la co-somministrazione, il tempo di protrombina o il rapporto internazionale normalizzato devono essere attentamente monitorati nel caso di aggiunta o sospensione di amoxicillina. Inoltre, possono essere necessari aggiustamenti del dosaggio degli anticoagulanti orali (vedere paragrafi 4.4 e 4.8).
Methotrexato Le penicilline possono ridurre l’escrezione di metotressato causando un potenziale aumento della tossicità.
Probenecid L’uso concomitante di probenecid non è raccomandato. Il probenecid riduce la secrezione tubulare renale di amoxicillina. Dall’uso concomitante di probenecid può conseguire un prolungato aumento dei livelli di amoxicillina nel sangue ma non di acido clavulanico.
Micofenolato mofetile In pazienti in trattamento con micofenolato mofetile è stata segnalata una riduzione del 50% circa della concentrazione pre-dose del metabolita attivo acido micofenolico (MPA) successivamente all’inizio della terapia orale con amoxicillina più acido clavulanico. La modifica del livello di pre-dose può non rappresentare accuratamente le modifiche dell’esposizione complessiva all’MPA. Pertanto, non sono normalmente indicate modificazioni della dose di micofenolato mofetile in assenza di segni clinici di disfunzione del trapianto. Tuttavia, deve essere effettuato uno stretto monitoraggio clinico durante l’uso dell’associazione e subito dopo il trattamento antibiotico.
04.6 Gravidanza e allattamento
Gravidanza Studi negli animali non indicano effetti dannosi, diretti o indiretti, relativi alla gravidanza, allo sviluppo embrionale/fetale, al parto o allo sviluppo postnatale (vedere paragrafo 5.3). Dati limitati sull’uso di amoxicillina/acido clavulanico durante la gravidanza negli esseri umani non indicano un aumento nel rischio di malformazioni congenite. In un unico studio in donne con rottura prematura, pretermine, della membrana fetale, è stato segnalato che il trattamento profilattico con amoxicillina/acido clavulanico può essere associato ad un aumento del rischio di enterocolite necrotizzante nei neonati. L’uso in gravidanza deve essere evitato, a meno che non sia considerato essenziale da parte del medico.
Allattamento Entrambe le sostanze sono escrete nel latte materno (non sono noti gli effetti dell’acido clavulanico sul bambino che viene allattato). Di conseguenza, nel bambino che viene allattato sono possibili diarrea e infezioni micotiche delle mucose, quindi, l’allattamento deve essere interrotto. La possibilità di sensibilizzazione deve essere tenuta in considerazione. Amoxicillina/acido clavulanico deve essere somministrato durante il periodo dell’allattamento solo dopo la valutazione del beneficio/rischio da parte del medico.
04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari. Tuttavia, possono presentarsi effetti indesiderati (ad esempio reazioni allergiche, capogiri, convulsioni) che possono alterare la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari (vedere paragrafo 4.8).
04.8 Effetti indesiderati
Le reazioni avverse (ADR) più comunemente riportate sono diarrea, nausea e vomito.
Le ADR provenienti da studi clinici e da indagini post-marketing con Amoxicillina/Acido clavulanico BH Pharma, sono riportate di seguito secondo la classificazione MedDRA per Sistemi ed Organi.
La seguente terminologia è stata utilizzata per classificare la frequenza degli effetti indesiderati. Molto comune (1/10), Comune (1/100, <1/10), Non comune (1/1 000, <1/100), Raro (1/10 000, <1/1 000), Molto raro (<1/10 000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili)
| Infezioni e infestazioni | |
| Candidiasi mucocutanea | Comune |
| Sviluppo eccessivo di organismi non-suscettibili | Non nota |
| Patologie del sistema emolinfopoietico | |
| Leucopenia reversibile (inclusa neutropenia) | Raro |
| Trombocitopenia | Raro |
| Agranulocitosi reversibile | Non nota |
| Anemia emolitica | Non nota |
| Prolungamento del tempo di sanguinamento e del tempo di protrombina 1 | Non nota |
| Disturbi del sistema immunitario10 | |
| Edema angioneurotico | Non nota |
| Anafilassi | Non nota |
| Sindrome da malattia da siero | Non nota |
| Vascolite da ipersensibilità | Non nota |
| Patologie del sistema nervoso | |
| Capogiri | Non comune |
| Cefalea | Non comune |
| Convulsioni2 | Non nota |
| Meningite asettica | Non nota |
| Patologie cardiache | |
| Sindrome di Kounis | Non nota |
| Patologie vascolari | |
| Tromboflebiti3 | Raro |
| Patologie gastrointestinali | |
| Diarrea | Comune |
| Nausea | Non comune |
| Vomito | Non comune |
| Indigestione | Non comune |
| Colite da antibiotici4 | Non nota |
| Sindrome enterocolitica indotta da farmaco | Non nota |
| Pancreatite acuta | Non nota |
| Patologie epatobiliari | |
| Aumenti di AST e/o ALT5 | Non comune |
| Epatite6 | Non nota |
| Itterizia colestatica6 | Non nota |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo7 | |
| Eruzione cutanea | Non comune |
| Prurito | Non comune |
| Orticaria | Non comune |
| Eritema multiforme | Raro |
| Sindrome di Stevens-Johnson | Non nota |
| Necrolisi epidermica tossica | Non nota |
| Dermatite esfoliativa bollosa | Non nota |
| Pustolosi esantematica acuta generalizzata (AGEP)9 | Non nota |
| Reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS) | Non nota |
| Malattia da IgA lineari | Non nota |
| Patologie renali e urinarie | |
| Nefrite interstiziale | Non nota |
| Cristalluria8 (inclusa lesione renale acuta) | Non nota |
| 1Vedere paragrafo 4.4 2 Vedere paragrafo 4.4 3Al sito d’iniezione 4Incluso colite pseudo membranosa e colite emorragica (vedere paragrafo 4.4) 5Un aumento moderato di AST e / o ALT è stato osservato nei pazienti trattati con antibiotici beta- lattamici, ma il significato di queste scoperte è ignota. 6Questi eventi sono stati riscontrati con altre penicilline e cefalosporine (vedere paragrafo 4.4). 7Se compare qualsiasi reazione cutanea di ipersensibilità, il trattamento deve essere interrotto (vedere paragrafo 4.4). 8Vedere paragrafo 4.9 9Vedere paragrafo 4.4 10Vedere paragrafi 4.3 e 4.4 |
Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioniavverse.
04.9 Sovradosaggio
Sintomi e segni di sovradosaggio Possono essere evidenti sintomi gastrointestinali e alterazioni dell’equilibrio idro-elettrolitico. È stata osservata cristalluria da amoxicillina, che in alcuni casi ha portato ad insufficienza renale (vedere paragrafo 4.4). Convulsioni possono verificarsi in pazienti con funzionalità renale compromessa o in pazienti che ricevono dosi elevate. È stata segnalata la precipitazione dell’amoxicillina nei cateteri vescicali, prevalentemente dopo somministrazione per via endovenosa di ampie dosi. Un controllo regolare della pervietà deve essere mantenuto (vedere paragrafo 4.4).
Trattamento della intossicazione I sintomi gastrointestinali possono essere trattati in modo sintomatico, con attenzione all’equilibrio idro-elettrolitico. Amoxicillina/acido clavulanico può essere rimosso dal circolo mediante emodialisi.
05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
05.1 Proprietà farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica: combinazioni di penicilline, inclusi beta-lattamasi inibitori, codice ATC: J01CR02.
Meccanismo d’azione L’amoxicillina, una penicillina semisintetica (antibiotico beta-lattamico), inibisce uno o più enzimi (spesso riferiti come proteine leganti la penicillina, PBP) della via biosintetica del peptidoglicano batterico, un componente strutturale integrale della parete cellulare batterica. L’inibizione della sintesi del peptidoglicano porta all’indebolimento della struttura, a cui fa seguito in genere la lisi cellulare e la morte batterica. L’amoxicillina è suscettibile alla degradazione da parte delle beta-lattamasi prodotte dai batteri resistenti e pertanto lo spettro di attività della sola amoxicillina non include organismi che producono tali enzimi. L’acido clavulanico è un beta-lattamico strutturalmente correlato alle penicilline. Inattiva alcuni enzimi beta-lattamici, prevenendo di conseguenza l’inattivazione dell’amoxicillina. L’acido clavulanico da solo non esercita un effetto antibatterico clinicamente utile.
Relazione farmacocinetica/farmacodinamica Il tempo superiore alla concentrazione minima inibente (T>MIC) è considerato il principale fattore determinante di efficacia per l’amoxicillina.
Meccanismi di resistenza I due principali meccanismi di resistenza ad amoxicillina/acido clavulanico sono:
- Inattivazione da parte di quelle beta-lattamasi batteriche che non sono inibite dall’acido
clavulanico, incluse le classi B, C e D.
- Alterazione delle PBP, che riduce l’affinità dell’agente antibatterico per il bersaglio.
L’impermeabilità dei batteri o i meccanismi di pompa di efflusso possono causare o contribuire, alla resistenza batterica, particolarmente nei batteri Gram-negativi.
Valori soglia dei test di suscettibilità I criteri interpretativi della MIC (concentrazione minima inibente) per i test di suscettibilità sono stati stabiliti dal Comitato europeo sui test di suscettibilità antimicrobica (EUCAST) per amoxicillina/acido clavulanico e sono elencati al seguente indirizzo:
https://www.ema.europa.eu/documents/other/minimum-inhibitory-concentration-micbreakpoints_en.xlsx
La prevalenza della resistenza può variare geograficamente e con il tempo per specie selezionate ed è desiderabile una informazione locale sulla resistenza, particolarmente in caso di trattamento di infezioni severe. Se necessario, si deve chiedere il consiglio di un esperto nel caso la prevalenza locale della resistenza sia tale che l’utilità dell’agente, in almeno alcuni tipi di infezione, sia discutibile.
Specie comunemente sensibili Micro-organismi aerobi Gram-positivi Enterococcus faecalis Gardnerella vaginalis Staphylococcus aureus (meticillina-sensibile)£ Stafilococchi coagulasi-negativi (meticillina-sensibile) Streptococcus agalactiae Streptococcus pneumoniae1 Streptococcus pyogenes e altri streptococchi beta-emolitici Streptococcus viridans gruppo
Micro-organismi aerobi Gram-negativi Actinobacillus actinomycetemcomitans Capnocytophaga spp. Eikenella corrodens Haemophilus influenzae2 Moraxella catarrhalis Neisseria gonorrhoeae§ Pasteurella multocida
Micro-organismi anaerobi Bacteroides fragilis Fusobacterium nucleatum Prevotella spp. Specie per le quali la resistenza acquisita può costituire un problema Micro-organismi aerobi Gram-positivi Enterococcus faecium$
Micro-organismi aerobi Gram-negativi Escherichia coli Klebsiella oxytoca Klebsiella pneumoniae Proteus mirabilis Proteus vulgaris Organismi intrinsecamente resistenti Micro-organismi aerobi Gram-negativi Acinetobacter spp. Citrobacter freundii Enterobacter spp. Legionella pneumophila Morganella morganii Providencia spp. Pseudomonas spp. Serratia spp. Stenotrophomonas maltophilia Altri micro-organismi Chlamydia trachomatis Chlamydophila pneumoniae Chlamydophila psittaci Coxiella burnetti Mycoplasma pneumoniae $ Sensibilità intermedia naturale in assenza di meccanismi acquisiti di resistenza. £ Tutti gli stafilococchi meticillino-resistenti sono resistenti ad amoxicillina/acido clavulanico § Tutti i ceppi con resistenza alla amoxicillina non mediata da beta-lattamasi sono resistenti ad amoxicillina/acido clavulanico 1 Questa presentazione di amoxicillina/acido clavulanico può non essere adatta al trattamento dello Streptococcus pneumoniae che è resistente alla penicillina (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). 2 Ceppi con suscettibilità ridotta sono stati ritrovati in molti paesi dell’EU con una frequenza più alta del 10%.
