Lenvatinib Teva
Lenvatinib Teva (Lenvatinib Mesilato)
Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto
Lenvatinib Teva: ultimo aggiornamento pagina: (Fonte: scheda tecnica ufficiale AIFA (PDF))
Se sei un paziente, consulta anche il Foglietto Illustrativo (Bugiardino) di Lenvatinib Teva
01.0 Denominazione del medicinale
Lenvatinib Teva 4 mg capsule rigide Lenvatinib Teva 10 mg capsule rigide
02.0 Composizione qualitativa e quantitativa
Lenvatinib Teva 4 mg capsule rigide
Ogni capsula rigida contiene lenvatinib besilato equivalente a 4 mg di lenvatinib.
Lenvatinib Teva 10 mg capsule rigide
Ogni capsula rigida contiene lenvatinib besilato equivalente a 10 mg di lenvatinib.
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
03.0 Forma farmaceutica
Capsula rigida (capsula).
Lenvatinib Teva 4 mg capsule rigide
Capsula rigida (di circa 14,3 mm) con corpo caramello opaco e testa caramello opaco, con stampato “L7VB” sopra “4”.
Lenvatinib Teva 10 mg capsule rigide
Capsula rigida (di circa 14,3 mm) con corpo giallo intenso opaco e testa caramello opaco, con stampato “L7VB” sopra “10”.
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
Carcinoma differenziato della tiroide (DTC)
Lenvatinib Teva come monoterapia è indicato negli adulti per il trattamento del carcinoma differenziato della tiroide (Differentiated Thyroid Carcinoma, DTC) (papillare/follicolare/a cellule di Hürthle) progressivo, localmente avanzato o metastatico, refrattario allo iodio radioattivo (Radioactive Iodine, RAI).
Carcinoma epatocellulare (HCC)
Lenvatinib Teva come monoterapia è indicato per il trattamento del carcinoma epatocellulare (Hepatocellular Carcinoma, HCC) avanzato o non operabile negli adulti che non hanno ricevuto una precedente terapia sistemica (vedere paragrafo 5.1).
Carcinoma dell’endometrio (EC) Lenvatinib Teva in associazione a pembrolizumab è indicato in pazienti adulti per il trattamento del carcinoma dell’endometrio (Endometrial Carcinoma, EC) avanzato o ricorrente, che abbiano mostrato progressione della malattia durante o dopo il trattamento precedente con una terapia contenente platino in qualsiasi contesto e che non siano candidati all’intervento chirurgico o alla radioterapia curativi.
04.2 Posologia e modo di somministrazione
Il trattamento con Lenvatinib Teva deve essere iniziato e supervisionato da un operatore sanitario esperto nell’uso di terapie antitumorali.
La gestione medica ottimale (trattamento o terapia) di nausea, vomito e diarrea deve essere iniziata prima di un’eventuale sospensione della terapia o riduzione della dose di lenvatinib; la tossicità gastrointestinale deve essere trattata attivamente, al fine di ridurre il rischio di sviluppare compromissione o insufficienza renale (vedere paragrafo 4.4).
Posologia
Se un paziente dimentica una dose e non può assumerla entro 12 ore, tale dose deve essere saltata e la dose successiva deve essere assunta all’orario di somministrazione abituale. Il trattamento deve continuare fino a quando si osserva un beneficio clinico o fino alla comparsa di tossicità inaccettabile.
Carcinoma differenziato della tiroide (DTC)
La dose giornaliera raccomandata di lenvatinib è 24 mg (due capsule da 10 mg e una capsula da 4 mg) una volta al giorno. La dose giornaliera deve essere modificata secondo necessità, in base al piano di gestione della dose/tossicità.
Aggiustamenti della dose e interruzioni per DTC
La gestione delle reazioni avverse può richiedere la sospensione della dose, l’aggiustamento della dose o l’interruzione della terapia con lenvatinib (vedere paragrafo 4.4). Le reazioni avverse da lievi a moderate (ad es. di grado 1 o 2) non giustificano in genere la sospensione di lenvatinib, a meno che non risultino intollerabili per il paziente nonostante la gestione ottimale. Le reazioni avverse severe (ad es. di grado 3) o intollerabili richiedono la sospensione di lenvatinib fino al miglioramento della reazione al grado 0-1 o ai valori basali.
Per le tossicità correlate a lenvatinib (vedere Tabella 4), alla regressione/al miglioramento della reazione avversa al grado 0-1 o ai valori basali, il trattamento deve essere ripreso a una dose ridotta di lenvatinib, come suggerito nella Tabella 1.
| Tabella 1. Modifiche della dose rispetto alla dose giornaliera raccomandata di lenvatinib nei pazienti con DTCa | ||
| Livello di dose | Dose giornaliera | Numero di capsule |
| Dose giornaliera raccomandata | 24 mg per via orale una volta al giorno | Due capsule da 10 mg più una capsula da 4 mg |
| Prima riduzione della dose | 20 mg per via orale una volta al giorno | Due capsule da 10 mg |
| Seconda riduzione della dose | 14 mg per via orale una volta al giorno | Una capsula da 10 mg più una capsula da 4 mg |
| Terza riduzione della dose | 10 mg per via orale una volta al giornoa | Una capsula da 10 mg |
| a. Ulteriori riduzioni della dose devono essere valutate su base individuale, poiché sono disponibili dati limitati per dosi inferiori a 10 mg. |
Il trattamento deve essere interrotto in caso di reazioni pericolose per la vita (ad es. di grado 4), ad eccezione delle anomalie di laboratorio ritenute non pericolose per la vita, che devono essere gestite come reazioni severe (ad es. di grado 3).
Carcinoma epatocellulare
La dose giornaliera raccomandata di lenvatinib è 8 mg (due capsule da 4 mg) una volta al giorno per i pazienti di peso corporeo < 60 kg e 12 mg (tre capsule da 4 mg) una volta al giorno per i pazienti di peso corporeo ≥ 60 kg. Gli aggiustamenti della dose si basano solo sulle tossicità osservate e non sulle variazioni del peso corporeo durante il trattamento. La dose giornaliera deve essere modificata secondo necessità, in base al piano di gestione della dose/tossicità.
Aggiustamenti della dose e interruzione per HCC
La gestione di alcune reazioni avverse può richiedere la sospensione della dose, l’aggiustamento della dose o l’interruzione della terapia con lenvatinib. Le reazioni avverse da lievi a moderate (ad es. di grado 1 o 2) non giustificano in genere la sospensione di lenvatinib, a meno che non risultino intollerabili per il paziente nonostante la gestione ottimale. Per le tossicità correlate a lenvatinib, vedere Tabella 4. I dettagli relativi al monitoraggio, all’aggiustamento della dose e all’interruzione sono riportati nella Tabella 2.
| Tabella 2. Modifiche della dose rispetto alla dose giornaliera raccomandata di lenvatinib nei pazienti con HCC | |||
| Dose iniziale | Peso corporeo ≥ 60 kg 12 mg (tre capsule da 4 mg per via orale una volta al giorno) | Peso corporeo < 60 kg 8 mg (due capsule da 4 mg per via orale una volta al giorno) | |
| Tossicità persistenti e intollerabili di grado 2 o 3a | |||
| Reazione avversa | Modifica | Dose aggiustatab (peso corporeo ≥ 60 kg) | Dose aggiustatab (peso corporeo < 60 kg) |
| Prima comparsac | Sospendere finché non regredisce al grado 0-1 o torna ai valori basalid | 8 mg (due capsule da 4 mg) per via orale una volta al giorno | 4 mg (una capsula da 4 mg) per via orale una volta al giorno |
| Seconda comparsa (stessa reazione o nuova reazione) | Sospendere finché non regredisce al grado 0-1 o torna ai valori basalid | 4 mg (una capsula da 4 mg) per via orale una volta al giorno | 4 mg (una capsula da 4 mg) per via orale a giorni alterni |
| Terza comparsa (stessa reazione o nuova reazione) | Sospendere finché non regredisce al grado 0-1 o torna ai valori basalid | 4 mg (una capsula da 4 mg) per via orale a giorni alterni | Interrompere |
| Tossicità pericolose per la vita (grado 4): interrompere e | |||
| a. Avviare la gestione medica per nausea, vomito o diarrea prima della sospensione o della riduzione della dose. b. Ridurre la dose in successione in base al livello di dose precedente (12 mg, 8 mg, 4 mg o 4 mg a giorni alterni). c. Tossicità ematologica o proteinuria: non è richiesto alcun aggiustamento della dose per la prima comparsa. d. Per la tossicità ematologica, la somministrazione può riprendere quando regredisce al grado 2; per la proteinuria, riprendere il trattamento quando la proteinuria regredisce a un valore inferiore a 2 g/24 ore. e. Sono escluse le anomalie di laboratorio ritenute non pericolose per la vita, che devono essere gestite come di grado 3. |
I gradi si basano sui criteri comuni di terminologia per gli eventi avversi (CTCAE) del National Cancer Institute (NCI).
Carcinoma dell’endometrio (EC)
Il dosaggio raccomandato di Lenvatinib Teva è 20 mg per via orale una volta al giorno, in associazione a pembrolizumab 200 mg ogni 3 settimane o 400 mg ogni 6 settimane, somministrato come infusione endovenosa nell’arco di 30 minuti, fino alla comparsa di tossicità inaccettabile o progressione della malattia (vedere paragrafo 5.1).
Per ulteriori informazioni sul dosaggio, fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto (RCP) di pembrolizumab.
Aggiustamenti della dose e interruzione per EC
Per le tossicità correlate a lenvatinib, vedere Tabella 4. Quando si somministra Lenvatinib Teva in associazione a pembrolizumab, sospendere, ridurre la dose o interrompere il trattamento con Lenvatinib Teva come opportuno (vedere Tabella 3). Sospendere o interrompere il trattamento con pembrolizumab in base alle istruzioni riportate nel RCP di pembrolizumab. Non sono raccomandate riduzioni della dose per pembrolizumab.
| Tabella 3. Modifiche della dose rispetto alla dose giornaliera raccomandata di lenvatinib nei pazienti con ECa | ||
| Dose iniziale in associazione a pembrolizumab | 20 mg per via orale una volta al giorno (due capsule da 10 mg) | |
| Tossicità persistenti e intollerabili di grado 2 o 3 | ||
| Reazione avversa | Modifica | Dose aggiustata |
| Prima comparsa | Sospendere finché non regredisce al grado 0-1 o torna ai valori basali | 14 mg per via orale una volta al giorno (una capsula da 10 mg + una capsula da 4 mg) |
| Seconda comparsa (stessa reazione o nuova reazione) | Sospendere finché non regredisce al grado 0-1 o torna ai valori basali | 10 mg per via orale una volta al giorno (una capsula da 10 mg) |
| Terza comparsa (stessa reazione o nuova reazione) | Sospendere non regredisce al grado 0-1 o torna ai valori basali | 8 mg per via orale una volta al giorno (due capsule da 4 mg) |
| Tossicità pericolose per la vita (grado 4): interrompereb | ||
| a. Sono disponibili dati limitati per dosi inferiori a 8 mg. b. Il trattamento deve essere interrotto in caso di reazioni pericolose per la vita (ad es. di grado 4), ad eccezione delle anomalie di laboratorio ritenute non pericolose per la vita, che devono essere gestite come reazioni severe (ad es. di grado 3). |
| Tabella 4. Reazioni avverse che richiedono una modifica della dose di lenvatinib | |||
| Reazione avversa | Severità | Azione | Ridurre la dose e riprendere lenvatinib |
| Ipertensione | Grado 3 (nonostante una terapia antipertensiva ottimale) | Sospendere | Regressione al grado 0, 1 o 2. Vedere linee guida dettagliate nella Tabella 5 nel paragrafo 4.4. |
| Grado 4 | Interrompere | Non riprendere il trattamento. | |
| Proteinuria | ≥ 2 g/24 ore | Sospendere | Regressione a meno di 2 g/24 ore. |
| Sindrome nefrosica | ——- | Interrompere | Non riprendere il trattamento. |
| Compromissione o insufficienza renale | Grado 3 | Sospendere | Regressione al grado 0-1 o ritorno ai valori basali. |
| Grado 4* | Interrompere | Non riprendere il trattamento. | |
| Disfunzione cardiaca | Grado 3 | Sospendere | Regressione al grado 0-1 o ritorno ai valori basali. |
| Grado 4 | Interrompere | Non riprendere il trattamento. |
| Sindrome da encefalopatia posteriore reversibile (PRES)/Sindrome da leucoencefalopatia posteriore reversibile (RPLS) | Qualsiasi grado | Sospendere | Considerare la ripresa del trattamento a una dose ridotta in caso di regressione al grado 0-1. |
| Epatotossicità | Grado 3 | Sospendere | Regressione al grado 0-1 o ritorno ai valori basali. |
| Grado 4* | Interrompere | Non riprendere il trattamento. | |
| Tromboembolia arteriosa | Qualsiasi grado | Interrompere | Non riprendere il trattamento. |
| Emorragia | Grado 3 | Sospendere | Regressione al grado 0-1. |
| Grado 4 | Interrompere | Non riprendere il trattamento. | |
| Perforazione o fistola gastrointestinale | Grado 3 | Sospendere | Regressione al grado 0-1 o ritorno ai valori basali. |
| Grado 4 | Interrompere | Non riprendere il trattamento. | |
| Fistola non gastrointestinale | Grado 4 | Interrompere | Non riprendere il trattamento. |
| Prolungamento dell’intervallo QT | > 500 ms | Sospendere | Regressione a < 480 ms o ritorno ai valori basali. |
| Diarrea | Grado 3 | Sospendere | Regressione al grado 0-1 o ritorno ai valori basali. |
| Grado 4 (nonostante la gestione medica) | Interrompere | Non riprendere il trattamento. | |
| *Le anomalie di laboratorio di grado 4 ritenute non pericolose per la vita possono essere gestite come reazioni severe (ad es. di grado 3). |
Popolazioni speciali
DTC
I pazienti di età ≥ 75 anni, di etnia asiatica, con comorbilità (quali ipertensione e compromissione epatica o renale) o di peso corporeo inferiore a 60 kg sembrano avere una ridotta tollerabilità a lenvatinib (vedere paragrafo 4.8). Tutti i pazienti eccetto quelli con compromissione epatica o renale severa (vedere di seguito) devono iniziare il trattamento alla dose raccomandata di 24 mg; in seguito, la dose deve essere ulteriormente aggiustata sulla base della tollerabilità individuale.
HCC I pazienti di età ≥ 75 anni, di etnia caucasica o di sesso femminile oppure con compromissione epatica peggiore al basale (punteggio Child-Pugh A di 6 rispetto al punteggio di 5) sembrano avere una ridotta tollerabilità a lenvatinib.
I pazienti con HCC diversi da quelli con compromissione epatica moderata e severa o compromissione renale severa devono iniziare il trattamento alla dose iniziale raccomandata di 8 mg (due capsule da 4 mg) per un peso corporeo < 60 kg e di 12 mg (tre capsule da 4 mg) per un peso corporeo ≥ 60 kg; in seguito, la dose deve essere ulteriormente aggiustata in base alla tollerabilità individuale.
Pazienti con ipertensione
La pressione arteriosa deve essere ben controllata prima del trattamento con lenvatinib e deve essere monitorata regolarmente durante il trattamento (vedere paragrafi 4.4 e 4.8).
Pazienti con compromissione epatica
DTC
Non è richiesto alcun aggiustamento della dose iniziale sulla base della funzionalità epatica nei pazienti con compromissione epatica lieve (Child-Pugh A) o moderata (Child-Pugh B). Nei pazienti con compromissione epatica severa (Child-Pugh C), la dose iniziale raccomandata è 14 mg una volta al giorno. Possono essere necessari ulteriori aggiustamenti della dose in funzione della tollerabilità individuale. Consultare anche il paragrafo 4.8.
HCC
Nelle popolazioni di pazienti arruolate nello studio HCC non sono stati necessari aggiustamenti della dose sulla base della funzionalità epatica nei pazienti che presentavano lieve compromissione epatica (Child-Pugh A). I pochi dati disponibili non sono sufficienti per consentire di formulare una raccomandazione sul dosaggio per i pazienti affetti da HCC con compromissione epatica moderata (Child-Pugh B). In questi pazienti si raccomanda un attento monitoraggio della sicurezza complessiva (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Lenvatinib non è stato studiato nei pazienti con compromissione epatica severa (Child-Pugh C) e non è raccomandato per l’uso in questi pazienti.
EC
Sono disponibili dati limitati per l’associazione di lenvatinib con pembrolizumab nei pazienti con compromissione epatica. Non è richiesto alcun aggiustamento della dose iniziale dell’associazione sulla base della funzionalità epatica nei pazienti con compromissione epatica lieve (Child-Pugh A) o moderata (Child-Pugh B). Nei pazienti con compromissione epatica severa (Child-Pugh C), la dose iniziale raccomandata di lenvatinib è 10 mg una volta al giorno. Fare riferimento al RCP di pembrolizumab per il dosaggio nei pazienti con compromissione epatica. Possono essere necessari ulteriori aggiustamenti della dose in funzione della tollerabilità individuale.
Pazienti con compromissione renale
DTC
Non è richiesto alcun aggiustamento della dose iniziale sulla base della funzionalità renale nei pazienti con compromissione renale lieve o moderata. Nei pazienti con compromissione renale severa, la dose iniziale raccomandata è 14 mg una volta al giorno. Possono essere necessari ulteriori aggiustamenti della dose in funzione della tollerabilità individuale. I pazienti con malattia renale allo stadio terminale non sono stati studiati; pertanto, l’uso di lenvatinib in questi pazienti non è raccomandato (vedere paragrafo 4.8).
HCC Non sono richiesti aggiustamenti della dose sulla base della funzionalità renale nei pazienti con compromissione renale lieve o moderata. I dati disponibili non consentono di formulare una raccomandazione sul dosaggio per i pazienti con HCC e compromissione renale severa.
EC
Non è richiesto alcun aggiustamento della dose iniziale sulla base della funzionalità renale nei pazienti con compromissione renale lieve o moderata. Nei pazienti con compromissione renale severa, la dose iniziale raccomandata è 10 mg di lenvatinib una volta al giorno. Fare riferimento al RCP di pembrolizumab per il dosaggio nei pazienti con compromissione renale. Possono essere necessari ulteriori aggiustamenti della dose in funzione della tollerabilità individuale. I pazienti con malattia renale allo stadio terminale non sono stati studiati; pertanto, l’uso di lenvatinib in questi pazienti non è raccomandato.
Popolazione anziana
Non è richiesto alcun aggiustamento della dose iniziale sulla base dell’età. Sono disponibili dati limitati sull’uso nei pazienti di età ≥ 75 anni (vedere paragrafo 4.8).
Popolazione pediatrica
La sicurezza e l’efficacia di lenvatinib nei bambini di età compresa tra 2 e < 18 anni non sono state stabilite. I dati al momento disponibili sono riportati nei paragrafi 4.8, 5.1 e 5.2, ma non può essere fatta alcuna raccomandazione riguardante la posologia. Lenvatinib non deve essere usato nei bambini di età inferiore a 2 anni a causa di problemi di sicurezza identificati negli studi sugli animali (vedere paragrafo 5.3).
Etnia
Non è richiesto alcun aggiustamento della dose iniziale sulla base dell’etnia (vedere paragrafo 5.2). Sono disponibili dati limitati sull’uso nei pazienti di origine etnica diversa da quella caucasica o asiatica (vedere paragrafo 4.8).
Modo di somministrazione
Lenvatinib è per uso orale. Le capsule devono essere assunte all’incirca alla stessa ora ogni giorno, con o senza cibo (vedere paragrafo 5.2). I caregiver non devono aprire la capsula, al fine di evitare l’esposizione ripetuta al suo contenuto.
Le capsule di lenvatinib possono essere deglutite intere con acqua. Per i pazienti con difficoltà di deglutizione che non riescono a deglutire le capsule rigide, devono essere usati altri medicinali contenenti lenvatinib anziché Lenvatinib Teva.
Per l’uso in associazione a pembrolizumab, consultare il RCP di pembrolizumab.
04.3 Controindicazioni
Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Allattamento (vedere paragrafo 4.6).
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso
Ipertensione Nei pazienti trattati con lenvatinib è stata segnalata ipertensione, che è comparsa di solito all’inizio del ciclo di trattamento (vedere paragrafo 4.8). La pressione arteriosa (PA) deve essere ben controllata prima del trattamento con lenvatinib e, se i pazienti sono notoriamente ipertesi, devono essere in terapia antipertensiva a dose stabile da almeno 1 settimana prima di iniziare il trattamento con lenvatinib. Sono state segnalate complicazioni gravi di ipertensione scarsamente controllata, compresa dissezione dell’aorta. L’identificazione precoce e la gestione efficace dell’ipertensione sono importanti per ridurre al minimo la necessità di sospendere la somministrazione e di ridurre la dose di lenvatinib. La somministrazione di antipertensivi deve iniziare non appena si conferma un innalzamento della PA. La PA deve essere monitorata dopo 1 settimana di trattamento con lenvatinib, poi ogni 2 settimane per i primi 2 mesi e successivamente una volta al mese. La scelta del trattamento antipertensivo deve essere personalizzata in base alle circostanze cliniche del paziente e deve seguire la pratica medica standard. Per i soggetti in precedenza normotesi, la monoterapia con una delle classi di antipertensivi deve essere iniziata quando si osserva un innalzamento della PA. Per i pazienti già in terapia antipertensiva, è possibile aumentare la dose del farmaco attualmente impiegato, se opportuno, o si devono aggiungere uno o più farmaci di una classe diversa di antipertensivi. Se necessario, gestire l’ipertensione secondo le raccomandazioni contenute nella Tabella 5.
| Tabella 5. Gestione raccomandata dell’ipertensione | |
| Livello di pressione arteriosa (PA) | Azione raccomandata |
| PA sistolica ≥ 140 mmHg fino a < 160 mmHg oppure PA diastolica ≥ 90 mmHg fino a < 100 mmHg | Proseguire il trattamento con lenvatinib e iniziare la terapia antipertensiva, se non già in corso OPPURE Proseguire il trattamento con lenvatinib e aumentare la dose della terapia antipertensiva attuale o iniziare una terapia antipertensiva supplementare |
| PA sistolica ≥ 160 mmHg o PA diastolica ≥ 100 mmHg nonostante una terapia antipertensiva ottimale | 1. Sospendere lenvatinib 2. Quando la PA sistolica è ≤ 150 mmHg, la PA diastolica è ≤ 95 mmHg e il paziente è in terapia antipertensiva a dose stabile da almeno 48 ore, riprendere il trattamento con lenvatinib a una dose ridotta (vedere paragrafo 4.2) |
| Conseguenze pericolose per la vita (ipertensione maligna, deficit neurologico o crisi ipertensiva) | È indicato un intervento urgente. Sospendere lenvatinib e istituire una gestione medica appropriata. |
Aneurismi e dissezioni arteriose
L’uso di inibitori del pathway del VEGF in pazienti con o senza ipertensione può favorire la formazione di aneurismi e/o dissezioni arteriose. Prima di iniziare il trattamento con lenvatinib, questo rischio deve essere preso attentamente in considerazione nei pazienti con fattori di rischio quali ipertensione o storia di aneurisma.
Proteinuria
Nei pazienti trattati con lenvatinib è stata segnalata proteinuria, che è comparsa di solito all’inizio del ciclo di trattamento (vedere paragrafo 4.8). Le proteine nelle urine devono essere monitorate regolarmente. Se si rileva un livello di proteinuria nei test con striscia reattiva ≥ 2+, può essere necessario sospendere la somministrazione, aggiustare la dose o interrompere il trattamento (vedere paragrafo 4.2). Nei pazienti che usano lenvatinib sono stati segnalati casi di sindrome nefrosica. Il trattamento con lenvatinib deve essere interrotto in caso di sindrome nefrosica.
Epatotossicità Nel DTC, le reazioni avverse a carico del fegato segnalate più comunemente nei pazienti trattati con lenvatinib includevano aumenti dell’alanina aminotransferasi (ALT), dell’aspartato aminotransferasi (AST) e della bilirubina ematica. Nei pazienti con DTC trattati con lenvatinib sono state segnalate insufficienza epatica ed epatite acuta (< 1%; vedere paragrafo 4.8). I casi di insufficienza epatica sono stati in genere segnalati in pazienti con malattia epatica metastatica progressiva.
Nei pazienti con HCC trattati con lenvatinib nello studio REFLECT sono state segnalate reazioni avverse di natura epatica, incluse encefalopatia epatica ed insufficienza epatica (comprese reazioni fatali), con maggiore frequenza (vedere paragrafo 4.8) rispetto ai pazienti trattati con sorafenib. I pazienti con compromissione epatica peggiore e/o maggiore carico tumorale epatico al basale hanno presentato un rischio più elevato di sviluppare encefalopatia epatica e insufficienza epatica. Inoltre, l’encefalopatia epatica si è verificata più frequentemente nei pazienti di età pari o superiore a 75 anni. Circa la metà degli eventi di insufficienza epatica e un terzo degli eventi di encefalopatia epatica sono stati segnalati in pazienti con progressione della malattia.
I dati nei pazienti affetti da HCC con compromissione epatica moderata (Child-Pugh B) sono molto limitati e attualmente non sono disponibili dati sui pazienti affetti da HCC con compromissione epatica severa (Child-Pugh C). Poiché lenvatinib viene principalmente eliminato mediante metabolismo epatico, è previsto un aumento dell’esposizione nei pazienti con compromissione epatica da moderata a severa.
Nell’EC, le reazioni avverse a carico del fegato segnalate più comunemente nei pazienti trattati con lenvatinib e pembrolizumab includevano aumenti dell’alanina aminotransferasi (ALT) e dell’aspartato aminotransferasi (AST). Nei pazienti con EC trattati con lenvatinib e pembrolizumab sono state segnalate insufficienza epatica ed epatite (< 1%; vedere paragrafo 4.8).
Si raccomanda un attento monitoraggio della sicurezza complessiva nei pazienti con compromissione epatica lieve o moderata (vedere paragrafi 4.2 e 5.2). I test di funzionalità epatica devono essere monitorati prima dell’inizio del trattamento, poi ogni 2 settimane per i primi 2 mesi e successivamente una volta al mese durante il trattamento. I pazienti con HCC devono essere monitorati per rilevare un peggioramento della funzionalità epatica, inclusa encefalopatia epatica. In caso di epatotossicità, può essere necessario sospendere la somministrazione, aggiustare la dose o interrompere il trattamento (vedere paragrafo 4.2).
Insufficienza e compromissione renale
Nei pazienti trattati con lenvatinib sono state segnalate compromissione renale e insufficienza renale (vedere paragrafo 4.8). I fattori di rischio primari identificati sono stati la disidratazione e/o l’ipovolemia dovute a tossicità gastrointestinale. La tossicità gastrointestinale deve essere gestita attivamente, al fine di ridurre il rischio di sviluppare compromissione renale o insufficienza renale. Può essere necessario sospendere la somministrazione, aggiustare la dose o interrompere il trattamento (vedere paragrafo 4.2).
Se i pazienti presentano compromissione renale severa, la dose iniziale di lenvatinib deve essere aggiustata (vedere paragrafi 4.2 e 5.2).
Diarrea
Nei pazienti trattati con lenvatinib è stata frequentemente segnalata diarrea, che è comparsa di solito all’inizio del ciclo di trattamento (vedere paragrafo 4.8). Si deve istituire una gestione medica tempestiva della diarrea al fine di prevenire la disidratazione. Il trattamento con lenvatinib deve essere interrotto in caso di persistenza di diarrea di grado 4 nonostante la gestione medica.
Disfunzione cardiaca Nei pazienti trattati con lenvatinib sono state segnalate insufficienza cardiaca (< 1%) e riduzione della frazione di eiezione ventricolare sinistra (vedere paragrafo 4.8). I pazienti devono essere monitorati per rilevare sintomi o segni clinici di scompenso cardiaco, poiché può essere necessario sospendere la somministrazione, aggiustare la dose o interrompere il trattamento (vedere paragrafo 4.2).
Sindrome da encefalopatia posteriore reversibile (PRES)/Sindrome da leucoencefalopatia posteriore reversibile (RPLS)
Nei pazienti trattati con lenvatinib è stata segnalata PRES, nota anche come RPLS (< 1%; vedere paragrafo 4.8). La PRES è un disturbo neurologico che può manifestarsi con cefalea, convulsione, letargia, confusione, alterazione della funzione mentale, cecità e altri disturbi visivi o neurologici. Può essere presente ipertensione da lieve a severa. Per confermare la diagnosi di PRES è necessaria una risonanza magnetica. Devono essere adottate misure opportune per controllare la pressione arteriosa (vedere paragrafo 4.4). Nei pazienti con segni o sintomi di PRES può essere necessario sospendere la somministrazione, aggiustare la dose o interrompere il trattamento (vedere paragrafo 4.2).
Tromboembolia arteriosa
Nei pazienti trattati con lenvatinib sono stati segnalati casi di tromboembolia arteriosa (accidente cerebrovascolare, attacco ischemico transitorio e infarto miocardico) (vedere paragrafo 4.8). Lenvatinib non è stato studiato nei pazienti che hanno avuto una tromboembolia arteriosa nei 6 mesi precedenti e pertanto deve essere usato con cautela in tali pazienti. La decisione relativa al trattamento deve essere presa basandosi su una valutazione del rapporto beneficio/rischio del singolo paziente. Il trattamento con lenvatinib deve essere interrotto in seguito a un evento trombotico arterioso.
Donne in età fertile
Le donne in età fertile devono adottare misure contraccettive altamente efficaci durante il trattamento con lenvatinib e per almeno un mese dopo la sua interruzione (vedere paragrafo 4.6). Non è noto attualmente se lenvatinib aumenti il rischio di eventi tromboembolici quando è associato a contraccettivi orali.
Emorragia
Casi gravi di sanguinamenti correlati al tumore, inclusi eventi emorragici fatali, si sono verificati negli studi clinici e sono stati segnalati nell’esperienza post-marketing (vedere paragrafo 4.8). Nella sorveglianza post-marketing, emorragie dell’arteria carotide gravi e fatali sono state osservate con maggiore frequenza nei pazienti con carcinoma anaplastico della tiroide (Anaplastic Thyroid Carcinoma, ATC) rispetto a DTC o ad altri tipi di tumore. Si deve prendere in considerazione il grado di invasione/infiltrazione tumorale dei principali vasi sanguigni (ad es. arteria carotide), a causa del potenziale rischio di emorragia severa associata a riduzione del tumore/necrosi in seguito alla terapia con lenvatinib. Alcuni casi di sanguinamento si sono verificati secondariamente a riduzione del tumore e formazione di fistole, ad es. fistole tracheo-esofagee. In alcuni pazienti con o senza metastasi cerebrali sono stati segnalati casi di emorragia intracranica fatale. È stato segnalato anche sanguinamento in sedi diverse da quella cerebrale (ad es. tracheale, intraddominale, polmonare). È stato segnalato un caso fatale di emorragia del tumore epatico in un paziente con HCC.
Lo screening e il successivo trattamento delle varici esofagee nei pazienti con cirrosi epatica devono essere eseguiti secondo lo standard di cura prima di iniziare il trattamento con lenvatinib.
In caso di sanguinamento, può essere necessario sospendere la somministrazione, aggiustare la dose o interrompere il trattamento (vedere paragrafo 4.2, Tabella 4).
Perforazione e formazione di fistole gastrointestinali
Nei pazienti trattati con lenvatinib sono state segnalate perforazione o fistole gastrointestinali (vedere paragrafo 4.8). Nella maggior parte dei casi, perforazione e fistole gastrointestinali si sono verificate in pazienti con fattori di rischio, quali precedente intervento chirurgico o radioterapia. In caso di perforazione o fistola gastrointestinale, può essere necessario sospendere la somministrazione, aggiustare la dose o interrompere il trattamento (vedere paragrafo 4.2).
Fistola non gastrointestinale
I pazienti possono avere un maggior rischio di sviluppare fistole quando vengono trattati con lenvatinib. Negli studi clinici e nell’esperienza post-marketing sono stati osservati casi di formazione o ingrossamento di fistole che interessano aree del corpo diverse dallo stomaco o dall’intestino (ad es. fistole tracheali, tracheo-esofagee, esofagee, cutanee e del tratto genitale femminile). Inoltre, è stato segnalato pneumotorace con e senza chiara evidenza di fistola broncopleurica. Alcuni casi di fistola e di pneumotorace si sono verificati in associazione a regressione del tumore o necrosi. Un precedente intervento chirurgico e la radioterapia possono essere fattori di rischio contribuenti. Anche le metastasi polmonari possono aumentare il rischio di pneumotorace. Il trattamento con lenvatinib non deve essere iniziato nei pazienti con fistola, per evitarne il peggioramento, e deve essere interrotto definitivamente nei pazienti con interessamento del tratto esofageo o tracheobronchiale e qualsiasi fistola di grado 4 (vedere paragrafo 4.2); sono disponibili informazioni limitate sulla sospensione o sulla riduzione della dose nella gestione di altri eventi, ma in alcuni casi è stato osservato un peggioramento e si richiede cautela. Lenvatinib può influire negativamente sul processo di guarigione delle ferite, come avviene per altri agenti della stessa classe.
Prolungamento dell’intervallo QT
Nei pazienti trattati con lenvatinib è stato segnalato un prolungamento dell’intervallo QT/QTc con un’incidenza più elevata rispetto ai pazienti trattati con placebo (vedere paragrafo 4.8). L’elettrocardiogramma deve essere monitorato al basale e periodicamente durante il trattamento in tutti i pazienti, con particolare attenzione per quelli affetti da sindrome congenita del QT lungo, insufficienza cardiaca congestizia, bradiaritmie e nei pazienti che assumono medicinali noti per prolungare l’intervallo QT, inclusi antiaritmici di classe Ia e III. Lenvatinib deve essere sospeso in caso di sviluppo di prolungamento dell’intervallo QT > 500 ms. Il trattamento con lenvatinib deve essere ripreso a una dose ridotta una volta che il prolungamento del QTc è regredito a < 480 ms o è tornato ai valori basali.
I disturbi elettrolitici, quali ipokaliemia, ipocalcemia o ipomagnesemia, aumentano il rischio di prolungamento del QT; pertanto, le anomalie degli elettroliti devono essere monitorate e corrette in tutti i pazienti prima di iniziare il trattamento. Durante il trattamento deve essere effettuato il monitoraggio periodico degli elettroliti (magnesio, potassio e calcio). I livelli ematici di calcio devono essere monitorati almeno una volta al mese e, in caso di necessità, si deve prevedere un’integrazione di calcio durante il trattamento con lenvatinib. Se necessario, si deve sospendere la somministrazione o ridurre la dose di lenvatinib in base alla severità, alla presenza di alterazioni all’ECG e alla persistenza dell’ipocalcemia.
Compromissione della soppressione dell’ormone tireostimolante/Disfunzione tiroidea
Nei pazienti trattati con lenvatinib è stato segnalato ipotiroidismo (vedere paragrafo 4.8). La funzione tiroidea deve essere monitorata prima di iniziare il trattamento con lenvatinib e periodicamente nel corso dello stesso. L’ipotiroidismo deve essere trattato secondo la pratica medica standard al fine di mantenere uno stato eutiroideo.
Lenvatinib altera la soppressione tiroidea esogena (vedere paragrafo 4.8). I livelli di ormone tireostimolante (TSH) devono essere monitorati a intervalli regolari e la somministrazione di ormone tiroideo deve essere aggiustata al fine di raggiungere livelli di TSH adeguati, secondo l’obiettivo terapeutico del paziente. Complicazioni della guarigione delle ferite
Non sono stati condotti studi formali sull’effetto di lenvatinib sulla guarigione delle ferite. Nei pazienti trattati con lenvatinib è stata segnalata compromissione della guarigione delle ferite. Nei pazienti che devono sottoporsi a procedure chirurgiche maggiori si deve prendere in considerazione la sospensione temporanea di lenvatinib. L’esperienza clinica relativa ai tempi di ripresa del trattamento con lenvatinib dopo una procedura chirurgica maggiore è limitata. Pertanto, la decisione di riprendere il trattamento con lenvatinib dopo una procedura chirurgica maggiore deve essere basata sul giudizio clinico di un’adeguata guarigione delle ferite.
Osteonecrosi della mandibola/mascella (ONJ)
Nei pazienti trattati con lenvatinib sono stati segnalati casi di ONJ. Alcuni casi sono stati segnalati in pazienti che erano stati sottoposti in precedenza o in concomitanza a una terapia antiriassorbimento osseo e/o con altri inibitori dell’angiogenesi, ad es. bevacizumab, inibitori delle tirosin chinasi (TKI) o inibitori di mTOR. Si deve pertanto usare cautela in caso di utilizzo concomitante o sequenziale di lenvatinib con una terapia antiassorbimento e/o con altri inibitori dell’angiogenesi.
Le procedure dentali invasive sono un fattore di rischio identificato. Prima del trattamento con lenvatinib è necessario prendere in considerazione una visita odontoiatrica e appropriate procedure dentali preventive. Nei pazienti sottoposti a terapia precedente o corrente con bifosfonati per via endovenosa, se possibile, si devono evitare procedure dentali invasive (vedere paragrafo 4.8).
Sindrome da lisi tumorale (TLS) Lenvatinib può causare TLS con potenziale esito fatale. I fattori di rischio per la TLS includono, tra gli altri, elevato carico tumorale, compromissione renale preesistente e disidratazione. Questi pazienti devono essere attentamente monitorati e trattati come da indicazioni cliniche; inoltre, si deve prendere in considerazione l’idratazione profilattica.
Popolazioni speciali
Sono disponibili dati limitati per i pazienti di origine etnica diversa da quella caucasica o asiatica e nei pazienti di età ≥ 75 anni. Lenvatinib deve essere usato con cautela in tali pazienti, data la sua ridotta tollerabilità nei pazienti asiatici e anziani (vedere paragrafo 4.8).
Non vi sono dati sull’uso di lenvatinib immediatamente successivo alla terapia con sorafenib o ad altri trattamenti antitumorali e può esserci un rischio potenziale di tossicità additive, a meno che non sia previsto un adeguato periodo di washout tra i trattamenti. Il periodo minimo di washout negli studi clinici è stato di 4 settimane.
I pazienti con ECOG PS ≥ 2 sono stati esclusi dagli studi clinici (eccetto per il carcinoma della tiroide).
Sodio
Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per capsula, cioè essenzialmente ‘senza sodio’.
04.5 Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione
Effetto di altri medicinali su lenvatinib
Agenti chemioterapici
La somministrazione concomitante di lenvatinib, carboplatino e paclitaxel non ha avuto un impatto significativo sulla farmacocinetica di queste 3 sostanze. Effetto di lenvatinib su altri medicinali
Uno studio clinico di interazione farmacologica (DDI) in pazienti oncologici ha mostrato che le concentrazioni plasmatiche di midazolam (un substrato sensibile del CYP3A e della P-gp) non sono state alterate in presenza di lenvatinib. Non si attendono pertanto interazioni farmacologiche significative tra lenvatinib e altri substrati del CYP3A4/della P-gp.
Contraccettivi orali
Attualmente non è noto se lenvatinib possa ridurre l’efficacia dei contraccettivi ormonali; pertanto, le donne che utilizzano contraccettivi ormonali orali devono adottare un metodo di barriera supplementare (vedere paragrafo 4.6).
04.6 Gravidanza e allattamento
Donne in età fertile
Le donne in età fertile devono evitare di iniziare una gravidanza e devono utilizzare metodi contraccettivi altamente efficaci durante il trattamento con lenvatinib e per almeno un mese dopo la sua conclusione. Attualmente non è noto se lenvatinib possa ridurre l’efficacia dei contraccettivi ormonali; pertanto, le donne che utilizzano contraccettivi ormonali orali devono adottare un metodo di barriera supplementare.
Gravidanza
Non vi sono dati sull’uso di lenvatinib in donne in gravidanza. Lenvatinib è risultato embriotossico e teratogeno quando è stato somministrato a ratti e conigli (vedere paragrafo 5.3).
Lenvatinib non deve essere usato durante la gravidanza se non in caso di assoluta necessità e dopo un’attenta valutazione delle necessità della madre e del rischio per il feto.
Allattamento
Non è noto se lenvatinib sia escreto nel latte materno. Lenvatinib e i suoi metaboliti sono escreti nel latte di ratto (vedere paragrafo 5.3).
Il rischio per i neonati/lattanti non può essere escluso; pertanto, lenvatinib è controindicato durante l’allattamento (vedere paragrafo 4.3).
Fertilità
Non sono noti gli effetti nell’uomo. Tuttavia, è stata osservata tossicità testicolare e ovarica nei ratti, nei cani e nelle scimmie (vedere paragrafo 5.3).
04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
Lenvatinib altera lievemente la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari, a causa di effetti indesiderati quali stanchezza e capogiri. I pazienti che manifestano questi sintomi devono prestare cautela nella guida di veicoli o nell’uso di macchinari.
04.8 Effetti indesiderati
Riassunto del profilo di sicurezza
DTC Le reazioni avverse segnalate più frequentemente (verificatesi in ≥ 30% dei pazienti) sono ipertensione (68,6%), diarrea (62,8%), appetito ridotto (51,5%), peso diminuito (49,1%), stanchezza (45,8%), nausea (44,5%), proteinuria (36,9%), stomatite (35,8%), vomito (34,5%), disfonia (34,1%), cefalea (34,1%) ed eritrodisestesia palmo-plantare (PPE) (32,7%). Ipertensione e proteinuria tendono a manifestarsi precocemente durante il trattamento con lenvatinib (vedere paragrafi 4.4 e 4.8). La maggior parte delle reazioni avverse di grado da 3 a 4 è comparsa nei primi 6 mesi di trattamento, eccetto la diarrea, che si è verificata durante l’intero trattamento, e il peso diminuito, che tendeva a essere cumulativo nel corso del tempo.
Le reazioni avverse gravi più importanti sono state insufficienza e compromissione renale (2,4%), tromboembolia arteriosa (3,9%), insufficienza cardiaca (0,7%), emorragia tumorale intracranica (0,7%), PRES/RPLS (0,2%), insufficienza epatica (0,2%) e tromboembolia arteriosa (accidente cerebrovascolare [1,1%], attacco ischemico transitorio [0,7%] e infarto miocardico [0,9%]).
In 452 pazienti con DTC refrattario a RAI, la riduzione della dose e la sospensione della somministrazione a causa di una reazione avversa sono state intraprese rispettivamente nel 63,1% e nel 19,5% dei pazienti. Le reazioni avverse che hanno comportato più comunemente riduzioni della dose (in ≥ 5% dei pazienti) sono state ipertensione, proteinuria, diarrea, stanchezza, PPE, peso diminuito e appetito ridotto. Le reazioni avverse che hanno comportato più comunemente l’interruzione del trattamento con lenvatinib sono state proteinuria, astenia, ipertensione, accidente cerebrovascolare, diarrea ed embolia polmonare.
HCC
Le reazioni avverse segnalate più frequentemente (verificatesi in ≥ 30% dei pazienti) sono ipertensione (44,0%), diarrea (38,1%), appetito ridotto (34,9%), stanchezza (30,6%) e peso diminuito (30,4%).
Le reazioni avverse gravi più importanti sono state insufficienza epatica (2,8%), encefalopatia epatica (4,6%), emorragia di varici esofagee (1,4%), emorragia cerebrale (0,6%), eventi tromboembolici arteriosi (2,0%), inclusi infarto miocardico (0,8%), infarto cerebrale (0,4%) e accidente cerebrovascolare (0,4%), ed eventi di insufficienza/compromissione renale (1,4%). Si è riscontrata una maggiore incidenza di conta dei neutrofili diminuita nei pazienti con HCC (8,7% con lenvatinib rispetto ad altri tipi di tumore non HCC [1,4%]), che non è risultata associata a infezione, sepsi o peritonite batterica.
In 496 pazienti con HCC, la modifica della dose (sospensione o riduzione) e l’interruzione del trattamento a causa di una reazione avversa sono state intraprese rispettivamente nel 62,3% e nel 20,2% dei pazienti. Le reazioni avverse che hanno comportato più comunemente modifiche della dose (in ≥ 5% dei pazienti) sono state appetito ridotto, diarrea, proteinuria, ipertensione, stanchezza, PPE e conta delle piastrine diminuita. Le reazioni avverse che hanno comportato più comunemente l’interruzione del trattamento con lenvatinib sono state encefalopatia epatica, stanchezza, bilirubina ematica aumentata, proteinuria e insufficienza epatica.
EC
La sicurezza di lenvatinib in associazione a pembrolizumab è stata valutata in 530 pazienti con EC avanzato, trattati con 20 mg di lenvatinib una volta al giorno e 200 mg di pembrolizumab ogni 3 settimane. Le reazioni avverse più comuni (verificatesi in ≥ 20% dei pazienti) sono state ipertensione (63%), diarrea (57%), ipotiroidismo (56%), nausea (51%), appetito ridotto (47%), vomito (39%), stanchezza (38%), peso diminuito (35%), artralgia (33%), proteinuria (29%), stipsi (27%), cefalea (27%), infezione delle vie urinarie (27%), disfonia (25%), dolore addominale (23%), astenia (23%), eritrodisestesia palmo-plantare (23%), stomatite (23%), anemia (22%) e ipomagnesemia (20%).
Le reazioni avverse severe (di grado ≥ 3) più comuni (verificatesi in ≥ 5% dei pazienti) sono state ipertensione (37,2%), peso diminuito (9,1%), diarrea (8,1%), aumento della lipasi (7,7%), appetito ridotto (6,4%), astenia (6%), stanchezza (6%), ipokaliemia (5,7%), anemia (5,3%) e proteinuria (5,1%). L’interruzione del trattamento con lenvatinib a causa di una reazione avversa si è verificata nel 30,6% dei pazienti, mentre l’interruzione del trattamento sia con lenvatinib sia con pembrolizumab a causa di una reazione avversa si è verificata nel 15,3% dei pazienti. Le reazioni avverse più comuni (verificatesi in ≥ 1% dei pazienti) che hanno comportato l’interruzione del trattamento con lenvatinib sono state ipertensione (1,9%), diarrea (1,3%), astenia (1,3%), appetito ridotto (1,3%), proteinuria (1,3%) e peso diminuito (1,1%).
La sospensione della somministrazione di lenvatinib a causa di una reazione avversa si è verificata nel 63,2% dei pazienti. La sospensione della somministrazione di lenvatinib e pembrolizumab a causa di una reazione avversa si è verificata nel 34,3% dei pazienti. Le reazioni avverse più comuni (verificatesi in ≥ 5% dei pazienti) che hanno comportato la sospensione di lenvatinib sono state ipertensione (12,6%), diarrea (11,5%), proteinuria (7,2%), vomito (7%), stanchezza (5,7%) e appetito ridotto (5,7%).
La riduzione della dose di lenvatinib a causa di reazioni avverse si è verificata nel 67,0% dei pazienti. Le reazioni avverse più comuni (verificatesi in ≥ 5% dei pazienti) che hanno comportato la riduzione della dose di lenvatinib sono state ipertensione (16,2%), diarrea (12,5%), eritrodisestesia palmoplantare (9,1%), stanchezza (8,7%), proteinuria (7,7%), appetito ridotto (6,6%), nausea (5,5%), astenia (5,1%) e peso diminuito (5,1%).
Tabella delle reazioni avverse
Il profilo di sicurezza di lenvatinib in monoterapia è basato su dati provenienti da 452 pazienti con DTC e 496 pazienti con HCC, il che consente la caratterizzazione solo delle reazioni avverse al farmaco comuni nei pazienti con DTC e HCC. Le reazioni avverse riportate in questo paragrafo sono basate sui dati di sicurezza di pazienti sia con DTC sia con HCC (vedere paragrafo 5.1).
Il profilo di sicurezza di lenvatinib in terapia di associazione è basato sui dati provenienti da 530 pazienti con EC trattati con lenvatinib in associazione a pembrolizumab (vedere paragrafo 5.1).
Le reazioni avverse osservate negli studi clinici su DTC, HCC ed EC e segnalate nell’uso postmarketing di lenvatinib sono elencate nella Tabella 6. La categoria di frequenza delle reazioni avverse rappresenta la stima più conservativa della frequenza delle popolazioni individuali. Le reazioni avverse note che si verificano con lenvatinib o i componenti della terapia di associazione somministrati da soli possono verificarsi durante il trattamento con questi medicinali somministrati in associazione, sebbene tali reazioni non siano state segnalate negli studi clinici condotti con la terapia di associazione.
Per ulteriori informazioni sulla sicurezza di lenvatinib somministrato in associazione, fare riferimento al RCP del rispettivo componente della terapia di associazione (pembrolizumab).
Le frequenze sono definite come:
- Molto comune (≥ 1/10)
- Comune (≥ 1/100, < 1/10)
- Non comune (≥ 1/1 000, < 1/100)
- Raro (≥ 1/10 000, < 1/1 000)
- Molto raro (< 1/10 000)
- Non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili)
All’interno di ciascuna categoria di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine di gravità decrescente.
Tabella 6. Reazioni avverse segnalate nei pazienti trattati con lenvatinib§ Classificazione per sistemi e Lenvatinib in monoterapia In associazione a organi (terminologia MedDRA) pembrolizumab Infezioni ed infestazioni
| Tabella 6. Reazioni avverse segnalate nei pazienti trattati con lenvatinib§ | ||
| Classificazione per sistemi e organi (terminologia MedDRA) | Lenvatinib in monoterapia | In associazione a pembrolizumab |
| Molto comune | Infezione delle vie urinarie | Infezione delle vie urinarie |
| Non comune | Ascesso perineale | Ascesso perineale |
| Patologie del sistema emolinfopoietico | ||
| Molto comune | Trombocitopeniaa,‡ Linfopeniaa,‡ Leucopeniaa,‡ Neutropeniaa,‡ | Trombocitopeniaa,‡ Linfopeniaa,‡ Leucopeniaa,‡ Neutropeniaa,‡ Anemia |
| Non comune | Infarto della milza | |
| Patologie endocrine | ||
| Molto comune | Ipotiroidismo Ormone tireostimolante ematico aumentato*,‡ | Ipotiroidismo Ormone tireostimolante ematico aumentato* Ipertiroidismo |
| Comune | Insufficienza surrenalica | |
| Non comune | Insufficienza surrenalica | |
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione | ||
| Molto comune | Ipocalcemia*,‡ Ipokaliemia‡ Ipercolesterolemiab,‡ Ipomagnesemiab,‡ Peso diminuito Appetito ridotto | Ipocalcemia*,‡ Ipokaliemia‡ Ipercolesterolemiab,‡ Ipomagnesemiab,‡ Peso diminuito Appetito ridotto |
| Comune | Disidratazione | Disidratazione |
| Raro | Sindrome da lisi tumorale† | Sindrome da lisi tumorale† |
| Disturbi psichiatrici | ||
| Molto comune | Insonnia | |
| Comune | Insonnia | |
| Patologie del sistema nervoso | ||
| Molto comune | Capogiro Cefalea Disgeusia | Capogiro Cefalea Disgeusia |
| Comune | Accidente cerebrovascolare† | |
| Non comune | Sindrome da encefalopatia posteriore reversibile Monoparesi Attacco ischemico transitorio | Sindrome da encefalopatia posteriore reversibile Accidente cerebrovascolare† Monoparesi Attacco ischemico transitorio |
| Patologie cardiache | ||
| Comune | Infarto miocardicoc,† Insufficienza cardiaca QT dell’elettrocardiogramma prolungato Frazione di eiezione ridotta | QT dell’elettrocardiogramma prolungato |
| Non comune | Infarto miocardicoc,† Insufficienza cardiaca Frazione di eiezione ridotta | |
| Patologie vascolari |
| Tabella 6. Reazioni avverse segnalate nei pazienti trattati con lenvatinib§ | ||
| Classificazione per sistemi e organi (terminologia MedDRA) | Lenvatinib in monoterapia | In associazione a pembrolizumab |
| Molto comune | Emorragiad,*,† Ipertensionee,* Ipotensione | Emorragiad,*,† Ipertensionee,* |
| Comune | Ipotensione | |
| Non nota | Aneurismi e dissezioni arteriose | |
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | ||
| Molto comune | Disfonia | Disfonia |
| Comune | Embolia polmonare† | Embolia polmonare† |
| Non comune | Pneumotorace | Pneumotorace |
| Patologie gastrointestinali | ||
| Molto comune | Diarrea Dolori gastrointestinali e addominalif Vomito Nausea Infiammazione oraleg Dolore oraleh Stipsi Dispepsia Bocca secca Lipasi aumentata‡ Amilasi aumentata‡ | Diarrea Dolori gastrointestinali e addominalif Vomito Nausea Infiammazione oraleg Dolore oraleh Stipsi Bocca secca Lipasi aumentata Amilasi aumentata‡ |
| Comune | Fistola anale Flatulenza Perforazione gastrointestinale | Pancreatitei Flatulenza Dispepsia Colite Perforazione gastrointestinale |
| Non comune | Pancreatitei Colite | Fistola anale |
| Patologie epatobiliari | ||
| Molto comune | Aumento della bilirubinemia j,*,‡ Ipoalbuminemiaj,*,‡ Alanina aminotransferasi aumentata*,‡ Aspartato aminotransferasi aumentata*,‡ Fosfatasi alcalina ematica aumentata‡ Gamma-glutamiltransferasi aumentata‡ | Aumento della bilirubinemia j,*,‡ Ipoalbuminemiaj,*,‡ Alanina aminotransferasi aumentata*,‡ Aspartato aminotransferasi aumentata*,‡ Fosfatasi alcalina ematica aumentata‡ |
| Comune | Insufficienza epaticak,*,† Encefalopatia epatical,*,† Funzione epatica anormale Colecistite | Colecistite Funzione epatica anormale Gamma-glutamiltransferasi aumentata |
| Non comune | Danno epatocellulare/Epatitem | Insufficienza epaticak,*,† Encefalopatia epatical,† Danno epatocellulare/Epatitem |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo |
| Tabella 6. Reazioni avverse segnalate nei pazienti trattati con lenvatinib§ | ||
| Classificazione per sistemi e organi (terminologia MedDRA) | Lenvatinib in monoterapia | In associazione a pembrolizumab |
| Molto comune | Eritrodisestesia palmo-plantare Eruzione cutanea Alopecia | Eritrodisestesia palmo-plantare Eruzione cutanea |
| Comune | Ipercheratosi | Alopecia |
| Non comune | Ipercheratosi | |
| Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo | ||
| Molto comune | Dolore dorsale Artralgia Mialgia Dolore a un arto Dolore muscoloscheletrico | Dolore dorsale Artralgia Mialgia Dolore a un arto |
| Comune | Dolore muscoloscheletrico | |
| Non comune | Osteonecrosi della mandibola/mascella | |
| Patologie renali e urinarie | ||
| Molto comune | Proteinuria* Creatinina ematica aumentata‡ | Proteinuria* Creatinina ematica aumentata‡ |
| Comune | Insufficienza renalen,*,† Compromissione renale* Urea ematica aumentata | Insufficienza renalen,*,† |
| Non comune | Sindrome nefrosica | Compromissione renale* Urea ematica aumentata |
| Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione | ||
| Molto comune | Stanchezza Astenia Edema periferico | Stanchezza Astenia Edema periferico |
| Comune | Malessere | Malessere |
| Non comune | Guarigione compromessa | Guarigione compromessa |
| Non nota | Fistola non gastrointestinaleo |
§: Le frequenze delle reazioni avverse presentate nella Tabella 6 potrebbero non essere interamente attribuibili al solo lenvatinib, ma derivare in parte dalla malattia sottostante o da altri medicinali usati in associazione. *: Vedere paragrafo 4.8 “Descrizione di reazioni avverse selezionate” per un’ulteriore caratterizzazione. †: Comprende casi con esito fatale. ‡: Frequenza basata sui dati di laboratorio.
I seguenti termini sono stati combinati:
a: Trombocitopenia include trombocitopenia e conta delle piastrine diminuita. Neutropenia include neutropenia e conta dei neutrofili diminuita. Leucopenia include leucopenia e conta leucocitaria diminuita. Linfopenia include linfopenia e conta dei linfociti diminuita. b: Ipomagnesemia include ipomagnesemia e magnesio ematico diminuito. Ipercolesterolemia include ipercolesterolemia e colesterolo ematico aumentato. c: Infarto miocardico include infarto miocardico e infarto miocardico acuto. d: Include tutti i termini di emorragia. I termini di emorragia che si sono verificati in 5 o più soggetti con DTC sono stati: epistassi, emottisi, ematuria, contusione, ematochezia, sanguinamento gengivale, petecchie, emorragia polmonare, emorragia rettale, sangue nell’urina presente, ematoma ed emorragia vaginale. I termini di emorragia che si sono verificati in 5 o più soggetti con HCC sono stati: epistassi, ematuria, sanguinamento gengivale, emottisi, emorragia di varici esofagee, emorragia emorroidale, emorragia dalla bocca, emorragia rettale ed emorragia del tratto gastrointestinale superiore. Il termine di emorragia che si è verificato in 5 o più soggetti con EC è stato: emorragia vaginale. e: Ipertensione include ipertensione, crisi ipertensiva, pressione arteriosa diastolica aumentata, ipertensione ortostatica e pressione arteriosa aumentata. f: Dolori gastrointestinali e addominali includono fastidio addominale, dolore addominale, dolore addominale inferiore, dolore addominale superiore, dolorabilità dell’addome, fastidio epigastrico e dolore gastrointestinale. g: Infiammazione orale include stomatite aftosa, ulcera aftosa, erosione gengivale, ulcerazione gengivale, eruzione vescicolare della mucosa orale, stomatite, glossite, ulcerazione della bocca e infiammazione della mucosa. h: Dolore orale include dolore orale, glossodinia, dolore gengivale, fastidio orofaringeo, dolore orofaringeo e fastidio alla lingua. i: Pancreatite include pancreatite e pancreatite acuta. j: Bilirubina ematica aumentata include iperbilirubinemia, bilirubina ematica aumentata, ittero e bilirubina coniugata aumentata. Ipoalbuminemia include ipoalbuminemia e albumina ematica diminuita. k: Insufficienza epatica include insufficienza epatica, insufficienza epatica acuta e insufficienza epatica cronica. l: Encefalopatia epatica include: encefalopatia epatica, coma epatico, encefalopatia metabolica ed encefalopatia. m: Danno epatocellulare ed epatite includono danno epatico da farmaci, steatosi epatica e lesione epatica colestatica. n: I casi di insufficienza renale includono insufficienza prerenale acuta, insufficienza renale, insufficienza renale acuta, danno renale acuto e necrosi tubulare renale. o: Fistola non gastrointestinale include casi di fistola insorta in sedi diverse dallo stomaco e dall’intestino, quali fistola tracheale, tracheo-esofagea, esofagea, del tratto genitale femminile e cutanea.
Descrizione di reazioni avverse selezionate
Ipertensione (vedere paragrafo 4.4)
DTC
Nello studio registrativo di fase 3 SELECT (vedere paragrafo 5.1) è stata segnalata ipertensione (incluse ipertensione, crisi ipertensiva, pressione arteriosa diastolica aumentata e pressione arteriosa aumentata) nel 72,8% dei pazienti trattati con lenvatinib e nel 16,0% dei pazienti nel gruppo trattato con il placebo. Il tempo mediano all’insorgenza nei pazienti trattati con lenvatinib è stato di 16 giorni. Si sono verificate reazioni di grado 3 o superiore (inclusa 1 reazione di grado 4) nel 44,4% dei pazienti trattati con lenvatinib, rispetto al 3,8% dei pazienti trattati con placebo. Nella maggior parte dei casi, i pazienti si sono ripresi o l’evento si è risolto dopo la sospensione della somministrazione o la riduzione della dose, avvenuta rispettivamente nel 13,0% e nel 13,4% dei pazienti. Nell’1,1% dei pazienti, l’ipertensione ha comportato l’interruzione definitiva del trattamento.
HCC
Nello studio di fase 3 REFLECT (vedere paragrafo 5.1) è stata segnalata ipertensione (incluse ipertensione, pressione arteriosa aumentata, pressione arteriosa diastolica aumentata e ipertensione ortostatica) nel 44,5% dei pazienti trattati con lenvatinib e si è verificata ipertensione di grado 3 nel 23,5% dei pazienti. Il tempo mediano all’insorgenza è stato di 26 giorni. Nella maggior parte dei casi, i pazienti si sono ripresi dopo la sospensione della somministrazione o la riduzione della dose, avvenuta rispettivamente nel 3,6% e nel 3,4% dei pazienti. Un soggetto (0,2%) ha interrotto il trattamento con lenvatinib a causa di ipertensione.
EC
Nello studio di fase 3 309 (vedere paragrafo 5.1) è stata segnalata ipertensione nel 65% dei pazienti del gruppo lenvatinib più pembrolizumab. Si sono verificate reazioni di grado 3 o superiore nel 38,4% dei pazienti nel gruppo lenvatinib più pembrolizumab. Il tempo mediano all’insorgenza nel gruppo lenvatinib più pembrolizumab è stato di 15 giorni. La sospensione della somministrazione, la riduzione della dose e l’interruzione del trattamento con lenvatinib si sono verificate rispettivamente nell’11,6%, nel 17,7% e nel 2,0% dei pazienti.
Proteinuria (vedere paragrafo 4.4)
DTC
Nello studio registrativo di fase 3 SELECT (vedere paragrafo 5.1) è stata segnalata proteinuria nel 33,7% dei pazienti trattati con lenvatinib e nel 3,1% dei pazienti nel gruppo trattato con il placebo. Il tempo mediano all’insorgenza è stato di 6,7 settimane. Si sono verificate reazioni di grado 3 nel 10,7% dei pazienti trattati con lenvatinib, e in nessuno dei pazienti trattati con placebo. Nella maggior parte dei casi, i pazienti si sono ripresi o l’evento si è risolto dopo la sospensione della somministrazione o la riduzione della dose, avvenuta rispettivamente nel 16,9% e nel 10,7% dei pazienti. La proteinuria ha comportato l’interruzione definitiva del trattamento nello 0,8% dei pazienti.
HCC
Nello studio di fase 3 REFLECT (vedere paragrafo 5.1) è stata segnalata proteinuria nel 26,3% dei pazienti trattati con lenvatinib e si sono verificate reazioni di grado 3 nel 5,9% dei pazienti. Il tempo mediano all’insorgenza è stato di 6,1 settimane. Nella maggior parte dei casi, i pazienti si sono ripresi dopo la sospensione della somministrazione o la riduzione della dose, avvenuta rispettivamente nel 6,9% e nel 2,5% dei pazienti. La proteinuria ha comportato l’interruzione definitiva del trattamento nello 0,6% dei pazienti.
EC
Nello studio di fase 3 309 (vedere paragrafo 5.1) è stata segnalata proteinuria nel 29,6% dei pazienti trattati con lenvatinib più pembrolizumab e si sono verificate reazioni di grado ≥ 3 nel 5,4% dei pazienti. Il tempo mediano all’insorgenza è stato di 34,5 giorni. La sospensione della somministrazione, la riduzione della dose e l’interruzione del trattamento con lenvatinib si sono verificate rispettivamente nel 6,2%, nel 7,9% e nell’1,2% dei pazienti.
Insufficienza e compromissione renale (vedere paragrafo 4.4)
DTC
Nello studio registrativo di fase 3 SELECT (vedere paragrafo 5.1), il 5,0% dei pazienti ha sviluppato insufficienza renale e l’1,9% ha sviluppato compromissione renale (il 3,1% dei pazienti ha avuto un evento di insufficienza o compromissione renale di grado ≥ 3). Nel gruppo placebo, lo 0,8% dei pazienti ha sviluppato insufficienza o compromissione renale (lo 0,8% dei casi era di grado ≥ 3).
HCC
Nello studio di fase 3 REFLECT (vedere paragrafo 5.1), il 7,1% dei pazienti trattati con lenvatinib ha sviluppato un evento di insufficienza/compromissione renale. Si sono verificate reazioni di grado 3 o superiore nell’1,9% dei pazienti trattati con lenvatinib.
EC
Nello studio di fase 3 309 (vedere paragrafo 5.1), il 18,2% dei pazienti trattati con lenvatinib più pembrolizumab ha sviluppato un evento di insufficienza/compromissione renale. Si sono verificate reazioni di grado ≥ 3 nel 4,2% dei pazienti. Il tempo mediano all’insorgenza è stato di 86,0 giorni. La sospensione della somministrazione, la riduzione della dose e l’interruzione del trattamento con lenvatinib si sono verificate rispettivamente nel 3,0%, nell’1,7% e nell’1,2% dei pazienti.
Disfunzione cardiaca (vedere paragrafo 4.4) DTC
Nello studio registrativo di fase 3 SELECT (vedere paragrafo 5.1) è stata segnalata frazione di eiezione ridotta/insufficienza cardiaca nel 6,5% dei pazienti (l’1,5% dei casi era di grado ≥ 3) nel gruppo trattato con lenvatinib e nel 2,3% dei pazienti nel gruppo placebo (nessun caso era di grado ≥ 3).
HCC
Nello studio di fase 3 REFLECT (vedere paragrafo 5.1) è stata segnalata disfunzione cardiaca (inclusi insufficienza cardiaca congestizia, shock cardiogeno e insufficienza cardiopolmonare) nello 0,6% dei pazienti (lo 0,4% dei casi era di grado ≥ 3) nel gruppo trattato con lenvatinib.
EC
Nello studio di fase 3 309 (vedere paragrafo 5.1) è stata segnalata disfunzione cardiaca nell’1,0% dei pazienti trattati con lenvatinib più pembrolizumab e si sono verificate reazioni di grado ≥ 3 nello 0,5% dei pazienti. Il tempo mediano all’insorgenza è stato di 112,0 giorni. La riduzione della dose e l’interruzione della somministrazione di lenvatinib si sono verificate entrambe nello 0,2% dei pazienti.
Sindrome da encefalopatia posteriore reversibile (PRES)/Sindrome da leucoencefalopatia posteriore reversibile (RPLS) (vedere paragrafo 4.4)
DTC
Nello studio registrativo di fase 3 SELECT (vedere paragrafo 5.1) si è manifestato 1 evento di PRES (di grado 2) nel gruppo trattato con lenvatinib e nessuno nel gruppo placebo.
HCC
Nello studio di fase 3 REFLECT (vedere paragrafo 5.1) si è manifestato 1 evento di PRES (di grado 2) nel gruppo trattato con lenvatinib.
Tra i 1 823 pazienti trattati con lenvatinib in monoterapia negli studi clinici, vi sono stati 5 casi (0,3%) di PRES (lo 0,2% era di grado 3 o 4), tutti risoltisi dopo la sospensione del trattamento e/o della dose o l’interruzione definitiva del trattamento.
EC
Nello studio di fase 3 309 (vedere paragrafo 5.1) si è manifestato un evento di PRES (di grado 1) nel gruppo trattato con lenvatinib più pembrolizumab, per il quale lenvatinib è stato sospeso.
Epatotossicità (vedere paragrafo 4.4)
DTC
Nello studio registrativo di fase 3 SELECT (vedere paragrafo 5.1), le reazioni avverse di natura epatica segnalate più comunemente sono state ipoalbuminemia (9,6% lenvatinib vs 1,5% placebo) e aumenti dei livelli degli enzimi epatici, inclusi aumenti dell’alanina aminotransferasi (7,7% lenvatinib vs 0% placebo), dell’aspartato aminotransferasi (6,9% lenvatinib vs 1,5% placebo) e della bilirubina ematica (1,9% lenvatinib vs 0% placebo). Il tempo mediano all’insorgenza delle reazioni epatiche nei pazienti trattati con lenvatinib è stato di 12,1 settimane. Si sono verificate reazioni di natura epatica di grado 3 o superiore (incluso 1 caso di insufficienza epatica di grado 5) nel 5,4% dei pazienti trattati con lenvatinib, rispetto allo 0,8% dei pazienti trattati con il placebo. Le reazioni di natura epatica hanno comportato sospensioni della somministrazione e riduzioni della dose rispettivamente nel 4,6% e nel 2,7% dei pazienti e l’interruzione definitiva del trattamento nello 0,4% dei pazienti. Tra i 1 166 pazienti trattati con lenvatinib, vi sono stati 3 casi (0,3%) di insufficienza epatica, tutti con esito fatale. Uno si è verificato in un paziente che non presentava metastasi epatiche. Vi è stato anche un caso di epatite acuta in un paziente che non presentava metastasi epatiche.
HCC
Nello studio di fase 3 REFLECT (vedere paragrafo 5.1), le reazioni avverse di epatotossicità segnalate più comunemente sono state bilirubina ematica aumentata (14,9%), aspartato aminotransferasi aumentata (13,7%), alanina aminotransferasi aumentata (11,1%), ipoalbuminemia (9,2%), encefalopatia epatica (8,0%), gamma-glutamiltransferasi aumentata (7,8%) e fosfatasi alcalina ematica aumentata (6,7%). Il tempo mediano all’insorgenza delle reazioni avverse di epatotossicità è stato di 6,4 settimane. Si sono verificate reazioni di epatotossicità di grado ≥ 3 nel 26,1% dei pazienti trattati con lenvatinib. Si è verificata insufficienza epatica (compresi eventi fatali in 12 pazienti) nel 3,6% dei pazienti (tutti i casi erano di grado ≥ 3). Si è verificata encefalopatia epatica (compresi eventi fatali in 4 pazienti) nell’8,4% dei pazienti (il 5,5% dei casi era di grado ≥ 3). Vi sono stati 17 decessi (3,6%) a causa di eventi di epatotossicità nel braccio lenvatinib e 4 (0,8%) decessi nel braccio sorafenib. Le reazioni avverse di epatotossicità hanno comportato sospensioni della somministrazione e riduzioni della dose rispettivamente nel 12,2% e nel 7,4% dei pazienti trattati con lenvatinib e l’interruzione definitiva del trattamento nel 5,5% dei pazienti.
In tutti gli studi clinici in cui 1 327 pazienti hanno ricevuto lenvatinib in monoterapia in indicazioni diverse dall’HCC, sono stati segnalati insufficienza epatica (compresi eventi fatali) in 4 pazienti (0,3%), danno epatico in 2 pazienti (0,2%), epatite acuta in 2 pazienti (0,2%) e danno epatocellulare in 1 paziente (0,1%).
EC
Nello studio di fase 3 309 (vedere paragrafo 5.1) è stata segnalata epatotossicità nel 33,7% dei pazienti trattati con lenvatinib più pembrolizumab e si sono verificate reazioni di grado ≥ 3 nel 12,1% dei pazienti. Il tempo mediano all’insorgenza è stato di 56,0 giorni. La sospensione della somministrazione, la riduzione della dose e l’interruzione del trattamento con lenvatinib si sono verificate rispettivamente nel 5,2%, nel 3,0% e nell’1,2% dei pazienti.
Tromboembolia arteriosa (vedere paragrafo 4.4)
DTC
Nello studio registrativo di fase 3 SELECT (vedere paragrafo 5.1) sono stati segnalati eventi tromboembolici arteriosi nel 5,4% dei pazienti trattati con lenvatinib e nel 2,3% dei pazienti nel gruppo placebo.
HCC
Nello studio di fase 3 REFLECT (vedere paragrafo 5.1) sono stati segnalati eventi tromboembolici arteriosi nel 2,3% dei pazienti trattati con lenvatinib.
Tra i 1 823 pazienti trattati con lenvatinib in monoterapia negli studi clinici, vi sono stati 10 casi (0,5%) di tromboembolia arteriosa (5 casi di infarto miocardico e 5 casi di accidente cerebrovascolare) con esito fatale.
EC
Nello studio di fase 3 309 (vedere paragrafo 5.1) è stata segnalata tromboembolia arteriosa nel 3,7% dei pazienti trattati con lenvatinib più pembrolizumab e si sono verificate reazioni di grado ≥ 3 nel 2,2% dei pazienti. Il tempo mediano all’insorgenza è stato di 59,0 giorni. La sospensione della somministrazione e l’interruzione del trattamento con lenvatinib si sono verificate rispettivamente nello 0,2% e nel 2,0% dei pazienti.
Emorragia (vedere paragrafo 4.4)
DTC
Nello studio registrativo di fase 3 SELECT (vedere paragrafo 5.1) è stata segnalata emorragia nel 34,9% (l’1,9% dei casi era di grado ≥ 3) dei pazienti trattati con lenvatinib, rispetto al 18,3% (il 3,1% dei casi era di grado ≥ 3) dei pazienti trattati con il placebo. Le reazioni che si sono verificate con un’incidenza ≥ 0,75% rispetto al placebo sono state: epistassi (11,9%), ematuria (6,5%), contusione (4,6%), sanguinamento gengivale (2,3%), ematochezia (2,3%), emorragia rettale (1,5%), ematoma (1,1%), emorragia emorroidale (1,1%), emorragia laringea (1,1%), petecchie (1,1%) ed emorragia da tumore intracranico (0,8%). In questo studio vi è stato 1 caso di emorragia intracranica fatale tra i 16 pazienti che erano stati trattati con lenvatinib e presentavano metastasi del SNC al basale.
Il tempo mediano alla prima insorgenza nei pazienti trattati con lenvatinib è stato di 10,1 settimane. Non sono state osservate differenze tra i pazienti trattati con lenvatinib e quelli trattati con il placebo nell’incidenza di reazioni gravi (3,4% vs 3,8%), reazioni che hanno comportato l’interruzione anticipata del trattamento (1,1% vs 1,5%) o reazioni che hanno comportato la sospensione della somministrazione (3,4% vs 3,8%) o la riduzione della dose (0,4% vs 0%).
HCC
Nello studio di fase 3 REFLECT (vedere paragrafo 5.1) è stata segnalata emorragia nel 24,6% dei pazienti e il 5,0% dei casi era di grado ≥ 3. Si sono verificate reazioni di grado 3 nel 3,4% dei pazienti, reazioni di grado 4 nello 0,2% dei pazienti e 7 pazienti (1,5%) hanno avuto una reazione di grado 5, comprese emorragia cerebrale, emorragia del tratto gastrointestinale superiore, emorragia intestinale ed emorragia tumorale. Il tempo mediano alla prima insorgenza è stato di 11,9 settimane. Un evento di emorragia ha comportato la sospensione della somministrazione o la riduzione della dose rispettivamente nel 3,2% e nello 0,8% dei pazienti e l’interruzione del trattamento nell’1,7% dei pazienti.
In tutti gli studi clinici in cui 1 327 pazienti hanno ricevuto lenvatinib in monoterapia in indicazioni diverse dall’HCC, è stata segnalata emorragia di grado ≥ 3 nel 2% dei pazienti, 3 pazienti (0,2%) hanno manifestato un’emorragia di grado 4 e 8 pazienti (0,6%) hanno avuto una reazione di grado 5, inclusi emorragia arteriosa, ictus emorragico, emorragia intracranica, emorragia da tumore intracranico, ematemesi, melena, emottisi ed emorragia tumorale.
EC
Nello studio di fase 3 309 (vedere paragrafo 5.1) è stata segnalata emorragia nel 24,4% dei pazienti trattati con lenvatinib più pembrolizumab e si sono verificate reazioni di grado ≥ 3 nel 3,0% dei pazienti. Il tempo mediano all’insorgenza è stato di 65,0 giorni. La sospensione della somministrazione, la riduzione della dose e l’interruzione del trattamento con lenvatinib si sono verificate rispettivamente nell’1,7%, nell’1,2% e nell’1,7% dei pazienti.
Ipocalcemia (vedere paragrafo 4.4)
DTC
Nello studio registrativo di fase 3 SELECT (vedere paragrafo 5.1) è stata segnalata ipocalcemia nel 12,6% dei pazienti trattati con lenvatinib rispetto a nessun caso nel braccio placebo. Il tempo mediano alla prima insorgenza nei pazienti trattati con lenvatinib è stato di 11,1 settimane. Si sono verificate reazioni di grado 3 o 4 di severità nel 5,0% dei pazienti trattati con lenvatinib, rispetto a 0 pazienti trattati con il placebo. La maggior parte delle reazioni si è risolta dopo il trattamento di supporto, senza sospensione della somministrazione o riduzione della dose, avvenuta rispettivamente nell’1,5% e nell’1,1% dei pazienti; 1 paziente con ipocalcemia di grado 4 ha interrotto definitivamente il trattamento.
HCC
Nello studio di fase 3 REFLECT (vedere paragrafo 5.1) è stata segnalata ipocalcemia nell’1,1% dei pazienti, con reazioni di grado 3 che si sono verificate nello 0,4% dei pazienti. La sospensione della somministrazione di lenvatinib a causa di ipocalcemia si è verificata in un soggetto (0,2%) e non vi sono state riduzioni della dose o interruzioni del trattamento.
EC
Nello studio di fase 3 309 (vedere paragrafo 5.1) è stata segnalata ipocalcemia nel 3,9% dei pazienti trattati con lenvatinib più pembrolizumab e si sono verificate reazioni di grado ≥ 3 nell’1,0% dei pazienti. Il tempo mediano all’insorgenza è stato di 148,0 giorni. Non sono state segnalate modifiche della dose di lenvatinib.
Perforazione e formazione di fistole gastrointestinali (vedere paragrafo 4.4)
DTC
Nello studio registrativo di fase 3 SELECT (vedere paragrafo 5.1) sono stati segnalati eventi di perforazione o fistola gastrointestinale nell’1,9% dei pazienti trattati con lenvatinib e nello 0,8% dei pazienti nel gruppo placebo.
HCC
Nello studio di fase 3 REFLECT (vedere paragrafo 5.1) sono stati segnalati eventi di perforazione o fistola gastrointestinale nell’1,9% dei pazienti trattati con lenvatinib.
EC
Nello studio di fase 3 309 (vedere paragrafo 5.1) sono stati segnalati eventi di formazione di fistole nel 2,5% dei pazienti trattati con lenvatinib più pembrolizumab e si sono verificate reazioni di grado ≥ 3 nel 2,5% dei pazienti. Il tempo mediano all’insorgenza è stato di 117,0 giorni. L’interruzione del trattamento con lenvatinib si è verificata nell’1,0% dei pazienti. Sono stati segnalati eventi di perforazione gastrointestinale nel 3,9% dei pazienti trattati con lenvatinib più pembrolizumab e si sono verificate reazioni di grado ≥ 3 nel 3,0% dei pazienti. Il tempo mediano all’insorgenza è stato di 42 giorni. La sospensione della somministrazione e l’interruzione del trattamento con lenvatinib si sono verificate rispettivamente nello 0,5% e nel 3,0% dei pazienti.
Fistole non gastrointestinali (vedere paragrafo 4.4)
L’uso di lenvatinib è stato associato a casi di fistole, incluse reazioni con esito fatale. Sono stati segnalati casi di fistole che interessavano aree del corpo diverse dallo stomaco o dall’intestino in varie indicazioni. Le reazioni sono state segnalate in vari punti temporali durante il trattamento, da due settimane a più di 1 anno dall’inizio del trattamento con lenvatinib, con una latenza mediana di circa 3 mesi. Prolungamento dell’intervallo QT (vedere paragrafo 4.4)
DTC
Nello studio registrativo di fase 3 SELECT (vedere paragrafo 5.1) è stato segnalato prolungamento dell’intervallo QT/QTc nell’8,8% dei pazienti trattati con lenvatinib e nell’1,5% dei pazienti nel gruppo placebo. L’incidenza di prolungamento dell’intervallo QT maggiore di 500 ms è stata del 2% nei pazienti trattati con lenvatinib, rispetto a nessun caso nel gruppo placebo.
HCC
Nello studio di fase 3 REFLECT (vedere paragrafo 5.1) è stato segnalato prolungamento dell’intervallo QT/QTc nel 6,9% dei pazienti trattati con lenvatinib. L’incidenza di prolungamento dell’intervallo QTcF superiore a 500 ms è stata del 2,4%.
EC
Nello studio di fase 3 309 (vedere paragrafo 5.1) è stato segnalato prolungamento dell’intervallo QT nel 3,9% dei pazienti trattati con lenvatinib più pembrolizumab e si sono verificate reazioni di grado ≥ 3 nello 0,5% dei pazienti. Il tempo mediano all’insorgenza è stato di 115,5 giorni. La sospensione della somministrazione e la riduzione della dose di lenvatinib si sono verificate rispettivamente nel 0,2% e nello 0,5% dei pazienti.
Ormone tireostimolante ematico aumentato (vedere paragrafo 4.4)
DTC
Nello studio registrativo di fase 3 SELECT (vedere paragrafo 5.1), l’88% di tutti i pazienti presentava un livello di TSH basale pari o inferiore a 0,5 mU/L. Nei pazienti con TSH nella norma al basale, è stato osservato aumento del livello di TSH oltre 0,5 mU/L dopo il basale nel 57% dei pazienti trattati con lenvatinib, rispetto al 14% dei pazienti trattati con il placebo.
HCC
Nello studio di fase 3 REFLECT (vedere paragrafo 5.1), l’89,6% dei pazienti presentava un livello di TSH basale inferiore al limite superiore della norma. È stato osservato un aumento del TSH al di sopra del limite superiore della norma dopo il basale nel 69,6% dei pazienti trattati con lenvatinib.
EC
Nello studio di fase 3 309 (vedere paragrafo 5.1) è stato segnalato ipotiroidismo nel 68,2% dei pazienti trattati con lenvatinib più pembrolizumab e si sono verificate reazioni di grado ≥ 3 nell’1,2% dei pazienti. Il tempo mediano all’insorgenza è stato di 62,0 giorni. La sospensione della somministrazione e la riduzione della dose di lenvatinib si sono verificate rispettivamente nel 2,2% e nello 0,7% dei pazienti.
È stato segnalato TSH ematico aumentato nel 12,8% dei pazienti trattati con lenvatinib più pembrolizumab e nessun paziente ha segnalato reazioni di grado ≥ 3. La sospensione della somministrazione si è verificata nello 0,2% dei pazienti.
Diarrea (vedere paragrafo 4.4)
DTC Nello studio registrativo di fase 3 SELECT (vedere paragrafo 5.1) è stata segnalata diarrea nel 67,4% dei pazienti nel gruppo trattato con lenvatinib (il 9,2% dei casi era di grado ≥ 3) e nel 16,8% dei pazienti nel gruppo placebo (nessun caso era di grado ≥ 3).
HCC
Nello studio di fase 3 REFLECT (vedere paragrafo 5.1) è stata segnalata diarrea nel 38,7% dei pazienti trattati con lenvatinib (il 4,2% dei casi era di grado ≥ 3).
EC
Nello studio di fase 3 309 (vedere paragrafo 5.1) è stata segnalata diarrea nel 54,2% dei pazienti trattati con lenvatinib più pembrolizumab (il 7,6% dei casi era di grado ≥ 3). La sospensione della somministrazione, la riduzione della dose e l’interruzione del trattamento con lenvatinib si sono verificate rispettivamente nel 10,6%, nell’11,1% e nell’1,2% dei pazienti.
Popolazione pediatrica
Negli studi pediatrici 207, 216, 230 e 231 (vedere paragrafo 5.1), il profilo di sicurezza complessivo di lenvatinib in monoterapia o in associazione a ifosfamide ed etoposide o everolimus è risultato coerente con quello osservato negli adulti trattati con lenvatinib.
Nei pazienti con osteosarcoma recidivante/refrattario è stato segnalato pneumotorace con una frequenza maggiore rispetto a quella osservata negli adulti con DTC, HCC, RCC ed EC. Nello studio 207 si è verificato pneumotorace in 6 pazienti (10,9%) trattati con lenvatinib in monoterapia e in 7 pazienti (16,7%) trattati con lenvatinib in associazione a ifosfamide ed etoposide. Nel complesso, 2 pazienti hanno interrotto il trattamento in studio a causa di pneumotorace. Nello studio 230 è stato segnalato pneumotorace in un totale di 14 pazienti (11 pazienti [28,2%] trattati con lenvatinib più ifosfamide ed etoposide e 3 pazienti [7,7%] trattati con ifosfamide ed etoposide). Nello studio 216 è stato segnalato pneumotorace in 3 pazienti (4,7%) con sarcoma di Ewing, rabdomiosarcoma (RMS) e tumore di Wilms; tutti e 3 i pazienti presentavano metastasi polmonari al basale. Nello studio 231 è stato segnalato pneumotorace in 7 pazienti (5,5%) con sarcoma a cellule fusiformi, sarcoma indifferenziato, RMS, tumore maligno della guaina di nervo periferico, sarcoma sinoviale, carcinoma a cellule fusiformi e tumore fibromixoide ossificante maligno; tutti e 7 i pazienti presentavano metastasi polmonari o malattia primaria nella parete toracica o nella cavità pleurica al basale. Per gli studi 216, 230 e 231, nessun paziente ha interrotto il trattamento in studio a causa di pneumotorace. L’insorgenza di pneumotorace è sembrata prevalentemente associata a metastasi polmonari e malattia sottostante.
Nella coorte di determinazione della dose in monoterapia dello studio 207, le reazioni avverse al farmaco segnalate più frequentemente (≥ 40%) sono state appetito ridotto, diarrea, ipotiroidismo, vomito, dolore addominale, piressia, ipertensione e peso diminuito; nella coorte di espansione in monoterapia dei pazienti con osteosarcoma recidivante o refrattario, le reazioni avverse al farmaco segnalate più frequentemente (≥ 40%) sono state appetito ridotto, cefalea, vomito, ipotiroidismo e proteinuria.
Nella coorte di determinazione della dose in associazione dello studio 207, le reazioni avverse al farmaco segnalate più frequentemente (≥ 50%) sono state vomito, anemia, nausea, diarrea, ipotiroidismo, dolore addominale, artralgia, epistassi, neutropenia, stipsi, cefalea e dolore a un arto; nella coorte di espansione in associazione, le reazioni avverse al farmaco segnalate più frequentemente (≥ 50%) sono state anemia, nausea, conta leucocitaria diminuita, diarrea, vomito e conta delle piastrine diminuita.
Nella fase 1 (coorte di determinazione della dose in associazione) dello studio 216, le reazioni avverse al farmaco segnalate più frequentemente (≥ 40%) sono state ipertensione, ipotiroidismo, ipertrigliceridemia, dolore addominale e diarrea; nella fase 2 (coorte di espansione in associazione), le reazioni avverse al farmaco segnalate più frequentemente (≥ 35%) sono state ipertrigliceridemia, proteinuria, diarrea, conta dei linfociti diminuita, conta leucocitaria diminuita, colesterolo ematico aumentato, stanchezza e conta delle piastrine diminuita.
Nello studio OLIE (studio 230), le reazioni avverse al farmaco segnalate più frequentemente (≥ 35%) sono state ipotiroidismo, anemia, nausea, conta delle piastrine diminuita, proteinuria, vomito, dolore dorsale, neutropenia febbrile, ipertensione, stipsi, diarrea, conta dei neutrofili diminuita e piressia.
Nello studio 231, le reazioni avverse al farmaco segnalate più frequentemente (≥ 15%) sono state ipotiroidismo, ipertensione, proteinuria, appetito ridotto, diarrea e conta delle piastrine diminuita.
Altre popolazioni speciali
Anziani
DTC
I pazienti di età ≥ 75 anni avevano maggiori probabilità di manifestare ipertensione di grado 3 o 4, proteinuria, appetito ridotto e disidratazione.
HCC
I pazienti di età ≥ 75 anni avevano maggiori probabilità di manifestare ipertensione, proteinuria, appetito ridotto, astenia, disidratazione, capogiro, malessere, edema periferico, prurito ed encefalopatia epatica. L’incidenza di encefalopatia epatica è stata superiore al doppio nei pazienti di età ≥ 75 anni (17,2%) rispetto a quelli di età < 75 anni (7,1%). L’encefalopatia epatica tendeva a essere associata a caratteristiche avverse della malattia al basale o all’uso di medicinali concomitanti. Anche gli eventi tromboembolici arteriosi si sono verificati con una maggiore incidenza in questa fascia d’età.
EC
I pazienti di età ≥ 75 anni avevano maggiori probabilità di manifestare infezioni delle vie urinarie e ipertensione di grado ≥ 3 (aumento ≥ 10% rispetto ai pazienti di età < 65 anni).
Sesso
DTC
Le donne hanno avuto un’incidenza più elevata di ipertensione (inclusa ipertensione di grado 3 o 4), proteinuria e PPE, mentre gli uomini hanno avuto un’incidenza più elevata di frazione di eiezione ridotta e perforazione e formazione di fistole gastrointestinali.
HCC
Le donne hanno avuto un’incidenza più elevata di ipertensione, stanchezza, prolungamento del QT all’ECG e alopecia. Gli uomini hanno avuto un’incidenza più elevata (26,5%) di disfonia rispetto alle donne (12,3%), peso diminuito e conta delle piastrine diminuita. Gli eventi di insufficienza epatica sono stati osservati solo in pazienti di sesso maschile.
Origine etnica
DTC
Rispetto ai pazienti caucasici, i pazienti asiatici hanno avuto un’incidenza più elevata (≥ 10% di differenza) di edema periferico, ipertensione, stanchezza, PPE, proteinuria, stomatite, trombocitopenia e mialgia, mentre i pazienti caucasici hanno avuto un’incidenza più elevata di diarrea, peso diminuito, nausea, vomito, stipsi, astenia, dolore addominale, dolore a un arto e bocca secca. Rispetto ai pazienti caucasici, una percentuale maggiore di pazienti asiatici è ricorsa a una riduzione della dose di lenvatinib. Il tempo mediano alla prima riduzione della dose e la dose giornaliera media assunta erano più bassi nei pazienti asiatici rispetto ai pazienti caucasici.
HCC
Rispetto ai pazienti caucasici, i pazienti asiatici hanno avuto un’incidenza più elevata di proteinuria, conta dei neutrofili diminuita, conta delle piastrine diminuita, conta leucocitaria diminuita e PPE, mentre i pazienti caucasici hanno avuto un’incidenza più elevata di stanchezza, encefalopatia epatica, danno renale acuto, ansia, astenia, nausea, trombocitopenia e vomito.
EC
Rispetto ai pazienti caucasici, i pazienti asiatici hanno avuto un’incidenza più elevata (≥ 10% di differenza) di anemia, malessere, conta dei neutrofili diminuita, stomatite, conta delle piastrine diminuita, proteinuria e PPE, mentre i pazienti caucasici hanno avuto un’incidenza più elevata di infiammazione della mucosa, dolore addominale, diarrea, infezione delle vie urinarie, peso diminuito, ipomagnesemia, capogiro, astenia e stanchezza.
Ipertensione al basale
DTC
I pazienti con ipertensione al basale hanno avuto un’incidenza più elevata di ipertensione, proteinuria, diarrea e disidratazione di grado 3 o 4 e hanno manifestato più casi gravi di disidratazione, ipotensione, embolia polmonare, versamento pleurico maligno, fibrillazione atriale e sintomi gastrointestinali (dolore addominale, diarrea, vomito).
Compromissione epatica
DTC
I pazienti con compromissione epatica al basale hanno avuto un’incidenza più elevata di ipertensione e PPE e un’incidenza più elevata di ipertensione di grado 3 o 4, astenia, stanchezza e ipocalcemia rispetto ai pazienti con funzionalità epatica nella norma.
HCC
I pazienti con punteggio basale di Child-Pugh (CP) pari a 6 (circa il 20% dei pazienti nello studio REFLECT) hanno avuto un’incidenza più elevata di appetito ridotto, stanchezza, proteinuria, encefalopatia epatica e insufficienza epatica rispetto ai pazienti con punteggio CP basale di 5. Anche eventi di epatotossicità ed eventi di emorragia si sono verificati con un’incidenza più elevata nei pazienti con punteggio CP di 6 rispetto ai pazienti con punteggio CP di 5.
Compromissione renale
DTC
I pazienti con compromissione renale al basale hanno avuto un’incidenza più elevata di ipertensione di grado 3 o 4, proteinuria, stanchezza, stomatite, edema periferico, trombocitopenia, disidratazione, QT prolungato, ipotiroidismo, iponatriemia, ormone tireostimolante ematico aumentato e polmonite rispetto ai soggetti con funzionalità renale nella norma. Questi pazienti hanno avuto inoltre un’incidenza più elevata di reazioni renali e una tendenza verso un’incidenza più elevata di reazioni epatiche. HCC
I pazienti con compromissione renale al basale hanno avuto un’incidenza più elevata di stanchezza, ipotiroidismo, disidratazione, diarrea, appetito ridotto, proteinuria ed encefalopatia epatica. Questi pazienti hanno avuto anche un’incidenza più elevata di reazioni renali ed eventi tromboembolici arteriosi.
Pazienti di peso corporeo < 60 kg
DTC
I pazienti con basso peso corporeo (< 60 kg) hanno avuto un’incidenza più elevata di PPE, proteinuria e ipocalcemia e iponatriemia di grado 3 o 4, nonché una tendenza verso un’incidenza più elevata di appetito ridotto di grado 3 o 4.
Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.
04.9 Sovradosaggio
Le dosi più elevate di lenvatinib studiate clinicamente sono state 32 mg e 40 mg al giorno. Negli studi clinici si sono verificati errori terapeutici accidentali che hanno comportato la somministrazione di dosi singole comprese tra 40 e 48 mg. Le reazioni avverse al farmaco osservate più frequentemente a queste dosi sono state ipertensione, nausea, diarrea, stanchezza, stomatite, proteinuria, cefalea e aggravamento della PPE. Sono stati inoltre segnalati casi di sovradosaggio con lenvatinib che hanno comportato somministrazioni singole pari a 6-10 volte la dose giornaliera raccomandata. Questi casi sono stati associati a reazioni avverse coerenti con il profilo di sicurezza noto di lenvatinib (ossia insufficienza renale e cardiaca) oppure non hanno prodotto reazioni avverse.
Sintomi e Gestione
Non esiste un antidoto specifico per il sovradosaggio di lenvatinib. In caso di sospetto sovradosaggio, lenvatinib deve essere sospeso e si deve somministrare una terapia di supporto appropriata secondo necessità.
05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
05.1 Proprietà farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica: agenti antineoplastici, inibitori delle protein chinasi, codice ATC:
L01EX08
Lenvatinib è un inibitore multichinasico che ha dimostrato principalmente proprietà antiangiogeniche in vitro e in vivo; un’inibizione diretta della crescita tumorale è stata inoltre osservata in modelli in vitro.
Meccanismo d’azione
Lenvatinib è un inibitore dei recettori tirosin chinasici (RTK) che inibisce in modo selettivo le attività chinasiche dei recettori del fattore di crescita dell’endotelio vascolare (VEGF) VEGFR1 (FLT1), VEGFR2 (KDR) e VEGFR3 (FLT4), in aggiunta ad altri RTK correlati a pathway pro-angiogenici e oncogenici, inclusi i recettori del fattore di crescita dei fibroblasti (FGF) FGFR1, 2, 3 e 4, il recettore del fattore di crescita derivato dalle piastrine (PDGF) PDGFRα, KIT e RET.
Inoltre, lenvatinib presenta un’attività antiproliferativa diretta e selettiva nelle linee epatocellulari dipendente dalla segnalazione di FGFR attivata, che è attribuita all’inibizione della segnalazione di FGFR da parte di lenvatinib.
Nei modelli tumorali di topi singenici, lenvatinib ha ridotto i macrofagi associati al tumore, ha aumentato le cellule T citotossiche attivate e ha dimostrato una maggiore attività antitumorale in associazione a un anticorpo monoclonale anti-PD-1 rispetto a ciascun trattamento in monoterapia.
Sebbene non sia stato studiato direttamente con lenvatinib, si ipotizza che il meccanismo d’azione per l’ipertensione sia mediato dall’inibizione di VEGFR2 nelle cellule endoteliali vascolari. Analogamente, sebbene non sia stato studiato direttamente, si ipotizza che il meccanismo d’azione per la proteinuria sia mediato dalla sottoregolazione di VEGFR1 e VEGFR2 nei podociti glomerulari.
Il meccanismo d’azione per l’ipotiroidismo non è pienamente chiarito.
Efficacia clinica
Carcinoma differenziato della tiroide refrattario allo iodio radioattivo
Lo studio SELECT era uno studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato verso placebo, condotto su 392 pazienti con carcinoma differenziato della tiroide refrattario allo iodio radioattivo, con evidenza radiografica, sottoposta a revisione centrale indipendente, di progressione della malattia nei 12 mesi (finestra +1 mese) precedenti l’arruolamento. La refrattarietà allo iodio radioattivo è stata definita come una o più lesioni misurabili, con assenza di captazione dello iodio o con progressione nonostante la terapia con iodio radioattivo (RAI), oppure aventi un’attività cumulativa di RAI > 600 mCi o 22 GBq con l’ultima dose almeno 6 mesi prima dell’ingresso nello studio. La randomizzazione è stata stratificata per regione geografica (Europa, Nord America e Altro), precedente terapia anti-VEGF/VEGFR (i pazienti potevano aver ricevuto 0 o 1 precedente terapia antiVEGF/VEGFR) ed età (≤ 65 anni o > 65 anni). La principale misura di esito di efficacia era la sopravvivenza libera da progressione (PFS), determinata da una revisione radiologica indipendente in cieco secondo i Response Evaluation Criteria in Solid Tumours (RECIST) 1.1. Le misure di esito secondarie di efficacia includevano il tasso di risposta globale e la sopravvivenza globale. I pazienti nel braccio placebo potevano scegliere di ricevere il trattamento con lenvatinib al momento della conferma di progressione della malattia.
I pazienti idonei, con malattia misurabile secondo i criteri RECIST 1.1, sono stati randomizzati in rapporto 2:1 a ricevere lenvatinib 24 mg una volta al giorno (n = 261) o il placebo (n = 131). Le caratteristiche demografiche e della malattia al basale erano equilibrate per entrambi i gruppi di trattamento. Dei 392 pazienti randomizzati, il 76,3% non era mai stato sottoposto a terapie antiVEGF/VEGFR, il 49,0% era di sesso femminile, il 49,7% era europeo e l’età mediana era di 63 anni. Dal punto di vista istologico, il 66,1% aveva una diagnosi confermata di carcinoma papillare della tiroide e il 33,9% era affetto da carcinoma follicolare della tiroide, comprendente il carcinoma a cellule di Hürthle (14,8%) e a cellule chiare (3,8%). Erano presenti metastasi nel 99% dei pazienti, localizzate nelle seguenti sedi: polmoni nell’89,3%, linfonodi nel 51,5%, ossa nel 38,8%, fegato nel 18,1%, pleura nel 16,3% e cervello nel 4,1%. La maggior parte dei pazienti aveva un performance status secondo l’ECOG di 0, il 42,1% di 1 e il 3,9% superiore a 1. L’attività cumulativa di RAI mediana somministrata prima dell’ingresso nello studio è stata 350 mCi (12,95 GBq).
Nei pazienti trattati con lenvatinib è stato dimostrato un prolungamento statisticamente significativo della PFS rispetto a quelli trattati con il placebo (p < 0,0001) (vedere Figura 1). L’effetto positivo sulla PFS è stato osservato in tutti i sottogruppi di età (al di sopra o al di sotto di 65 anni), sesso, etnia, sottotipo istologico, regione geografica e in coloro che erano stati sottoposti a 0 o 1 precedente terapia anti-VEGF/VEGFR. Dopo la conferma con revisione indipendente della progressione della malattia, 109 (83,2%) pazienti randomizzati al placebo sono passati al trattamento con lenvatinib in aperto, al momento dell’analisi primaria di efficacia.
Il tasso di risposta obiettiva (risposta completa [CR] più risposta parziale [PR]) secondo la revisione radiologica indipendente è stato significativamente (p < 0,0001) più elevato nel gruppo trattato con lenvatinib (64,8%), rispetto al gruppo trattato con il placebo (1,5%). Quattro (1,5%) soggetti trattati con lenvatinib hanno ottenuto una CR e 165 soggetti (63,2%) hanno ottenuto una PR, mentre nessuno dei soggetti trattati con il placebo ha ottenuto una CR e 2 (1,5%) dei soggetti hanno ottenuto una PR.
Il tempo mediano alla prima riduzione della dose è stato di 2,8 mesi. Il tempo mediano alla risposta obiettiva è stato di 2,0 (IC al 95%: 1,9, 3,5) mesi; tuttavia, tra i pazienti che hanno ottenuto una risposta completa o parziale a lenvatinib, è stato osservato che il 70,4% ha sviluppato la risposta al o entro il 30mo giorno dall’inizio del trattamento con la dose da 24 mg.
La possibilità di passare a lenvatinib in aperto per i soggetti trattati con il placebo con progressione della malattia confermata ha agito come fattore di confondimento nell’analisi della sopravvivenza globale. Non vi è stata alcuna differenza statisticamente significativa nella sopravvivenza globale tra i gruppi di trattamento al momento dell’analisi primaria di efficacia (hazard ratio [HR] = 0,73; IC al 95%: 0,50, 1,07, p = 0,1032). La sopravvivenza globale (OS) mediana non era stata raggiunta né per il gruppo lenvatinib né per il gruppo placebo passato a lenvatinib (crossover).
| Tabella 7. Risultati di efficacia nei pazienti con DTC | ||
| Lenvatinib N = 261 | Placebo N = 131 | |
| Sopravvivenza libera da progressione (PFS)a | ||
| Numero di progressioni o decessi (%) | 107 (41,0) | 113 (86,3) |
| PFS mediana in mesi (IC al 95%) | 18,3 (15,1, NS) | 3,6 (2,2, 3,7) |
| Hazard ratio (IC al 99%)b,c | 0,21 (0,14, 0,31) | |
| Valore pb | < 0,0001 | |
| Pazienti sottoposti a 0 precedenti terapie anti-VEGF/VEGFR (%) | 195 (74,7) | 104 (79,4) |
| Numero di progressioni o decessi | 76 | 88 |
| PFS mediana in mesi (IC al 95%) | 18,7 (16,4, NS) | 3,6 (2,1, 5,3) |
| Hazard ratio (IC al 95%)b,c | 0,20 (0,14, 0,27) | |
| Pazienti sottoposti a 1 precedente terapia anti-VEGF/VEGFR (%) | 66 (25,3) | 27 (20,6) |
| Numero di progressioni o decessi | 31 | 25 |
| PFS mediana in mesi (IC al 95%) | 15,1 (8,8, NS) | 3,6 (1,9, 3,7) |
| Hazard ratio (IC al 95%)b,c | 0,22 (0,12, 0,41) | |
| Tasso di risposta obiettivaa | ||
| Numero di responder obiettivi (%) | 169 (64,8) | 2 (1,5) |
| (IC al 95%) | (59,0, 70,5) | (0,0, 3,6) |
| Valore pb | < 0,0001 | |
| Numero di risposte complete | 4 | 0 |
| Numero di risposte parziali | 165 | 2 |
| Tempo mediano alla risposta obiettiva,d mesi (IC al 95%) | 2,0 (1,9, 3,5) | 5,6 (1,8, 9,4) |
| Durata della risposta,d mesi, mediana (IC al 95%) | NS (16,8, NS) | NS (NS, NS) |
| Sopravvivenza globale | ||
| Numero di decessi (%) | 71 (27,2) | 47 (35.9) |
| Tabella 7. Risultati di efficacia nei pazienti con DTC | ||
| Sopravvivenza mediana in mesi (IC al | Lenvatinib N = 261 NS (22,0, NS) | Placebo N = 131 NS (20,3, NS) |
| 9H5a%za)r d ratio (IC al 95%)b,e | 0,73 (0,50, 1,07) | |
| Valore pb,e | 0,1032 | |
| IC, intervallo di confidenza; NS, non stimabile; OS, sopravvivenza globale; PFS, sopravvivenza libera da progressione; RPSFT, modello Rank Preserving Structural Failure Time; VEGF/VEGFR, fattore di crescita dell’endotelio vascolare/recettore del fattore di crescita dell’endotelio vascolare. a: Revisione radiologica indipendente. b: Stratificato per regione (Europa vs Nord America vs Altro), fascia d’età (≤ 65 anni vs > 65 anni) e precedente terapia anti-VEGF/VEGFR (0 vs. 1). c: Stimato con il modello dei rischi proporzionali di Cox. d: Stimato con il metodo di Kaplan-Meier; l’IC al 95% è stato costruito con il metodo generalizzato di Brookmeyer e Crowley, nei pazienti con migliore risposta globale di risposta completa o risposta parziale. e: Non aggiustato per l’effetto del crossover. |
Figura 1 Curva di Kaplan-Meier relativa alla sopravvivenza libera da progressione – DTC
Mediana (mesi) (IC al 95%)
Lenvatinib 18,3 (15,1, NS)
Placebo 3,6 (2,2, 3,7)
HR (IC al 99%): 0,21 (0,14, 0,31)
Log rank test: p < 0,0001 S F P id à tilib a b o rP
Tempo (mesi) Numero di soggetti a rischio
IC, intervallo di confidenza; NS, non stimabile.
Carcinoma epatocellulare
L’efficacia e la sicurezza clinica di lenvatinib sono state valutate in uno studio di fase 3, internazionale, multicentrico, in aperto, randomizzato (REFLECT) in pazienti con carcinoma epatocellulare (HCC) non operabile.
In totale, 954 pazienti sono stati randomizzati in rapporto 1:1 a ricevere lenvatinib (12 mg [peso corporeo al basale ≥ 60 kg] o 8 mg [peso corporeo al basale < 60 kg]) somministrato per via orale una volta al giorno o sorafenib 400 mg somministrato per via orale due volte al giorno.
I pazienti erano idonei a partecipare se presentavano uno stato di funzionalità epatica di classe ChildPugh A e un performance status secondo l’Eastern Cooperative Oncology Group (PS ECOG) di 0 o 1. I pazienti venivano esclusi se avevano ricevuto una precedente terapia antitumorale sistemica per HCC avanzato/non resecabile o qualsiasi precedente terapia anti-VEGF. Le lesioni target precedentemente trattate con radioterapia o terapia loco-regionale dovevano mostrare evidenza radiografica di progressione della malattia. Inoltre, venivano esclusi i pazienti con occupazione epatica ≥ 50%, chiara invasione del dotto biliare o di un ramo principale della vena porta (Vp4) all’imaging.
Le caratteristiche demografiche e della malattia al basale erano simili tra i gruppi lenvatinib e sorafenib e sono riportate di seguito per tutti i 954 pazienti randomizzati:
- Età mediana: 62 anni
- Uomini: 84%
- Caucasici: 29%, asiatici: 69%, neri o afroamericani: 1,4%
- Peso corporeo: < 60 kg – 31%, 60-80 kg – 50%, > 80 kg – 19%
- Performance status secondo l’Eastern Cooperative Oncology Group (PS ECOG) di 0: 63%,
PS ECOG di 1: 37%
- Child-Pugh A: 99%, Child-Pugh B: 1%
- Eziologia: epatite B (50%), epatite C (23%), alcol (6%)
- Assenza di invasione macroscopica della vena porta (MPVI): 79%
- Assenza di MPVI, diffusione extraepatica del tumore (EHS) o entrambe: 30%
- Cirrosi sottostante (secondo la revisione indipendente dei dati di imaging): 75%
- Stadio B del sistema di classificazione Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC): 20%; stadio
BCLC C: 80%
- Trattamenti precedenti: epatectomia (28%), radioterapia (11%), terapie loco-regionali
inclusa (chemio)embolizzazione transarteriosa (52%), ablazione con radiofrequenza (21%) e iniezione percutanea di etanolo (4%)
L’endpoint primario di efficacia era la sopravvivenza globale (OS, Overall Survival). Lenvatinib è risultato non inferiore a sorafenib in termini di OS, con HR = 0,92 (IC al 95% di [0,79, 1,06]) e OS mediana di 13,6 mesi vs 12,3 mesi (vedere Tabella 8 e Figura 2). I risultati degli endpoint surrogati (PFS e tasso di risposta obiettiva [ORR]) sono presentati nella Tabella 8 riportata di seguito.
| Tabella 8. Risultati di efficacia dello studio REFLECT per HCC | ||||
| Parametro di efficacia | Hazard ratioa, b ( IC al 95%) | Valore pd | Mediana (IC al 95%)e | |
| Lenvatinib (N = 478) | Sorafenib (N = 476) | |||
| OS | 0,92 (0,79, 1,06) | NA | 13,6 (12,1, 14,9) | 12,3 (10,4, 13,9) |
| PFSg (mRECIST) | 0,64 (0,55, 0,75) | < 0,00001 | 7,3 (5,6, 7,5) | 3,6 (3,6, 3,7) |
| Percentuali (IC al 95%) | ||||
| ORRc,f,g (mRECIST) | NA | < 0,00001 | 41% (36%, 45%) | 12% (9%, 15%) |
| Data di cut-off dei dati: 13 novembre 2016. a. L’hazard ratio (HR) è relativo a lenvatinib vs sorafenib, basato su un modello Cox che include il gruppo di trattamento come fattore. b. Stratificato per regione (Regione 1: Asia-Pacifico; Regione 2: occidentale), invasione macroscopica della vena porta o diffusione extraepatica o entrambe (sì, no), PS ECOG (0, 1) e peso corporeo (< 60 kg, ≥ 60 kg). c. I risultati sono basati su risposte confermate e non confermate. d. Il valore p è relativo al test di superiorità di lenvatinib vs sorafenib. e. I quartili sono stimati mediante il metodo di Kaplan-Meier e gli IC al 95% sono stimati con un metodo generalizzato di Brookmeyer e Crowley. f. Tasso di risposta (risposta completa o parziale). g. Secondo un’analisi retrospettiva di revisione radiologica indipendente. La durata mediana della risposta obiettiva è stata di 7,3 (IC al 95% 5,6, 7,4) mesi nel braccio lenvatinib e 6,2 (IC al 95% 3,7, 11,2) mesi nel braccio sorafenib. |
Figura 2 Curva di Kaplan-Meier relativa alla sopravvivenza globale – HCC
Mediana (mesi) (IC al 95%)
Lenvatinib 13,6 (12,1 14,9)
Sorafenib 12,3 (10,4 13,9)
HR (IC al 95%): 0,92 (0,79, 1,06)
à tilib a b o r P
Tempo (mesi) Numero di soggetti a rischio
1. Data di cut-off dei dati = 13 novembre 2016. 2. Margine di non inferiorità per l’hazard ratio (HR: lenvatinib vs sorafenib = 1,08). 3. La mediana è stata stimata con il metodo di Kaplan-Meier e l’intervallo di confidenza al 95% è stato costruito con un metodo generalizzato di Brookmeyer e Crowley. 4. L’HR è stato stimato a partire dal modello dei rischi proporzionali di Cox con il trattamento come variabile indipendente e stratificato per i fattori di stratificazione secondo il sistema di risposta interattiva (IxRS). Il metodo Efron è stato usato per gli eventi simultanei. 5. + = osservazioni censurate.
Nelle analisi dei sottogruppi per fattori di stratificazione (presenza o assenza di MPVI o EHS o entrambe, PS ECOG 0 o 1, peso corporeo < 60 kg o ≥ 60 kg e regione), l’HR era costantemente a favore di lenvatinib rispetto a sorafenib, con l’eccezione di regione occidentale (HR di 1,08 [IC al 95% 0,82, 1,42]), pazienti senza EHS (HR di 1,01 [IC al 95% 0,78, 1,30]) e pazienti senza MPVI, EHS o entrambe (HR di 1,05 [0,79, 1,40]). I risultati delle analisi dei sottogruppi devono essere interpretati con cautela.
La durata mediana del trattamento è stata di 5,7 mesi (1° trimestre: 2,9, 3° trimestre: 11,1) nel braccio lenvatinib e 3,7 mesi (1° trimestre: 1,8, 3° trimestre: 7,4) nel braccio sorafenib.
In entrambi i bracci di trattamento dello studio REFLECT, l’OS mediana è stata circa 9 mesi più lunga nei soggetti sottoposti a terapia antitumorale post-trattamento rispetto a quelli non sottoposti a tale terapia. Nel braccio lenvatinib, l’OS mediana è stata di 19,5 mesi (IC al 95%: 15,7, 23,0) per i soggetti sottoposti a terapia antitumorale post-trattamento (43%) e di 10,5 mesi (IC al 95%: 8,6, 12,2) per quelli non sottoposti a tale terapia. Nel braccio sorafenib, l’OS mediana è stata di 17,0 mesi (IC al 95%: 14,2, 18,8) per i soggetti sottoposti a terapia antitumorale post-trattamento (51%) e di 7,9 mesi (IC al 95%: 6,6, 9,7) per i soggetti non sottoposti a tale terapia. L’OS mediana è risultata più lunga di circa 2,5 mesi nel braccio lenvatinib rispetto al braccio sorafenib in entrambi i sottogruppi di soggetti (con o senza terapia antitumorale post-trattamento).
Carcinoma dell’endometrio
L’efficacia di lenvatinib in associazione a pembrolizumab è stata valutata nello studio 309, uno studio randomizzato, multicentrico, in aperto, con controllo attivo, condotto su pazienti con EC avanzato, precedentemente trattati con almeno una chemioterapia a base di platino in qualsiasi contesto, compresi il contesto neoadiuvante e adiuvante. I partecipanti potevano aver ricevuto fino a 2 terapie a base di platino in totale, purché una fosse stata somministrata nel contesto del trattamento neoadiuvante o adiuvante. Dallo studio sono stati esclusi i pazienti con sarcoma dell’endometrio (compreso carcinosarcoma) o i pazienti che presentavano una malattia autoimmune attiva o una condizione medica che richiedesse l’immunosoppressione. La randomizzazione è stata stratificata in funzione dello stato di mismatch repair (MMR) (dMMR o pMMR [non dMMR]) utilizzando un test immunoistochimico (IHC) convalidato. Lo strato pMMR è stato ulteriormente stratificato in funzione di performance status secondo l’ECOG, regione geografica e storia di radioterapia pelvica. I pazienti sono stati randomizzati (1:1) a uno dei seguenti bracci di trattamento:
- lenvatinib 20 mg per via orale una volta al giorno in associazione a pembrolizumab
200 mg per via endovenosa ogni 3 settimane;
- scelta dello sperimentatore tra doxorubicina 60 mg/m2 ogni 3 settimane o paclitaxel 80
mg/m2 somministrato ogni settimana, con 3 settimane di trattamento/1 settimana di pausa.
Il trattamento con lenvatinib e pembrolizumab è continuato fino a progressione della malattia definita secondo i criteri RECIST v1.1, come verificato mediante revisione centrale indipendente in cieco (Blinded Independent Central Review, BICR), comparsa di tossicità inaccettabile o, per pembrolizumab, un massimo di 24 mesi. La somministrazione del trattamento in studio era consentita dopo la progressione della malattia definita secondo i criteri RECIST se lo sperimentatore curante riteneva che il paziente stesse traendo beneficio clinico e che il trattamento fosse tollerato. Nel complesso, 121 pazienti su 411 (29%) trattati con lenvatinib e pembrolizumab hanno continuato a ricevere la terapia in studio dopo la progressione della malattia definita secondo i criteri RECIST. La durata mediana della terapia post-progressione è stata di 2,8 mesi. La valutazione dello stato del tumore è stata eseguita ogni 8 settimane.
Nel complesso, 827 pazienti sono stati arruolati e randomizzati a lenvatinib in associazione a pembrolizumab (n = 411) o alla scelta dello sperimentatore tra doxorubicina (n = 306) o paclitaxel (n = 110). Le caratteristiche di questi pazienti al basale erano: età mediana di 65 anni (intervallo 30-86), 50% di età pari o superiore a 65 anni; 61% caucasici, 21% asiatici e 4% neri; PS ECOG di 0 (59%) o 1 (41%); 84% con stato del tumore pMMR e 16% con stato del tumore dMMR. I sottotipi istologici erano carcinoma endometrioide (60%), carcinoma sieroso (26%), carcinoma a cellule chiare (6%), misto (5%) e altro (3%). Tutti questi 827 pazienti erano stati sottoposti a precedente terapia sistemica per l’EC: il 69% aveva ricevuto una precedente terapia sistemica, il 28% aveva ricevuto due precedenti terapie sistemiche e il 3% aveva ricevuto tre o più precedenti terapie sistemiche. Il 37% dei pazienti ha ricevuto solo una precedente terapia neoadiuvante o adiuvante. La durata mediana del trattamento in studio è stata di 7,6 mesi (intervallo da 1 giorno a 26,8 mesi). La durata mediana dell’esposizione a lenvatinib è stata di 6,9 mesi (intervallo da 1 giorno a 26,8 mesi).
Le misure di esito primarie di efficacia erano l’OS e la PFS (valutate mediante BICR in base ai criteri RECIST 1.1). Le misure di esito secondarie di efficacia includevano l’ORR, valutato mediante BICR in base ai criteri RECIST 1.1. All’analisi ad interim predefinita, con un tempo mediano di follow-up di 11,4 mesi (intervallo: 0,3-26,9 mesi), lo studio ha dimostrato un miglioramento statisticamente significativo dell’OS e della PFS nell’intera popolazione di partecipanti.
I risultati di efficacia in funzione dei sottogruppi MMR sono stati coerenti con i risultati complessivi dello studio.
L’analisi finale predefinita dell’OS, con un ulteriore follow-up di circa 16 mesi a partire dall’analisi ad interim (tempo mediano di follow-up complessivo di 14,7 mesi [intervallo: 0,3-43,0 mesi]), è stata eseguita senza aggiustamento per la molteplicità. I risultati di efficacia nella popolazione all-comers sono riassunti nella Tabella 9. Le curve di Kaplan-Meier per l’analisi dell’OS finale e della PFS ad interim sono mostrate rispettivamente nella Figura 3 e nella Figura 4.
| Tabella 9. Risultati di efficacia nello studio 309 per il carcinoma dell’endometrio | ||
| Endpoint | Lenvatinib con pembrolizumab N = 411 | Doxorubicina o paclitaxel N = 416 |
| OS | ||
| Numero (%) di pazienti con evento | 276 (67%) | 329 (79%) |
| Mediana in mesi (IC al 95%) | 18,7 (15,6, 21,3) | 11,9 (10,7, 13,3) |
| Hazard ratioa (IC al 95%) | 0,65 (0,55, 0,77) | |
| Valore pb | < 0,0001 | |
| PFSd | ||
| Numero (%) di pazienti con evento | 281 (68%) | 286 (69%) |
| Mediana in mesi (IC al 95%) | 7,2 (5,7, 7,6) | 3,8 (3,6, 4,2) |
| Hazard ratioa (IC al 95%) | 0,56 (0,47, 0,66) | |
| Valore pc | < 0,0001 | |
| ORRd | ||
| ORRe (IC al 95%) | 32% (27, 37) | 15% (11,18) |
| Risposta completa | 7% | 3% |
| Risposta parziale | 25% | 12% |
| Valore pf | < 0,0001 | |
| Durata della rispostad | ||
| Mediana in mesig (intervallo) | 14,4 (1,6+, 23,7+) | 5,7 (0,0+, 24,2+) |
| a: In base al modello di regressione stratificato di Cox. b: Valore p unilaterale nominale basato sul log-rank test stratificato (analisi finale). All’analisi ad interim predefinita dell’OS, con un tempo mediano di follow-up di 11,4 mesi (intervallo: 0,3-26,9 mesi) è stata raggiunta una superiorità statisticamente significativa per l’OS nel confronto di lenvatinib in associazione a pembrolizumab rispetto a doxorubicina o paclitaxel (HR: 0,62 [IC al 95%: 0,51, 0,75] valore p < 0,0001). c: Valore p unilaterale nominale basato sul log-rank test stratificato. d: All’analisi ad interim predefinita. e: Risposta: migliore risposta obiettiva come risposta completa o risposta parziale confermata. f: In base al metodo di Miettinen e Nurminen stratificato in funzione di performance status secondo l’ECOG, regione geografica e storia di radioterapia pelvica. g: In base alle stime di Kaplan-Meier. |
Figura 3 Curve di Kaplan-Meier relative alla sopravvivenza globale nello studio 309*
Mediana (mesi) (IC al 96%) a z Lenvatinib + pembrolizumab 18,7 (15,6, 21,3) n e Doxorubicina o paclitaxel v iv v HR (IC al 95%: 0,65 (0,55, 0,77) a r Valore p nominale < 0,0001 p o s id à tilib a b Tasso di OS Tasso di OS o r a 12 mesi a 24 mesi P
Doxorubicina o paclitaxel
Numero di soggetti a rischio Tempo (mesi)
Doxorubicina o paclitaxel
*In base all’analisi finale specificata nel protocollo.
Figura 4 Curve di Kaplan-Meier relative alla sopravvivenza libera da progressione nello studio 309
Prolungamento dell’intervallo QT
Una dose singola di 32 mg di lenvatinib non ha prolungato l’intervallo QT/QTc sulla base dei risultati di uno studio approfondito sul QT in volontari sani; tuttavia, il prolungamento dell’intervallo QT/QTc è stato segnalato con un’incidenza più elevata nei pazienti trattati con lenvatinib rispetto ai pazienti trattati con il placebo (vedere paragrafi 4.4 e 4.8). Popolazione pediatrica
L’Agenzia europea per i medicinali ha rinviato l’obbligo di presentare i risultati degli studi con il medicinale di riferimento contenente lenvatinib in uno o più sottogruppi della popolazione pediatrica nel trattamento del carcinoma epatocellulare (HCC) e del carcinoma dell’endometrio (EC) (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).
Studi pediatrici
L’efficacia di lenvatinib è stata valutata, ma non stabilita, in quattro studi in aperto:
Lo studio 207 era uno studio di fase 1/2, in aperto, multicentrico, di determinazione della dose e valutazione dell’attività di lenvatinib in monoterapia e in associazione a ifosfamide ed etoposide in pazienti pediatrici (di età compresa tra 2 e < 18 anni; tra 2 e ≤ 25 anni per l’osteosarcoma), con tumori solidi recidivanti o refrattari. Nel complesso sono stati arruolati 97 pazienti. Nella coorte di determinazione della dose con lenvatinib in monoterapia sono stati arruolati 23 pazienti che hanno ricevuto lenvatinib per via orale, una volta al giorno, a 3 livelli di dose (11, 14 o 17 mg/m2). Nella coorte di determinazione della dose con lenvatinib in associazione a ifosfamide ed etoposide sono stati complessivamente arruolati 22 pazienti che ha ricevuto lenvatinib a 2 livelli di dose (11 o 14 mg/m2). La dose raccomandata (RD) di lenvatinib in monoterapia e in associazione a ifosfamide ed etoposide è stata determinata a 14 mg/m2 per via orale, una volta al giorno.
Nella coorte di espansione con lenvatinib in monoterapia nel DTC recidivante o refrattario, la misura di esito primaria di efficacia era il tasso di risposta obiettiva (ORR; risposta completa [CR] + risposta parziale [PR]). È stato arruolato un paziente e tale paziente ha ottenuto una PR. In entrambe le coorti di espansione con lenvatinib in monoterapia e in associazione a ifosfamide ed etoposide nell’osteosarcoma recidivante o refrattario, la misura di esito primaria di efficacia era il tasso di sopravvivenza libera da progressione a 4 mesi (PFS-4); il PFS-4 mediante stima binomiale comprendente tutti i 31 pazienti trattati con lenvatinib in monoterapia è stato del 29% (IC al 95%:
14,2, 48,0); il PFS-4 mediante stima binomiale in tutti i 20 pazienti trattati nella coorte di espansione con lenvatinib in associazione a ifosfamide ed etoposide è stato del 50% (IC al 95%: 27,2, 72,8).
Lo studio 216 era uno studio di fase 1/2, multicentrico, in aperto, a braccio singolo, volto a determinare la sicurezza, la tollerabilità e l’attività antitumorale di lenvatinib somministrato in associazione a everolimus in pazienti pediatrici (e giovani adulti di età ≤ 21 anni) con tumori maligni solidi recidivanti o refrattari, compresi tumori del SNC. In totale sono stati arruolati e trattati 64 pazienti. Nella fase 1 (definizione della dose in associazione) sono stati arruolati e trattati 23 pazienti:
5 al livello di dose –1 (lenvatinib 8 mg/m2 ed everolimus 3 mg/m2) e 18 al livello di dose 1 (lenvatinib 11 mg/m2 ed everolimus 3 mg/m2). La dose raccomandata (RD) in associazione era lenvatinib 11 mg/m2 ed everolimus 3 mg/m2, assunti una volta al giorno. Nella fase 2 (espansione in associazione), 41 pazienti sono stati arruolati e trattati con la RD nelle seguenti coorti: sarcoma di Ewing (EWS, n = 10), rabdomiosarcoma (RMS, n = 20) e glioma di alto grado (HGG, n = 11). La misura di esito primaria di efficacia era il tasso di risposta obiettiva (ORR) alla Settimana 16 nei pazienti valutabili sulla base della valutazione dello sperimentatore secondo i criteri RECIST v1.1 o RANO (per i pazienti con HGG). Non sono state osservate risposte obiettive nelle coorti EWS e HGG; nella coorte RMS sono state osservate 2 risposte parziali (PR) per un ORR del 10% alla Settimana 16 (IC al 95%:
1,2, 31,7).
Lo studio OLIE (studio 230) era uno studio di fase 2, in aperto, multicentrico, randomizzato, controllato su pazienti (di età compresa tra 2 e ≤ 25 anni) con osteosarcoma recidivante o refrattario. Nel complesso, 81 pazienti sono stati randomizzati in rapporto 1:1 (78 trattati; 39 in ciascun braccio) a lenvatinib 14 mg/m2 in associazione a ifosfamide 3 000 mg/m2 ed etoposide 100 mg/m2 (Braccio A) o ifosfamide 3 000 mg/m2 ed etoposide 100 mg/m2 (Braccio B). Ifosfamide ed etoposide sono stati somministrati per via endovenosa nei Giorni 1-3 di ogni ciclo di 21 giorni per un massimo di 5 cicli. Il trattamento con lenvatinib è stato consentito fino a progressione della malattia definita dai criteri RECIST v1.1, come verificato mediante revisione centrale indipendente in cieco (Blinded Independent Central Review, BICR), o comparsa di tossicità inaccettabile. La misura di esito primaria di efficacia era la sopravvivenza libera da progressione (PFS) secondo i criteri RECIST 1.1 mediante BICR. Lo studio non ha dimostrato una differenza statisticamente significativa nella PFS mediana: 6,5 mesi (IC al 95%: 5,7, 8,2) per lenvatinib in associazione a ifosfamide ed etoposide rispetto a 5,5 mesi (IC al 95%: 2,9, 6,5) per ifosfamide ed etoposide (HR = 0,54 [IC al 95%: 0,27, 1,08]). Lo studio 230 non aveva la potenza per rilevare una differenza statisticamente significativa nell’OS. All’analisi condotta alla fine dello studio, l’HR era 0,93 (IC al 95%: 0,53, 1,62) per il confronto di lenvatinib in associazione a ifosfamide ed etoposide rispetto a ifosfamide ed etoposide, con OS mediana rispettivamente di 12,4 mesi (IC al 95% 10,4, 19,8) e di 17,2 mesi (IC al 95% 11,1, 22,3) e tempo mediano di follow-up rispettivamente di 24,1 mesi e di 29,5 mesi.
Lo studio 231 era uno studio di fase 2, multicentrico, in aperto, volto a valutare l’attività antitumorale e la sicurezza di lenvatinib in bambini, adolescenti e giovani adulti di età compresa tra 2 e ≤ 21 anni con tumori solidi recidivanti o refrattari, inclusi EWS, RMS e HGG. In totale, 127 pazienti sono stati arruolati e trattati alla RD di lenvatinib (14 mg/m2) nelle seguenti coorti: EWS (n = 9), RMS (n = 17), HGG (n = 8) e altri tumori solidi (n = 9 ciascuno per glioma diffuso della linea mediana, medulloblastoma ed ependimoma; tutti gli altri tumori solidi n = 66). La misura di esito primaria di efficacia era l’ORR alla Settimana 16 nei pazienti valutabili sulla base della valutazione dello sperimentatore secondo i criteri RECIST v1.1 o RANO (per i pazienti con HGG). Non sono state osservate risposte obiettive nei pazienti con HGG, glioma diffuso della linea mediana, medulloblastoma o ependimoma. Sono state osservate due PR in entrambe le coorti EWS e RMS per un ORR alla Settimana 16 rispettivamente del 22,2% (IC al 95%: 2,8, 60,0) e dell’11,8% (IC al 95%:
1,5, 36,4). Sono state osservate cinque PR (in pazienti con sarcoma sinoviale [n = 2], emangioendotelioma kaposiforme [n = 1], tumore di Wilms o nefroblastoma [n = 1] e carcinoma a cellule chiare [n = 1]) tra tutti gli altri tumori solidi per un ORR alla Settimana 16 del 7,7% (IC al 95%: 2,5, 17,0).
05.2 Proprietà farmacocinetiche
I parametri farmacocinetici di lenvatinib sono stati studiati in soggetti adulti sani e in soggetti adulti con compromissione epatica, compromissione renale e tumori solidi.
Assorbimento
Lenvatinib viene assorbito rapidamente dopo la somministrazione orale, con t osservato in genere max da 1 a 4 ore dopo la somministrazione. Il cibo non influisce sull’entità dell’assorbimento, ma ne rallenta la velocità. Quando è stato somministrato con il cibo a soggetti sani, il picco di concentrazione plasmatica è risultato ritardato di 2 ore. La biodisponibilità assoluta non è stata determinata nell’uomo; tuttavia, i dati derivati da uno studio del bilancio di massa suggeriscono che sia nell’ordine dell’85%. Lenvatinib ha mostrato una buona biodisponibilità orale nel cane (70,4%) e nella scimmia (78,4%).
Distribuzione
In vitro, il legame di lenvatinib alle proteine plasmatiche umane è elevato e varia dal 98% al 99% (0,330 μg/mL, mesilato). Questo legame ha riguardato principalmente l’albumina, con un legame di minore entità all’α1-glicoproteina acida e alla γ-globulina. In vitro, il rapporto di concentrazione sangue-plasma di lenvatinib era compreso tra 0,589 e 0,608 (0,1-10 μg/mL, mesilato).
Lenvatinib è un substrato della P-gp e della BCRP. Lenvatinib non è un substrato di OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2, MATE1, MATE2-K o della pompa di esportazione dei sali biliari BSEP.
Nei pazienti, il volume mediano di distribuzione apparente (Vz/F) della prima dose era compreso tra 50,5 L e 92 L ed è risultato in genere coerente tra i gruppi di dose da 3,2 mg a 32 mg. Anche il volume mediano di distribuzione apparente allo steady-state (Vz/Fss) analogo è risultato in genere coerente e compreso tra 43,2 L e 121 L. Biotrasformazione
In vitro, il citocromo P450 3A4 si è dimostrato l’isoforma predominante (> 80%) coinvolta nel metabolismo mediato dal P450 di lenvatinib. Tuttavia, i dati in vivo hanno indicato che le vie non mediate dal P450 contribuiscono in una percentuale significativa al metabolismo complessivo di lenvatinib. Di conseguenza, in vivo, gli induttori e gli inibitori del CYP 3A4 hanno avuto un effetto minimo sull’esposizione a lenvatinib (vedere paragrafo 4.5).
Nei microsomi epatici umani, la forma demetilata di lenvatinib (M2) è stata identificata come metabolita principale. M2’ e M3’, i principali metaboliti nelle feci umane, si sono formati rispettivamente da M2 e lenvatinib per aldeide ossidasi.
In campioni plasmatici raccolti fino a 24 ore dopo la somministrazione, lenvatinib costituiva il 97% della radioattività nei radiocromatogrammi del plasma, mentre il metabolita M2 ha rappresentato un ulteriore 2,5%. Sulla base dell’AUC , lenvatinib ha rappresentato il 60% e il 64% della (0 – inf) radioattività totale rispettivamente nel plasma e nel sangue.
I dati derivati da uno studio di bilancio di massa/escrezione condotto nell’uomo indicano che lenvatinib viene ampiamente metabolizzato nell’uomo. Le principali vie metaboliche nell’uomo sono state identificate in ossidazione per aldeide ossidasi, demetilazione tramite il CYP3A4, coniugazione con glutatione, con eliminazione del gruppo O-arilico (porzione clorofenilica), e combinazioni di queste vie seguite da ulteriori biotrasformazioni (ad es. glucuronidazione, idrolisi della frazione glutationica, degradazione della porzione cisteinica e riarrangiamento intramolecolare dei coniugati cisteinil-glicina e cisteina, con successiva dimerizzazione). Queste vie metaboliche in vivo sono in linea con i dati forniti negli studi in vitro che hanno utilizzato biomateriali umani.
Studi dei trasportatori in vitro
Per i trasportatori OAT1, OAT3, OATP1B1, OCT1, OCT2 e BSEP, è stata esclusa un’inibizione clinicamente rilevante sulla base di una soglia di IC > 50 × C . 50 max,non legato
Lenvatinib ha evidenziato attività inibitorie minime o assenti verso le attività di trasporto mediate dalla P-gp e dalla proteina di resistenza del cancro al seno (Breast Cancer Resistance Protein, BCRP). Analogamente, non è stata osservata alcuna induzione dell’espressione dell’mRNA della P-gp.
Lenvatinib ha evidenziato un effetto inibitorio minimo o assente su OATP1B3 e MATE2-K. Lenvatinib inibisce debolmente MATE1. Nel citosol epatico umano, lenvatinib non ha inibito l’attività dell’aldeide ossidasi.
Eliminazione
Le concentrazioni plasmatiche si riducono in modo bi-esponenziale dopo il raggiungimento della C . max L’emivita terminale media esponenziale di lenvatinib è di circa 28 ore.
In seguito alla somministrazione di lenvatinib radiomarcato a 6 pazienti con tumori solidi, circa due terzi e un quarto del radiomarcatore sono stati eliminati rispettivamente nelle feci e nelle urine. Il metabolita M3 è stato l’analita predominante negli escreti (~17% della dose), seguito da M2’ (~11% della dose) e da M2 (~4,4% della dose).
Linearità/Non linearità
Proporzionalità della dose e accumulo
Nei pazienti con tumori solidi a cui erano state somministrate dosi singole e ripetute di lenvatinib una volta al giorno, l’esposizione a lenvatinib (C e AUC) è aumentata in modo direttamente max proporzionale alla dose somministrata, in un intervallo di 3,2-32 mg una volta al giorno. Lenvatinib evidenzia un accumulo minimo allo steady state. Nell’arco di questo intervallo, il rapporto di accumulo (Rac) mediano risultava compreso tra 0,96 (20 mg) e 1,54 (6,4 mg). Il Rac nei soggetti affetti da HCC con compromissione epatica lieve e moderata è stato simile a quello segnalato per altri tumori solidi.
Popolazioni speciali
Compromissione epatica
La farmacocinetica di lenvatinib, dopo una dose singola di 10 mg, è stata valutata in 6 soggetti, ciascuno con compromissione epatica lieve e moderata (rispettivamente Child-Pugh A e Child-Pugh B). In 6 soggetti con compromissione epatica severa è stata valutata una dose di 5 mg (Child-Pugh C). Otto soggetti sani, abbinati per caratteristiche demografiche, sono stati utilizzati come controlli e hanno ricevuto una dose di 10 mg. L’esposizione a lenvatinib, sulla base dei dati dell’AUC e 0-t dell’AUC aggiustate per la dose, è stata pari al 119%, al 107% e al 180% della norma per i soggetti 0-inf con compromissione epatica rispettivamente lieve, moderata e severa. È stato determinato che il legame alle proteine plasmatiche nel plasma dei soggetti con compromissione epatica era simile a quello nei rispettivi soggetti sani abbinati e non è stata osservata alcuna dipendenza dalla concentrazione. Per le raccomandazioni posologiche, vedere paragrafo 4.2.
Non vi sono dati sufficienti per i pazienti affetti da HCC con Child-Pugh B (compromissione epatica moderata; 3 pazienti trattati con lenvatinib nello studio registrativo) e non è disponibile alcun dato nei pazienti affetti da HCC con Child-Pugh C (compromissione epatica severa). Lenvatinib viene eliminato principalmente attraverso il fegato e l’esposizione potrebbe essere aumentata in queste popolazioni di pazienti.
L’emivita mediana è risultata paragonabile tra i soggetti con compromissione epatica lieve, moderata e severa e quelli con funzionalità epatica nella norma e variava da 26 a 31 ore. La percentuale della dose di lenvatinib escreta nelle urine è stata bassa in tutte le coorti (< 2,16% tra le coorti di trattamento).
Compromissione renale
La farmacocinetica di lenvatinib, dopo una dose singola di 24 mg, è stata valutata in 6 soggetti ciascuno con compromissione renale lieve, moderata e severa e confrontata con 8 soggetti sani, abbinati per caratteristiche demografiche. I soggetti con malattia renale allo stadio terminale non sono stati studiati.
L’esposizione a lenvatinib, sulla base dei dati dell’AUC , è stata pari al 101%, al 90% e al 122% 0-inf della norma per i soggetti con compromissione renale rispettivamente lieve, moderata e severa. È stato determinato che il legame alle proteine plasmatiche nel plasma dei soggetti con compromissione renale era simile a quello nei rispettivi soggetti sani abbinati e non è stata osservata alcuna dipendenza dalla concentrazione. Per le raccomandazioni posologiche, vedere paragrafo 4.2.
Età, sesso, peso, etnia
Sulla base di un’analisi di farmacocinetica di popolazione, in pazienti trattati con una dose fino a 24 mg di lenvatinib una volta al giorno, l’età, il sesso, il peso e l’etnia (giapponese vs altra, caucasica vs altra) non hanno avuto effetti clinicamente rilevanti sulla clearance (vedere paragrafo 4.2).
Popolazione pediatrica
Sulla base di un’analisi di farmacocinetica di popolazione su pazienti pediatrici di età compresa tra 2 e 12 anni, che ha incluso dati provenienti da 3 pazienti pediatrici di età compresa tra 2 e < 3 anni, 28 pazienti pediatrici di età compresa tra ≥ 3 e < 6 anni e 89 pazienti pediatrici di età compresa tra 6 e ≤ 12 anni nel programma pediatrico di lenvatinib, la clearance orale (CL/F) di lenvatinib era influenzata dal peso corporeo, ma non dall’età. I livelli di esposizione previsti in termini di area sotto la curva allo steady state (AUCss) nei pazienti pediatrici trattati con 14 mg/m2 sono risultati paragonabili a quelli dei pazienti adulti trattati con una dose fissa di 24 mg. In questi studi, non vi sono state differenze apparenti nella farmacocinetica del principio attivo lenvatinib tra bambini (2-12 anni), adolescenti e giovani adulti con i tipi di tumore studiati, ma i dati nei bambini sono relativamente limitati per la delineazione di conclusioni definitive (vedere paragrafo 4.2).
05.3 Dati preclinici di sicurezza
Negli studi di tossicità a dosi ripetute (fino a 39 settimane), lenvatinib ha causato alterazioni tossicologiche in vari organi e tessuti, correlate agli effetti farmacologici attesi di lenvatinib, tra cui glomerulopatia, ipocellularità testicolare, atresia dei follicoli ovarici, alterazioni gastrointestinali, alterazioni ossee, alterazioni surrenali (ratti e cani) e lesioni arteriose (necrosi fibrinoide delle arterie, degenerazione mediale o emorragia) nei ratti, nei cani e nelle scimmie cynomolgus. Livelli elevati di transaminasi, associati a segni di epatotossicità, sono stati inoltre osservati nei ratti, nei cani e nelle scimmie. È stata osservata reversibilità delle alterazioni tossicologiche al termine di un periodo di recupero di 4 settimane in tutte le specie animali studiate.
Genotossicità
Lenvatinib non è risultato genotossico.
Non sono stati condotti studi di cancerogenicità con lenvatinib.
Tossicità della riproduzione e dello sviluppo
Non sono stati condotti studi specifici con lenvatinib sugli animali per valutare l’effetto sulla fertilità. Tuttavia, sono state osservate alterazioni testicolari (ipocellularità dell’epitelio seminifero) e ovariche (atresia dei follicoli) in studi di tossicità a dosi ripetute negli animali, a esposizioni pari a 11-15 volte (ratto) o 0,6-7 volte (scimmia) l’esposizione clinica prevista (sulla base dell’AUC) alla dose umana massima tollerata. Questi effetti sono risultati reversibili al termine di un periodo di recupero di 4 settimane.
La somministrazione di lenvatinib durante l’organogenesi ha provocato embrioletalità e teratogenicità nei ratti (anomalie fetali esterne e scheletriche) a esposizioni inferiori all’esposizione clinica (sulla base dell’AUC) alla massima dose umana tollerata, e nei conigli (anomalie fetali esterne, viscerali o scheletriche) sulla base della superficie corporea (mg/m2) alla dose umana massima tollerata. Questi risultati indicano che lenvatinib ha un potenziale teratogeno, probabilmente correlato alla sua attività farmacologica come agente antiangiogenico.
Lenvatinib e i suoi metaboliti sono escreti nel latte di ratto.
Studi di tossicità sugli animali giovani
La mortalità è stata la tossicità dose-limitante nei ratti giovani, nei quali la somministrazione era stata iniziata il giorno post-natale (PND) 7 o il PND21, ed è stata osservata a esposizioni rispettivamente 125 o 12 volte inferiori all’esposizione a cui si è osservata mortalità nei ratti adulti. Ciò suggerisce un aumento della sensibilità alla tossicità con l’abbassamento dell’età. Pertanto, la mortalità può essere imputata a complicazioni correlate a lesioni duodenali primarie, con possibile contributo di tossicità aggiuntive negli organi bersaglio immaturi.
La tossicità di lenvatinib è stata più marcata nei ratti più giovani (somministrazione iniziata il PND7) rispetto ai ratti in cui la somministrazione era iniziata il PND21, e la mortalità e alcune tossicità sono state osservate più precocemente nei ratti giovani a una dose di 10 mg/kg rispetto ai ratti adulti che avevano ricevuto lo stesso livello di dose. Nei ratti giovani sono stati inoltre osservati ritardo della crescita, ritardo secondario dello sviluppo fisico e lesioni imputabili agli effetti farmacologici (incisivi, femore [fisi di accrescimento], reni, surrene e duodeno).
06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
Contenuto della capsula Bicarbonato di sodio Mannitolo Cellulosa microcristallina Idrossipropilcellulosa Idrossipropilcellulosa a bassa sostituzione Talco
Involucro della capsula da 4 mg Ipromellosa Ossido di ferro nero (E172) Ossido di ferro giallo (E172) Ossido di ferro rosso (E172) Biossido di titanio
Involucro della capsula da 10 mg Ipromellosa Ossido di ferro giallo (E172) Biossido di titanio
Testa della capsula Ipromellosa Ossido di ferro nero (E172) Ossido di ferro giallo (E172) Ossido di ferro rosso (E172) Biossido di titanio
Inchiostro di stampa Gommalacca Potassio idrossido Ossido di ferro nero (E172)
06.2 Incompatibilità
Non pertinente.
06.3 Periodo di validità
2 anni
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dall’umidità.
06.5 Natura e contenuto della confezione
Ogni scatola contiene 30, 60 o 90 capsule rigide in blister oPA/Al/PVC/Al oppure 30 x 1, 60 x 1 o 90 x 1 capsule rigide in blister divisibile per dose unitaria oPA/Al/PVC/Al. Ogni scatola contiene 30, 60 o 90 capsule rigide in blister oPA/Al/PVC/PE/Al con essiccante oppure 30 x 1, 60 x 1 o 90 x 1 capsule rigide in blister divisibile per dose unitaria oPA/Al/PVC/PE/Al con essiccante.
È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione
Le persone che assistono il paziente non devono aprire la capsula, al fine di evitare l’esposizione ripetuta al suo contenuto.
Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.
07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio
Teva Italia S.r.l. – Piazzale Luigi Cadorna, 4 – 20123 Milano
08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio
051734010 – “4 mg capsule rigide” 30 capsule in blister Opa/Al/Pvc/Al 051734022 – “4 mg capsule rigide” 60 capsule in blister Opa/Al/Pvc/Al 051734034 – “4 mg capsule rigide” 90 capsule in blister Opa/Al/Pvc/Al 051734046 – “4 mg capsule rigide” 30×1 capsule in blister divisibile per dose unitaria Opa/Al/Pvc/Al 051734059 – “4 mg capsule rigide” 60×1 capsule in blister divisibile per dose unitaria Opa/Al/Pvc/Al 051734061 – “4 mg capsule rigide” 90×1 capsule in blister divisibile per dose unitaria Opa/Al/Pvc/Al 051734073 – “4 mg capsule rigide” 30 capsule in blister Opa/Al/Pvc/Pe/Al 051734085 – “4 mg capsule rigide” 60 capsule in blister Opa/Al/Pvc/Pe/Al 051734097 – “4 mg capsule rigide” 90 capsule in blister Opa/Al/Pvc/Pe/Al 051734109 – “4 mg capsule rigide” 30×1 capsule in blister divisibile per dose unitaria Opa/Al/Pvc/Pe/Al 051734111 – “4 mg capsule rigide” 60×1 capsule in blister divisibile per dose unitaria Opa/Al/Pvc/Pe/Al 051734123 – “4 mg capsule rigide” 90×1 capsule in blister divisibile per dose unitaria Opa/Al/Pvc/Pe/Al 051734135 – “10 mg capsule rigide” 30 capsule in blister Opa/Al/Pvc/Al 051734147 – “10 mg capsule rigide” 60 capsule in blister Opa/Al/Pvc/Al 051734150 – “10 mg capsule rigide” 90 capsule in blister Opa/Al/Pvc/Al 051734162 – “10 mg capsule rigide” 30×1 capsule in blister divisibile per dose unitaria Opa/Al/Pvc/Al 051734174 – “10 mg capsule rigide” 60×1 capsule in blister divisibile per dose unitaria Opa/Al/Pvc/Al 051734186 – “10 mg capsule rigide” 90×1 capsule in blister divisibile per dose unitaria Opa/Al/Pvc/Al 051734198 – “10 mg capsule rigide” 30 capsule in blister Opa/Al/Pvc/Pe/Al 051734200 – “10 mg capsule rigide” 60 capsule in blister Opa/Al/Pvc/Pe/Al 051734212 – “10 mg capsule rigide” 90 capsule in blister Opa/Al/Pvc/Pe/Al 051734224 – “10 mg capsule rigide” 30×1 capsule in blister divisibile per dose unitaria Opa/Al/Pvc/Pe/Al 051734236 – “10 mg capsule rigide” 60×1 capsule in blister divisibile per dose unitaria Opa/Al/Pvc/Pe/Al 051734248 – “10 mg capsule rigide” 90×1 capsule in blister divisibile per dose unitaria Opa/Al/Pvc/Pe/Al
09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione
Data della prima autorizzazione:
