Turcer: Scheda tecnica e prescrivibilità

Turcer

Turcer (Ticagrelor/Acido Acetilsalicilico)

Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

Turcer: ultimo aggiornamento pagina: 10/10/2026 (Fonte: scheda tecnica ufficiale AIFA (PDF))

Se sei un paziente, consulta anche il Foglietto Illustrativo (Bugiardino) di Turcer

01.0 Denominazione del medicinale

Turcer 90 mg/50 mg capsule rigide

02.0 Composizione qualitativa e quantitativa

Ogni capsula rigida contiene 90 mg di ticagrelor e 50 mg di acido acetilsalicilico.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

03.0 Forma farmaceutica

Capsula rigida (capsula).

Capsula rigida di gelatina bianca opaca di dimensione ‘00’ (23,1-23,9 mm) con stampato con inchiostro nero ‘90-50 mg’ sul corpo della capsula.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeutiche

Turcer è indicato per la prevenzione di eventi aterotrombotici in pazienti adulti con sindrome coronarica acuta (SCA).

04.2 Posologia e modo di somministrazione

Posologia

Il trattamento deve essere iniziato con una dose di carico singola di ticagrelor/acido acetilsalicilico 180 mg/100 mg (due capsule di Turcer) e poi continuato successivamente con una capsula di Turcer due volte al giorno. Il trattamento con Turcer due volte al giorno è raccomandato per 12 mesi nei pazienti con SCA, a meno che l’interruzione della terapia sia clinicamente indicata (vedere paragrafo 5.1).

L’interruzione di Turcer può essere presa in considerazione dopo 3 mesi nei pazienti con SCA che sono stati sottoposti a procedura di intervento coronarico percutaneo (PCI, percutaneous coronary intervention) e che presentano un aumentato rischio di sanguinamento. In tal caso, il trattamento con ticagrelor come singola terapia antipiastrinica deve essere continuato per 9 mesi (vedere paragrafo 4.4).

Dose dimenticata È necessario evitare interruzioni della terapia. Un paziente che dimentica una dose di Turcer deve assumere solo una capsula (la dose successiva) all’orario stabilito.

Popolazioni speciali

Anziani Non è richiesto alcun aggiustamento della dose negli anziani (vedere paragrafo 5.2). In generale, Turcer deve essere usato con cautela negli anziani, poiché sono più inclini a reazioni avverse. Si raccomanda il dosaggio abituale per gli adulti in assenza di severa compromissione renale o epatica (vedere paragrafi 4.3 e 4.4). Il trattamento deve essere rivisto a intervalli regolari. Compromissione renale Non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione renale (vedere paragrafo 5.2).

Compromissione epatica Turcer non è stato studiato nei pazienti con compromissione epatica severa e pertanto il suo utilizzo in questi pazienti è controindicato (vedere paragrafi 4.3). Sono disponibili solo informazioni limitate nei pazienti con compromissione epatica moderata. In questi pazienti, non è raccomandato alcun aggiustamento della dose, ma Turcer deve essere usato con cautela (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione epatica lieve (vedere paragrafo 5.2).

Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia di Turcer nei bambini al di sotto dei 18 anni non sono state stabilite.

Modo di somministrazione Per uso orale. Turcer può essere somministrato con o senza cibo.

Per i pazienti che non sono in grado di deglutire le capsule intere, è possibile aprirle e frantumare il contenuto, mescolarlo con mezzo bicchiere d’acqua immediatamente prima dell’uso e somministrarlo per via orale. Il bicchiere deve essere risciacquato con un altro mezzo bicchiere d’acqua e il contenuto bevuto.

04.3 Controindicazioni

• Ipersensibilità a uno qualsiasi dei principi attivi, ai composti salicilici o agli inibitori della

prostaglandina sintetasi (ad esempio alcuni pazienti asmatici che possono avere un attacco o svenire) o a uno qualsiasi degli eccipienti elencati nel paragrafo 6.1 (vedere paragrafo 4.8).

• Sanguinamento patologico in atto.
• Ulcera peptica attiva o anamnesi di ulcera peptica ricorrente e/o emorragia gastrica/intestinale, o altri

tipi di sanguinamento come emorragie cerebrovascolari (vedere paragrafo 4.8).

• Diatesi emorragica; disturbi della coagulazione come emofilia e trombocitopenia.
• Compromissione epatica severa (vedere paragrafi 4.2, 4.4 e 5.2).
• Compromissione renale severa (vedere paragrafi 4.2, 4.4 e 5.2).
• Gotta.
• Co-somministrazione di Turcer con forti inibitori del CYP3A4 (per es. ketoconazolo, claritromicina,

nefazodone, ritonavir e atazanavir), poiché la co-somministrazione può portare ad un incremento sostanziale dell’esposizione a ticagrelor (vedere paragrafo 4.5).

• Metotrexato utilizzato a dosi >15 mg/settimana (vedere paragrafo 4.5)

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso

Rischio di sanguinamento L’utilizzo di Turcer in pazienti con noto aumento del rischio di sanguinamento deve essere valutato rispetto al beneficio in termini di prevenzione degli eventi aterotrombotici (vedere paragrafi 4.8 e 5.1). Se clinicamente indicato, Turcer deve essere usato con cautela nei seguenti gruppi di pazienti:

• Pazienti con predisposizione al sanguinamento (per es., dovuto a trauma recente, intervento

chirurgico recente, disturbi della coagulazione, sanguinamento gastrointestinale in fase attiva o recente) o che sono a maggior rischio di trauma. L’uso di Turcer è controindicato in pazienti con sanguinamento patologico attivo, in quelli con anamnesi di emorragia intracranica ed in pazienti con compromissione epatica severa (vedere paragrafo 4.3).

• Pazienti durante o dopo interventi chirurgici (anche in caso di interventi minori, ad esempio

l’estrazione di un dente), poiché sussiste un aumentato rischio di emorragia. Usare con cautela prima di un intervento chirurgico, inclusa l’estrazione di un dente. Potrebbe essere necessaria l’interruzione temporanea del trattamento.

• Pazienti durante la menorragia, poiché può aumentare il sanguinamento mestruale.
• Pazienti con somministrazione concomitante di medicinali che possono aumentare il rischio di

sanguinamento (per es. farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS), anticoagulanti orali e/o fibrinolitici) entro le 24 ore dalla somministrazione di Turcer.

• Non è raccomandato l’uso concomitante di Turcer e altri medicinali che alterano l’emostasi (ad

esempio anticoagulanti come warfarin, agenti trombolitici e antipiastrinici, farmaci antinfiammatori e inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina), a meno che non sia strettamente indicato, perché possono aumentare il rischio di emorragia (vedere paragrafo 4.5). Se la combinazione non può essere evitata, si raccomanda un’attenta osservazione per rilevare eventuali segni di sanguinamento.

In due studi randomizzati e controllati relativi a ticagrelor (TICO e TWILIGHT) condotti su pazienti con SCA che sono stati sottoposti a procedura di PCI con stent a rilascio di farmaco, l’interruzione di ASA dopo 3 mesi di doppia terapia antipiastrinica con ticagrelor e ASA (DAPT) e la prosecuzione della terapia con ticagrelor come singola terapia antipiastrinica (SAPT), rispettivamente per 9 e 12 mesi, ha dimostrato di ridurre il rischio di sanguinamento senza alcun aumento osservato del rischio di eventi avversi cardiovascolari maggiori (MACE) rispetto alla prosecuzione della DAPT. La decisione di interrompere Turcer dopo 3 mesi e di continuare con ticagrelor come singola terapia antipiastrinica per 9 mesi in pazienti con un aumentato rischio di sanguinamento deve essere basata sul giudizio clinico considerando il rischio di sanguinamento rispetto al rischio di eventi trombotici (vedere paragrafo 4.2).

La trasfusione piastrinica non ha invertito l’effetto antiaggregante di ticagrelor nei volontari sani ed è improbabile che sia di beneficio clinico nei pazienti con sanguinamento. Poiché la co-somministrazione di ticagrelor e desmopressina non riduceva il tempo di sanguinamento standard, è improbabile che la desmopressina possa essere efficace nel trattamento clinico degli eventi di sanguinamento (vedere paragrafo 4.5).

La terapia antifibrinolitica (acido aminocaproico o acido tranexamico) e/o la terapia con il fattore VIIa ricombinante possono aumentare l’emostasi. Turcer può essere ripreso una volta che la causa del sanguinamento sia stata identificata e controllata.

I pazienti devono segnalare al proprio medico qualsiasi sintomo di sanguinamento insolito. In caso di sanguinamento o ulcerazione gastrointestinale, il trattamento deve essere interrotto.

Interventi chirurgici I pazienti devono essere avvisati di informare i medici ed i dentisti che stanno assumendo Turcer prima di programmare qualsiasi intervento chirurgico e prima di assumere un nuovo medicinale.

Fra i pazienti dello studio PLATO sottoposti ad intervento di impianto di bypass aorto-coronarico (CABG, coronary artery bypass grafting), il braccio con ticagrelor ha mostrato più sanguinamenti rispetto a clopidogrel, quando la terapia era sospesa entro 1 giorno prima dell’intervento chirurgico, ma un tasso simile di sanguinamenti maggiori rispetto a clopidogrel quando la terapia era interrotta 2 o più giorni prima dell’intervento chirurgico (vedere paragrafo 4.8). Se un paziente sta per essere sottoposto ad intervento chirurgico elettivo e un effetto antiaggregante piastrinico non è desiderato, Turcer deve essere interrotto 5 giorni prima di tale intervento (vedere paragrafo 5.1).

Pazienti con precedente ictus ischemico I pazienti con SCA che hanno avuto un precedente ictus ischemico possono essere trattati con ticagrelor fino a 12 mesi (in accordo allo studio PLATO).

Compromissione epatica L’uso di Turcer è controindicato nei pazienti con compromissione epatica severa (vedere paragrafi 4.2 e 4.3).

L’esperienza con ticagrelor in pazienti con compromissione epatica moderata è limitata (vedere paragrafi 4.2 e 5.2), pertanto Turcer deve essere usato con cautela in questi pazienti. I test di funzionalità epatica devono essere eseguiti regolarmente nei pazienti che presentano insufficienza epatica lieve o moderata. Compromissione renale L’uso di Turcer è controindicato nei pazienti con compromissione renale severa (vedere paragrafi 4.2 e 4.3).

Turcer deve essere usato con cautela nei pazienti con funzionalità renale moderatamente compromessa o nei pazienti disidratati, poiché l’uso di FANS può causare un deterioramento della funzionalità renale.

Pazienti a rischio di eventi bradicardici Il monitoraggio Holter dell’ECG ha mostrato un aumento della frequenza di pause ventricolari per lo più asintomatiche durante il trattamento con ticagrelor rispetto a clopidogrel. I pazienti con aumentato rischio di eventi bradicardici (per es. pazienti senza un pacemaker portatori di sindrome del seno malato, blocco AV di 2° o 3° grado o sincope correlata a bradicardia) sono stati esclusi dai principali studi che hanno valutato la sicurezza e l’efficacia di ticagrelor. Pertanto, data la limitata esperienza clinica, Turcer deve essere usato con cautela in questi pazienti (vedere paragrafo 5.1).

Inoltre, deve essere usata cautela quando si somministra Turcer in concomitanza a medicinali noti per indurre bradicardia. Tuttavia, non è stata osservata alcuna evidenza di reazioni avverse clinicamente significative nello studio PLATO in seguito a co-somministrazione con uno o più medicinali noti per indurre bradicardia (per es. 96% beta bloccanti, 33% calcio antagonisti diltiazem e verapamil, e 4% digossina) (vedere paragrafo 4.5).

Durante il sottostudio con monitoraggio Holter nell’ambito dello studio PLATO, un numero maggiore di pazienti ha riportato pause ventricolari > di 3 secondi con ticagrelor rispetto a clopidogrel durante la fase acuta della SCA. L’aumento delle pause ventricolari rilevate con monitoraggio Holter è stato maggiore con ticagrelor in pazienti con insufficienza cardiaca cronica (ICC), rispetto alla popolazione totale dello studio durante la fase acuta della SCA, ma non ad un mese di trattamento con ticagrelor o rispetto a clopidogrel. Non ci sono state conseguenze cliniche avverse associate a questo squilibrio (incluso sincope o applicazione di pacemaker) in questa popolazione di pazienti (vedere paragrafo 5.1).

Eventi bradiaritmici e blocchi AV sono stati segnalati nel contesto post-marketing in pazienti che assumevano ticagrelor (vedere paragrafo 4.8), principalmente in pazienti con SCA, dove l’ischemia cardiaca e farmaci concomitanti che riducono la frequenza cardiaca o influenzano la conduzione cardiaca sono potenziali fattori confondenti. Le condizioni cliniche del paziente e la terapia concomitante devono essere valutate come potenziali cause prima di aggiustare il trattamento.

Pazienti con ipertensione o con anamnesi positiva per ulcera gastrica, duodenale o episodi emorragici o sottoposti a terapia con anticoagulanti Turcer deve essere usato con cautela in caso di ipertensione e quando i pazienti hanno una storia pregressa di ulcera gastrica o duodenale o episodi emorragici o sono sottoposti a terapia con anticoagulanti.

Ipersensibilità L’acido acetilsalicilico può favorire broncospasmo e attacchi d’asma o altre reazioni di ipersensibilità. I fattori di rischio sono asma preesistente, febbre da fieno, polipi nasali o malattie respiratorie croniche. Lo stesso vale per i pazienti che mostrano anche reazioni allergiche ad altre sostanze (ad esempio con reazioni cutanee, sensazione di prurito o orticaria).

Reazioni cutanee Raramente sono state segnalate gravi reazioni cutanee, inclusa la sindrome di Stevens-Johnson, in associazione all’uso di acido acetilsalicilico (vedere paragrafo 4.8). Turcer deve essere interrotto alla prima comparsa di eruzione cutanea, lesioni delle mucose o qualsiasi altro segno di ipersensibilità.

Dispnea Nei pazienti trattati con ticagrelor sono stati riportati episodi di dispnea. La dispnea è di solito di intensità da lieve a moderata e spesso si risolve senza richiedere l’interruzione del trattamento. I pazienti con asma/broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO) possono presentare un aumentato rischio assoluto di insorgenza di dispnea con Turcer. Turcer deve essere usato con cautela nei pazienti con storia di asma e/o BPCO. Il meccanismo non è stato chiarito. Se un paziente sviluppa dispnea di nuova insorgenza, prolungata o aggravata, questa deve essere studiata in maniera approfondita e, se non tollerata, il trattamento con Turcer deve essere interrotto. Per ulteriori dettagli vedere paragrafo 4.8.

Apnea centrale del sonno L’apnea centrale del sonno, inclusa la respirazione di Cheyne-Stokes, è stata riportata nel contesto postmarketing in pazienti che assumevano ticagrelor. Se si sospetta un’apnea centrale del sonno, è necessario prendere in considerazione un’ulteriore valutazione clinica.

Innalzamento della creatinina I livelli di creatinina possono aumentare durante il trattamento con ticagrelor. Il meccanismo non è stato chiarito. La funzionalità renale deve essere controllata in accordo alla pratica clinica di routine. Nei pazienti con SCA, si raccomanda inoltre di controllare la funzione renale un mese dopo l’inizio del trattamento con Turcer ponendo particolare attenzione ai pazienti ≥ 75 anni, ai pazienti con compromissione renale moderata/severa e a quelli che ricevono un trattamento concomitante con antagonisti del recettore dell’angiotensina (ARB).

Aumento dell’acido urico Durante il trattamento con ticagrelor e acido acetilsalicilico può verificarsi iperuricemia (vedere paragrafo 4.8). Si raccomanda cautela nei pazienti con anamnesi di iperuricemia o artrite gottosa. Come misura precauzionale, l’uso di Turcer in pazienti con nefropatia da acido urico è sconsigliato.

Porpora trombotica trombocitopenica (TTP) Sono stati segnalati molto raramente casi di porpora trombotica trombocitopenica (TTP) con l’uso di ticagrelor. È caratterizzata da trombocitopenia e anemia emolitica microangiopatica associata a segni neurologici, disfunzione renale o febbre. La TTP è una condizione potenzialmente fatale che richiede un trattamento immediato inclusa la plasmaferesi.

Interferenza con i test di funzionalità piastrinica per diagnosticare la trombocitopenia indotta da eparina (HIT) Nel test di attivazione piastrinica indotto dall’eparina (HIPA) utilizzato per diagnosticare la HIT, gli anticorpi anti-fattore piastrinico 4/eparina nel siero del paziente attivano piastrine di donatori sani in presenza di eparina. Sono stati riportati risultati falsi negativi in un test di funzionalità piastrinica (da includere, ma può non essere limitato al test HIPA) per HIT in pazienti a cui è stato somministrato ticagrelor. Questo è correlato all’inibizione del recettore P2Y12 sulle piastrine del donatore sano nel test con ticagrelor nel siero/plasma del paziente. Sono necessarie informazioni sul trattamento concomitante con ticagrelor per l’interpretazione dei test di funzionalità piastrinica HIT. Nei pazienti che hanno sviluppato HIT, deve essere valutato il rischio-beneficio di trattamento continuato con Turcer, prendendo in considerazione sia lo stato protrombotico di HIT sia il rischio aumentato di sanguinamento con concomitante trattamento anticoagulante e Turcer.

Pazienti anziani I pazienti anziani sono particolarmente sensibili agli effetti avversi dei FANS, incluso l’acido acetilsalicilico, in particolare sanguinamento e perforazione gastrointestinale, che possono essere fatali (vedere paragrafo 4.2). Qualora sia necessaria una terapia prolungata, i pazienti devono essere sottoposti a controlli regolari.

Interruzione prematura L’interruzione prematura di qualunque terapia antipiastrinica, compresa quella con Turcer, può causare un maggiore rischio di morte per cause cardiovascolari (CV), di infarto miocardico (IM) o ictus dovuti alla malattia di base del paziente. Pertanto, l’interruzione prematura del trattamento deve essere evitata.

Sodio Turcer contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa, cioè essenzialmente “senza-sodio”.

04.5 Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione

Non sono stati condotti studi di interazione con Turcer. Poiché Turcer contiene ticagrelor e acido acetilsalicilico, qualsiasi interazione identificata con questi agenti singolarmente può verificarsi con Turcer.

Ticagrelor è principalmente un substrato del CYP3A4 ed un lieve inibitore del CYP3A4. Ticagrelor è anche un substrato della glicoproteina P (P-gp) ed un debole inibitore della P-gp e può aumentare l’esposizione ai substrati della P-gp. Ticagrelor è un inibitore della proteina di resistenza al cancro della mammella (BCRP).

Effetti di medicinali e altri prodotti su ticagrelor

Inibitori del CYP3A4

• Forti inibitori del CYP3A4 – La co-somministrazione di ketoconazolo e ticagrelor ha aumentato

C e AUC di ticagrelor rispettivamente di 2,4 e 7,3 volte. C e AUC del metabolita attivo sono max max risultati ridotti rispettivamente dell’89% e del 56%. Ci si aspetta che altri forti inibitori del CYP3A4 (claritromicina, nefazodone, ritonavir e atazanavir) abbiano effetti simili e pertanto l’uso concomitante di forti inibitori del CYP3A4 con ticagrelor è controindicato (vedere paragrafi 4.3).

• Moderati inibitori del CYP3A4 – La co-somministrazione di diltiazem e ticagrelor ha aumentato la

C del ticagrelor del 69% e l’AUC di 2,7 volte e ha diminuito la C del metabolita attivo del max max 38%, mentre l’AUC è rimasta invariata. Non ci sono effetti di ticagrelor sui livelli plasmatici del diltiazem. Ci si aspetta che altri inibitori moderati del CYP3A4 (ad es. amprenavir, aprepitant, eritromicina e fluconazolo) abbiano un effetto simile e possano essere somministrati in concomitanza a ticagrelor. Un aumento di 2 volte dell’esposizione a ticagrelor è stato osservato dopo il consumo giornaliero di grandi quantità di succo di pompelmo (3 x 200 mL). Non si prevede che questo aumento dell’esposizione sia clinicamente rilevante per la maggior parte dei pazienti.

Induttori del CYP3A La co-somministrazione di rifampicina e ticagrelor ha diminuito C e AUC del ticagrelor max rispettivamente del 73% e dell’86%. La C del metabolita attivo è rimasta invariata e l’AUC si è ridotta max del 46%, rispettivamente. Altri induttori del CYP3A (per es. fenitoina, carbamazepina e fenobarbitale) possono ridurre l’esposizione a ticagrelor. La co-somministrazione di ticagrelor con potenti induttori del CYP3A può diminuire l’esposizione e l’efficacia di ticagrelor, pertanto, il loro uso concomitante con ticagrelor è sconsigliato.

Ciclosporina (inibitore della P-gp e del CYP3A) La co-somministrazione di ciclosporina (600 mg) e ticagrelor ha aumentato la C e l’AUC di ticagrelor max di 2,3 volte e 2,8 volte, rispettivamente. L’AUC del metabolita attivo è aumentata del 32% e la C è max diminuita del 15% in presenza di ciclosporina.

Non sono disponibili dati sull’uso concomitante di ticagrelor con altri principi attivi che sono anche potenti inibitori della P-gp e inibitori moderati del CYP3A4 (per es. verapamil, chinidina) che inoltre possono causare un aumento dell’esposizione a ticagrelor. Se tale associazione non può essere evitata, il loro uso concomitante deve essere effettuato con cautela.

Altri Studi clinici di interazione farmacologica hanno mostrato che la co-somministrazione di ticagrelor con eparina, enoxaparina ed ASA o desmopressina non ha provocato effetti sul profilo farmacocinetico di ticagrelor o del metabolita attivo o sull’aggregazione piastrinica indotta da ADP rispetto a ticagrelor da solo. Se clinicamente indicati, medicinali che alterano l’emostasi devono essere utilizzati con cautela in associazione con Turcer.

In pazienti con SCA trattati con morfina, è stata osservata un’esposizione ritardata e ridotta agli inibitori orali del recettore P2Y , incluso ticagrelor e il suo metabolita attivo (riduzione del 35% dell’esposizione a ticagrelor). Questa interazione può essere correlata alla ridotta motilità gastrointestinale e si applica ad altri oppioidi. La rilevanza clinica non è nota, ma i dati indicano la possibilità di una ridotta efficacia di ticagrelor nei pazienti in cui sono co-somministrati ticagrelor e morfina. Nei pazienti con SCA, in cui il trattamento con morfina non può essere sospeso e una rapida inibizione del P2Y è ritenuta cruciale, può essere considerato un trattamento con un inibitore parenterale del recettore P2Y .

Effetti di ticagrelor su altri medicinali

Medicinali metabolizzati dal CYP3A4

• Simvastatina – La co-somministrazione di ticagrelor e simvastatina ha aumentato la C della

max simvastatina dell’81% e l’AUC del 56%, e ha prodotto un incremento della C della simvastatinamax acido del 64% e dell’AUC del 52%, con alcuni incrementi individuali superiori di 2-3 volte. La cosomministrazione di ticagrelor e dosi di simvastatina superiori a 40 mg al giorno può causare effetti indesiderati dovute alla simvastatina, e deve essere valutata rispetto ai potenziali benefici. Non ci sono stati effetti della simvastatina sui livelli plasmatici del ticagrelor. Ticagrelor può indurre effetti similari sulla lovastatina. L’uso concomitante di Turcer con dosi di simvastatina o lovastatina superiori a 40 mg non è raccomandato.

• Atorvastatina – La co-somministrazione di atorvastatina e ticagrelor ha aumentato la Cmax

dell’atorvastatina-acido del 23% e l’AUC del 36%. Simili incrementi di AUC e Cmax sono stati osservati per tutti i metaboliti dell’atorvastatina-acido. Tali incrementi non sono considerati clinicamente significativi.

• Un effetto simile su altre statine metabolizzate dal CYP3A4 non può essere escluso. I pazienti dello

studio PLATO che hanno ricevuto ticagrelor assumevano svariati tipi di statine, senza evidenza di un’associazione con la sicurezza delle statine tra il 93% della coorte di pazienti dello studio PLATO che assumeva questi medicinali.

Ticagrelor è un inibitore lieve del CYP3A4. La co-somministrazione di Turcer e substrati del CYP3A4 con bassi indici terapeutici (cioè cisapride o alcaloidi dell’ergot) non è raccomandata, poiché ticagrelor può aumentare l’esposizione a questi medicinali.

Substrati della P-gp (inclusa digossina, ciclosporina) La co-somministrazione di ticagrelor ha aumentato la C della digossina del 75% e l’AUC del 28%. I max livelli minimi medi di digossina sono aumentati di circa il 30% con la somministrazione concomitante di ticagrelor, con alcuni aumenti massimi individuali fino a 2 volte. In presenza di digossina, C e AUC max di ticagrelor e del suo metabolita attivo non sono state modificate. Pertanto, si raccomanda un appropriato monitoraggio clinico e/o dei parametri di laboratorio quando si somministrano medicinali con un indice terapeutico ristretto dipendenti dalla P-gp, come la digossina, in concomitanza con ticagrelor.

Non c’è stato alcun effetto di ticagrelor sui livelli ematici di ciclosporina. L’effetto di ticagrelor su altri substrati della P-gp non è stato studiato.

Medicinali metabolizzati dal CYP2C9 La somministrazione concomitante di ticagrelor con tolbutamide non ha determinato alcuna variazione dei livelli plasmatici di entrambi i medicinali, indicando che il ticagrelor non è un inibitore del CYP2C9 ed è improbabile che possa alterare il metabolismo mediato dal CYP2C9 di medicinali come warfarin e tolbutamide.

Rosuvastatina (substrato della BCRP) È stato evidenziato che ticagrelor aumenta le concentrazioni di rosuvastatina, il che può comportare un aumentato rischio di miopatia, inclusa rabdomiolisi. Con l’uso di rosuvastatina, si devono considerare i benefici della prevenzione degli eventi avversi cardiovascolari maggiori, rispetto ai rischi dovuti all’aumento delle concentrazioni plasmatiche di rosuvastatina.

Contraccettivi orali La co-somministrazione di ticagrelor e levonorgestrel ed etinilestradiolo ha aumentato l’esposizione all’etinilestradiolo di circa il 20%, ma non ha alterato il profilo farmacocinetico del levonorgestrel. Non è atteso un effetto clinicamente rilevante sull’efficacia del contraccettivo orale in seguito ad assunzione contemporanea di levonorgestrel ed etinilestradiolo con ticagrelor.

Medicinali noti per indurre bradicardia In seguito all’osservazione di pause ventricolari per lo più asintomatiche e bradicardia, si deve usare cautela quando si somministra Turcer in concomitanza ad altri medicinali che inducono bradicardia (vedere paragrafo 4.4). Tuttavia, nello studio PLATO, non sono state osservate evidenze di reazioni avverse clinicamente significative in seguito alla somministrazione concomitante con uno o più medicinali noti per indurre bradicardia (per es. 96% beta bloccanti, 33% calcio antagonisti diltiazem e verapamil, e 4% digossina).

Altre terapie concomitanti Negli studi clinici, ticagrelor è stato comunemente somministrato con inibitori della pompa protonica, statine, beta-bloccanti, inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina (ACE) e antagonisti dei recettori dell’angiotensina, così come richiesto da condizioni cliniche concomitanti, a lungo termine ed anche con eparina, eparina a basso peso molecolare ed inibitori GpIIb/IIIa per via endovenosa a breve termine (vedere paragrafo 5.1). Nessuna evidenza di interazioni avverse clinicamente rilevanti è stata osservata con questi medicinali.

La co-somministrazione di ticagrelor ed eparina, enoxaparina o desmopressina non ha effetti sul tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT), tempo di coagulazione attivato (ACT) o dosaggi del fattore Xa. Tuttavia, a causa delle potenziali interazioni farmacodinamiche, occorre esercitare cautela nel caso di somministrazione concomitante di Turcer con medicinali noti per alterare l’emostasi.

A seguito di segnalazioni di anormalità nei sanguinamenti cutanei con SSRI (per es. paroxetina, sertralina e citalopram) deve essere consigliata cautela quando si somministrano SSRI con ticagrelor dato che questo può causare un aumento del rischio di sanguinamento.

Effetti dei medicinali sull’acido acetilsalicilico

Ibuprofene Dati sperimentali suggeriscono che l’ibuprofene può inibire l’effetto dell’acido acetilsalicilico a basso dosaggio sull’aggregazione piastrinica quando vengono somministrati contemporaneamente. Tuttavia, i limiti di questi dati e le incertezze relative all’estrapolazione dei dati ex vivo alla situazione clinica implicano che non si possano trarre conclusioni definitive sull’uso regolare di ibuprofene e che non si ritenga probabile alcun effetto clinicamente rilevante per l’uso occasionale di ibuprofene (vedere paragrafo 5.1).

Metamizolo Il metamizolo può ridurre l’effetto dell’acido acetilsalicilico sull’aggregazione piastrinica, se assunto contemporaneamente. Pertanto, questa combinazione deve essere usata con cautela nei pazienti che assumono acido acetilsalicilico a basso dosaggio per la protezione cardiaca.

Antiacidi L’escrezione di acido acetilsalicilico è aumentata dall’alcalinità delle urine, che può verificarsi con alcuni antiacidi.

Effetti dell’acido acetilsalicilico su altri medicinali

Metotrexato (usato a dosi >15 mg/settimana):

I farmaci combinati, metotrexato e acido acetilsalicilico, aumentano la tossicità ematologica del metotrexato a causa della ridotta clearance renale del metotrexato causata dall’acido acetilsalicilico. Pertanto, l’uso concomitante di metotrexato (a dosi >15 mg/settimana) con acido acetilsalicilico è controindicato (vedere paragrafo 4.3). (usato a dosi <15 mg/settimana):

L’associazione di metotrexato e acido acetilsalicilico può aumentare la tossicità ematologica del metotrexato a causa della ridotta clearance renale del metotrexato da parte dell’acido acetilsalicilico. Durante le prime settimane di associazione, è necessario effettuare controlli emocromocitometrici settimanali. Un monitoraggio più approfondito deve essere effettuato in presenza di funzionalità renale anche lievemente compromessa, così come negli anziani.

Agenti uricosurici, ad esempio probenecid I salicilati invertono l’effetto del probenecid. La combinazione deve essere evitata.

Anticoagulanti, ad esempio cumarina, eparina, warfarin Aumento del rischio di sanguinamento dovuto all’inibizione della funzione trombocitaria, al danno della mucosa duodenale e allo spostamento degli anticoagulanti orali dai loro siti di legame con le proteine plasmatiche. Il tempo di sanguinamento deve essere monitorato (vedere paragrafo 4.4).

Agenti antiaggreganti piastrinici (ad es. clopidogrel e dipiridamolo) e inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI; come sertralina o paroxetina) Aumento del rischio di sanguinamento gastrointestinale (vedere paragrafo 4.4).

Antidiabetici, ad es. sulfoniluree I salicilici possono aumentare l’effetto ipoglicemizzante delle sulfoniluree.

Digossina e litio L’acido acetilsalicilico compromette l’escrezione renale di digossina e litio, con conseguente aumento delle concentrazioni plasmatiche. Si raccomanda il monitoraggio delle concentrazioni plasmatiche di digossina e litio all’inizio e alla fine del trattamento con acido acetilsalicilico. Potrebbe essere necessario un aggiustamento della dose.

Diuretici e antipertensivi I FANS possono ridurre gli effetti antipertensivi dei diuretici e di altri agenti antipertensivi. Come per altri FANS, la somministrazione concomitante di ACE-inibitori aumenta il rischio di insufficienza renale acuta. Diuretici: rischio di insufficienza renale acuta dovuto alla ridotta filtrazione glomerulare dovuta alla ridotta sintesi renale di prostaglandine. Si raccomanda di idratare il paziente e monitorare la funzionalità renale all’inizio del trattamento.

Inibitori dell’anidrasi carbonica (acetazolamide) Possono causare acidosi severa e aumento della tossicità a livello del sistema nervoso centrale.

Corticosteroidi sistemici Il rischio di ulcerazione e sanguinamento gastrointestinale può aumentare in caso di somministrazione concomitante di acido acetilsalicilico e corticosteroidi (vedere paragrafo 4.4).

Altri FANS Aumento del rischio di ulcerazioni e sanguinamento gastrointestinale dovuto a effetti sinergici.

Ciclosporina, tacrolimus L’uso concomitante di FANS e ciclosporina o tacrolimus può aumentare l’effetto nefrotossico di ciclosporina e tacrolimus. La funzionalità renale deve essere monitorata in caso di uso concomitante di questi agenti e acido acetilsalicilico.

Alcol La somministrazione concomitante di alcol e acido acetilsalicilico aumenta il rischio di sanguinamento gastrointestinale.

04.6 Gravidanza e allattamento

Donne potenzialmente fertili Le donne potenzialmente fertili devono adottare appropriate misure contraccettive per evitare possibili gravidanze durante la terapia con Turcer.

Gravidanza La sicurezza e l’efficacia di Turcer non sono state stabilite nelle donne in gravidanza.

Studi clinici indicano che dosi di acido acetilsalicilico fino a 100 mg/die per uso ostetrico limitato, che richiede un monitoraggio specialistico, sembrano sicure. I dati relativi all’uso di ticagrelor in donne in gravidanza sono assenti o in numero limitato. Studi sugli animali hanno mostrato tossicità riproduttiva dopo la somministrazione di ticagrelor (vedere paragrafo 5.3).

Pertanto, Turcer non è raccomandato durante la gravidanza.

Allattamento La sicurezza e l’efficacia di Turcer non sono state stabilite nelle donne che allattano al seno.

Dati farmacodinamici/tossicologici disponibili in animali hanno mostrato l’escrezione di ticagrelor e acido acetilsalicilico e dei loro metaboliti attivi nel latte (vedere paragrafo 5.3). Il rischio per i neonati/lattanti non può essere escluso. Deve essere presa la decisione se interrompere l’allattamento o interrompere la terapia/astenersi dalla terapia con Turcer tenendo in considerazione il beneficio dell’allattamento per il bambino e il beneficio della terapia per la donna.

Fertilità Non sono stati condotti studi specifici con Turcer nell’uomo per valutare gli effetti sulla fertilità. Ticagrelor non ha avuto effetti sulla fertilità maschile o femminile negli animali (vedere paragrafo 5.3).

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Turcer non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Durante il trattamento con ticagrelor sono stati riportati capogiri e confusione. Pertanto, i pazienti che manifestano questi sintomi non devono guidare né utilizzare macchinari.

04.8 Effetti indesiderati

Non sono stati condotti studi clinici terapeutici con Turcer, tuttavia la bioequivalenza di Turcer con ticagrelor e acido acetilsalicilico somministrati in concomitanza è stata dimostrata attraverso uno studio clinico PK/PD (studio clinico PAO-P8-766) (vedere paragrafi 5.1 e 5.2).

Riassunto del profilo di sicurezza Le reazioni avverse segnalate per Turcer durante lo studio clinico PAO-P8-766 sono risultate coerenti con i profili di sicurezza noti di ticagrelor e acido acetilsalicilico quando somministrati come medicinali separati. In questo studio, 74 soggetti sani hanno ricevuto Turcer e le reazioni avverse più comunemente segnalate sono state stipsi (16,7%), cefalea (9,5%) ed epistassi (9,5%).

Ticagrelor

Il profilo di sicurezza di ticagrelor è stato valutato in un ampio studio di fase 3 (PLATO) che ha coinvolto oltre 18 000 pazienti (vedere paragrafo 5.1).

Nello studio PLATO, i pazienti trattati con ticagrelor hanno avuto una maggiore incidenza di interruzioni dovute a eventi avversi rispetto a clopidogrel (7,4% vs. 5,4%). Le reazioni avverse più comunemente segnalate nei pazienti trattati con ticagrelor sono state sanguinamento e dispnea (vedere paragrafo 4.4).

Tabella delle reazioni avverse

Le seguenti reazioni avverse sono state identificate in seguito a studi o sono state segnalate nell’esperienza post-marketing con ticagrelor e acido acetilsalicilico, sia in monoterapia che in combinazione (Tabella 1).

Le reazioni avverse sono elencate in base alla classificazione per sistemi e organi (SOC) secondo MedDRA. All’interno di ciascuna SOC le reazioni avverse sono classificate per categoria di frequenza. Le classi di frequenza sono definite in base alle seguenti convenzioni: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1 000, <1/100), raro (≥1/10 000, <1/1 000), molto raro (<1/10 000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Tabella 1 – Reazioni avverse secondo la frequenza e la classificazione per sistemi e organi (SOC)

SOC	Molto comune	Comune	Non comune	Raro	Non nota
Tumori benigni, maligni e non specificati (incl. cisti e polipi)			Sanguinamenti da tumorea
Patologie del sistema emolinfopoietico	Sanguinamenti da malattia del sangueb	Aumento della tendenza al sanguinamenton		Trombocitopenian, Granulocitosin, Anemia aplastican	Porpora trombotica trombocitopenicac, Tempo di sanguinamento prolungato, Anemia da carenza di ferron
Disturbi del sistema immunitario			Ipersensibilità, incluso angioedemac	Edema allergicon, Reazioni anafilattiche incluso shockn
Disturbi del metabolismo e della nutrizione	Iperuricemiad	Gotta/artrite gottosa
Disturbi psichiatrici			Confusione
Patologie del sistema nervoso		Capogiro, Sincope, Cefalea	Emorragia intracranicam
Patologie dell’occhio			Emorragia dell’occhioe
Patologie dell’orecchio e del labirinto		Vertigini	Emorragia dell’orecchio		Riduzione della capacità uditivan, Tinniton
Patologie cardiache					Bradiaritmia, Blocco AVc
Patologie vascolari		Ipotensione		Vasculite emorragican
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche	Dispnea	Sanguinamenti del sistema respiratoriof	Riniten	Bronchospasmon Attacchi di asman
Patologie gastrointestinali		Emorragia gastrointesti- naleg, Diarrea, Nausea, Dispepsia, Stipsi	Emorragia retroperitoneale	Severa emorragia gastrointestinalen Vomiton	Ulcere gastriche o duodenali e perforazionen

Patologie epatobiliari					Insufficienza epatican
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo		Sanguinamento sottocutaneo o dermicoh, Eruzione cutanea, Prurito	Orticarian	Sindrome di Steven-JohnsonN, Sindrome di Lyelln, Porporan, Eritema nodoson, Eritema multiformen
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo			Sanguinamenti muscolarii
Patologie renali e urinarie		Sanguinamento delle vie urinariej			Funzionalità renale compromessan, Ritenzione di sale e acquan
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella			Sanguinamenti dell’apparato riproduttivok	Menorragian
Esami diagnostici		Creatinina ematica aumentatad
Traumatismi, intossicazioni e complicazioni da procedura		Emorragia post- procedurale, Sanguinamenti traumaticil

a per es. sanguinamento per cancro della vescica, cancro dello stomaco e cancro del colon b per es. maggiore tendenza ai lividi, ematoma spontaneo, diatesi emorragica c Identificato nell’esperienza post-marketing di ticagrelor co-somministrato con acido acetilsalicilico d Frequenze derivata da osservazioni di laboratorio (L’acido urico aumenta oltre il limite superiore normale rispetto al basale al di sotto ed entro il range di riferimento. La creatinina aumenta oltre il 50% rispetto al basale) e non dalla segnalazione dell’evento avverso. e per es. sanguinamento congiuntivale, retinico, intraoculare f per es. epistassi, emottisi g per es. sanguinamento gengivale, emorragia rettale, emorragia da ulcera gastrica h per es. ecchimosi, emorragia cutanea, petecchie i per es. emartrosi, emorragia muscolare j per es. ematuria, cistite emorragica k per es. emorragia vaginale, ematospermia, emorragia postmenopausa l per es. contusione, ematoma traumatico, emorragia traumatica m per es. emorragia intracranica spontanea, correlata alla procedura o traumatica n osservato con acido acetilsalicilico in monoterapia

Descrizione delle reazioni avverse selezionate

Sanguinamento Eventi di sanguinamento nello studio PLATO Gli esiti globali degli eventi di sanguinamento dello studio PLATO sono riportati nella Tabella 2. Tabella 2 – Analisi degli eventi di sanguinamento globali, valutati secondo Kaplan-Meier riportati a 12 mesi (PLATO)

	Ticagrelor 90 mg due volte al giorno N=9 235	Clopidogrel N=9 186	p-value*
Totali Maggiori secondo i criteri PLATO	11,6	11,2	0,4336
Maggiori Fatali/Pericolosi per la Vita, secondo i criteri PLATO	5,8	5,8	0,6988
Maggiori Non correlati a CABG, secondo i criteri PLATO	4,5	3,8	0,0264
Maggiori Non correlati alla Procedura, secondo i criteri PLATO	3,1	2,3	0,0058
Totali Maggiori + Minori, secondo i criteri PLATO	16,1	14,6	0,0084
Maggiori + Minori Non correlati alla Procedura, secondo i criteri PLATO	5,9	4,3	0,0001
Maggiori, secondo la scala TIMI	7,9	7,7	0,5669
Maggiori + Minori, secondo la scala TIMI	11,4	10,9	0,3272

Definizioni delle categorie di sanguinamento:

Sanguinamento Maggiore Fatale/Pericoloso per la vita: Clinicamente manifesto con diminuzione di emoglobina >50 g/L o trasfusione di ≥ 4 unità di globuli rossi; o fatale; o intracranico; o intrapericardico con tamponamento cardiaco; o con shock ipovolemico o severa ipotensione che richiede trattamento ipertensivo o intervento chirurgico. Altro sanguinamento Maggiore: Clinicamente manifesto con diminuzione di emoglobina di 30-50 g/L o trasfusione di 2-3 unità di globuli rossi; o significativamente disabilitante. Sanguinamento Minore: Richiede l’intervento medico per l’arresto o il trattamento del sanguinamento. Sanguinamento Maggiore secondo la scala TIMI: Clinicamente manifesto con diminuzione di emoglobina >50 g/L o emorragia intracranica. Sanguinamento Minore secondo la scala TIMI: Clinicamente manifesto con diminuzione di emoglobina di 30-50 g/L. *p-value calcolato dal modello dei rischi proporzionali di Cox con il gruppo di trattamento come unica variabile esplicativa.

Ticagrelor e clopidogrel non differiscono nelle percentuali di sanguinamenti Maggiori Fatali/Pericolosi per la Vita, secondo i criteri PLATO, sanguinamenti totali Maggiori secondo i criteri PLATO, sanguinamenti Maggiori secondo la scala TIMI o Minori secondo la scala TIMI (Tabella 2). Tuttavia, più sanguinamenti Maggiori + Minori combinati secondo i criteri PLATO si sono verificati con ticagrelor rispetto a clopidogrel. Pochi pazienti nello studio PLATO hanno avuto sanguinamenti fatali:

20 (0,2%) per ticagrelor e 23 (0,3%) per clopidogrel (vedere paragrafo 4.4).

Fattori quali età, genere, peso, etnia, posizione geografica, condizioni concomitanti, terapia concomitante e storia clinica, compresi precedenti ictus o attacco ischemico transitorio, non sono risultati predittivi né di sanguinamenti Totali, né di sanguinamenti Maggiori non correlati alla procedura, definiti secondo i criteri PLATO. Conseguentemente, nessun gruppo particolare è stato identificato come a rischio per una specifica categoria di sanguinamento.

Sanguinamento correlato a CABG:

Nello studio PLATO, il 42% dei 1 584 pazienti (12% della coorte) sottoposti ad intervento di impianto di bypass aorto-coronarico (CABG) ha avuto un sanguinamento Maggiore Fatale/Pericoloso per la Vita, secondo i criteri PLATO, senza differenze tra i gruppi di trattamento. Un sanguinamento Fatale correlato a CABG si è verificato in 6 pazienti in ogni gruppo di trattamento (vedere paragrafo 4.4).

Sanguinamento non correlato a CABG e sanguinamento non correlato ad alcuna procedura:

Ticagrelor e clopidogrel non differiscono per i sanguinamenti non correlati a CABG Maggiori Fatali/Pericolosi per la Vita, definiti secondo i criteri PLATO, mentre i sanguinamenti Totali Maggiori secondo i criteri PLATO, Maggiori secondo la scala TIMI e Maggiori + Minori secondo la scala TIMI, sono stati più comuni con ticagrelor. Allo stesso modo, quando si eliminano i sanguinamenti correlati alle procedure, si sono osservati più sanguinamenti con ticagrelor rispetto a clopidogrel (Tabella 2). L’interruzione del trattamento a causa di sanguinamento non-procedurale è risultata più comune per ticagrelor (2,9%) che per clopidogrel (1,2%; p<0,001).

Sanguinamento intracranico:

Si è verificato un numero maggiore di sanguinamenti intracranici non-procedurali con ticagrelor (n=27 sanguinamenti in 26 pazienti, 0,3%) che con clopidogrel (n=14 sanguinamenti, 0,2%), di cui 11 sanguinamenti con ticagrelor ed 1 con clopidogrel hanno avuto esito fatale. Non ci sono state differenze nei sanguinamenti fatali globali.

Dispnea Nei pazienti trattati con ticagrelor è stata riportata dispnea, una sensazione di mancanza di respiro. Nello studio PLATO gli eventi avversi (EAs) di tipo dispnoico (dispnea, dispnea a riposo, dispnea da sforzo, dispnea parossistica notturna e dispnea notturna), quando associati, sono stati riportati dal 13,8% dei pazienti trattati con ticagrelor e dal 7,8% dei pazienti trattati con clopidogrel. Nel 2,2% dei pazienti che hanno assunto ticagrelor e nello 0,6% dei pazienti trattati con clopidogrel, gli sperimentatori hanno considerato la dispnea con relazione di causalità al trattamento nello studio PLATO e pochi casi sono stati di grado severo (0,14% per ticagrelor; 0,02% per clopidogrel) (vedere paragrafo 4.4). I sintomi di dispnea più frequentemente segnalati sono stati di intensità da lieve a moderata, e la maggior parte sono stati segnalati come episodio singolo subito dopo l’inizio del trattamento.

Rispetto a clopidogrel, i pazienti affetti da asma/BPCO trattati con ticagrelor possono presentare un aumento del rischio di insorgenza di dispnea non grave (3,29% per ticagrelor verso 0,53% per clopidogrel) e di dispnea grave (0,38% per ticagrelor verso 0,00% per clopidogrel). In termini assoluti, questo rischio è risultato maggiore rispetto alla popolazione globale dello studio PLATO. Ticagrelor deve essere somministrato con cautela nei pazienti con una storia di asma e/o BPCO (vedere paragrafo 4.4).

Circa il 30% di tutti gli episodi di dispnea si è risolto entro 7 giorni. Lo studio PLATO comprendeva pazienti che presentavano al basale insufficienza cardiaca congestizia, BPCO o asma; questi pazienti, e gli anziani, hanno riportato più frequentemente episodi di dispnea. Nel gruppo trattato con ticagrelor, lo 0,9% dei pazienti ha interrotto il medicinale in studio a causa della dispnea rispetto allo 0,1% dei pazienti che ricevevano clopidogrel. L’incidenza superiore di dispnea osservata con ticagrelor non è associata all’insorgenza o ad un peggioramento della cardiopatia o della pneumopatia (vedere paragrafo 4.4). Ticagrelor non influenza gli esami relativi alla funzionalità polmonare.

Esami diagnostici Innalzamento dell’acido urico: Nello studio PLATO, l’acido urico sierico è aumentato oltre il limite superiore di normalità nel 22% dei pazienti trattati con ticagrelor rispetto al 13% dei pazienti trattati con clopidogrel. Nello studio PLATO la frequenza di artrite gottosa era dello 0,2% per ticagrelor vs lo 0,1% per clopidogrel.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioniavverse.

04.9 Sovradosaggio

Ticagrelor

Ticagrelor è ben tollerato in dosi singole fino a 900 mg. La tossicità gastrointestinale è stata doselimitante in uno studio con dose singola crescente. Altre reazioni avverse clinicamente rilevanti che possono verificarsi a seguito di sovradosaggio comprendono dispnea e pause ventricolari (vedere paragrafo 4.8).

In caso di sovradosaggio, possono verificarsi le potenziali reazioni avverse suddette e deve essere considerato il monitoraggio dell’ECG. Non esiste ad oggi un antidoto noto per contrastare gli effetti di ticagrelor e si presume che ticagrelor non è dializzabile (vedere paragrafo 5.2). Il trattamento del sovradosaggio deve seguire gli standard della pratica medica locale. L’effetto atteso di un dosaggio eccessivo di ticagrelor è il prolungamento del rischio di sanguinamento associato ad inibizione piastrinica. La trasfusione piastrinica è improbabile che sia di beneficio clinico nei pazienti con sanguinamento (vedere paragrafo 4.4). Se si verifica sanguinamento, devono essere istituite altre misure mediche di supporto appropriate.

Acido acetilsalicilico

Sebbene vi siano notevoli variazioni interindividuali, si può considerare che la dose tossica sia di circa 200 mg/kg negli adulti e 100 mg/kg nei bambini. La dose letale di acido acetilsalicilico è di 2530 grammi. Concentrazioni plasmatiche di salicilato superiori a 300 mg/L indicano intossicazione. Concentrazioni plasmatiche superiori a 500 mg/L negli adulti e 300 mg/L nei bambini causano generalmente tossicità severa. Il sovradosaggio può essere dannoso per i pazienti anziani e in particolare per i bambini piccoli (il sovradosaggio terapeutico o le intossicazioni accidentali frequenti possono essere fatali).

Sintomi di intossicazione moderata Tinnito, disturbi dell’udito, cefalea, vertigini, confusione e sintomi gastrointestinali (nausea, vomito e dolore addominale).

Sintomi di intossicazioni severe I sintomi sono correlati ad una alterazione severa dell’equilibrio acido-base. In primo luogo, si verifica iperventilazione, che provoca alcalosi respiratoria. L’acidosi respiratoria è causata dalla soppressione del centro respiratorio. Inoltre, si verifica acidosi metabolica a causa della presenza di salicilato. Poiché i bambini più piccoli spesso non vengono visitati prima di aver raggiunto uno stadio avanzato di intossicazione, si trovano solitamente in fase di acidosi. Inoltre, possono verificarsi i seguenti sintomi: ipertermia e sudorazione, con conseguente disidratazione; sensazione di irrequietezza, convulsioni, allucinazioni e ipoglicemia. La depressione del sistema nervoso può portare a coma, collasso cardiovascolare o arresto respiratorio.

Trattamento del sovradosaggio In caso di ingestione di una dose tossica, è necessario il ricovero ospedaliero. In caso di intossicazione moderata, si deve tentare di indurre il vomito al paziente. Se questo non funziona, si può tentare una lavanda gastrica durante la prima ora dopo l’ingestione di una quantità sostanziale di farmaco. Successivamente, somministrare carbone attivo (adsorbente) e solfato di sodio (lassativo). Il carbone attivo può essere somministrato in dose singola (50 g per un adulto, 1 g/kg di peso corporeo per un bambino fino a 12 anni). Alcalinizzazione delle urine (250 mmol di NaHCO3, per tre ore) con controllo del pH urinario. In caso di intossicazione severe, è preferibile l’emodialisi. Altri sintomi devono essere trattati in modo sintomatico.

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: inibitori dell’aggregazione piastrinica esclusa l’eparina. Codice ATC:

B01AC30

Turcer associa due agenti antitrombotici per prevenire eventi aterotrombotici.

Meccanismo d’azione

Ticagrelor

Ticagrelor appartiene alla classe chimica delle ciclopentiltriazolopirimidine (CPTP), che è un antagonista orale, diretto, selettivo e reversibile del recettore P2Y12 e previene l’attivazione e l’aggregazione piastrinica P2Y12 dipendente ADP mediata. Ticagrelor non impedisce il legame dell’ADP, ma quando si lega al recettore P2Y12 impedisce la trasduzione del segnale indotta dall’ADP. Poiché le piastrine hanno un ruolo nell’esordio e/o evoluzione delle complicanze trombotiche della malattia aterosclerotica, l’inibizione della funzione delle piastrine ha dimostrato di ridurre il rischio di eventi CV come morte, IM o ictus.

Ticagrelor inoltre aumenta i livelli endogeni locali di adenosina attraverso l’inibizione del trasportatore nucleosidico equilibrativo-1 (ENT-1). Ticagrelor ha dimostrato di aumentare i seguenti effetti adenosina-indotti in soggetti sani e in pazienti con SCA: vasodilatazione (misurata come aumento del flusso sanguigno coronarico in volontari sani e in pazienti con SCA; cefalea), inibizione della funzione delle piastrine (nel sangue umano intero in vitro) e dispnea. Tuttavia, non è stato chiarito il legame tra l’aumento osservato dell’adenosina e gli esiti clinici (ad es. morbilità-mortalità).

Acido acetilsalicilico

L’acido acetilsalicilico inibisce l’attivazione piastrinica: bloccando la cicloossigenasi piastrinica mediante acetilazione, inibisce la sintesi del trombossano A2, una sostanza attivante fisiologica rilasciata dalle piastrine e che svolgerebbe un ruolo nelle complicanze delle lesioni ateromatose. L’inibizione della sintesi di TXA2 è irreversibile, poiché i trombociti, privi di nucleo, non sono in grado (a causa della mancanza di capacità di sintesi proteica) di sintetizzare nuova cicloossigenasi, che era stata acetilata dall’acido acetilsalicilico.

Dosi ripetute da 20 a 325 mg comportano un’inibizione dell’attività enzimatica dal 30 al 95%. A causa della natura irreversibile del legame, l’effetto persiste per tutta la vita di un trombocita (7-10 giorni). L’effetto inibitorio non si esaurisce durante i trattamenti prolungati e l’attività enzimatica riprende gradualmente con il rinnovamento delle piastrine, 24-48 ore dopo l’interruzione del trattamento. L’acido acetilsalicilico prolunga in media il tempo di sanguinamento di circa il 50-100%, ma si possono osservare variazioni individuali.

Effetti farmacodinamici

Insorgenza dell’azione Nei pazienti con malattia coronarica stabile (CAD) trattati con ASA, ticagrelor induce una rapida insorgenza dell’effetto farmacologico, come dimostrato da un’inibizione dell’aggregazione piastrinica (IPA) media per ticagrelor, 0,5 ore dopo una dose da carico di 180 mg, di circa il 41% con un effetto massimo sull’IPA dell’89% entro 2-4 ore successive dalla dose, e mantenuto tra 2 e 8 ore. Il 90% dei pazienti presentava un’IPA finale >70% entro 2 ore dopo la dose.

Reversibilità dell’azione Se viene pianificata una procedura CABG, il rischio di sanguinamento con ticagrelor è aumentato rispetto a clopidogrel quando interrotto meno di 96 ore prima dell’intervento.

Dati relativi al cambio di terapia Il passaggio da clopidogrel 75 mg a ticagrelor 90 mg due volte al giorno risulta in un aumento assoluto dell’IPA del 26,4%, mentre il passaggio da ticagrelor a clopidogrel risulta in una diminuzione assoluta dell’IPA pari al 24,5%. I pazienti possono passare dalla terapia con clopidogrel a quella con ticagrelor senza interruzione dell’effetto antipiastrinico (vedere paragrafo 4.2).

Efficacia e sicurezza clinica

Non sono stati condotti studi clinici terapeutici con Turcer, tuttavia è stata dimostrata la bioequivalenza di Turcer con ticagrelor e acido acetilsalicilico co-somministrati (studio clinico PAO-P8-766) (per i parametri farmacocinetici vedere paragrafo 5.2). La dimostrazione dell’effetto farmacodinamico di Turcer si è basata su un marcatore surrogato, ovvero l’inibizione della sintesi del trombossano B (TxB ), 2 2 che è considerato un surrogato ampiamente accettato per l’aggregazione piastrinica e anche per l’efficacia nella prevenzione secondaria di eventi cardiovascolari.

Equivalenza farmacodinamica di Turcer con compresse di ticagrelor e acido acetilsalicilico somministrate in concomitanza (studio clinico PAO-P8-766)

L’obiettivo farmacodinamico primario (PD) di questo studio era dimostrare l’equivalenza, in seguito a somministrazioni di dosi orali multiple, tra Turcer e la singola compressa di acido acetilsalicilico somministrata in concomitanza con ticagrelor, sulla base dei livelli del marcatore surrogato trombossano B (TxB ). In questo studio, 42 soggetti sani sono stati trattati con il prodotto in esame (1 x Turcer 2 2 somministrato due volte al giorno (a circa 12 ore di distanza) per 8 giorni consecutivi (per un totale di 16 somministrazioni). 42 soggetti sani (inclusi 10 obesi) sono stati trattati con il prodotto di Riferimento 1 (1 compressa rivestita con film da 90 mg di Ticagrelor (Brilique®)) somministrato BID per 8 giorni consecutivi, al mattino e alla sera (a circa 12 ore di distanza), per un totale di 16 somministrazioni e Riferimento 2 (1 compressa da 100 mg di acido acetilsalicilico (Aspirina®)) somministrata una volta al giorno (QD) al mattino per 8 giorni consecutivi, per un totale di 8 somministrazioni. Per le somministrazioni del farmaco al mattino, i prodotti di Riferimento 1 e Riferimento 2 sono stati somministrati contemporaneamente.

I seguenti parametri farmacodinamici sono stati stimati dopo 8 giorni di somministrazione consecutivi, per dimostrare l’equivalenza terapeutica:

• Concentrazione di TxB dopo 24 ore (C ) (Tabella 3)

2 24

• Area sotto la curva concentrazione-tempo di TxB dal tempo zero a 24 ore (AUC ) (Tabella 3)

2 0-24

• Risposta dei soggetti al trattamento (Test o Riferimento) (Tabella 4)

Tabella 3. Confronto dei risultati statistici per TxB dopo 8 giorni di somministrazione consecutivi (PAO P8-766)

Parametro	Medie dei minimi quadrati geometrichea	95% Intervalli di confidenza (%)
	Trattamento-3 Trattamento-4 (Test) (Riferimento) N=41 N=41	Rapporto (%) Inferiore Superiore
C 24	1,88 3,30	57,10 50,99 63,94
AUC 0-24	26,20 34,48	75,99 69,98 82,52

ale unità sono ng/mL per C24 e ng·h/mL per AUC24

La stima del limite di equivalenza si basava sull’intervallo terapeutico di riferimento del marcatore surrogato TxB (da 1 ng/mL a 10 ng/mL), che corrisponde a un’inibizione di TxB > 97%. Dopo 8 giorni 2 2 di somministrazione consecutivi, il limite superiore dell’intervallo di confidenza (IC) al 95% calcolato dall’esponenziale dei parametri trasformati in ln C nel gruppo Test e nel gruppo Riferimento rientrava nel target terapeutico (<10 ng/mL) con valori rispettivamente di 2,04 ng/mL e 3,58 ng/mL.

Dopo 8 giorni di somministrazione consecutivi, i rapporti Test/Riferimento (IC al 95%) sono pari al 57,10% (50,99-63,94%) per C e al 75,99% (69,98-82,52%) per AUC . I risultati statistici indicano 24 24 che i rapporti dei gruppi Test/Riferimento delle medie dei minimi quadrati geometriche e l’IC al 95% di C e AUC rientravano nei margini di equivalenza (vedere Tabella 3). Sulla base di risultati 24 0-24 comparabili dei livelli del marcatore surrogato TxB , il prodotto oggetto dello studio (Test) è ritenuto terapeuticamente equivalente al prodotto di riferimento somministrato a digiuno a soggetti adulti sani e a soggetti obesi.

È stata inoltre valutata e categorizzata la risposta dei soggetti al trattamento (gruppo Test o Riferimento). I soggetti sono stati categorizzati come responder (inibizione come trattamento efficace: I >97%, responder con inibizione incompleta: I ≥95% e ≤97%) o non responder (inibizione come fallimento del trattamento: I <95%) (Tabella 4). La Tabella 4 presenta il riepilogo della risposta del soggetto all’ASA dopo 8 giorni di somministrazione orale del prodotto FDC (Test – somministrato BID) e la co-somministrazione di Brilique® (BID) e Aspirina® (100 mg QD) in base alle categorie di inibizione del marcatore surrogato TxB .

Tabella 4. Riepilogo della risposta dei soggetti all’ottavo giorno dopo la somministrazione di dosi multiple – Popolazione farmacodinamica (PAO P8-766)

	Trattamento
	Trattamento-3 (Test) (N=40)		Trattamento-4 (Riferimento) (N=42)
Risposta	n	(%)	n	(%)
Responder (I > 97%) 24 Responder incompleto (I ≥ 95% e ≤ 97%) 24 Non-Responder (I < 95%) 24	39 0 1	97,50 0,00 2,50	41* 0 0	100,00 0,00 0,00

Dopo 8 giorni di somministrazione del trattamento, tutti i soggetti (100%) hanno risposto al prodotto di Riferimento (I >97%) e 39 soggetti su 40 (97,50%) hanno risposto al prodotto Test (I >97%), 24 24 suggerendo un grado di inibizione equivalente tra le formulazioni di Test e Riferimento (vedere Tabella 4).

Turcer ha dimostrato di fornire un effetto terapeutico simile per quanto riguarda la prevenzione degli eventi aterotrombotici (tramite il marcatore surrogato TxB ), rispetto al trattamento standard, ovvero la co-somministrazione di ticagrelor e ASA, nonostante la differenza nel dosaggio del componente ASA (BID vs QD).

Ticagrelor

L’evidenza clinica dell’efficacia e sicurezza di ticagrelor deriva da uno studio di fase 3:

• Lo studio PLATO [PLATelet Inhibition and Patient Outcomes], un confronto tra ticagrelor e

clopidogrel, entrambi somministrati in associazione ad ASA ed altre terapie standard.

Studio PLATO (Sindrome Coronarica Acuta)

Lo studio PLATO ha incluso 18.624 pazienti che si presentavano entro 24 ore dall’insorgenza dei sintomi di angina instabile (UA), infarto miocardico senza innalzamento del tratto ST (NSTEMI) o infarto miocardico con innalzamento del tratto ST (STEMI), ed erano stati inizialmente trattati farmacologicamente o con intervento coronarico percutaneo (PCI) o con CABG.

Efficacia clinica A parità di dose giornaliera di ASA, ticagrelor 90 mg due volte al giorno è risultato superiore a clopidogrel 75 mg/die nella prevenzione dell’endpoint composito di morte per cause CV, IM o ictus, con la differenza guidata da morti CV e IM. I pazienti ricevevano una dose da carico di clopidogrel da 300 mg (era possibile una dose da 600 mg in caso di PCI) oppure di ticagrelor da 180 mg.

Il risultato è stato raggiunto precocemente (riduzione del rischio assoluto [ARR] 0,6% e riduzione del rischio relativo [RRR] del 12% a 30 giorni), con un effetto del trattamento che si è mantenuto costante nei 12 mesi, ottenendo un’ARR dell’1,9% all’anno ed una RRR del 16%. Questi dati suggeriscono che è opportuno trattare i pazienti con ticagrelor 90 mg due volte al giorno per 12 mesi (vedere paragrafo 4.2). Il trattamento di 54 pazienti affetti da SCA con ticagrelor invece che con clopidogrel eviterebbe l’insorgenza di 1 evento aterotrombotico; il trattamento di 91 pazienti eviterebbe 1 morte CV (vedere Figura 1 e Tabella 3).

L’effetto del trattamento con ticagrelor rispetto a clopidogrel risulta coerente in molti sottogruppi di pazienti suddivisi per caratteristiche comprendenti peso, genere, storia clinica di diabete mellito, attacco ischemico transitorio o ictus non emorragico, rivascolarizzazione, terapie concomitanti comprendenti eparine, inibitori GpIIb/IIIa ed inibitori della pompa protonica (vedere paragrafo 4.5), diagnosi finale dell’evento indice (STEMI, NSTEMI o UA) e percorso di trattamento previsto alla randomizzazione (invasivo o medico).

È stata osservata un’interazione debolmente significativa fra il trattamento e la regione geografica, per cui l’Hazard Ratio (HR) per l’endpoint primario favorisce ticagrelor nel resto del mondo, mentre favorisce clopidogrel in Nord America, che rappresenta approssimativamente il 10% della popolazione globale studiata (p-value di interazione=0,045). Analisi esplorative suggeriscono una possibile associazione con la dose di ASA, dal momento che è stata osservata un’efficacia ridotta con ticagrelor associata a dosi crescenti di ASA. Le dosi croniche giornaliera di ASA, somministrato insieme a ticagrelor, devono essere compresa tra 75-150 mg (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).

La Figura 1 mostra la stima del rischio di prima insorgenza di qualsiasi evento valutato nell’endpoint composito di efficacia.

Figura 1 – Analisi dell’endpoint composito clinico primario di morte CV, IM e ictus (PLATO)

r e i e M

n a l p a K .c e s e l a u t n e c r e P

Giorni dalla Randomizzazione

N a rischio

Ticagrelor ha ridotto l’insorgenza dell’endpoint composito primario rispetto al clopidogrel in entrambe le popolazioni UA/NSTEMI e STEMI (Tabella 5). Perciò, ticagrelor 90 mg due volte al giorno in associazione ad un basso dosaggio di ASA può essere usato in pazienti con SCA (angina instabile, infarto miocardico senza innalzamento del tratto ST [NSTEMI] o infarto miocardico con innalzamento del tratto ST [STEMI]); compresi i pazienti trattati farmacologicamente e quelli sottoposti a intervento coronarico percutaneo (PCI) o ad impianto di by-pass aorto-coronarico (CABG). Tabella 5 –Analisi degli endpoint di efficacia primari e secondari (PLATO)

	Ticagrelor 90 mg due volte al giorno (% di pazienti con evento) N=9 333	Clopidogrel 75 mg una volta al giorno (% di pazienti con evento) N=9 291	ARRa (%/anno)	RRRa (%) (95% IC)	p-value
Morte CV, IM (escluso IM silente) o ictus	9,3	10,9	1,9	16 (8; 23)	0,0003
Intenzione di trattamento invasivo	8,5	10,0	1,7	16 (6; 25)	0,0025
Intenzione di trattamento medico	11,3	13,2	2,3	15 (0,3; 27)	0,0444d
Morte CV	3,8	4,8	1,1	21 (9; 31)	0,0013
IM (escluso IM silente)b	5,4	6,4	1,1	16 (5; 25)	0,0045
Ictus	1,3	1,1	-0,2	-17 (-52; 9)	0,2249
Mortalità per tutte le cause, IM (escluso IM silente) o ictus	9,7	11,5	2,1	16 (8; 23)	0,0001
Morte CV, IM totale, ictus, SRI, RI, TIA o altri ATEc	13,8	15,7	2,1	12 (5; 19)	0,0006
Mortalità per tutte le cause	4,3	5,4	1,4	22 (11; 31)	0,0003d
Trombosi da stent definita	1,2	1,7	0,6	32 (8; 49)	0,0123d

a ARR = riduzione del rischio assoluto; RRR = riduzione del rischio relativo = (1-Hazard ratio) x 100%. Una RRR negativa indica un aumento del rischio relativo. b Escluso IM silente. c SRI = ischemia ricorrente grave; RI = ischemia ricorrente; TIA = attacco ischemico transitorio; ATE = evento aterotrombotico. L’ IM totale comprende l’IM silente, con data dell’evento fissata alla data della diagnosi. d Valore di significatività nominale; tutti gli altri valori sono formalmente statisticamente significativi in base a test gerarchico predefinito.

Sottostudio di genetica dello studio PLATO La genotipizzazione di CYP2C19 e ABCB1 di 10.285 pazienti dello studio PLATO ha permesso di associare i risultati clinici dello studio con la distribuzione genotipica. La superiorità di ticagrelor nei confronti del clopidogrel nel ridurre gli eventi cardiovascolari maggiori non ha subìto l’influenza del genotipo CYP2C19 o ABCB1 del paziente. Come riportano i dati complessivi dello studio PLATO, l’incidenza dei sanguinamenti Maggiori Totali secondo i criteri PLATO non differisce tra ticagrelor e clopidogrel, a prescindere dal genotipo CYP2C19 o ABCB1. L’incidenza dei sanguinamenti Maggiori Non correlati a CABG secondo PLATO era aumentata con ticagrelor rispetto a clopidogrel nei pazienti con uno o più alleli del CYP2C19 a funzione ridotta, ma simile a clopidogrel nei pazienti senza alleli a funzione ridotta.

Associazione composita di efficacia e sicurezza L’associazione composita di efficacia e sicurezza (morte CV, IM, ictus, o sanguinamenti Totali Maggiori secondo i criteri PLATO) indica che il beneficio in termini di efficacia di ticagrelor rispetto a clopidogrel non è annullato dagli eventi di sanguinamento Maggiore (ARR 1,4%; RRR 8%; HR 0,92; p=0,0257) nei 12 mesi successivi alla SCA. Sicurezza clinica

Sottostudio Holter:

Al fine di studiare l’insorgenza di pause ventricolari ed altri episodi di aritmia durante lo studio PLATO, gli sperimentatori hanno eseguito un monitoraggio Holter in un sottogruppo di quasi 3 000 pazienti, dei quali circa 2 000 disponevano di registrazioni relative sia alla fase acuta della SCA, sia dopo un mese. La variabile primaria di interesse era rappresentata dall’insorgenza di pause ventricolari ≥3 secondi. Nella fase acuta più pazienti trattati con ticagrelor (6,0%) hanno avuto pause ventricolari rispetto a quelli trattati con clopidogrel (3,5%); dopo 1 mese il 2,2% e 1,6%, rispettivamente (vedere paragrafo 4.4). L’aumento delle pause ventricolari nella fase acuta della SCA è stato più pronunciato nei pazienti trattati con ticagrelor con storia clinica di ICC (9,2% verso 5,4% nei pazienti senza storia clinica di ICC; per i pazienti trattati con clopidogrel, 4,0% nei pazienti con storia clinica di ICC verso 3,6% in quelli senza storia clinica di ICC). Questa differenza non è stata osservata dopo un mese: 2,0% verso 2,1% per i pazienti trattati con ticagrelor con e senza storia clinica di ICC, rispettivamente; e 3,8% verso 1,4% con clopidogrel. In questa popolazione di pazienti non sono state rilevate conseguenze cliniche avverse associate a questa differenza (comprese le applicazioni di pacemaker).

L’Agenzia europea per i medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli studi con Turcer in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica nelle sindromi coronariche acute (SCA) (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).

Acido acetilsalicilico

Dati sperimentali suggeriscono che l’ibuprofene può inibire l’effetto dell’acido acetilsalicilico a basso dosaggio sull’aggregazione piastrinica quando i due farmaci vengono assunti contemporaneamente. In uno studio, quando una singola dose di ibuprofene da 400 mg è stata assunta entro 8 ore precedenti o nei 30 minuti successivi la somministrazione di acido acetilsalicilico a rilascio immediato (81 mg), si è verificata una riduzione dell’effetto dell’acido acetilsalicilico sulla formazione di trombossano o sull’aggregazione piastrinica. Tuttavia, i limiti di questi dati e le incertezze relative all’estrapolazione dei dati ex vivo alla situazione clinica implicano che non si possano trarre conclusioni definitive sull’uso regolare di ibuprofene e che non si consideri probabile alcun effetto clinicamente rilevante per l’uso occasionale di ibuprofene.

05.2 Proprietà farmacocinetiche

Uno studio crossover a dose singola e multipla ha valutato la farmacocinetica e la farmacodinamica di Turcer assunto due volte al giorno, rispetto a compresse individuali da 90 mg di ticagrelor assunte due volte al giorno e da 100 mg di acido acetilsalicilico assunte una volta al giorno in soggetti sani e in soggetti obesi (vedere paragrafo 5.1).

Lo studio ha dimostrato che la farmacocinetica della dose singola del componente ticagrelor delle capsule rigide di Turcer 90 mg/50 mg è bioequivalente a quella del ticagrelor somministrato in concomitanza con acido acetilsalicilico (ASA) come singoli medicinali. L’equivalenza farmacodinamica tra Turcer e la singola compressa di acido acetilsalicilico somministrata in concomitanza con ticagrelor è presentata nel Paragrafo 5.1.

Le seguenti informazioni riflettono le proprietà farmacocinetiche dei singoli principi attivi di Turcer.

Ticagrelor mostra una farmacocinetica lineare e l’esposizione al ticagrelor e al metabolita attivo (ARC124910XX) sono approssimativamente proporzionale alla dose fino a 1 260 mg.

Assorbimento Ticagrelor L’assorbimento di ticagrelor è rapido, con un t mediano di circa 1,5 ore. La formazione del principale max metabolita circolante, AR-C124910XX (anch’esso attivo), derivato dal ticagrelor, è rapida, con un t max mediano di circa 2,5 ore. A seguito della somministrazione orale di ticagrelor 90 mg, in dose singola in soggetti sani in condizioni di digiuno, la C è pari a 529 ng/mL e l’AUC è 3 451 ng*h/mL. Il rapporto max metabolita precursore è di 0,28 per la C e 0,42 per l’AUC. La farmacocinetica di ticagrelor e di ARmax C124910XX nei pazienti con storia clinica di IM è stata generalmente simile a quella della popolazione con SCA.

La biodisponibilità assoluta media di ticagrelor è stata stimata essere del 36%. L’ingestione di un pasto ad alto contenuto di grassi ha causato un incremento del 21% dell’AUC del ticagrelor ed una riduzione del 22% della C del metabolita attivo, ma non ha prodotto effetti sulla C di ticagrelor né sull’AUC max max del metabolita attivo. Queste lievi variazioni sono considerate di minima rilevanza clinica; pertanto, ticagrelor può essere somministrato sia durante che lontano dai pasti. Ticagrelor e il suo metabolita attivo sono substrati della P-gp.

Ticagrelor come compresse frantumate mescolate in acqua, somministrate oralmente o attraverso un sondino naso-gastrico nello stomaco, ha una biodisponibilità comparabile alle compresse intere per quanto riguarda l’AUC e C sia per ticagrelor che per il metabolita attivo. L’esposizione iniziale (0,5 max e 1 ora dopo la dose) alle compresse frantumate di ticagrelor mescolate in acqua è risultata più elevata rispetto alle compresse intere, con un profilo di concentrazione nelle ore successive generalmente identico (da 2 a 48 ore).

Acido acetilsalicilico Dopo la somministrazione orale, l’acido acetilsalicilico viene rapidamente assorbito dal tratto gastrointestinale. Tuttavia, una parte significativa del dosaggio viene già idrolizzata ad acido salicilico nella parete intestinale durante il processo di assorbimento.

Distribuzione

Ticagrelor Il volume di distribuzione di ticagrelor allo stato stazionario è di 87,5 L. Ticagrelor ed il suo metabolita attivo sono largamente legati alle proteine plasmatiche (>99,0%).

Acido acetilsalicilico L’acido acetilsalicilico, così come il suo principale metabolita, l’acido salicilico, si lega ampiamente alle proteine plasmatiche, principalmente all’albumina, e si distribuisce rapidamente in tutti i distretti corporei. La concentrazione plasmatica massima viene raggiunta dopo 0,3-2 ore (salicilato totale). Il volume di distribuzione dell’acido acetilsalicilico è di circa 0,16 L/kg di peso corporeo.

Biotrasformazione

Ticagrelor Il CYP3A4 è il principale enzima responsabile del metabolismo di ticagrelor e della formazione del metabolita attivo e le loro interazioni con altri substrati del CYP3A variano dall’attivazione all’inibizione. Il metabolita principale di ticagrelor è l’AR-C124910XX, dotato anch’esso di attività farmacologica, come dimostrato in vitro dal legame con il recettore piastrinico P2Y dell’ADP. L’esposizione sistemica al metabolita attivo è pari a circa il 30-40% di quella osservata con ticagrelor.

Acido acetilsalicilico L’acido acetilsalicilico viene rapidamente metabolizzato in acido salicilico, con un’emivita di 1530 minuti. L’acido salicilico viene successivamente convertito prevalentemente in coniugati di glicina e acido glucuronico. La cinetica di eliminazione dell’acido salicilico è dose-dipendente, poiché il metabolismo è limitato dalla capacità degli enzimi epatici. Pertanto, l’emivita di eliminazione varia ed è di 2-3 ore dopo basse dosi (75 mg – 160 mg). Eliminazione

Ticagrelor La via primaria di eliminazione di ticagrelor è rappresentata dal metabolismo epatico. Quando si somministra ticagrelor radiomarcato, il recupero medio di radioattività è di circa l’84% (57,8% nelle feci, 26,5% nelle urine). Le quote recuperate sia di ticagrelor, sia del metabolita attivo, presenti nelle urine, erano inferiori all’1% della dose. La via primaria di eliminazione del metabolita attivo è verosimilmente la secrezione biliare. Il t medio era circa 7 ore per ticagrelor e 8,5 ore per il metabolita 1/2 attivo.

Acido acetilsalicilico L’acido salicilico e i suoi metaboliti vengono escreti principalmente attraverso i reni.

Popolazioni speciali

Anziani Esposizioni più elevate a ticagrelor (circa 25% sia per C sia per AUC) ed al metabolita attivo sono max state osservate nei pazienti anziani (≥75 anni) con SCA rispetto ai pazienti più giovani, tramite un’analisi farmacocinetica di popolazione. Queste differenze non sono considerate clinicamente significative (vedere paragrafo 4.2).

Popolazione pediatrica Non ci sono dati su bambini con SCA o anamnesi di infarto miocardico che assumono Turcer o ticagrelor.

Genere Esposizioni più elevate di ticagrelor e del metabolita attivo sono state osservate nelle donne rispetto agli uomini. Queste differenze non sono considerate clinicamente significative.

Compromissione renale L’esposizione a ticagrelor era inferiore di circa il 20% e l’esposizione al metabolita attivo era superiore di circa il 17% nei pazienti con compromissione renale severa (clearance della creatinina < 30 mL/min) rispetto ai soggetti con normale funzionalità renale.

Nei pazienti con malattia renale allo stadio terminale in emodialisi, l’AUC e la C di ticagrelor 90 mg max somministrati in un giorno senza dialisi erano del 38% e del 51% più alti rispetto ai soggetti con funzionalità renale normale. Un simile aumento dell’esposizione è stato osservato quando ticagrelor è stato somministrato immediatamente prima della dialisi (49% e 61% rispettivamente), dimostrando che ticagrelor non è dializzabile. L’esposizione al metabolita attivo è aumentata in misura minore (AUC 1314% e C 17 – 36%). L’inibizione dell’aggregazione piastrinica (IPA) del ticagrelor era indipendente max dalla dialisi in pazienti con malattia renale allo stadio terminale e simile nei soggetti con funzionalità renale normale (vedere paragrafo 4.2).

Compromissione epatica C e AUC di ticagrelor sono risultate del 12% e del 23% maggiori nei pazienti con lieve max compromissione della funzionalità epatica rispetto a un campione paragonabile di soggetti sani, comunque l’effetto sull’inibizione dell’IPA di ticagrelor è risultato simile fra i due gruppi. Non è stato necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione epatica lieve. Ticagrelor non è stato studiato nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica severa e non sono disponibili informazioni farmacocinetiche nei pazienti con compromissione epatica moderata. Nei pazienti che riportavano al basale un aumento moderato o severo in uno o più test per la funzionalità epatica, la concentrazione di ticagrelor nel plasma risultava mediamente simile o leggermente superiore rispetto ai pazienti senza aumenti nei test per la funzionalità epatica al basale. Nessun aggiustamento della dose è raccomandato nei pazienti con compromissione epatica moderata (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). Etnia I pazienti di discendenza asiatica mostrano una biodisponibilità media superiore del 39% rispetto ai pazienti caucasici. I pazienti autoidentificatisi come neri hanno mostrato una biodisponibilità di ticagrelor inferiore del 18% rispetto ai pazienti caucasici. Negli studi di farmacologia clinica, l’esposizione (C e AUC) a ticagrelor nei pazienti giapponesi è stata superiore di circa il 40% (20% max dopo l’aggiustamento in funzione del peso corporeo) rispetto ai pazienti caucasici. L’esposizione nei pazienti che si sono identificati come ispanici o latini è stata simile a quella della popolazione caucasica.

05.3 Dati preclinici di sicurezza

Ticagrelor I dati preclinici di ticagrelor e del suo principale metabolita non hanno dimostrato un rischio inaccettabile di effetti avversi per l’uomo sulla base di studi convenzionali di sicurezza farmacologica, tossicità a dose singola o a dosi ripetute e potenziale genotossico.

L’irritazione gastrointestinale è stata osservata in diverse specie animali per livelli di esposizione clinicamente rilevanti (vedere paragrafo 4.8).

Nei ratti femmina, ticagrelor ad alti dosaggi ha mostrato un aumento dell’incidenza di tumori uterini (adenocarcinomi) ed un aumento dell’incidenza di adenomi epatici. Il meccanismo di insorgenza dei tumori uterini è probabilmente correlato ad uno squilibrio ormonale che può portare alla formazione di tumori nei ratti. Il meccanismo alla base della formazione di adenomi epatici è probabilmente dovuto ad una induzione enzimatica epatica specifica dei roditori. Pertanto, le osservazioni relative al potenziale cancerogeno sono considerate di improbabile rilevanza per l’uomo.

Nei ratti sono state osservate anomalie minori dello sviluppo ad una dose tossica per la madre (margine di sicurezza 5,1). Nei conigli sono stati osservati un lieve ritardo della maturità epatica e dello sviluppo scheletrico nei feti di madri esposte ad alte dosi, senza segni di tossicità materna (margine di sicurezza 4,5).

Studi nei ratti e nei conigli hanno mostrato tossicità riproduttiva, con lieve riduzione dell’aumento di peso corporeo della madre, ridotta vitalità neonatale e diminuzione del peso alla nascita, con ritardo nella crescita. Ticagrelor ha causato cicli irregolari (prevalentemente cicli più prolungati) nei ratti femmina, ma non ha provocato effetti sulla fertilità complessiva nei ratti maschio e femmina. Studi di farmacocinetica eseguiti con ticagrelor radiomarcato hanno mostrato che il composto originario ed i suoi metaboliti sono escreti nel latte dei ratti (vedere paragrafo 4.6).

Acido acetilsalicilico Il profilo di sicurezza non clinico dell’acido acetilsalicilico è ben documentato. Negli studi sperimentali sugli animali, i salicilati non hanno mostrato altri danni agli organi oltre al danno renale. Negli studi sui ratti, sono stati osservati effetti fetotossici ed effetti teratogeni con acido acetilsalicilico a dosi maternotossiche. La rilevanza clinica è sconosciuta poiché le dosi utilizzate negli studi non clinici sono molto più elevate (almeno 7 volte) rispetto alle dosi massime raccomandate nelle indicazioni cardiovascolari specifiche. L’acido acetilsalicilico è stato ampiamente studiato per quanto riguarda gli effetti mutageni e cancerogeni. I risultati nel complesso non mostrano segni rilevanti di effetti mutageni o cancerogeni negli studi su topi e ratti.

06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 Eccipienti

Contenuto della capsula Mannitolo (E421) Calcio fosfato dibasico diidrato Amido di mais Amido pregelatinizzato (mais) Talco (E553b) Sodio stearil fumarato

Involucro della capsula Titanio diossido (E171) Acqua purificata Gelatina

Inchiostro da stampa nero Gomma lacca (E904) Ossido di ferro nero (E172) Potassio idrossido (E525)

06.2 Incompatibilità

Non pertinente.

06.3 Periodo di validità

Blister in alluminio-OPA/Al/PVC:

21 mesi

Flaconi in HDPE:

21 mesi

Validità dopo la prima apertura

Questo medicinale deve essere utilizzato entro 6 mesi dalla prima apertura del flacone.

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione

Blister in alluminio-OPA/Al/PVC:

Non conservare a temperatura superiore a 30°C.

Flaconi in HDPE:

Non conservare a temperatura superiore a 30°C.

06.5 Natura e contenuto della confezione

Astucci contenenti 56, 60 o confezioni multiple da 200 (4 confezioni da 50) capsule rigide in blister in Alluminio-OPA/Al/PVC. Astucci contenenti 28 × 1 capsule rigide, 56 × 1 capsule rigide o una confezione multipla da 168 × 1 (3 confezioni da 56 × 1) capsule rigide in blister divisibili per dose unitaria in Alluminio-OPA/Al/PVC.

Flaconi in HDPE con contenitori assorbenti contenenti gel di silice e chiusura a prova di bambino in PP contenenti 180 capsule rigide.

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

La capsula deve essere estratta dalla tasca del blister con cautela dopo aver strappato la pellicola di alluminio vicino al bordo della tasca sul lato inferiore del blister, come mostrato nelle immagini sottostanti.

07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Zentiva Italia S.r.l. Via Pietro Paleocapa, 7 20121 Milano Italia

08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio

AIC 051724019 “90 MG/50 MG CAPSULE RIGIDE” 56 CAPSULE IN BLISTER AL-OPA/AL/PVC

AIC 051724021 “90 MG/50 MG CAPSULE RIGIDE”60 CAPSULE IN BLISTER AL-OPA/AL/PVC

AIC 051724033 “90 MG/50 MG CAPSULE RIGIDE” 200 (4X50) CAPSULE IN BLISTER ALOPA/AL/PVC

AIC 051724045 “90 MG/50 MG CAPSULE RIGIDE”28X1 CAPSULE IN BLISTER ALOPA/AL/PVC DIVISIBILE PER DOSE UNITARIA

AIC 051724058 “90 MG/50 MG CAPSULE RIGIDE”56X1 CAPSULE IN BLISTER ALOPA/AL/PVC DIVISIBILE PER DOSE UNITARIA

AIC 051724060 “90 MG/50 MG CAPSULE RIGIDE” 168X1 (3X56X1) CAPSULE IN BLISTER ALOPA/AL/PVC DIVISIBILE PER DOSE UNITARIA

AIC 051724072 “90 MG/50 MG CAPSULE RIGIDE” 180 CAPSULE IN FLACONE HDPE CON TAPPO A PROVA DI BAMBINO

09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione:

10.0 Data di revisione del testo