05.2 Proprietà farmacocinetiche
Assorbimento Di seguito sono presentati i risultati di studi di farmacocinetica, nei quali amoxicillina/acido clavulanico (2 000 mg/200 mg) è stato somministrato come infusione endovenosa a gruppi di volontari sani nell’arco di 30 minuti.
| Media (±SD) dei parametri farmacocinetici Infusione endovenosa nell’arco di 30 minuti | |||||
| Dose somministrata | Dose | Concentrazione media di picco (µg/mL) | T½ (h) | AUC (h.mg/L) | Recupero nelle urine (%, da 0 a 6 h) |
| Amoxicillina | |||||
| AMX/CA 2 000 mg/200 mg | 2 000 mg | 108 ± 21 | – | 119 ± 10,6 | 74,7 |
| Acido clavulanico | |||||
| AMX/CA 2 000 mg/200 mg | 200 mg | 13,9 ± 2,8 | – | 18,2 ± 3,0 | 51,4 |
| AMX – amoxicillina, CA – acido clavulanico |
Distribuzione Circa il 25% dell’acido clavulanico plasmatico totale e circa il 18% dell’amoxicillina plasmatica totale sono legati alle proteine. Il volume apparente di distribuzione è di circa 0,3-0,4 L/kg per l’amoxicillina e di circa 0,2 L/kg per l’acido clavulanico. A seguito di somministrazione endovenosa, sia amoxicillina che acido clavulanico sono stati ritrovati nella colecisti, nel tessuto addominale, nella pelle, nel grasso, nei tessuti muscolari, nei liquidi sinoviale e peritoneale, nella bile e nel pus. Amoxicillina non si distribuisce adeguatamente nel fluido cerebrospinale. Dagli studi nell’animale non si evidenzia una significativa ritenzione tissutale di farmaco-derivati di entrambi i componenti. L’amoxicillina, come la maggior parte delle penicilline, può essere rilevata nel latte materno. Anche tracce di acido clavulanico possono essere rilevate nel latte materno (vedere paragrafo 4.6). Sia l’amoxicillina che l’acido clavulanico hanno dimostrato di attraversare la barriera placentare (vedere paragrafo 4.6).
Biotrasformazione L’amoxicillina è parzialmente escreta nelle urine come acido penicilloico inattivo in quantità equivalenti fino al 10-25% della dose iniziale. Nell’uomo, l’acido clavulanico è metabolizzato in modo estensivo ed è eliminato nelle urine e nelle feci, e come diossido di carbonio, nell’aria espirata.
Eliminazione La via principale di eliminazione dell’amoxicillina è quella renale, mentre per l’acido clavulanico è attraverso meccanismi sia renali che non-renali. Nei soggetti sani, l’amoxicillina/acido clavulanico ha un’emivita media di eliminazione di circa un’ora ed una clearance totale media di circa 25 L/ora. Il 60-70% circa dell’amoxicillina e il 40-65% circa dell’acido clavulanico sono escreti immodificati nelle urine durante le prime 6 ore successive alla somministrazione di una singola dose endovenosa da 500 mg/100 mg o da una dose singola da 1 000 mg/200 mg. Diversi studi hanno rilevato che l’escrezione urinaria era del 50-85% per l’amoxicillina e tra 27-60% per l’acido clavulanico durante un periodo di 24 ore. Nel caso dell’acido clavulanico, la maggiore quantità di farmaco è escreta durante le prime 2 ore successive alla somministrazione. L’uso concomitante di probenecid ritarda l’escrezione di amoxicillina ma non ritarda l’escrezione renale di acido clavulanico (vedere paragrafo 4.5).
Età L’emivita di eliminazione dell’amoxicillina è simile per bambini di età compresa tra 3 mesi circa e 2 anni e per bambini più grandi e adulti. Per i bambini molto piccoli (inclusi i neonati pretermine), durante la prima settimana di vita l’intervallo di somministrazione non deve superare le due volte al giorno, a causa dell’immaturità della via di eliminazione renale. Poiché è più probabile che i pazienti anziani abbiano una riduzione della funzionalità renale, occorre cautela nella scelta della dose, e può essere utile monitorare la funzionalità renale.
Compromissione renale La clearance sierica totale di amoxicillina/acido clavulanico si riduce in modo proporzionale alla riduzione della funzionalità renale. La riduzione della clearance del farmaco è più pronunciata per l’amoxicillina rispetto all’acido clavulanico, in quanto una maggior quantità di amoxicillina è escreta per via renale. Pertanto, la posologia, nel caso di compromissione renale, deve prevenire l’eccessivo accumulo di amoxicillina, mantenendo adeguati livelli di acido clavulanico (vedere paragrafo 4.2).
Compromissione epatica Per i pazienti con compromissione epatica, la scelta della dose deve essere effettuata con cautela e la funzionalità epatica monitorata a intervalli regolari.
05.3 Dati preclinici di sicurezza
I dati preclinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di farmacologia di sicurezza, genotossicità, e tossicità della riproduzione.
Gli studi di tossicità a dosi ripetute con amoxicillina/acido clavulanico, condotti nei cani, hanno dimostrato irritazione gastrica, vomito e cambiamento di colorazione della lingua.
Non sono stati condotti studi di cancerogenesi con amoxicillina/acido clavulanico.
06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
Non presenti.
06.2 Incompatibilità
Questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali ad eccezione di quelli menzionati nel paragrafo 6.6.
Amoxicillina/Acido clavulanico BH Pharma non deve essere miscelato a derivati del sangue, altri fluidi proteinici come idrolisati proteici o emulsioni ematiche grasse endovenose. Se prescritti in concomitanza con amminoglicosidi, gli antibiotici non devono essere miscelati nella siringa, nel contenitore di fluidi o set per somministrazione per endovena a causa della perdita di attività da parte degli amminoglicosidi in queste condizioni.
Le soluzioni di Amoxicillina/Acido clavulanico BH Pharma non devono essere miscelate con infusioni contenenti glucosio, destrano o bicarbonato.
06.3 Periodo di validità
Polvere in flaconcini 18 mesi
Flaconcini ricostituiti (per iniezione endovenosa o prima della diluizione per infusione) La soluzione ricostituita (1 flaconcino con 10 mL di acqua per preparazioni iniettabili Ph. Eur.) deve essere usata o diluita immediatamente.
Diluita per infusione endovenosa La stabilità chimico-fisica della soluzione è stata dimostrata per 1 ora a 25 °C o per 2 ore a 2-8 °C. Dal punto di vista microbiologico, la soluzione ricostituita e diluita (1 flaconcino ricostituito in un volume minimo di 50 mL di fluido per infusione) deve essere usata immediatamente.
Le infusioni endovenose di amoxicillina/clavulanato possono essere somministrate in una gamma di fluidi endovenosi. Concentrazioni antibiotiche soddisfacenti sono mantenute a temperatura ambiente (25 °C) o in frigorifero (2-8 °C) nei volumi raccomandati dei seguenti fluidi per infusione. Dopo la preparazione, l’infusione deve essere completata entro i tempi precisati nella seguente tabella:
| Infusione endovenosa | Periodo di stabilità a 25 ºC | Periodo di stabilità a 2-8 ºC |
| Acqua per preparazioni iniettabili Ph. Eur. | 1 ora | 2 ore |
| Sodio cloruro 0,9% per infusione endovenosa (9mg/mL) | 1 ora | 2 ore |
| Iniezione di composto di sodio cloruro 1959 (di Ringer) | 1 ora | 2 ore |
| Infusione endovenosa di composto di sodio lattato (Ringer-Lattato: Hartmann) | 1 ora | 2 ore |
Per la conservazione a 2-8 °C, le soluzioni ricostituite di Amoxicillina/Acido clavulanico BH Pharma devono essere aggiunte in sacche per infusione pre-refrigerate contenenti uno dei fluidi di infusione precisati nella tabella sopra e conservate fino a 2 ore. Successivamente, l’infusione deve essere somministrata immediatamente dopo aver raggiunto la temperatura ambiente.
La stabilità delle soluzioni di Amoxicillina/Acido clavulanico BH Pharma è concentrazionedipendente. Nel caso in cui sia richiesto l’uso di più soluzioni concentrate, il periodo di stabilità deve essere aggiustato di conseguenza.
Amoxicillina/Acido clavulanico BH Pharma è meno stabile in infusioni contenenti glucosio, destrano o bicarbonato. Le soluzioni ricostituite di Amoxicillina/Acido clavulanico BH Pharma possono essere iniettate in una linea di infusione a caduta nell’arco di 3-4 minuti.
Le soluzioni antibiotiche rimanenti devono essere gettate.
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
Conservare a temperatura inferiore a 25 C. Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dall’umidità. Per le condizioni di conservazione dopo la ricostituzione del medicinale vedere il paragrafo 6.3.
06.5 Natura e contenuto della confezione
Flaconcini trasparenti in vetro (tipo III) da 20 mL con tappo in gomma clorobutilica (tipo I) e capsula di chiusura a scatto grigia in alluminio. Confezioni da 1, 10 o 25 flaconcini. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione
Esclusivamente monouso. Gettare la soluzione non utilizzata.
La ricostituzione/diluizione deve essere fatta in condizioni asettiche. Prima della somministrazione la soluzione deve essere ispezionata visivamente per la possibile presenza di particolato e scolorimento. La soluzione deve essere usata solo se la soluzione si presenta chiara e priva di particelle.
Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.
Preparazione delle soluzioni per iniezione endovenosa L’acqua per preparazioni iniettabili è il solvente abituale. Amoxicillina/Acido clavulanico BH Pharma 500 mg/50 mg deve essere sciolto in 10 mL di solvente. Questo produce circa 10,5 mL di soluzione monouso.
Le soluzioni ricostituite sono normalmente da incolori a giallo.
Amoxicillina/Acido clavulanico BH Pharma per iniezione in bolo deve essere somministrato immediatamente dopo la ricostituzione.
Preparazione di soluzioni per infusione endovenosa Amoxicillina/Acido clavulanico BH Pharma deve essere ricostituito come descritto sopra per le iniezioni. La soluzione ricostituita deve essere aggiunta immediatamente a 50 mL di fluido per infusione utilizzando una mini-sacca o una buretta.
I flaconcini di Amoxicillina/Acido clavulanico BH Pharma non sono adatti per l’uso di dosi multiple.
07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio
BH PHARMA 49 rue Rouelle 75015 Parigi Francia
08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio
AIC 051775017 “500 MG/50 MG POLVERE PER SOLUZIONE INIETTABILE/PER INFUSIONE” 1 FLACONCINO IN VETRO DA 20 ML AIC 051775043 “500 MG/50 MG POLVERE PER SOLUZIONE INIETTABILE/PER INFUSIONE” 10 FLACONCINI IN VETRO DA 20 ML AIC 051775056 “500 MG/50 MG POLVERE PER SOLUZIONE INIETTABILE/PER INFUSIONE” 25 FLACONCINI IN VETRO DA 20 ML
09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione
Data della prima autorizzazione:
10.0 Data di revisione del testo
1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
Amoxicillina/Acido clavulanico BH Pharma 1 000 mg/200 mg polvere per soluzione iniettabile/per infusione.
2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
Ogni flaconcino contiene amoxicillina sodica pari a 1 000 mg e clavulanato di potassio pari a 200 mg di acido clavulanico.
Eccipiente con effetti noti:
Ogni flaconcino contiene 62,9 mg (2,7 mmol) di sodio. Ogni flaconcino contiene 39,3 mg (1,0 mmol) di potassio.
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICA
Polvere per soluzione iniettabile/per infusione. Polvere bianca o quasi bianca.
4. INFORMAZIONI CLINICHE
4.1 Indicazioni terapeutiche
Amoxicillina/Acido clavulanico BH Pharma è indicato per il trattamento delle seguenti infezioni negli adulti e nei bambini (vedere paragrafi 4.2, 4.4 e 5.1):
- Infezioni severe dell’orecchio, naso e gola (come mastoiditi, ascessi peritonsillari, epiglottiti e
sinusiti quando accompagnate da severi segnali e sintomi sistemici)
- Esacerbazioni acute di bronchiti croniche (diagnosticate in modo adeguato)
- Polmonite acquisita in comunità
- Cistite
- Pielonefriti
- Infezioni della pelle e dei tessuti molli in particolare cellulite, morsi di animale, ascesso dentale
grave con cellulite diffusa
- Infezioni osteoarticolari, in particolare osteomielite
- Infezioni intra-addominali
- Infezioni dei genitali femminili
Profilassi delle infezioni associate a interventi chirurgici maggiori negli adulti come quelli che coinvolgono:
- il tratto gastrointestinale
- la cavità pelvica
- testa e collo
- chirurgia relativa al tratto biliare
Si devono tenere in considerazione le linee-guida ufficiali sull’uso appropriato degli agenti antibatterici.
4.2 Posologia e modo di somministrazione Posologia Le dosi sono espresse in termini di contenuto di amoxicillina/acido clavulanico tranne quando le dosi sono definite nei termini di un singolo componente.
La dose di Amoxicillina/Acido clavulanico BH Pharma che viene scelta per il trattamento di ogni singola infezione deve tenere conto di:
- Patogeni attesi e loro probabile suscettibilità agli agenti antibatterici (vedere paragrafo 4.4)
- Gravità e sito dell’infezione
- Età, peso e funzionalità renale del paziente, come descritto di seguito.
Dove necessario, deve essere preso in considerazione l’uso di formulazioni alternative di Amoxicillina/Acido clavulanico BH Pharma (ad esempio quelle che forniscono dosi più alte di amoxicillina e/o differenti rapporti di amoxicillina – acido clavulanico), (vedere paragrafi 4.4 e 5.1).
Quando viene somministrato come raccomandato sotto, Amoxicillina/Acido clavulanico BH Pharma fornisce giornalmente 3 000 mg di amoxicillina e 600 mg di acido clavulanico. Se si considera necessario una dose giornaliera di amoxicillina più elevata, si raccomanda di identificare una formulazione endovenosa alternativa di Amoxicillina/Acido clavulanico BH Pharma, al fine di evitare la somministrazione di dosi elevate non necessarie di acido clavulanico.
La durata della terapia deve essere definita in base alla risposta del paziente. Alcune infezioni (ad esempio le osteomieliti) richiedono periodi di trattamento più lunghi. Il trattamento non deve essere proseguito oltre 14 giorni senza un controllo medico (vedere paragrafo 4.4 relativo alla terapia prolungata).
Si devono tenere in considerazione le linee-guida locali sulle frequenze di somministrazione appropriate di amoxicillina/acido clavulanico.
Adulti e bambini ≥ 40 kg Per il trattamento delle infezioni come indicato nel paragrafo 4.1: 1 000 mg /200 mg ogni 8 ore.
Per profilassi chirurgica Per operazioni di durata inferiore ad 1 ora, la dose di Amoxicillina/Acido clavulanico BH Pharma raccomandata va da 1 000 mg/200 mg a 2 000 mg/200 mg, da somministrare all’induzione dell’anestesia (la dose di 2 000 mg/200 mg può essere raggiunta usando una formulazione endovenosa alternativa di Amoxicillina/Acido clavulanico BH Pharma)
Per operazioni di durata superiore ad 1 ora, la dose di Amoxicillina/Acido clavulanico BH Pharma raccomandata va da 1 000 mg/200 mg a 2 000 mg/200 mg, da somministrare all’induzione dell’anestesia, fino a 3 dosi da 1 000 mg/200 mg in 24 ore.
Chiari segnali clinici di infezione durante l’operazione richiederanno un normale ciclo di terapia endovenosa o orale post-operatoria.
Bambini < 40 kg Dosi raccomandate:
Bambini di età pari o superiore a 3 mesi: 25 mg/5 mg per kg ogni 8 ore. Bambini di età inferiore ai 3 mesi o di peso inferiore a 4 kg: 25 mg/5 mg per kg ogni 12 ore.
Anziani Non si considera necessario un aggiustamento della dose.
Compromissione renale Gli aggiustamenti di dose si basano sul livello massimo raccomandato di amoxicillina. Non è richiesto un aggiustamento della dose nei pazienti con clearance della creatinina (ClCr) maggiore di 30 mL/min.
Adulti e bambini ≥ 40 kg
| CrCl 10-30 mL/min | Dose iniziale di 1 000 mg/200 mg seguita da 500 mg/100 mg somministrati due volte al giorno |
| CrCl <10 mL/min | Dose iniziale di 1 000 mg/200 mg seguita da 500 mg/100 mg somministrati ogni 24 ore |
| Emodialisi | Dose iniziale di 1 000 mg/200 mg seguita da 500 mg/100 mg somministrati ogni 24 ore, con ulteriore dose da 500 mg/100 mg alla fine della dialisi (in quanto le concentrazioni sieriche sia di amoxicillina che di acido clavulanico sono diminuite) |
Bambini < 40 kg
| CrCl 10-30 mL/min | 25 mg/5 mg per kg somministrati ogni 12 ore |
| CrCl <10 mL/min | 25 mg/5 mg per kg somministrati ogni 24 ore |
| Emodialisi | 25 mg/5 mg per kg somministrati ogni 24 ore, con ulteriore dose di 12,5 mg/2,5 mg per kg alla fine della dialisi (in quanto le concentrazioni sieriche sia di amoxicillina che di acido clavulanico sono diminuite) |
Compromissione epatica Dosare con cautela e monitorare la funzionalità epatica ad intervalli regolari (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).
Modo di somministrazione Amoxicillina/Acido clavulanico BH Pharma è per uso endovenoso.
Amoxicillina/Acido clavulanico BH Pharma può essere somministrato o con iniezione endovenosa lenta, in un periodo da 3 a 4 minuti, direttamente in vena, oppure via flebo, o infusione, in un periodo da 30 a 40 minuti. Amoxicillina/Acido clavulanico BH Pharma non è adatto per somministrazioni intramuscolari.
Ai bambini di età inferiore ai 3 mesi Amoxicillina/Acido clavulanico BH Pharma deve essere somministrato solo per infusione.
Il trattamento con Amoxicillina/Acido clavulanico BH Pharma può essere iniziato con l’uso di una preparazione endovenosa e completato con una appropriata preparazione orale, come considerato adatto per il singolo paziente.
Per le istruzioni sulla ricostituzione e diluizione del medicinale prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6.
4.3 Controindicazioni
Ipersensibilità al principio attivo, a qualsiasi penicillina o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Anamnesi di una severa reazione di ipersensibilità immediata (ad esempio anafilassi) ad altri agenti beta-lattamici (ad esempio cefalosporine, carbapenemi o monobattamici). Anamnesi di itterizia/compromissione epatica dovuti ad amoxicillina/acido clavulanico (vedere paragrafo 4.8).
4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego
Prima di iniziare la terapia con amoxicillina/acido clavulanico, deve essere condotta un’indagine accurata riguardante precedenti reazioni di ipersensibilità alle penicilline, alle cefalosporine o altri agenti beta-lattamici (vedere paragrafi 4.3 e 4.8). In pazienti in terapia con penicillina sono state segnalate reazioni di ipersensibilità severa e occasionalmente fatale (incluse reazioni anafilattoidi e reazioni avverse cutanee severe). Le reazioni di ipersensibilità possono progredire nella sindrome di Kounis, una reazione allergica severa che può causare infarto miocardico (vedere paragrafo 4.8). È più probabile che queste reazioni si verifichino in soggetti con anamnesi di ipersensibilità alla penicillina e in soggetti atopici. Se compare una reazione allergica, si deve interrompere la terapia con amoxicillina/acido clavulanico e si deve istituire una appropriata terapia alternativa.
Sindrome enterocolitica indotta da farmaco (DIES) è stata segnalata principalmente nei bambini in trattamento con amoxicillina/clavulanato (vedere paragrafo 4.8). La DIES è una reazione allergica il cui sintomo principale è il vomito protratto (1-4 ore dopo somministrazione del farmaco) in assenza di sintomi di allergia cutanea o respiratoria. Ulteriori sintomi potrebbero includere dolore addominale, diarrea, ipotensione e leucocitosi con neutrofilia. Si sono verificati casi gravi inclusa progressione a shock.
Nel caso in cui venga provato che un’infezione è dovuta ad un organismo amoxicillino-suscettibile si deve considerare un cambio di terapia da amoxicillina/acido clavulanico ad amoxicillina in accordo con le linee-guida ufficiali.
Questa formulazione di Amoxicillina/Acido clavulanico BH Pharma può non essere adatta per l’uso nel caso in cui vi sia un rischio elevato che i presunti patogeni abbiano una resistenza agli agenti betalattamici non mediata da betalattamasi suscettibili all’inibizione da parte dell’acido clavulanico. Non essendo disponibili dati per T > MIC, e poiché i dati relativi a presentazioni orali compatibili sono borderline, questa presentazione (senza aggiunta di amoxicillina) può non essere adatta per il trattamento dello S. pneumoniae penicillinoresistente.
In pazienti con funzionalità renale compromessa o in pazienti che ricevono dosi elevate, possono verificarsi convulsioni (vedere paragrafo 4.8).
Si deve evitare la somministrazione di amoxicillina/acido clavulanico qualora si sospetti la mononucleosi infettiva, poiché in questa condizione l’utilizzo di amoxicillina è stato associato alla comparsa di esantema morbilliforme.
L’uso concomitante di allopurinolo durante il trattamento con amoxicillina può aumentare la probabilità di reazioni allergiche cutanee.
L’uso prolungato può causare occasionalmente lo sviluppo di organismi non sensibili.
La comparsa, durante la fase iniziale del trattamento, di un eritema generalizzato con pustole ed accompagnato da febbre, può essere un sintomo di pustolosi esantematica acuta generalizzata (AGEP) (vedere paragrafo 4.8). Questa reazione richiede una sospensione di Amoxicillina/Acido clavulanico BH Pharma ed è controindicata qualsiasi successiva somministrazione di amoxicillina.
Amoxicillina/acido clavulanico deve essere usato con cautela in pazienti con evidente compromissione epatica (vedere paragrafi 4.2, 4.3 e 4.8).
Eventi epatici sono stati riportati principalmente nei pazienti maschi ed anziani e possono essere associati al trattamento prolungato. Questi eventi sono stati riportati molto raramente nei bambini. In tutte le popolazioni, segni e sintomi si verificano generalmente durante o subito dopo il trattamento ma in alcuni casi possono essere evidenti solo parecchie settimane dopo l’interruzione del trattamento. Questi eventi sono in genere reversibili. Gli eventi epatici possono essere severi e, in circostanze estremamente rare, sono stati riportati decessi. Questi si sono verificati quasi sempre in pazienti con gravi malattie preesistenti o che stavano assumendo farmaci noti per avere potenziali effetti epatici (vedere paragrafo 4.8).
Colite associata agli antibiotici è stata segnalata con quasi tutti gli agenti antibatterici inclusa amocixillina e può essere di gravità da lieve a pericolosa per la vita (vedere paragrafo 4.8). Pertanto, è importante tenere in considerazione questa diagnosi nei pazienti che presentano diarrea durante o dopo la somministrazione di qualsiasi antibiotico. Se dovesse sopravvenire colite associata ad antibiotici, amoxicillina/acido clavulanico deve essere immediatamente sospeso, deve essere consultato un medico e iniziata un’appropriata terapia. In questa situazione, i farmaci anti-peristaltici sono controindicati.
Durante una terapia prolungata si consiglia di verificare periodicamente le funzionalità sistemiche, comprese funzionalità renale, epatica ed ematopoietica.
Raramente è stato segnalato prolungamento del tempo di protrombina in pazienti in trattamento con amoxicillina/acido clavulanico. Dev’essere effettuato un appropriato monitoraggio nel caso di somministrazione concomitante con anticoagulanti. Per mantenere il livello desiderato di anticoagulazione possono essere necessari aggiustamenti della dose degli anticoagulanti orali (vedere paragrafi 4.5 e 4.8).
Nei pazienti con compromissione renale, la dose deve essere aggiustata in base al grado di compromissione (vedere paragrafo 4.2).
Nei pazienti con ridotta produzione di urina, è stata osservata molto raramente cristalluria (inclusa lesione renale acuta), soprattutto con la terapia parenterale. Durante la somministrazione di amoxicillina a dosi elevate, si consiglia di mantenere un’assunzione di liquidi ed una emissione di urina adeguate, al fine di ridurre la possibilità di cristalluria da amoxicillina. Nei pazienti con cateteri vescicali, deve essere mantenuto un controllo regolare della pervietà (vedere paragrafi 4.8 e 4.9).
Durante il trattamento con amoxicillina, si devono utilizzare i metodi enzimatici con glucosio ossidasi ogni volta che si effettuano test per la presenza di glucosio nelle urine in quanto, con i metodi non enzimatici, possono presentarsi risultati falsi positivi.
La presenza di acido clavulanico in Amoxicillina/Acido clavulanico BH Pharma può causare un legame non specifico di IgG e albumina alle membrane dei globuli rossi, che porta a un falso positivo nel test di Coombs.
Sono stati riportati risultati positivi utilizzando il test Bio-Rad Laboratories Platelia Aspergillus EIA in pazienti che ricevevano amoxicillina/acido clavulanico e che, successivamente, sono stati trovati liberi da infezioni da Aspergillus. Con il test bio-Rad Laboratories Platelia Aspergillus EIA, sono state riportate reazioni incrociate con polisaccaridi non-Aspergillus e polifuranosio. Pertanto, in pazienti che ricevono amoxicillina/acido clavulanico, i risultati positivi dei test devono essere interpretati con cautela e confermati da altri metodi diagnostici.
Ogni flaconcino da 1 000/200 mg contiene 62,9 mg (2,7 mmol) di sodio, equivalente al 3,2% dell’assunzione massima giornaliera raccomandata dall’OMS che corrisponde a 2 g di sodio per un adulto. Ogni flaconcino da 1 000/200 mg contiene 39,3 mg (1,0 mmol) di potassio. Da tenere in considerazione in pazienti con ridotta funzionalità renale o in pazienti che seguono una dieta a basso contenuto di potassio.
4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione
Anticoagulanti orali Gli anticoagulanti orali e le penicilline sono stati ampiamente usati nella pratica clinica senza segnalazioni di interazioni. Tuttavia, in letteratura vi sono casi di aumentato rapporto internazionale normalizzato in pazienti in terapia di mantenimento con acenocumarolo o warfarin, ai quali è stato prescritto un ciclo di amoxicillina. Se è necessaria la co-somministrazione, il tempo di protrombina o il rapporto internazionale normalizzato devono essere attentamente monitorati nel caso di aggiunta o sospensione di amoxicillina. Inoltre, possono essere necessari aggiustamenti del dosaggio degli anticoagulanti orali (vedere paragrafi 4.4 e 4.8). Methotrexato Le penicilline possono ridurre l’escrezione di metotressato causando un potenziale aumento della tossicità.
Probenecid L’uso concomitante di probenecid non è raccomandato. Il probenecid riduce la secrezione tubulare renale di amoxicillina. Dall’uso concomitante di probenecid può conseguire un prolungato aumento dei livelli di amoxicillina nel sangue ma non di acido clavulanico.
Micofenolato mofetile (MPA) In pazienti in trattamento con micofenolato mofetile è stata segnalata una riduzione del 50% circa della concentrazione pre-dose del metabolita attivo acido micofenolico (MPA) successivamente all’inizio della terapia orale con amoxicillina più acido clavulanico. La modifica del livello di pre-dose può non rappresentare accuratamente le modifiche dell’esposizione complessiva all’MPA. Pertanto, non sono normalmente indicate modificazioni della dose di micofenolato mofetile in assenza di segni clinici di disfunzione del trapianto. Tuttavia, deve essere effettuato uno stretto monitoraggio clinico durante l’uso dell’associazione e subito dopo il trattamento antibiotico.
4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento
Gravidanza Studi negli animali non indicano effetti dannosi, diretti o indiretti, relativi alla gravidanza, allo sviluppo embrionale/fetale, al parto o allo sviluppo postnatale (vedere paragrafo 5.3). Dati limitati sull’uso di amoxicillina/acido clavulanico durante la gravidanza negli esseri umani non indicano un aumento nel rischio di malformazioni congenite. In un unico studio in donne con rottura prematura, pretermine, della membrana fetale, è stato segnalato che il trattamento profilattico con amoxicillina/acido clavulanico può essere associato ad un aumento del rischio di enterocolite necrotizzante nei neonati. L’uso in gravidanza deve essere evitato, a meno che non sia considerato essenziale da parte del medico.
Allattamento Entrambe le sostanze sono escrete nel latte materno (non sono noti gli effetti dell’acido clavulanico sul bambino che viene allattato). Di conseguenza, nel bambino che viene allattato sono possibili diarrea e infezioni micotiche delle mucose, quindi, l’allattamento deve essere interrotto. La possibilità di sensibilizzazione deve essere tenuta in considerazione. Amoxicillina/acido clavulanico deve essere somministrato durante il periodo dell’allattamento solo dopo la valutazione del beneficio/rischio da parte del medico.
4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari. Tuttavia, possono presentarsi effetti indesiderati (ad esempio reazioni allergiche, capogiri, convulsioni) che possono alterare la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari (vedere paragrafo 4.8).
4.8 Effetti indesiderati
Le reazioni avverse (ADR) più comunemente riportate sono diarrea, nausea e vomito.
Le ADR provenienti da studi clinici e da indagini post-marketing con Amoxicillina/Acido clavulanico BH Pharma, sono riportate di seguito secondo la classificazione MedDRA per Sistemi ed Organi.
La seguente terminologia è stata utilizzata per classificare la frequenza degli effetti indesiderati. Molto comune (1/10), Comune (1/100, <1/10), Non comune (1/1 000, <1/100), Raro (1/10 000, <1/1 000), Molto raro (<1/10 000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili) All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità
| Infezioni e infestazioni | |
| Candidiasi mucocutanea | Comune |
| Sviluppo eccessivo di organismi non-suscettibili | Non nota |
| Patologie del sistema emolinfopoietico | |
| Leucopenia reversibile (inclusa neutropenia) | Raro |
| Trombocitopenia | Raro |
| Agranulocitosi reversibile | Non nota |
| Anemia emolitica | Non nota |
| Prolungamento del tempo di sanguinamento e del tempo di protrombina 1 | Non nota |
| Disturbi del sistema immunitario10 | |
| Edema angioneurotico | Non nota |
| Anafilassi | Non nota |
| Sindrome da malattia da siero | Non nota |
| Vascolite da ipersensibilità | Non nota |
| Patologie del sistema nervoso | |
| Capogiri | Non comune |
| Cefalea | Non comune |
| Convulsioni2 | Non nota |
| Meningite asettica | Non nota |
| Patologie cardiache | |
| Sindrome di Kounis | Non nota |
| Patologie vascolari | |
| Tromboflebiti3 | Raro |
| Patologie gastrointestinali | |
| Diarrea | Comune |
| Nausea | Non comune |
| Vomito | Non comune |
| Indigestione | Non comune |
| Colite da antibiotici4 | Non nota |
| Sindrome enterocolitica indotta da farmaco | Non nota |
| Pancreatite acuta | Non nota |
| Patologie epatobiliari | |
| Aumenti di AST e/o ALT5 | Non comune |
| Epatite6 | Non nota |
| Itterizia colestatica6 | Non nota |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo7 | |
| Eruzione cutanea | Non comune |
| Prurito | Non comune |
| Orticaria | Non comune |
| Eritema multiforme | Raro |
| Sindrome di Stevens-Johnson | Non nota |
| Necrolisi epidermica tossica | Non nota |
| Dermatite esfoliativa bollosa | Non nota |
| Pustolosi esantematica acuta generalizzata (AGEP)9 | Non nota |
| Reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS) | Non nota |
| Malattia da IgA lineari | Non nota |
| Patologie renali e urinarie | |
| Nefrite interstiziale | Non nota |
| Cristalluria8 (inclusa lesione renale acuta) | Non nota |
| 1Vedere paragrafo 4.4 2 Vedere paragrafo 4.4 3Al sito d’iniezione 4Incluso colite pseudo membranosa e colite emorragica (vedere paragrafo 4.4) |
5Un aumento moderato di AST e / o ALT è stato osservato nei pazienti trattati con antibiotici betalattamici, ma il significato di queste scoperte è ignota. 6Questi eventi sono stati riscontrati con altre penicilline e cefalosporine (vedere paragrafo 4.4). 7Se compare qualsiasi reazione cutanea di ipersensibilità, il trattamento deve essere interrotto (vedere paragrafo 4.4). 8Vedere paragrafo 4.9 9Vedere paragrafo 4.4 10Vedere paragrafi 4.3 e 4.4
Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioniavverse.
4.9 Sovradosaggio
Sintomi e segni di sovradosaggio Possono essere evidenti sintomi gastrointestinali e alterazioni dell’equilibrio idro-elettrolitico. È stata osservata cristalluria da amoxicillina, che in alcuni casi ha portato ad insufficienza renale (vedere paragrafo 4.4). Convulsioni possono verificarsi in pazienti con funzionalità renale compromessa o in pazienti che ricevono dosi elevate. È stata segnalata la precipitazione dell’amoxicillina nei cateteri vescicali, prevalentemente dopo somministrazione per via endovenosa di ampie dosi. Un controllo regolare della pervietà deve essere mantenuto (vedere paragrafo 4.4).
Trattamento della intossicazione I sintomi gastrointestinali possono essere trattati in modo sintomatico, con attenzione all’equilibrio idro-elettrolitico. Amoxicillina/acido clavulanico può essere rimosso dal circolo mediante emodialisi.
5. PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
5.1 Proprietà farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica: combinazioni di penicilline, inclusi beta-lattamasi inibitori. Codice ATC: J01CR02.
Meccanismo d’azione L’amoxicillina, una penicillina semisintetica (antibiotico beta-lattamico), inibisce uno o più enzimi (spesso riferiti come proteine leganti la penicillina, PBP) della via biosintetica del peptidoglicano batterico, un componente strutturale integrale della parete cellulare batterica. L’inibizione della sintesi del peptidoglicano porta all’indebolimento della struttura, a cui fa seguito in genere la lisi cellulare e la morte batterica. L’amoxicillina è suscettibile alla degradazione da parte delle beta-lattamasi prodotte dai batteri resistenti e pertanto lo spettro di attività della sola amoxicillina non include organismi che producono tali enzimi. L’acido clavulanico è un beta-lattamico strutturalmente correlato alle penicilline. Inattiva alcuni enzimi beta-lattamici, prevenendo di conseguenza l’inattivazione dell’amoxicillina. L’acido clavulanico da solo non esercita un effetto antibatterico clinicamente utile.
Relazione farmacocinetica/farmacodinamica Il tempo superiore alla concentrazione minima inibente (T>MIC) è considerato il principale fattore determinante di efficacia per l’amoxicillina. Meccanismi di resistenza I due principali meccanismi di resistenza ad amoxicillina/acido clavulanico sono:
- Inattivazione da parte di quelle beta-lattamasi batteriche che non sono inibite dall’acido
clavulanico, incluse le classi B, C e D.
- Alterazione delle PBP, che riduce l’affinità dell’agente antibatterico per il bersaglio.
L’impermeabilità dei batteri o i meccanismi di pompa di efflusso possono causare o contribuire, alla resistenza batterica, particolarmente nei batteri Gram-negativi.
Valori soglia dei test di suscettibilità I criteri interpretativi della MIC (concentrazione minima inibente) per i test di suscettibilità sono stati stabiliti dal Comitato europeo sui test di suscettibilità antimicrobica (EUCAST) per amoxicillina/acido clavulanico e sono elencati al seguente indirizzo:
https://www.ema.europa.eu/documents/other/minimum-inhibitory-concentration-micbreakpoints_en.xlsx
La prevalenza della resistenza può variare geograficamente e con il tempo per specie selezionate ed è desiderabile una informazione locale sulla resistenza, particolarmente in caso di trattamento di infezioni severe. Se necessario, si deve chiedere il consiglio di un esperto nel caso la prevalenza locale della resistenza sia tale che l’utilità dell’agente, in almeno alcuni tipi di infezione, sia discutibile.
Specie comunemente sensibili Micro-organismi aerobi Gram-positivi Enterococcus faecalis Gardnerella vaginalis Staphylococcus aureus (meticillina-sensibile)£ Stafilococchi coagulasi-negativi (meticillina-sensibile) Streptococcus agalactiae Streptococcus pneumoniae1 Streptococcus pyogenes e altri streptococchi beta-emolitici Streptococcus viridans gruppo
Micro-organismi aerobi Gram-negativi Actinobacillus actinomycetemcomitans Capnocytophaga spp. Eikenella corrodens Haemophilus influenzae2 Moraxella catarrhalis Neisseria gonorrhoeae§ Pasteurella multocida
Micro-organismi anaerobi Bacteroides fragilis Fusobacterium nucleatum Prevotella spp. Specie per le quali la resistenza acquisita può costituire un problema Micro-organismi aerobi Gram-positivi Enterococcus faecium$
Micro-organismi aerobi Gram-negativi Escherichia coli Klebsiella oxytoca Klebsiella pneumoniae Proteus mirabilis Proteus vulgaris Organismi intrinsecamente resistenti Micro-organismi aerobi Gram-negativi Acinetobacter spp. Citrobacter freundii Enterobacter spp. Legionella pneumophila Morganella morganii Providencia spp. Pseudomonas spp. Serratia spp. Stenotrophomonas maltophilia
Altri micro-organismi Chlamydia trachomatis Chlamydophila pneumoniae Chlamydophila psittaci Coxiella burnetti Mycoplasma pneumoniae $ Sensibilità intermedia naturale in assenza di meccanismi acquisiti di resistenza. £ Tutti gli stafilococchi meticillino-resistenti sono resistenti ad amoxicillina/acido clavulanico § Tutti i ceppi con resistenza alla amoxicillina non mediata dai beta-lattamici sono resistenti ad amoxicillina/acido clavulanico 1 Questa presentazione di amoxicillina/acido clavulanico può non essere adatta al trattamento dello Streptococcus pneumoniae che è resistente alla penicillina (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). 2 Ceppi con suscettibilità ridotta sono stati ritrovati in molti paesi dell’EU con una frequenza più alta del 10%.
5.2 Proprietà farmacocinetiche
Assorbimento Di seguito sono presentati i risultati di farmacocinetica di studi, nei quali amoxicillina/acido clavulanico (500 mg/100 mg o 1 000 mg/200 mg) è stato somministrato mediante iniezione endovenosa in bolo a gruppi di volontari sani.
| Media (±SD) dei parametri farmacocinetici Iniezione endovenosa in bolo | |||||
| Dose somministrata | Dose | Concentrazione media di picco (µg/mL) | T½ (h) | AUC (h.mg/L) | Recupero nelle urine (%, da 0 a 6 h) |
| Amoxicillina | |||||
| AMX/CA 500 mg/100 mg | 500 mg | 32,2 | 1,07 | 25,5 | 66,5 |
| AMX/CA 1 000 mg/200 mg | 1 000 mg | 105,4 | 0,9 | 76,3 | 77,4 |
| Acido clavulanico | |||||
| AMX/CA 500 mg/100 mg | 100 mg | 10,5 | 1,12 | 9,2 | 46,0 |
| AMX/CA 1 000 mg/200 mg | 200 mg | 28,5 | 0,9 | 27,9 | 63,8 |
| AMX – amoxicillina, CA – acido clavulanico |
Distribuzione Circa il 25% dell’acido clavulanico plasmatico totale e circa il 18% dell’amoxicillina sono legati alle proteine. Il volume apparente di distribuzione è di circa 0,3-0,4 L/kg per l’amoxicillina e di circa 0,2 L/kg per l’acido clavulanico. A seguito di somministrazione endovenosa, sia amoxicillina che acido clavulanico sono stati ritrovati nella colecisti, nel tessuto addominale, nella pelle, nel grasso, nei tessuti muscolari, nei liquidi sinoviale e peritoneale, nella bile e nel pus. Amoxicillina non si distribuisce adeguatamente nel fluido cerebrospinale. Dagli studi nell’animale non si evidenzia una significativa ritenzione tissutale di farmaco-derivati di entrambi i componenti. L’amoxicillina, come la maggior parte delle penicilline, può essere rilevata nel latte materno. Anche tracce di acido clavulanico possono essere rilevate nel latte materno (vedere paragrafo 4.6). Sia l’amoxicillina che l’acido clavulanico hanno dimostrato di attraversare la barriera placentare (vedere paragrafo 4.6).
Biotrasformazione L’amoxicillina è parzialmente escreta nelle urine come acido penicilloico inattivo in quantità equivalenti fino al 10-25% della dose iniziale. Nell’uomo, l’acido clavulanico è metabolizzato in modo estensivo ed è eliminato nelle urine e nelle feci, e come diossido di carbonio, nell’aria espirata.
Eliminazione La via principale di eliminazione dell’amoxicillina è quella renale, mentre per l’acido clavulanico è attraverso meccanismi sia renali che non-renali. Nei soggetti sani, l’amoxicillina/acido clavulanico ha un’emivita media di eliminazione di circa un’ora ed una clearance totale media di circa 25 L/ora. Il 60-70% circa dell’amoxicillina e il 40-65% circa dell’acido clavulanico sono escreti immodificati nelle urine durante le prime 6 ore successive alla somministrazione di una singola dose endovenosa da 500 mg/100 mg o da una dose singola da 1 000 mg/200 mg. Diversi studi hanno rilevato che l’escrezione urinaria era del 50-85% per l’amoxicillina e tra 27-60% per l’acido clavulanico durante un periodo di 24 ore. Nel caso dell’acido clavulanico, la maggiore quantità di farmaco è escreta durante le prime 2 ore successive alla somministrazione. L’uso concomitante di probenecid ritarda l’escrezione di amoxicillina ma non ritarda l’escrezione renale di acido clavulanico (vedere paragrafo 4.5).
Età L’emivita di eliminazione dell’amoxicillina è simile per bambini di età compresa tra 3 mesi circa e 2 anni e per bambini più grandi e adulti. Per i bambini molto piccoli (inclusi i neonati pretermine), durante la prima settimana di vita l’intervallo di somministrazione non deve superare le due volte al giorno, a causa dell’immaturità della via di eliminazione renale. Poiché è più probabile che i pazienti anziani abbiano una riduzione della funzionalità renale, occorre cautela nella scelta della dose, e può essere utile monitorare la funzionalità renale.
Compromissione renale La clearance sierica totale di amoxicillina/acido clavulanico si riduce in modo proporzionale alla riduzione della funzionalità renale. La riduzione della clearance del farmaco è più pronunciata per l’amoxicillina rispetto all’acido clavulanico, in quanto una maggior quantità di amoxicillina è escreta per via renale. Pertanto, la posologia, nel caso di compromissione renale, deve prevenire l’eccessivo accumulo di amoxicillina, mantenendo adeguati livelli di acido clavulanico (vedere paragrafo 4.2).
Compromissione epatica Per i pazienti con compromissione epatica, la scelta della dose deve essere effettuata con cautela e la funzionalità epatica monitorata a intervalli regolari.
5.3 Dati preclinici di sicurezza
I dati preclinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di farmacologia di sicurezza, genotossicità, e tossicità della riproduzione.
Gli studi di tossicità a dosi ripetute con amoxicillina/acido clavulanico, condotti nei cani, hanno dimostrato irritazione gastrica, vomito e cambiamento di colorazione della lingua. Non sono stati condotti studi di cancerogenesi con amoxicillina/acido clavulanico.
6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE 6.1 Elenco degli eccipienti
Non presenti.
6.2 Incompatibilità
Questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali ad eccezione di quelli menzionati nel paragrafo 6.6.
Amoxicillina/Acido clavulanico BH Pharma non deve essere miscelato a derivati del sangue, altri fluidi proteinici come idrolisati proteici o emulsioni ematiche grasse endovenose. Se prescritti in concomitanza con amminoglicosidi, gli antibiotici non devono essere miscelati nella siringa, nel contenitore di fluidi o set per somministrazione per endovena a causa della perdita di attività da parte degli amminoglicosidi in queste condizioni. Le soluzioni di Amoxicillina/Acido clavulanico BH Pharma non devono essere miscelate con infusioni contenenti glucosio, destrano o bicarbonato.
6.3 Periodo di validità
Polvere in flaconcini 18 mesi
Flaconcini ricostituiti (per iniezione endovenosa o prima della diluizione per infusione) La soluzione ricostituita (1 flaconcino con 20 mL di acqua per preparazioni iniettabili Ph. Eur.) deve essere usata o diluita immediatamente.
Diluita per infusione endovenosa La stabilità chimico-fisica della soluzione è stata dimostrata per 1-2 ore a 25 °C o per 2-6 ore a 2-8 °C. Dal punto di vista microbiologico, la soluzione ricostituita e diluita (1 flaconcino ricostituito in un volume minimo di 100 mL di fluido per infusione) deve essere usata immediatamente.
Le infusioni endovenose di amoxicillina/clavulanato possono essere somministrate in una gamma di fluidi endovenosi. Concentrazioni antibiotiche soddisfacenti sono mantenute a temperatura ambiente (25 °C) o in frigorifero (2-8 °C) nei volumi raccomandati dei seguenti fluidi per infusione. Dopo la preparazione, l’infusione deve essere completata entro i tempi precisati nella seguente tabella:
| Infusione endovenosa | Periodo di stabilità a 25 ºC | Periodo di stabilità a 2-8 ºC |
| Acqua per preparazioni iniettabili Ph. Eur. | 2 ore | 6 ore |
| Sodio cloruro 0,9% per infusione endovenosa (9mg/mL) | 2 ore | 4 ore |
| Iniezione di composto di sodio cloruro 1959 (di Ringer) | 2 ore | 2 ore |
| Infusione endovenosa di composto di sodio lattato (Ringer-Lattato: Hartmann) | 1 ora | 2 ore |
| Ringer acetato | 2 ore | 2 ore |
| Ringerfundin B.Braun | 2 ore | 6 ore |
| Soluzione di potassio cloruro 0,3% e Sodio cloruro 0,9% (9mg/mL e 3mg/mL) | 2 ore | 4 ore |
Per la conservazione a 2-8 °C, le soluzioni ricostituite di Amoxicillina/Acido clavulanico BH Pharma devono essere aggiunte in sacche per infusione pre-refrigerate contenenti uno dei fluidi di infusione precisati nella tabella sopra e conservate per i tempi dichiarati. Successivamente, l’infusione deve essere somministrata immediatamente dopo aver raggiunto la temperatura ambiente. La stabilità delle soluzioni di Amoxicillina/Acido clavulanico BH Pharma è concentrazionedipendente. Nel caso in cui sia richiesto l’uso di più soluzioni concentrate, il periodo di stabilità deve essere aggiustato di conseguenza.
Amoxicillina/Acido clavulanico BH Pharma è meno stabile in infusioni contenenti glucosio, destrano o bicarbonato. Le soluzioni ricostituite di Amoxicillina/Acido clavulanico BH Pharma possono essere iniettate in una linea di infusione a caduta nell’arco di 3-4 minuti.
Le soluzioni antibiotiche rimanenti devono essere gettate.
6.4 Precauzioni particolari per la conservazione
Conservare a temperatura inferiore a 25 C. Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dall’umidità. Per le condizioni di conservazione dopo la ricostituzionedel medicinale vedere paragrafo 6.3.
6.5 Natura e contenuto del contenitore
Flaconcini trasparenti in vetro (tipo III) da 20 mL con tappo in gomma clorobutilica (tipo I) e capsula di chiusura a scatto grigia in alluminio. Confezioni da 1, 10, 25, 50 o 100 flaconcini. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione
Esclusivamente monouso. Gettare la soluzione non utilizzata. La ricostituzione/diluizione deve essere fatta in condizioni asettiche. Prima della somministrazione la soluzione deve essere ispezionata visivamente per la possibile presenza di particolato e scolorimento. La soluzione deve essere usata solo se la soluzione si presenta chiara e priva di particelle. Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.
Preparazione delle soluzioni per iniezione endovenosa
Preparazione di soluzioni per iniezione endovenosa L’acqua per preparazioni iniettabili Ph. Eur. è il solvente abituale. Amoxicillina/Acido clavulanico BH Pharma deve essere sciolto in 20 mL di solvente. Questo produce circa 20,9 mL di soluzione monouso.
Le soluzioni ricostituite sono normalmente da incolori a gialle.
Amoxicillina/Acido clavulanico BH Pharma per iniezione in bolo deve essere somministrato immediatamente dopo la ricostituzione.
Preparazione di soluzioni per infusione endovenosa Amoxicillina/Acido clavulanico BH Pharma deve essere ricostituito come descritto sopra per le iniezioni. La soluzione ricostituita deve essere aggiunta immediatamente a 100 mL di fluido per infusione utilizzando una mini-sacca o una buretta.
I flaconcini di Amoxicillina/Acido clavulanico BH Pharma non sono adatti per l’uso di dosi multiple.
7. TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO
BH PHARMA 49 rue Rouelle 75015 Parigi Francia
8. NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO
AIC 051775029 “1 000 MG/200 MG POLVERE PER SOLUZIONE INIETTABILE/PER INFUSIONE” 1 FLACONCINO IN VETRO DA 20 ML AIC 051775070 “1 000 MG/200 MG POLVERE PER SOLUZIONE INIETTABILE/PER INFUSIONE” 10 FLACONCINI IN VETRO DA 20 ML AIC 051775082 “1 000 MG/200 MG POLVERE PER SOLUZIONE INIETTABILE/PER INFUSIONE” 25 FLACONCINI IN VETRO DA 20 ML AIC 051775094 “1 000 MG/200 MG POLVERE PER SOLUZIONE INIETTABILE/PER INFUSIONE” 50 FLACONCINI IN VETRO DA 20 ML AIC 051775106 “1 000 MG/200 MG POLVERE PER SOLUZIONE INIETTABILE/PER INFUSIONE” 100 FLACONCINI IN VETRO DA 20 ML
9. DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/ RINNOVO DELL’AUTORIZZAZIONE
Data della prima autorizzazione:
10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO 1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
Amoxicillina/Acido clavulanico BH Pharma 2 000 mg/200 mg polvere per soluzione per infusione.
2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
Ogni flaconcino contiene amoxicillina sodica pari a 2 000 mg e clavulanato di potassio pari a 200 mg di acido clavulanico.
Eccipiente con effetti noti:
Ogni flaconcino contiene 125,9 mg (5,5 mmol) di sodio. Ogni flaconcino contiene 39,3 mg (1,0 mmol) di potassio. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICA
Polvere per soluzione per infusione. Polvere bianca o quasi bianca.
4. INFORMAZIONI CLINICHE
4.1 Indicazioni terapeutiche
Amoxicillina/Acido clavulanico BH Pharma è indicato per il trattamento delle seguenti infezioni negli adulti e nei bambini (vedere paragrafi 4.2, 4.4 e 5.1):
- Infezioni severe dell’orecchio, naso e gola (come mastoiditi, ascessi peritonsillari, epiglottiti e
sinusiti quando accompagnate da severi segnali e sintomi sistemici)
- Esacerbazioni acute di bronchiti croniche (diagnosticate in modo adeguato)
- Polmonite acquisita in comunità
- Cistite
- Pielonefriti
- Infezioni della pelle e dei tessuti molli in particolare cellulite, morsi di animale, ascesso dentale
grave con cellulite diffusa
- Infezioni osteoarticolari, in particolare osteomielite
- Infezioni intra-addominali
- Infezioni dei genitali femminili
Profilassi delle infezioni associate a interventi chirurgici maggiori negli adulti come quelli che coinvolgono:
- il tratto gastrointestinale
- la cavità pelvica
- testa e collo
- chirurgia relativa al tratto biliare
Si devono tenere in considerazione le linee-guida ufficiali sull’uso appropriato degli agenti antibatterici.
4.2 Posologia e modo di somministrazione
Posologia Le dosi sono espresse in termini di contenuto di amoxicillina/acido clavulanico tranne quando le dosi sono definite nei termini di un singolo componente.
La dose di Amoxicillina/Acido clavulanico BH Pharma che viene scelta per il trattamento di ogni singola infezione deve tenere conto di:
- Patogeni attesi e loro probabile suscettibilità agli agenti antibatterici (vedere paragrafo 4.4)
- Gravità e sito dell’infezione
- Età, peso e funzionalità renale del paziente, come descritto di seguito.
Dove necessario, deve essere preso in considerazione l’uso di formulazioni alternative di Amoxicillina/Acido clavulanico BH Pharma (ad esempio quelle che forniscono dosi più alte di amoxicillina e/o differenti rapporti di amoxicillina – acido clavulanico), (vedere paragrafo 5.1).
Quando viene somministrato come raccomandato sotto, Amoxicillina/Acido clavulanico BH Pharma polvere per soluzione per infusione fornisce giornalmente 6 000 mg di amoxicillina e 600 mg di acido clavulanico. Se si considera necessario una dose giornaliera di amoxicillina più elevata, questa non può essere ottenuta aumentando la dose di Amoxicillina/Acido clavulanico BH Pharma. Ciò per evitare la somministrazione di dosi elevate non necessarie di acido clavulanico.
La durata della terapia deve essere definita in base alla risposta del paziente. Alcune infezioni (ad esempio le osteomieliti) richiedono periodi di trattamento più lunghi. Il trattamento non deve essere proseguito oltre 14 giorni senza un controllo medico (vedere paragrafo 4.4 relativo alla terapia prolungata).
Si devono tenere in considerazione le linee-guida locali sulle frequenze di somministrazione appropriate di amoxicillina/acido clavulanico.
Adulti e bambini ≥ 40 kg Per il trattamento delle infezioni come indicato nel paragrafo 4.1:
- 1 000 mg/100 mg ogni 8-12 ore oppure
- 2 000 mg/200 mg ogni 12 ore
Per le infezioni molto severe la dose può essere aumentata ad un massimo di 2 000 mg/200 mg ogni 8 ore.
Per profilassi chirurgica Per operazioni di durata inferiore ad 1 ora, la dose raccomandata va da 1 000 mg/100 mg a 2 000 mg/200 mg, da somministrare all’induzione dell’anestesia
Per operazioni di durata superiore ad 1 ora, la dose di raccomandata va da 1 000 mg/100 mg a 2 000 mg/200 mg, da somministrare all’induzione dell’anestesia, fino a 3 dosi da 1 000 mg/100 mg in 24 ore.
Chiari segnali clinici di infezione durante l’operazione richiederanno un normale ciclo di terapia endovenosa o orale post-operatoria.
Bambini < 40 kg Dosi raccomandate:
Bambini di età pari o superiore a 3 mesi: 50 mg/5 mg per kg ogni 8 ore. Bambini di età inferiore ai 3 mesi o di peso inferiore a 4 kg: 50 mg/5 mg per kg ogni 12 ore.
Anziani Non si considera necessario un aggiustamento della dose.
Compromissione renale Gli aggiustamenti di dose si basano sul livello massimo raccomandato di amoxicillina. Non è necessario un aggiustamento della dose nei pazienti con clearance della creatinina (ClCr) maggiore di 30 mL/min.
Nei pazienti con clearance della creatinina inferiore a 30 mL/min, Amoxicillina/Acido clavulanico BH Pharma 2 000 mg/200 mg deve essere usato solamente per la profilassi chirurgica e deve essere somministrato in una singola infusione.
Compromissione epatica Dosare con cautela e monitorare la funzionalità epatica ad intervalli regolari (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).
Modo di somministrazione Amoxicillina/Acido clavulanico BH Pharma è per uso endovenoso.
Ai bambini di età inferiore ai 3 mesi Amoxicillina/Acido clavulanico BH Pharma deve essere somministrato solo per infusione.
Il trattamento con Amoxicillina/Acido clavulanico BH Pharma può essere iniziato con l’uso di una preparazione endovenosa e completato con una appropriata preparazione orale, come considerato adatto per il singolo paziente.
Amoxicillina/Acido clavulanico BH Pharma 2 000 mg/200 mg deve essere somministrato con infusione endovenosa lenta, in un periodo da 30 a 40 minuti. Amoxicillina/Acido clavulanico BH Pharma non è adatto per somministrazioni intramuscolari.
Per le istruzioni sulla ricostituzione e diluizione del medicinale prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6.
4.3 Controindicazioni
Ipersensibilità al principio attivo, a qualsiasi penicillina o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Anamnesi di una severa reazione di ipersensibilità immediata (ad esempio anafilassi) ad altri agenti beta-lattamici (ad esempio cefalosporine, carbapenemi o monobattamici). Anamnesi di itterizia/compromissione epatica dovuti ad amoxicillina/acido clavulanico (vedere paragrafo 4.8).
4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego
Prima di iniziare la terapia con amoxicillina/acido clavulanico, deve essere condotta un’indagine accurata riguardante precedenti reazioni di ipersensibilità alle penicilline, alle cefalosporine o altri agenti beta-lattamici (vedere paragrafi 4.3 e 4.8).
In pazienti in terapia con penicillina sono state segnalate reazioni di ipersensibilità severa e occasionalmente fatale (incluse reazioni anafilattoidi e reazioni avverse cutanee severe). Le reazioni di ipersensibilità possono progredire nella sindrome di Kounis, una reazione allergica severa che può causare infarto miocardico (vedere paragrafo 4.8). È più probabile che queste reazioni si verifichino in soggetti con anamnesi di ipersensibilità alla penicillina e in soggetti atopici. Se compare una reazione allergica, si deve interrompere la terapia con amoxicillina/acido clavulanico e si deve istituire una appropriata terapia alternativa.
Sindrome enterocolitica indotta da farmaco (DIES) è stata segnalata principalmente nei bambini in trattamento con amoxicillina/clavulanato (vedere paragrafo 4.8). La DIES è una reazione allergica il cui sintomo principale è il vomito protratto (1-4 ore dopo somministrazione del farmaco) in assenza di sintomi di allergia cutanea o respiratoria. Ulteriori sintomi potrebbero includere dolore addominale, diarrea, ipotensione e leucocitosi con neutrofilia. Si sono verificati casi severi inclusa progressione a shock.
Nel caso in cui venga provato che un’infezione è dovuta ad un organismo amoxicillino-suscettibile si deve considerare un cambio di terapia da amoxicillina/acido clavulanico ad amoxicillina in accordo con le linee-guida ufficiali.
Questa formulazione di Amoxicillina/Acido clavulanico BH Pharma può non essere adatta per l’uso nel caso in cui vi sia un rischio elevato che i presunti patogeni abbiano una resistenza agli agenti betalattamici non mediata da betalattamasi suscettibili all’inibizione da parte dell’acido clavulanico. Alle dosi raccomandate fino a 1 000 mg/100 mg ogni 8 ore, questa presentazione può non essere adatta per il trattamento dello S. pneumoniae penicillinoresistente. Per avere una copertura di questo patogeno, è richiesta una dose di almeno 2 000 mg/200 mg ogni 12 ore.
In pazienti con funzionalità renale compromessa o in pazienti che ricevono dosi elevate, possono verificarsi convulsioni (vedere paragrafo 4.8).
Si deve evitare la somministrazione di amoxicillina/acido clavulanico qualora si sospetti la mononucleosi infettiva, poiché in questa condizione l’utilizzo di amoxicillina è stato associato alla comparsa di esantema morbilliforme.
L’uso concomitante di allopurinolo durante il trattamento con amoxicillina può aumentare la probabilità di reazioni allergiche cutanee.
L’uso prolungato può causare occasionalmente lo sviluppo di organismi non sensibili.
La comparsa, durante la fase iniziale del trattamento, di un eritema generalizzato con pustole ed accompagnato da febbre, può essere un sintomo di pustolosi esantematica acuta generalizzata (AGEP) (vedere paragrafo 4.8). Questa reazione richiede una sospensione di Amoxicillina/Acido clavulanico BH Pharma ed è controindicata qualsiasi successiva somministrazione di amoxicillina.
Amoxicillina/acido clavulanico deve essere usato con cautela in pazienti con evidente compromissione epatica (vedere paragrafi 4.2, 4.3 e 4.8).
Eventi epatici sono stati riportati principalmente nei pazienti maschi ed anziani e possono essere associati al trattamento prolungato. Questi eventi sono stati riportati molto raramente nei bambini. In tutte le popolazioni, segni e sintomi si verificano generalmente durante o subito dopo il trattamento ma in alcuni casi possono essere evidenti solo parecchie settimane dopo l’interruzione del trattamento. Questi eventi sono in genere reversibili. Gli eventi epatici possono essere gravi e, in circostanze estremamente rare, sono stati riportati decessi. Questi si sono verificati quasi sempre in pazienti con gravi malattie preesistenti o che stavano assumendo farmaci noti per avere potenziali effetti epatici (vedere paragrafo 4.8).
Colite associata agli antibiotici è stata segnalata con quasi tutti gli agenti antibatterici inclusi amoxicillina e può essere di gravità da lieve a pericolosa per la vita (vedere paragrafo 4.8). Pertanto, è importante tenere in considerazione questa diagnosi nei pazienti che presentano diarrea durante o dopo la somministrazione di qualsiasi antibiotico. Se dovesse sopravvenire colite associata ad antibiotici, amoxicillina/acido clavulanico deve essere immediatamente sospeso, deve essere consultato un medico e iniziata un’appropriata terapia. In questa situazione, i farmaci anti-peristaltici sono controindicati.
Durante una terapia prolungata si consiglia di verificare periodicamente le funzionalità sistemiche, comprese funzionalità renale, epatica ed ematopoietica.
Raramente è stato segnalato prolungamento del tempo di protrombina in pazienti in trattamento con amoxicillina/acido clavulanico. Dev’essere effettuato un appropriato monitoraggio nel caso di somministrazione concomitante con anticoagulanti. Per mantenere il livello desiderato di anticoagulazione possono essere necessari aggiustamenti della dose degli anticoagulanti orali (vedere paragrafi 4.5 e 4.8).
Nei pazienti con compromissione renale, la dose deve essere aggiustata in base al grado di compromissione (vedere paragrafo 4.2).
Nei pazienti con ridotta produzione di urina, è stata osservata molto raramente cristalluria (inclusa lesione renale acuta), soprattutto con la terapia parenterale. Durante la somministrazione di amoxicillina a dosi elevate, si consiglia di mantenere un’assunzione di liquidi ed una emissione di urina adeguate, al fine di ridurre la possibilità di cristalluria da amoxicillina. Nei pazienti con cateteri vescicali, deve essere mantenuto un controllo regolare della pervietà (vedere paragrafi 4.8 e 4.9).
Durante il trattamento con amoxicillina, si devono utilizzare i metodi enzimatici con glucosio ossidasi ogni volta che si effettuano test per la presenza di glucosio nelle urine in quanto, con i metodi non enzimatici, possono presentarsi risultati falsi positivi.
La presenza di acido clavulanico in Amoxicillina/Acido clavulanico BH Pharma può causare un legame non specifico di IgG e albumina alle membrane dei globuli rossi, che porta a un falso positivo nel test di Coombs.
Sono stati riportati risultati positivi utilizzando il test Bio-Rad Laboratories Platelia Aspergillus EIA in pazienti che ricevevano amoxicillina/acido clavulanico e che, successivamente, sono stati trovati liberi da infezioni da Aspergillus. Con il test bio-Rad Laboratories Platelia Aspergillus EIA, sono state riportate reazioni incrociate con polisaccaridi non-Aspergillus e polifuranosio. Pertanto, in pazienti che ricevono amoxicillina/acido clavulanico, i risultati positivi dei test devono essere interpretati con cautela e confermati da altri metodi diagnostici.
Ogni flaconcino da 2 000/200 mg contiene 125,9 mg (5,5 mmol) di sodio, equivalente al 6,3% dell’assunzione massima giornaliera raccomandata dall’OMS che corrisponde a 2 g di sodio per un adulto. Ogni flaconcino da 2 000/200 mg contiene 39,3 mg (1,0 mmol) di potassio. Questo medicinale contiene 1,0 mmol (o 39,3 mg) di potassio per flaconcino. Da tenere in considerazione in pazienti con ridotta funzionalità renale o in pazienti che seguono una dieta a basso contenuto di potassio.
4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione
Anticoagulanti orali Gli anticoagulanti orali e le penicilline sono stati ampiamente usati nella pratica clinica senza segnalazioni di interazioni. Tuttavia, in letteratura vi sono casi di aumentato rapporto internazionale normalizzato in pazienti in terapia di mantenimento con acenocumarolo o warfarin, ai quali era stato prescritto un ciclo di amoxicillina. Se è necessaria la co-somministrazione, il tempo di protrombina o il rapporto internazionale normalizzato devono essere attentamente monitorati nel caso di aggiunta o sospensione di amoxicillina. Inoltre, possono essere necessari aggiustamenti del dosaggio degli anticoagulanti orali (vedere paragrafi 4.4 e 4.8).
Methotrexato Le penicilline possono ridurre l’escrezione di metotressato causando un potenziale aumento della tossicità.
Probenecid L’uso concomitante di probenecid non è raccomandato. Il probenecid riduce la secrezione tubulare renale di amoxicillina. Dall’uso concomitante di probenecid può conseguire un prolungato aumento dei livelli di amoxicillina nel sangue ma non di acido clavulanico.
Micofenolato mofetile (MPA) In pazienti in trattamento con micofenolato mofetile è stata segnalata una riduzione del 50% circa della concentrazione pre-dose del metabolita attivo acido micofenolico (MPA) successivamente all’inizio della terapia orale con amoxicillina più acido clavulanico. La modifica del livello di pre-dose può non rappresentare accuratamente le modifiche dell’esposizione complessiva all’MPA. Pertanto, non sono normalmente indicate modificazioni della dose di micofenolato mofetile in assenza di segni clinici di disfunzione del trapianto. Tuttavia, deve essere effettuato uno stretto monitoraggio clinico durante l’uso dell’associazione e subito dopo il trattamento antibiotico.
4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento
Gravidanza Studi negli animali non indicano effetti dannosi, diretti o indiretti, relativi alla gravidanza, allo sviluppo embrionale/fetale, al parto o allo sviluppo postnatale (vedere paragrafo 5.3). Dati limitati sull’uso di amoxicillina/acido clavulanico durante la gravidanza negli esseri umani non indicano un aumento nel rischio di malformazioni congenite. In un unico studio in donne con rottura prematura, pretermine, della membrana fetale, è stato segnalato che il trattamento profilattico con amoxicillina/acido clavulanico può essere associato ad un aumento del rischio di enterocolite necrotizzante nei neonati. L’uso in gravidanza deve essere evitato, a meno che non sia considerato essenziale da parte del medico.
Allattamento Entrambe le sostanze sono escrete nel latte materno (non sono noti gli effetti dell’acido clavulanico sul bambino che viene allattato). Di conseguenza, nel bambino che viene allattato sono possibili diarrea e infezioni micotiche delle mucose, quindi, l’allattamento deve essere interrotto. La possibilità di sensibilizzazione deve essere tenuta in considerazione. Amoxicillina/acido clavulanico deve essere somministrato durante il periodo dell’allattamento solo dopo la valutazione del beneficio/rischio da parte del medico.
4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari. Tuttavia, possono presentarsi effetti indesiderati (ad esempio reazioni allergiche, capogiri, convulsioni) che possono alterare la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari (vedere paragrafo 4.8).
4.8 Effetti indesiderati
Le reazioni avverse (ADR) più comunemente riportate sono diarrea, nausea e vomito.
Le ADR provenienti da studi clinici e da indagini post-marketing con Amoxicillina/Acido clavulanico BH Pharma, sono riportate di seguito secondo la classificazione MedDRA per Sistemi ed Organi.
La seguente terminologia è stata utilizzata per classificare la frequenza degli effetti indesiderati. Molto comune (1/10), Comune (1/100, <1/10), Non comune (1/1 000, <1/100), Raro (1/10 000, <1/1 000), Molto raro (<1/10 000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili) All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità
| Infezioni e infestazioni | |
| Candidiasi mucocutanea | Comune |
| Sviluppo eccessivo di organismi non-suscettibili | Non nota |
| Patologie del sistema emolinfopoietico | |
| Leucopenia reversibile (inclus neutropenia) | Raro |
| Trombocitopenia | Raro |
| Agranulocitosi reversibile | Non nota |
| Anemia emolitica | Non nota |
| Prolungamento del tempo di sanguinamento e del tempo di protrombina 1 | Non nota |
| Disturbi del sistema immunitario10 | |
| Edema angioneurotico | Non nota |
| Anafilassi | Non nota |
| Sindrome da malattia da siero | Non nota |
| Vascolite da ipersensibilità | Non nota |
| Patologie del sistema nervoso | |
| Capogiri | Non comune |
| Cefalea | Non comune |
| Convulsioni2 | Non nota |
| Meningite asettica | Non nota |
| Patologie cardiache | |
| Sindrome di Kounis | Non nota |
| Patologie vascolari | |
| Tromboflebiti3 | Raro |
| Patologie gastrointestinali | |
| Diarrea | Comune |
| Nausea | Non comune |
| Vomito | Non comune |
| Indigestione | Non comune |
| Colite da antibiotici4 | Non nota |
| Sindrome enterocolitica indotta da farmaco | Non nota |
| Pancreatite acuta | Non nota |
| Patologie epatobiliari | |
| Aumenti di AST e/o ALT5 | Non comune |
| Epatite6 | Non nota |
| Ittero colestatico6 | Non nota |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo7 | |
| Eruzione cutanea | Non comune |
| Prurito | Non comune |
| Orticaria | Non comune |
| Eritema multiforme | Raro |
| Sindrome di Stevens-Johnson | Non nota |
| Necrolisi epidermica tossica | Non nota |
| Dermatite esfoliativa bollosa | Non nota |
| Pustolosi esantematica acuta generalizzata (AGEP)9 | Non nota |
| Reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS) | Non nota |
| Malattia da IgA lineari | Non nota |
| Patologie renali e urinarie | |
| Nefrite interstiziale | Non nota |
| Cristalluria8 (incluso traumatismo renale acuto) | Non nota |
| 1Vedere paragrafo 4.4 2 Vedere paragrafo 4.4 3Al sito d’iniezione 4Incluso colite pseudo membranosa e colite emorragica (vedere paragrafo 4.4) 5Un aumento moderato di AST e / o ALT è stato osservato nei pazienti trattati con antibiotici beta- lattamici, ma il significato di queste scoperte è ignota. 6Questi eventi sono stati riscontrati con altre penicilline e cefalosporine (vedere paragrafo 4.4). 7Se compare qualsiasi reazione cutanea di ipersensibilità, il trattamento deve essere interrotto (vedere paragrafo 4.4). 8Vedere paragrafo 4.9 9Vedere paragrafo 4.4 10Vedere paragrafi 4.3 e 4.4 |
Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioniavverse.
4.9 Sovradosaggio
Sintomi e segni di sovradosaggio Possono essere evidenti sintomi gastrointestinali e alterazioni dell’equilibrio idro-elettrolitico. È stata osservata cristalluria da amoxicillina, che in alcuni casi ha portato ad insufficienza renale (vedere paragrafo 4.4). Convulsioni possono verificarsi in pazienti con funzionalità renale compromessa o in pazienti che ricevono dosi elevate. È stata segnalata la precipitazione dell’amoxicillina nei cateteri vescicali, prevalentemente dopo somministrazione per via endovenosa di ampie dosi. Un controllo regolare della pervietà deve essere mantenuto (vedere paragrafo 4.4).
Trattamento della intossicazione I sintomi gastrointestinali possono essere trattati in modo sintomatico, con attenzione all’equilibrio idro-elettrolitico. Amoxicillina/acido clavulanico può essere rimosso dal circolo mediante emodialisi.
5. PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
5.1 Proprietà farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica: combinazioni di penicilline, inclusi beta-lattamasi inibitori. Codice ATC: J01CR02.
Meccanismo d’azione L’amoxicillina, una penicillina semisintetica (antibiotico beta-lattamico), inibisce uno o più enzimi (spesso riferiti come proteine leganti la penicillina, PBP) della via biosintetica del peptidoglicano batterico, un componente strutturale integrale della parete cellulare batterica. L’inibizione della sintesi del peptidoglicano porta all’indebolimento della struttura, a cui fa seguito in genere la lisi cellulare e la morte batterica. L’amoxicillina è suscettibile alla degradazione da parte delle beta-lattamasi prodotte dai batteri resistenti e pertanto lo spettro di attività della sola amoxicillina non include organismi che producono tali enzimi. L’acido clavulanico è un beta-lattamico strutturalmente correlato alle penicilline. Inattiva alcuni enzimi beta-lattamici, prevenendo di conseguenza l’inattivazione dell’amoxicillina. L’acido clavulanico da solo non esercita un effetto antibatterico clinicamente utile.
Relazione farmacocinetica/farmacodinamica Il tempo superiore alla concentrazione minima inibente (T>MIC) è considerato il principale fattore determinante di efficacia per l’amoxicillina.
Meccanismi di resistenza I due principali meccanismi di resistenza ad amoxicillina/acido clavulanico sono:
- Inattivazione da parte di quelle beta-lattamasi batteriche che non sono inibite dall’acido
clavulanico, incluse le classi B, C e D.
- Alterazione delle PBP, che riduce l’affinità dell’agente antibatterico per il bersaglio.
L’impermeabilità dei batteri o i meccanismi di pompa di efflusso possono causare o contribuire, alla resistenza batterica, particolarmente nei batteri Gram-negativi.
Valori soglia dei test di suscettibilità I criteri interpretativi della MIC (concentrazione minima inibente) per i test di suscettibilità sono stati stabiliti dal Comitato europeo sui test di suscettibilità antimicrobica (EUCAST) per amoxicillina/acido clavulanico e sono elencati al seguente indirizzo:
https://www.ema.europa.eu/documents/other/minimum-inhibitory-concentration-micbreakpoints_en.xlsx
La prevalenza della resistenza può variare geograficamente e con il tempo per specie selezionate ed è desiderabile una informazione locale sulla resistenza, particolarmente in caso di trattamento di infezioni severe. Se necessario, si deve chiedere il consiglio di un esperto nel caso la prevalenza locale della resistenza sia tale che l’utilità dell’agente, in almeno alcuni tipi di infezione, sia discutibile.
Specie comunemente sensibili Micro-organismi aerobi Gram-positivi Enterococcus faecalis Gardnerella vaginalis Staphylococcus aureus (meticillina-sensibile)£ Stafilococchi coagulasi-negativi (meticillina-sensibile) Streptococcus agalactiae Streptococcus pneumoniae1 Streptococcus pyogenes e altri streptococchi beta-emolitici Streptococcus viridans gruppo
Micro-organismi aerobi Gram-negativi Actinobacillus actinomycetemcomitans Capnocytophaga spp. Eikenella corrodens Haemophilus influenzae2 Moraxella catarrhalis Neisseria gonorrhoeae§ Pasteurella multocida
Micro-organismi anaerobi Bacteroides fragilis Fusobacterium nucleatum Prevotella spp. Specie per le quali la resistenza acquisita può costituire un problema Micro-organismi aerobi Gram-positivi Enterococcus faecium$
Micro-organismi aerobi Gram-negativi Escherichia coli Klebsiella oxytoca Klebsiella pneumoniae Proteus mirabilis Proteus vulgaris Organismi intrinsecamente resistenti Micro-organismi aerobi Gram-negativi Acinetobacter spp. Citrobacter freundii Enterobacter spp. Legionella pneumophila Morganella morganii Providencia spp. Pseudomonas spp. Serratia spp. Stenotrophomonas maltophilia
Altri micro-organismi Chlamydia trachomatis Chlamydophila pneumoniae Chlamydophila psittaci Coxiella burnetti Mycoplasma pneumoniae $ Sensibilità intermedia naturale in assenza di meccanismi acquisiti di resistenza. £ Tutti gli stafilococchi meticillino-resistenti sono resistenti ad amoxicillina/acido clavulanico § Tutti i ceppi con resistenza alla amoxicillina non mediata dai beta-lattamici sono resistenti a amoxicillina/acido clavulanico 1 Questa presentazione di amoxicillina/acido clavulanico può non essere adatta al trattamento dello Streptococcus pneumoniae che è resistente alla penicillina (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). 2 Ceppi con suscettibilità ridotta sono stati ritrovati in molti paesi dell’EU con una frequenza più alta del 10%.
5.2 Proprietà farmacocinetiche
Assorbimento Di seguito sono presentati i risultati di studi di farmacocinetica, nei quali amoxicillina/acido clavulanico (2 000 mg/200 mg) è stato somministrato come infusione endovenosa a gruppi di volontari sani nell’arco di 30 minuti.
| Media (±SD) dei parametri farmacocinetici Infusione endovenosa nell’arco di 30 minuti | |||||
| Dose somministrata | Dose | Concentrazione media di picco (µg/mL) | T½ (h) | AUC (h.mg/L) | Recupero nelle urine (%, da 0 a 6 h) |
| Amoxicillina | |||||
| AMX/CA 2 000 mg/200 mg | 2 000 mg | 108 ± 21 | – | 119 ± 10,6 | 74,7 |
| Acido clavulanico | |||||
| AMX/CA 2 000 mg/200 mg | 200 mg | 13,9 ± 2,8 | – | 18,2 ± 3,0 | 51,4 |
| AMX – amoxicillina, CA – acido clavulanico |
Distribuzione Circa il 25% dell’acido clavulanico plasmatico totale e circa il 18% dell’amoxicillina plasmatica totale sono legati alle proteine. Il volume apparente di distribuzione è di circa 0,3-0,4 L/kg per l’amoxicillina e di circa 0,2 L/kg per l’acido clavulanico. A seguito di somministrazione endovenosa, sia amoxicillina che acido clavulanico sono stati ritrovati nella colecisti, nel tessuto addominale, nella pelle, nel grasso, nei tessuti muscolari, nei liquidi sinoviale e peritoneale, nella bile e nel pus. Amoxicillina non si distribuisce adeguatamente nel fluido cerebrospinale. Dagli studi nell’animale non si evidenzia una significativa ritenzione tissutale di farmaco-derivati di entrambi i componenti. L’amoxicillina, come la maggior parte delle penicilline, può essere rilevata nel latte materno. Anche tracce di acido clavulanico possono essere rilevate nel latte materno (vedere paragrafo 4.6). Sia l’amoxicillina che l’acido clavulanico hanno dimostrato di attraversare la barriera placentare (vedere paragrafo 4.6).
Biotrasformazione L’amoxicillina è parzialmente escreta nelle urine come acido penicilloico inattivo in quantità equivalenti fino al 10-25% della dose iniziale. Nell’uomo, l’acido clavulanico è metabolizzato in modo estensivo ed è eliminato nelle urine e nelle feci, e come diossido di carbonio, nell’aria espirata.
Eliminazione La via principale di eliminazione dell’amoxicillina è quella renale, mentre per l’acido clavulanico è attraverso meccanismi sia renali che non-renali. Nei soggetti sani, l’amoxicillina/acido clavulanico ha un’emivita media di eliminazione di circa un’ora ed una clearance totale media di circa 25 L/ora. Il 60-70% circa dell’amoxicillina e il 40-65% circa dell’acido clavulanico sono escreti immodificati nelle urine durante le prime 6 ore successive alla somministrazione di una singola dose endovenosa da 500 mg/100 mg o da una dose singola da 1 000 mg/200 mg. Diversi studi hanno rilevato che l’escrezione urinaria era del 50-85% per l’amoxicillina e tra 27-60% per l’acido clavulanico durante un periodo di 24 ore. Nel caso dell’acido clavulanico, la maggiore quantità di farmaco è escreta durante le prime 2 ore successive alla somministrazione. L’uso concomitante di probenecid ritarda l’escrezione di amoxicillina ma non ritarda l’escrezione renale di acido clavulanico (vedere paragrafo 4.5).
Età L’emivita di eliminazione dell’amoxicillina è simile per bambini di età compresa tra 3 mesi circa e 2 anni e per bambini più grandi e adulti. Per i bambini molto piccoli (inclusi i neonati pretermine), durante la prima settimana di vita l’intervallo di somministrazione non deve superare le due volte al giorno, a causa dell’immaturità della via di eliminazione renale. Poiché è più probabile che i pazienti anziani abbiano una riduzione della funzionalità renale, occorre cautela nella scelta della dose, e può essere utile monitorare la funzionalità renale.
Compromissione renale La clearance sierica totale di amoxicillina/acido clavulanico si riduce in modo proporzionale alla riduzione della funzionalità renale. La riduzione della clearance del farmaco è più pronunciata per l’amoxicillina rispetto all’acido clavulanico, in quanto una maggior quantità di amoxicillina è escreta per via renale. Pertanto, la posologia, nel caso di compromissione renale, deve prevenire l’eccessivo accumulo di amoxicillina, mantenendo adeguati livelli di acido clavulanico (vedere paragrafo 4.2).
Compromissione epatica Per i pazienti con compromissione epatica, la scelta della dose deve essere effettuata con cautela e la funzionalità epatica monitorata a intervalli regolari.
5.3 Dati preclinici di sicurezza
I dati preclinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di farmacologia di sicurezza, genotossicità, e tossicità della riproduzione.
Gli studi di tossicità a dosi ripetute con amoxicillina/acido clavulanico, condotti nei cani, hanno dimostrato irritazione gastrica, vomito e cambiamento di colorazione della lingua. Non sono stati condotti studi di cancerogenesi con amoxicillina/acido clavulanico.
6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
6.1 Elenco degli eccipienti
Non presenti.
6.2 Incompatibilità
Questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali ad eccezione di quelli menzionati nel paragrafo 6.6.
Amoxicillina/Acido clavulanico BH Pharma non deve essere miscelato a derivati del sangue, altri fluidi proteinici come idrolisati proteici o emulsioni ematiche grasse endovenose. Se prescritti in concomitanza con amminoglicosidi, gli antibiotici non devono essere miscelati nella siringa, nel contenitore di fluidi o set per somministrazione per endovena a causa della perdita di attività da parte degli amminoglicosidi in queste condizioni. Le soluzioni di Amoxicillina/Acido clavulanico BH Pharma non devono essere miscelate con infusioni contenenti glucosio, destrano o bicarbonato. 6.3 Periodo di validità
Polvere in flaconcini 18 mesi
Flaconcini ricostituiti (prima della diluizione per infusione) La soluzione ricostituita (1 flaconcino con 20 mL di acqua per preparazioni iniettabili Ph. Eur.) deve essere diluita immediatamente.
Diluita per infusione endovenosa La stabilità chimico-fisica della soluzione è stata dimostrata per 1 ora a 25 °C. Dal punto di vista microbiologico, la soluzione ricostituita e diluita (1 flaconcino ricostituito in un volume minimo di 100 mL di fluido per infusione) deve essere usata immediatamente.
Le infusioni endovenose di amoxicillina/clavulanato possono essere somministrate in una gamma di fluidi endovenosi. Concentrazioni antibiotiche soddisfacenti sono mantenute a temperatura ambiente (25 °C) nei volumi raccomandati dei seguenti fluidi per infusione. Dopo la preparazione, l’infusione deve essere completata entro i tempi precisati nella seguente tabella:
| Infusione endovenosa | Periodo di stabilità a 25 ºC |
| Acqua per preparazioni iniettabili Ph. Eur. | 1 ora |
| Iniezione di composto di sodio cloruro 1959 (di Ringer) | 1 ora |
| Infusione endovenosa di composto di sodio lattato (Ringer- Lattato: Hartmann) | 1 ora |
| Ringer acetato | 1 ora |
| Ringerfundin B.Braun | 1 ora |
Quando il flaconcino viene ricostituito con soluzione di sodio cloruro 0,9% per infusione endovenosa (9 mg/mL), deve essere utilizzato immediatamente.
La stabilità delle soluzioni di Amoxicillina/Acido clavulanico BH Pharma è concentrazionedipendente. Nel caso in cui sia richiesto l’uso di più soluzioni concentrate, il periodo di stabilità deve essere aggiustato di conseguenza.
Amoxicillina/Acido clavulanico BH Pharma è meno stabile in infusioni contenenti glucosio, destrano o bicarbonato. Le soluzioni ricostituite di Amoxicillina/Acido clavulanico BH Pharma possono essere iniettate in una linea di infusione a caduta nell’arco di 3-4 minuti.
Le soluzioni antibiotiche rimanenti devono essere gettate.
6.4 Precauzioni particolari per la conservazione
Conservare a temperatura inferiore a 25 C. Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dall’umidità. Per le condizioni di conservazione dopo la ricostituzionedel medicinale vedere paragrafo 6.3.
6.5 Natura e contenuto del contenitore
Flaconcini trasparenti in vetro (tipo III) da 20 mL con tappo in gomma clorobutilica (tipo I) e capsula di chiusura a scatto grigia in alluminio. Confezioni da 10 o 25 flaconcini. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione
Esclusivamente monouso. Gettare la soluzione non utilizzata. La ricostituzione/diluizione deve essere fatta in condizioni asettiche. Prima della somministrazione la soluzione deve essere ispezionata visivamente per la possibile presenza di particolato e scolorimento. La soluzione deve essere usata solo se la soluzione si presenta chiara e priva di particelle. Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.
Preparazione delle soluzioni per iniezione endovenosa
Preparazione delle soluzioni per iniezione endovenosa Amoxicillina/Acido clavulanico BH Pharma non è adatto per l’iniezione in bolo. La somministrazione deve avvenire per infusione endovenosa.
Preparazione di soluzioni per infusione endovenosa L’acqua per preparazioni iniettabili Ph. Eur. è il solvente abituale. Amoxicillina/Acido clavulanico BH Pharma deve essere sciolto in 20 mL di solvente.
La soluzione ricostituita deve essere aggiunta immediatamente a 100 mL di fluido per infusione utilizzando una mini-sacca o una buretta.
I flaconcini di Amoxicillina/Acido clavulanico BH Pharma non sono adatti per l’uso di dosi multiple.
7. TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO
BH PHARMA 49 rue Rouelle 75015 Parigi Francia
8. NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO
AIC 051775031 “2 000 MG/200 MG POLVERE PER SOLUZIONE PER INFUSIONE” 10 FLACONCINI IN VETRO DA 20 ML AIC 051775068 “2 000 MG/200 MG POLVERE PER SOLUZIONE PER INFUSIONE” 25 FLACONCINI IN VETRO DA 20 ML
9. DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/ RINNOVO DELL’AUTORIZZAZIONE
Data della prima autorizzazione:
10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO
