Bivalirudina Hikma
Bivalirudina Hikma (Bivalirudina)
Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto
Bivalirudina Hikma: ultimo aggiornamento pagina: (Fonte: scheda tecnica ufficiale AIFA (PDF))
Se sei un paziente, consulta anche il Foglietto Illustrativo (Bugiardino) di Bivalirudina Hikma
01.0 Denominazione del medicinale
Bivalirudina Hikma 250 mg polvere per concentrato per soluzione iniettabile/infusione.
02.0 Composizione qualitativa e quantitativa
Ogni flaconcino contiene 250 mg di bivalirudina.
Dopo la ricostituzione, 1 ml contiene 50 mg di bivalirudina. Dopo la diluizione, 1 ml contiene 5 mg di bivalirudina.
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
03.0 Forma farmaceutica
Polvere per concentrato per soluzione iniettabile/infusione (polvere per concentrato).
Polvere liofilizzata di colore da bianco a bianco sporco.
4. DATI CLINICI
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
Bivalirudina Hikma è indicata come anticoagulante nei pazienti adulti sottoposti ad intervento coronarico percutaneo (PCI), compresi i pazienti con infarto miocardico con innalzamento del tratto ST (STEMI) sottoposti a PCI primario.
Bivalirudina Hikma è indicata anche per il trattamento di pazienti adulti con angina instabile/infarto miocardico senza innalzamento del tratto ST (UA/NSTEMI) per i quali è previsto un intervento urgente o precoce.
Bivalirudina Hikma deve essere somministrata con acido acetilsalicilico e clopidogrel.
04.2 Posologia e modo di somministrazione
Bivalirudina Hikma deve essere somministrata da un medico esperto in cure coronariche acute o in procedure di intervento coronarico.
Posologia
Pazienti sottoposti a PCI, compresi i pazienti con infarto miocardico con innalzamento del tratto ST (STEMI) sottoposti a PCI primario
La dose raccomandata di bivalirudina nei pazienti sottoposti a PCI è un bolo endovenoso di 0,75 mg/kg di peso corporeo seguito immediatamente da un’infusione endovenosa di 1,75 mg/kg di peso corporeo/ora per almeno la durata dell’intervento. L’infusione di 1,75 mg/kg di peso corporeo/ora può essere continuata per un massimo di 4 ore dopo il PCI e a una dose ridotta di 0,25 mg/kg di peso corporeo/ora per altre 4 – 12 ore, se clinicamente necessario. Nei pazienti con STEMI, l’infusione di 1,75 mg/kg di peso corporeo/ora deve essere continuata fino a 4 ore dopo il PCI e proseguita a una dose ridotta di 0,25 mg/kg di peso corporeo/ora per altre 4 – 12 ore, se clinicamente necessario (vedere paragrafo 4.4).
I pazienti devono essere attentamente monitorati dopo il PCI primario al fine di rilevare segni e sintomi compatibili con l’ischemia miocardica.
D ocumento reso disponibile da AIFA il 13/10/2025 Pazienti con angina instabile/infarto miocardico senza innalzamento del tratto ST(UA/NSTEMI)
La dose iniziale raccomandata di bivalirudina nei pazienti con sindrome coronarica acuta (ACS) in trattamento farmacologico è un bolo endovenoso di 0,1 mg/kg seguito da un’infusione di 0,25 mg/kg/h. I pazienti che devono essere trattati farmacologicalmente possono continuare l’infusione di 0,25 mg/kg/h per un massimo di 72 ore. Se il paziente in trattamento farmacologico viene sottoposto al PCI, prima dell’intervento deve essere somministrato un bolo supplementare di 0,5 mg/kg di bivalirudina e l’infusione deve essere aumentata a 1,75 mg/kg/h per tutta la durata della procedura. Dopo il PCI, la dose ridotta di 0,25 mg/kg/h può essere ripresa da 4 a12 ore, se clinicamente necessario.
Per i pazienti sottoposti ad un intervento di bypass aorto-coronarico (CABG) senza pompa, l’infusione endovenosa di bivalirudina deve essere continuata fino al momento dell’intervento. Subito prima dell’intervento chirurgico, deve essere somministrata una dose in bolo di 0,5 mg/kg seguita da un’infusione endovenosa di 1,75 mg/kg/h per tutta la durata dell’intervento.
Per i pazienti che si sottopongono a CABG con microinfusore, l’infusione endovenosa di bivalirudina deve essere continuata fino a 1 ora prima dell’intervento, dopodiché l’infusione deve essere interrotta e il paziente deve essere trattato con eparina non frazionata (UFH).
Per garantire una somministrazione adeguata di bivalirudina, il prodotto completamente disciolto, ricostituito e diluito deve essere accuratamente miscelato prima della somministrazione (vedere paragrafo 6.6). La dose in bolo deve essere somministrata con una rapida spinta endovenosa per garantire che l’intero bolo raggiunga il paziente prima dell’inizio dell’intervento.
Le linee di infusione endovenosa devono essere innescate con bivalirudina per garantire la continuità dell’infusione del farmaco dopo la somministrazione del bolo.
La dose di infusione deve essere iniziata immediatamente dopo la somministrazione della dose in bolo, assicurando la somministrazione al paziente prima dell’intervento, e deve essere continuata ininterrottamente per tutta la durata dell’intervento. La sicurezza e l’efficacia di una dose in bolo di bivalirudina senza la successiva infusione non sono state valutate e non sono raccomandate anche se è prevista una procedura PCI breve.
Un aumento del tempo di coagulazione attivato (ACT) può essere utilizzato per indicare che un paziente ha ricevuto bivalirudina.
I valori ACT a 5 minuti dopo il bolo di bivalirudina sono in media 365 +/- 100 secondi. Se l’ACT a 5 minuti è inferiore a 225 secondi, deve essere somministrata una seconda dose in bolo di 0,3 mg/kg.
Una volta che il valore ACT è superiore a 225 secondi, non è necessario un ulteriore monitoraggio a condizione che la dose di infusione di 1,75 mg/kg/h sia somministrata correttamente.
Se si osserva un aumento insufficiente dell’ACT, si deve prendere in considerazione la possibilità di un errore nel trattamento, ad esempio una miscelazione inadeguata di Bivalirudina Hikma o un guasto alle apparecchiature per la somministrazione endovenosa.
La guaina arteriosa può essere rimossa 2 ore dopo l’interruzione dell’infusione di bivalirudina senza monitoraggio dell’anticoagulazione.
Uso con altre terapie anticoagulanti Nei pazienti con STEMI sottoposti a PCI primario, la terapia aggiuntiva pre-ospedaliera standard deve includere il clopidogrel e può includere la somministrazione precoce di UFH (vedere paragrafo 5.1).
I pazienti possono iniziare la somministrazione di Bivalirudina Hikma 30 minuti dopo l’interruzione dell’eparina non frazionata somministrata per via endovenosa o 8 ore dopo l’interruzione dell’eparina a basso peso molecolare somministrata per via sottocutanea.
D ocumento reso disponibile da AIFA il 13/10/2025 Bivalirudina Hikma può essere utilizzata in combinazione con un inibitore della GP IIb/IIIa. Per ulteriori informazioni sull’uso di bivalirudina con o senza un inibitore di GP IIb/IIIa, vedere paragrafo 5.1.
Insufficienza renale Bivalirudina Hikma è controindicata nei pazienti con grave insufficienza renale (GFR<30 mL/min) e anche nei pazienti dipendenti dalla dialisi (vedere paragrafo 4.3).
Nei pazienti con insufficienza renale lieve o moderata, la dose di ACS (0,1 mg/kg in bolo/0,25 mg/kg/h in infusione) non deve essere modificata.
I pazienti con insufficienza renale moderata (GFR 30-59 mL/min) sottoposti a PCI (sia che siano in trattamento con bivalirudina per ACS o meno) devono ricevere una velocità di infusione inferiore, pari a 1,4 mg/kg/h. La dose del bolo non deve essere modificata rispetto alla posologia descritta in caso di ACS o PCI.
I pazienti con insufficienza renale devono essere attentamente monitorati per verificare la presenza di segni clinici di sanguinamento durante la PCI, poiché in questi pazienti la clearance della bivalirudina è ridotta (vedere paragrafo 5.2)
Se l’ACT a 5 minuti è inferiore a 225 secondi, si deve somministrare una seconda dose in bolo di 0,3 mg/kg e ricontrollare l’ACT a 5 minuti dopo la somministrazione della seconda dose in bolo.
Se si osserva un aumento insufficiente dell’ACT, si deve prendere in considerazione la possibilità di un errore nel trattamento, ad esempio una miscelazione inadeguata della Bivalirudina Hikma o un guasto alle apparecchiature per la somministrazione endovenosa.
Insufficienza epatica Non è necessario un aggiustamento della dose. Gli studi farmacocinetici indicano che il metabolismo epatico della bivalirudina è limitato; pertanto, la sicurezza e l’efficacia della bivalirudina non sono state studiate in modo specifico nei pazienti con insufficienza epatica.
Popolazione anziana Negli anziani occorre prestare maggiore attenzione all’elevato rischio di emorragia, a causa della riduzione della funzionalità renale legata all’età. L’aggiustamento della dose per questa fascia d’età deve avvenire sulla base della funzionalità renale.
Popolazione pediatrica Attualmente non esiste alcuna indicazione per l’uso della Bivalirudina Hikma nei bambini di età inferiore ai 18 anni e non può essere fatta alcuna raccomandazione riguardante la posologia. I dati attualmente disponibili sono descritti nei paragrafi 5.1 e 5.2.
Modo di somministrazione
Bivalirudina Hikma deve essere somministrata per via endovenosa.
Bivalirudina Hikma deve essere inizialmente ricostituita per ottenere una soluzione di 50 mg/mL di bivalirudina. Il materiale ricostituito deve essere ulteriormente diluito in un volume totale di 50 mL per ottenere una soluzione di 5 mg/mL di bivalirudina.
Il prodotto ricostituito e diluito deve essere accuratamente miscelato prima della somministrazione.
Per le istruzioni sulla ricostituzione e diluizione del medicinale prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6.
04.3 Controindicazioni
Bivalirudina Hikma è controindicata nei pazienti con:
D ocumento reso disponibile da AIFA il 13/10/2025
- ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1, o alle
irudine
- emorragia attiva o aumento del rischio di emorragia a causa di patologie dell’emostasi e/o
patologie irreversibili della coagulazione
- ipertensione grave non controllata
- endocardite batterica subacuta
- grave insufficienza renale (GFR<30 mL/min) e nei pazienti dipendenti da dialisi
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso
Bivalirudina Hikma non è indicata per uso intramuscolare. Non somministrare per via intramuscolare.
Emorragia
I pazienti devono essere osservati attentamente per i sintomi e i segni di emorragia durante il trattamento, in particolare se la bivalirudina è combinata con un altro anticoagulante (vedere paragrafo 4.5). Sebbene la maggior parte delle emorragie associate alla bivalirudina si verifichi nel sito di iniezione arteriosa nei pazienti sottoposti a PCI, l’emorragia può verificarsi in qualsiasi sito durante la terapia. Diminuzioni inspiegabili dell’ematocrito, dell’emoglobina o della pressione sanguigna possono indicare un’emorragia. Il trattamento deve essere interrotto se si osserva o si sospetta un’emorragia.
Non esiste un antidoto noto alla bivalirudina, ma il suo effetto si esaurisce rapidamente (il è di 25 ± 12 T½ minuti).
Infusioni prolungate di bivalirudina post PCI alle dosi raccomandate non sono state associate ad un aumento del tasso di sanguinamento (vedere paragrafo 4.2).
Co-somministrazione con inibitori piastrinici o anti-coagulanti
L’uso combinato di medicinali anticoagulanti può aumentare il rischio di sanguinamento (vedere paragrafo 4.5). Quando la bivalirudina è associata ad un inibitore piastrinico o ad un farmaco anticoagulante, i parametri clinici e biologici dell’emostasi devono essere monitorati regolarmente.
Nei pazienti che assumono warfarin e che vengono trattati con bivalirudina, si deve prendere in considerazione il monitoraggio dell’International Normalised Ratio (INR) per garantire che ritorni ai livelli precedenti al trattamento dopo l’interruzione della terapia con bivalirudina.
Ipersensibilità
Negli studi clinici sono state riportate reazioni di ipersensibilità di tipo allergico non comuni (da ≥1/1.000 a ≤1/100). Devono essere adottati preparativi necessari per affrontare questa situazione. I pazienti devono essere informati dei primi segni di reazioni di ipersensibilità, tra cui orticaria, orticaria generalizzata, oppressione toracica, respiro sibilante, ipotensione e anafilassi. In caso di shock, devono essere applicati gli attuali standard medici per il trattamento dello shock. L’anafilassi, compreso lo shock anafilattico con esito fatale, è stata segnalata molto raramente (≤1/10.000) nell’esperienza post-immissione in commercio (vedere paragrafo 4.8).
Gli anticorpi positivi alla bivalirudina emersi durante il trattamento sono rari e non sono stati associati a prove cliniche di reazioni allergiche o anafilattiche. Occorre prestare cautela nei pazienti precedentemente trattati con lepirudina che hanno sviluppato anticorpi contro lepirudina.
Trombosi acuta dello stent
La trombosi acuta dello stent (<24 ore) è stata osservata in pazienti con STEMI sottoposti a PCI primario ed è stata gestita con la rivascolarizzazione del vaso bersaglio (TVR) (vedere paragrafi 4.8 e 5.1). La maggior parte di questi casi non è risultata fatale. Questo aumento del rischio di trombosi acuta dello stent è stato osservato nelle prime 4 ore successive alla fine della procedura tra i pazienti che hanno interrotto l’infusione
D ocumento reso disponibile da AIFA il 13/10/2025 di bivalirudina al termine della procedura o hanno ricevuto un’infusione continua alla dose ridotta di 0,25 mg/kg/h (vedere paragrafo 4.2). I pazienti devono rimanere per almeno 24 ore in una struttura in grado di gestire le complicanze ischemiche e devono essere attentamente monitorati dopo il PCI primario per rilevare segni e sintomi compatibili con l’ischemia miocardica.
Brachiterapia
La formazione di trombi intra-procedurali è stata osservata durante le procedure di brachiterapia gamma con Bivalirudina Hikma.
Bivalirudina Hikma deve essere usata con cautela durante le procedure di beta brachiterapia.
Eccipiente
Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per flaconcino, cioè essenzialmente ‘senza sodio’.
04.5 Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione
Sono stati eseguiti studi di interazione con gli inibitori piastrinici, tra cui acido acetilsalicilico, ticlopidina, clopidogrel, abciximab, eptifibatide o tirofiban. I risultati non suggeriscono interazioni farmacodinamiche con questi medicinali.
In base alla conoscenza del loro meccanismo d’azione, si può prevedere che l’uso combinato di medicinali anticoagulanti (eparina, warfarin, trombolitici o agenti antiaggreganti) aumenti il rischio di emorragia.
In ogni caso, quando la bivalirudina viene combinata con un inibitore piastrinico o con un anticoagulante, i parametri clinici e biologici dell’emostasi devono essere monitorati regolarmente.
04.6 Gravidanza e allattamento
I dati sull’uso della bivalirudina nelle donne in gravidanza sono assenti o limitati. Gli studi sugli animali sono insufficienti per quanto riguarda gli effetti sulla gravidanza, sullo sviluppo embrionale/fetale, sul parto o sullo sviluppo post-natale (vedere paragrafo 5.3).
Bivalirudina Hikma non deve essere utilizzata durante la gravidanza, a meno che le condizioni cliniche della donna non richiedano il trattamento con bivalirudina.
Allattamento
Non è noto se la bivalirudina sia escreta nel latte materno. Bivalirudina Hikma deve essere somministrata con cautela nelle madri che allattano.
04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
Bivalirudina Hikma non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare e di usare macchinari.
04.8 Effetti indesiderati
Riassunto del profilo di sicurezza
- Le reazioni avverse gravi e fatali più frequenti sono l’emorragia maggiore (emorragia nel sito di
accesso e non, compresa l’emorragia intracranica) e l’ipersensibilità, compreso lo shock anafilattico. Raramente sono state segnalate trombosi dell’arteria coronaria, trombosi dello stent coronarico con infarto del miocardio e trombosi del catetere. Gli errori di somministrazione possono portare a trombosi fatali.
D ocumento reso disponibile da AIFA il 13/10/2025
- Nei pazienti che ricevono warfarin, l’INR aumenta con la somministrazione di bivalirudina.
Tabella delle reazioni avverse
Le reazioni avverse per la bivalirudina, tratte dagli studi HORIZONS, ACUITY, REPLACE-2 e dall’esperienza post-immissione in commercio, sono elencate nella Tabella 1, secondo la classificazione per sistemi e organi.
Tabella 1. Reazioni avverse per la bivalirudina dagli studi HORIZONS, ACUITY, REPLACE-2 e dall’esperienza post-immissione in commercio
| Classificazione per sistemi e organi | Molto comune (≥1/10) | Comune (da ≥1/100 a <1/10) | Non comune (≥1/1.000 a <1/100) | Raro (≥1/10.000 a <1/1.000) | Molto raro ( <1/10.000) |
| Patologie del sistema emolinfopoietico | Emoglobina diminuita | Trombocitopenia Anemia | |||
| Disturbi del sistema immunitario | Ipersensibilità, inclusa reazione anafilattica e shock, con segnalazioni di esiti fatali. | ||||
| Patologie del sistema nervoso | Cefalea | Emorragia intracranica | |||
| Patologie dell’occhio | Emorragia intraoculare | ||||
| Patologie dell’orecchio e del labirinto | Emorragia dell’orecchio | ||||
| Patologie cardiache | Tamponam ento cardiaco, Emorragia pericardica, Infarto miocardico, Trombosi dell’arteria coronaria, Bradicardia, Tachicardia ventricolare Angina pectoris, Dolore toracico |
Dolore toracico
D ocumento reso disponibile da AIFA il 13/10/2025 Patologie vascolari Emorragia Emorragia Ematoma, Trombosi dello Sindrome del minore in maggiore in Ipotensione stent coronarico, compartiment qualsiasi sito qualsiasi sito, incluse oa, b comprese le segnalazioni con segnalazioni esito fatalec con esito fatale Trombosi, incluse segnalazioni con esito fatale,
Fistola arterovenosa, Trombosi del catetere, Pseudoaneurism a vascolare
D ocumento reso disponibile da AIFA il 13/10/2025
| Classificazione per sistemi e organi | Molto comune (≥1/10) | Comune (da ≥1/100 a | Non comune (≥1/1.000 a <1/100) | Raro (≥1/10.000 a <1/1.000) | Molto raro ( <1/10.000) |
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | <1/10) | Epistassi, Emottisi, Emorragia faringea | Emorragia polmonare Dispneaa | ||
| Patologie gastrointestinali | Emorragia gastrointestinale (compresa ematemesi, melena, emorragia esofagea, emorragia anale), Emorragia retroperitoneale, Emorragia gengivale, Nausea | Emorragia peritoneale, Ematoma retroperitoneale, Vomito | |||
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | Ecchimosi | Eruzione cutanea, Orticaria | |||
| Patologie del sistema muscoloscheletri co e del tessuto connettivo | Dolore dorsale, dolore all’inguine | ||||
| Patologie renali e urinarie | Ematuria | ||||
| Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione | Emorragia del sito di accesso, Ematoma del sito di iniezione del vaso >5 cm, Ematoma del sito di iniezione del vaso <5 cm | Reazioni nel sito di iniezione (fastidio nel sito di iniezione, dolore nel sito di iniezione, reazione nel sito di iniezione) | |||
| Esami diagnostici | INR aumentatod | ||||
| Traumatismi, intossicazioni e complicazioni da procedura | Lesione traumatica da riperfusione (riflusso assente o lento), Contusione |
a. ADR identificate nell’esperienza post-immissione in commercio b. Sono stati segnalati casi di sindrome compartimentale come complicanza di ematoma dell’avambraccio dopo la somministrazione di bivalirudina tramite accesso radiale, nell’esperienza post-immissione in commercio c. Ulteriori dettagli sulla trombosi dello stent sono riportati nel paragrafo 4.8: Lo studio HORIZONS (Pazienti con STEMI sottoposti a PCI primario). Per le istruzioni sul monitoraggio della trombosi acuta dello stent, vedere paragrafo 4.4. d. Il paragrafo 4.4 descrive le precauzioni per il monitoraggio dell’INR quando la bivalirudina è co-somministrata con il warfarin.
D ocumento reso disponibile da AIFA il 13/10/2025 Descrizione di reazioni avverse selezionate
Emorragia
In tutti gli studi clinici i dati sull’emorragia sono stati raccolti separatamente dalle reazioni avverse e sono riassunti nella Tabella 6 insieme alle definizioni di emorragia utilizzate per ogni studio.
D ocumento reso disponibile da AIFA il 13/10/2025 Studio HORIZONS (Pazienti con STEMI sottoposti a PCI primario)
Piastrine, emorragia e coagulazione
Nello studio HORIZONS si sono verificati comunemente sia emorragie maggiori che minori (1/100 e <1/10). L’incidenza di emorragie maggiori e minori è risultata significativamente inferiore nei pazienti trattati con bivalirudina rispetto a quelli trattati con eparina più un inibitore della GP IIb/IIIa. L’incidenza di emorragie maggiori è riportata in Tabella 6. L’emorragia maggiore si è verificata più frequentemente nel sito di iniezione della guaina. L’evento più frequente è stato un ematoma <5 cm nel sito di puntura.
Nello studio HORIZONS, la trombocitopenia è stata segnalata in 26 casi (1, 6%) dei pazienti trattati con bivalirudina e in 67 (3,9%) dei pazienti trattati con eparina più un inibitore della GP IIb/IIIa. Tutti questi pazienti trattati con bivalirudina hanno ricevuto acido acetilsalicilico in concomitanza, tutti, tranne uno, hanno ricevuto clopidogrel e 15 hanno ricevuto anche un inibitore della GP IIb/IIIa.
Lo studio ACUITY (Pazienti con angina instabile/infarto miocardico senza innalzamento del tratto ST) (UA/NSTEMI))
I seguenti dati si basano su uno studio clinico sulla bivalirudina in 13.819 pazienti con ACS; 4.612 sono stati randomizzati a bivalirudina da sola, 4.604 sono stati randomizzati a bivalirudina più inibitore GP IIb/IIIa e 4.603 sono stati randomizzati a eparina non frazionata o enoxaparina più inibitore GP IIb/IIIa. Le reazioni avverse sono state più frequenti nei pazienti di sesso femminile e nei pazienti di età superiore ai 65 anni, sia nel gruppo trattato con bivalirudina che nel gruppo di confronto trattato con eparina, rispetto ai pazienti di sesso maschile o più giovani.
Circa il 23,3% dei pazienti che hanno ricevuto la bivalirudina ha manifestato almeno un evento avverso e il 2.1% ha manifestato una reazione avversa. Le reazioni avverse per la bivalirudina sono elencate nella Tabella 1 secondo la classificazione per sistemi e organi.
Piastrine, emorragia e coagulazione
In ACUITY, i dati sulle emorragie sono stati raccolti separatamente dalle reazioni avverse.
Per emorragia maggiore si intendeva una delle seguenti: emorragia intracranica, retroperitoneale, intraoculare, emorragia del sito di accesso che richiedeva un intervento radiologico o chirurgico, ematoma di diametro ≥5 cm nel sito di iniezione, riduzione della concentrazione di emoglobina di ≥4 g/dL senza una fonte evidente di emorragia, riduzione della concentrazione di emoglobina di ≥3 g/dL con una fonte evidente di emorragia, ri-operazione per emorragia o uso di trasfusioni di prodotti ematici. L’emorragia minore è stata definita come qualsiasi evento emorragico osservato che non soddisfa i criteri di maggiore entità. L’emorragia minore si è verificata molto comunemente (≥1/10) e l’emorragia maggiore si è verificata comunemente (≥1/100 e <1/10).
I tassi di emorragia maggiore sono riportati nella Tabella 6 per la popolazione IIT e nella Tabella 7 per la popolazione per protocollo (pazienti che ricevono clopidogrel e acido acetilsalicilico). Sia le emorragie maggiori che quelle minori erano significativamente meno frequenti con la sola bivalirudina rispetto ai gruppi trattati con eparina più inibitore GP IIb/IIIa e bivalirudina più inibitore GP IIb/IIIa. Riduzioni simili dell’emorragia sono state osservate nei pazienti che sono passati alla bivalirudina dalle terapie a base di eparina (N = 2.078).
L’emorragia maggiore si è verificata più frequentemente nel sito di iniezione della guaina. Altri siti di emorragia osservati meno frequentemente, con un’emorragia superiore allo 0,1% (non comune), includevano “altro” sito di iniezione, retroperitoneale, gastrointestinale, orecchio, naso o gola.
La trombocitopenia è stata segnalata in 10 pazienti trattati con bivalirudina partecipanti allo studio ACUITY (0,1%). La maggior parte di questi pazienti ha ricevuto acido acetilsalicilico e clopidogrel in concomitanza e 6 dei 10 pazienti hanno ricevuto anche un inibitore della GP IIb/IIIa. La mortalità tra questi pazienti è stata nulla.
Do cumento reso disponibile da AIFA il 13/10/2025 Studio REPLACE-2 (pazienti sottoposti a PCI)
I dati che seguono si basano su uno studio clinico sulla bivalirudina condotto su 6.000 pazienti sottoposti a PCI, metà dei quali trattati con bivalirudina (REPLACE-2). Gli eventi avversi sono stati più frequenti nei pazienti di sesso femminile e nei pazienti di età superiore ai 65 anni, sia nel gruppo trattato con bivalirudina che nel gruppo di confronto trattato con eparina, rispetto ai pazienti di sesso maschile o più giovani.
Circa il 30% dei pazienti che hanno ricevuto la bivalirudina ha manifestato almeno un evento avverso e il 3% ha avuto una reazione avversa. Le reazioni avverse alla bivalirudina sono elencate nella Tabella 1, secondo la classificazione per sistemi e organi.
Piastrine, emorragia e coagulazione
In REPLACE-2, i dati sull’emorragia sono stati raccolti separatamente dagli eventi avversi. I tassi di emorragia maggiore per la popolazione dello studio intent-to-treat sono riportati nella Tabella 6.
L’emorragia maggiore è stata definita come il verificarsi di uno dei seguenti eventi: emorragia intracranica, emorragia retroperitoneale, perdita di sangue che ha comportato una trasfusione di almeno due unità di sangue intero o di globuli rossi impacchettati, o emorragia che ha comportato un calo dell’emoglobina superiore a 3 g/dL, o un calo dell’emoglobina superiore a 4 g/dL (o al 12% dell’ematocrito) senza che sia stato identificato un sito di sanguinamento. L’emorragia minore è stata definita come qualsiasi evento emorragico osservato che non soddisfa i criteri di un’emorragia maggiore. L’emorragia minore si è verificata molto comunemente (≥1/10) e l’emorragia maggiore si è verificata comunemente (≥1/100 e <1/10).
Sia le emorragie minori che quelle maggiori sono state significativamente meno frequenti con la bivalirudina rispetto al gruppo di confronto trattati con eparina più inibitore della GP IIb/IIIa. L’emorragia maggiore si è verificata più frequentemente nel sito di iniezione della guaina. Altri siti di emorragia osservati meno frequentemente, con un’emorragia superiore allo 0,1% (non comune), includevano “altro” sito di iniezione, retroperitoneale, gastrointestinale, orecchio, naso o gola.
In REPLACE-2 si è verificata trombocitopenia in 20 pazienti trattati con bivalirudina (0,7%). La maggior parte di questi pazienti ha ricevuto acido acetilsalicilico e clopidogrel in concomitanza e 10 pazienti su 20 hanno ricevuto anche un inibitore della GP IIb/IIIa. La mortalità tra questi pazienti è stata nulla.
Eventi cardiaci acuti
Studio HORIZONS (Pazienti con STEMI sottoposti a PCI primario)
I dati seguenti si basano su uno studio clinico sulla bivalirudina in pazienti con STEMI sottoposti a PCI primario; 1.800 pazienti sono stati randomizzati alla sola bivalirudina, 1.802 sono stati randomizzati all’eparina più inibitore della GP IIb/IIIa. Le reazioni avverse gravi sono state riportate più frequentemente nel gruppo trattato con eparina più GP IIb/IIIa rispetto al gruppo trattato con bivalirudina.
Il 55,1% dei pazienti che hanno ricevuto la bivalirudina ha manifestato almeno un evento avverso e l’8,7% una reazione avversa al farmaco. Le reazioni avverse al farmaco per la bivalirudina sono elencate nella Tabella 1 secondo la classificazione per sistemi e organi. L’incidenza di trombosi dello stent nelle prime 24 ore è stata dell’1,5% nei pazienti che hanno ricevuto la bivalirudina rispetto allo 0,3% dei pazienti che hanno ricevuto l’UFH più l’inibitore GP IIb/IIIa (p=0,0002). Due decessi si sono verificati in seguito a trombosi acuta dello stent, 1 in ciascun braccio dello studio. L’incidenza di trombosi dello stent tra le 24 ore e i 30 giorni è stata dell’1,2% nei pazienti che hanno ricevuto bivalirudina rispetto all’1,9% dei pazienti che hanno ricevuto UFH più inibitore della GP IIb/IIIa (p=0,1553). Un totale di 17 decessi si è verificato in seguito a trombosi subacuta dello stent, 3 nel braccio trattato con bivalirudina e 14 nel braccio trattato con UFH più GP IIb/IIIa. Non è stata rilevata alcuna differenza statisticamente significativa nei tassi di trombosi dello stent tra i bracci di trattamento a 30 giorni (p=0,3257) e 1 anno (p=0,7754).
D ocumento reso disponibile da AIFA il 13/10/2025 Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazionireazioni-avverse.
04.9 Sovradosaggio
Negli studi clinici sono stati segnalati casi di sovradosaggio fino a 10 volte la dose raccomandata. Sono state segnalate anche dosi singole in bolo di bivalirudina fino a 7,5 mg/kg. In alcune segnalazioni di sovradosaggio è stato osservato un’emorragia.
In caso di sovradosaggio, il trattamento con bivalirudina deve essere immediatamente interrotto e il paziente deve essere monitorato attentamente per rilevare eventuali segni di sanguinamento.
In caso di emorragia maggiore, il trattamento con bivalirudina deve essere immediatamente interrotto. Non esiste un antidoto noto alla bivalirudina, tuttavia la bivalirudina è emodializzabile.
05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
05.1 Proprietà farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica: agenti antitrombotici, inibitori diretti della trombina, codice
ATC:B01AE06.
Meccanismo d’azione
Bivalirudina Hikma contiene la bivalirudina, un inibitore diretto e specifico della trombina che si lega sia al sito catalitico che all’esosito anionico della trombina in fase fluida e legata al coagulo.
La trombina svolge un ruolo centrale nel processo trombotico, agendo per scindere il fibrinogeno in monomeri di fibrina e attivare la conversione del fattore XIII in fattore XIIIa, consentendo alla fibrina di sviluppare una struttura reticolare covalente che stabilizza il trombo. La trombina attiva anche i fattori V e VIII, favorendo l’ulteriore generazione di trombina, e attiva le piastrine, stimolando l’aggregazione e il rilascio di granuli. La bivalirudina inibisce ciascuno di questi effetti della trombina.
Il legame della bivalirudina alla trombina, e quindi la sua attività, è reversibile in quanto la trombina scinde lentamente il legame Arg -Pro della bivalirudina, con conseguente recupero della funzione del sito attivo 3 4 della trombina. Pertanto, la bivalirudina agisce inizialmente come un inibitore non competitivo completo della trombina, ma con il tempo si trasforma in un inibitore competitivo che consente alle molecole di trombina inizialmente inibite di interagire con altri substrati della coagulazione e, se necessario, di consentire la coagulazione.
Studi in vitro hanno indicato che la bivalirudina inibisce sia la trombina solubile (libera) che quella legata al coagulo. La bivalirudina rimane attiva e non viene neutralizzata dai prodotti della reazione di rilascio delle piastrine.
Studi in vitro hanno inoltre dimostrato che la bivalirudina prolunga il tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT), il tempo di trombina (TT) e il tempo di protrombina (PT) del plasma umano normale in modo dose-dipendente e che la bivalirudina non induce una risposta di aggregazione piastrinica contro sieri di pazienti con una storia di trombocitopenia indotta da eparina/sindrome da trombosi (HIT/HITTS).
D ocumento reso disponibile da AIFA il 13/10/2025 Nei volontari e nei pazienti sani, la bivalirudina mostra un’attività anticoagulante dose e concentrazionedipendente, evidenziata dal prolungamento di ACT, aPTT, PT, INR e TT. La somministrazione endovenosa di bivalirudina produce un’anticoagulazione misurabile in pochi minuti.
Effetti farmacodinamici
Gli effetti farmacodinamici della bivalirudina possono essere valutati utilizzando misure di anticoagulazione, tra cui l’ACT. Il valore di ACT è positivamente correlato alla dose e alla concentrazione plasmatica di bivalirudina somministrata. I dati relativi a 366 pazienti indicano che l’ACT non è influenzato dal trattamento concomitante con un inibitore di GP IIb/IIIa.
Efficacia e sicurezza clinica
Negli studi clinici è stato dimostrato che la bivalirudina è in grado di svolgere un’adeguata funzione anticoagulante durante le procedure PCI.
Studio HORIZONS (Pazienti con STEMI sottoposti a PCI primario)
Lo studio HORIZONS era uno studio prospettico, a due bracci, in singolo cieco, randomizzato, multicentrico, volto a stabilire la sicurezza e l’efficacia della bivalirudina in pazienti con STEMI sottoposti a strategia PCI primaria con impianto di stent a lento rilascio di paclitaxel (TAXUS™) o di stent metallico nudo non rivestito altrimenti identico (Express2™). Un totale di 3.602 pazienti è stato randomizzato a ricevere bivalirudina (1.800 pazienti) o eparina non frazionata più un inibitore della GP IIb/IIIa (1.802 pazienti). Tutti i pazienti hanno ricevuto acido acetilsalicilico e clopidogrel, con un numero doppio di pazienti (circa il 64%) che hanno ricevuto una dose di carico di 600 mg di clopidogrel rispetto a una dose di carico di 300 mg di clopidogrel. Circa il 66% dei pazienti era stato precedentemente trattato con eparina non frazionata.
La dose di bivalirudina utilizzata in HORIZONS è stata la stessa di quella impiegata nello studio REPLACE-2 (bolo di 0,75 mg/kg seguito da un’infusione di 1,75 mg/kg di peso corporeo/ora). Il 92,9% dei pazienti trattati è stato sottoposto a PCI primaria come strategia di gestione principale.
Le analisi e i risultati dello studio HORIZONS a 30 giorni per la popolazione complessiva (ITT) sono riportati nella Tabella 2. I risultati a 1 anno erano coerenti con quelli a 30 giorni.
Le definizioni di emorragia e gli esiti dello studio HORIZONS sono riportati nella Tabella 6.
Tabella 2. Risultati dello studio HORIZONS a 30 giorni (popolazione intent-to-treat)
| Endpoint | Bivalirudina (%) | Eparina non frazionata + inibitore GP IIb/IIIa (%) | Rischio relativo [95% CI] | valore p* |
| N = 1.800 | N = 1.802 | |||
| Composito a 30 giorni | ||||
| MACE1 | 5,4 | 5,5 | 0,98 [0,75, 1,29] | 0,8901 |
| Emorragia maggiore2 | 5,1 | 8,8 | 0,58 [0,45, 0,74] | <0,0001 |
| Componenti ischemiche | ||||
| Morte per tutte le cause | 2,1 | 3,1 | 0,66 [0,44, 1,0] | 0,0465 |
| Reinfarto | 1,9 | 1,8 | 1,06 [0,66, 1,72] | 0,8003 |
| Rivascolarizzazione di un vaso bersaglio | 2,5 | 1,9 | 1,29 [0,83,1,99] | 0,2561 |
| iIscctuhse mico | 0,8 | 0,7 | 1,17 [0,54, 2,52] | 0,6917 |
D ocumento reso disponibile da AIFA il 13/10/2025 *Valore p di superiorità. 1Gli Eventi Avversi Cardiaci/Ischemici Maggiori (MACE) sono stati definiti come il verificarsi di uno dei seguenti eventi: morte, reinfarto, ictus o rivascolarizzazione ischemica del vaso bersaglio. 2L’emorragia grave è stata definita utilizzando la scala di emorragia ACUITY. Studio ACUITY (Pazienti con angina instabile/infarto miocardico senza innalzamento del tratto ST) (UA/NSTEMI)
Lo studio ACUITY era uno studio prospettico, randomizzato, in aperto, che ha valutato la bivalirudina con o senza inibitore GP IIb/IIIa (bracci B e C, rispettivamente) rispetto all’eparina non frazionata o all’enoxaparina con inibitore GP IIb/IIIa (braccio A) in 13.819 pazienti con SCA ad alto rischio.
Nei bracci B e C dello studio ACUITY, la dose raccomandata di bivalirudina era un bolo endovenoso iniziale post randomizzazione di 0,1 mg/kg seguito da un’infusione endovenosa continua di 0,25 mg/kg/h durante l’angiografia o come da esigenze cliniche.
Per i pazienti sottoposti a PCI, è stato somministrato un ulteriore bolo endovenoso di 0,5 mg/kg di bivalirudina e la velocità di infusione endovenosa è stata aumentata a 1,75 mg/kg/h.
Nel braccio A dello studio ACUITY, l’UFH o l’enoxaparina sono stati somministrati in conformità alle linee guida pertinenti per la gestione degli ACS nei pazienti con UA e NSTEMI. I pazienti dei bracci A e B sono stati inoltre randomizzati a ricevere un inibitore di GP IIb/IIIa in anticipo al momento della randomizzazione (prima dell’angiografia) o al momento della PCI. Un totale di 356 (7,7%) dei pazienti randomizzati al braccio C ha ricevuto anche un inibitore di GP IIb/IIIa.
Le caratteristiche dei pazienti ad alto rischio della popolazione di ACUITY che hanno richiesto l’angiografia entro 72 ore sono state bilanciate mediante i tre bracci di trattamento. Circa il 77% dei pazienti presentava un’ischemia ricorrente, circa il 70% presentava alterazioni dinamiche dell’ECG o biomarcatori cardiaci elevati, circa il 28% era affetto da diabete e circa il 99% dei pazienti è stato sottoposto ad angiografia entro 72 ore.
Dopo la valutazione angiografica, i pazienti sono stati indirizzati verso altro trattamento medico (33%), la PCI (56%) o il CABG (11%). La terapia antiaggregante aggiuntiva utilizzata nello studio comprendeva acido acetilsalicilico e clopidogrel.
L’analisi primaria e i risultati di ACUITY a 30 giorni e a 1 anno per la popolazione complessiva (ITT) e per i pazienti che hanno ricevuto acido acetilsalicilico e clopidogrel come da protocollo (pre-angiografia o pre-PCI) sono riportati nelle Tabelle 3 e 4.
Do cumento reso disponibile da AIFA il 13/10/2025 Tabella 3. Studio ACUITY; differenze di rischio a 30 giorni e a 1 anno per l’endpoint ischemico composito e i suoi componenti per la popolazione complessiva (ITT)
| Popolazione complessiva (ITT) | |||||
| Braccio A UFH/enox +inibitore GGP IIb/IIIa (N=4.603) % | Braccio B bival + inibitore GP IIb/IIIa (N=4.604) % | B – A Diffusione del rischio (IC 95%) | Braccio C solo bival (N=4.612) % | C – A Diffusione del rischio (IC 95%) | |
| 30 giorni | |||||
| Ischemia composita | 7,3 | 7,7 | 0,48 (-0,60, 1,55) | 7,8 | 0,55 (-0,53, 1,63) |
| Morte | 1,3 | 1,5 | 0,17 (-0,31, 0,66) | 1,6 | 0,26 (-0,23, 0,75) |
| IM | 4,9 | 5,0 | 0,04 (-0,84, 0,93) | 5,4 | 0,45 (-0,46, 1,35) |
| Rivasc. non pianif. | 2,3 | 2,7 | 0,39 (-0,24, 1,03) | 2,4 | 0,10 (-0,51, 0,72) |
| 1 anno | |||||
| Ischemia composita | 15,3 | 15,9 | 0,65 (-0,83, 2,13) | 16,0 | 0,71 (-0,77, 2,19) |
| Morte | 3,9 | 3,8 | 0,04 (-0,83, 0,74) | 3,7 | -0,18 (-0,96, 0,60) |
| IM | 6,8 | 7,0 | 0,19 (-0,84, 1,23) | 7,6 | 0,83 (-0,22, 1,89) |
| Rivasc. non pianificata. | 8,1 | 8,8 | 0,78 (-0,36, 1,92) | 8,4 | 0,37 (-0,75, 1,50) |
D ocumento reso disponibile da AIFA il 13/10/2025 Tabella 4. Studio ACUITY; differenze di rischio a 30 giorni e a 1 anno per l’endpoint ischemico composito e i suoi componenti nei pazienti trattati con acido acetilsalicilico e clopidogrel secondo il protocollo*
| Pazienti che ricevono acido acetilsalicilico e clopidogrel come da protocollo* | |||||
| Braccio A UFH/enox +inibitore GGP IIb/IIIa (N=2.842) % | Braccio B bival + inibitore GP IIb/IIIa (N=2.924) % | B – A Diffusione del rischio (IC 95%) | Braccio C solo bival (N=2.911) % | C – A Diffusione del rischio (IC 95%) | |
| 30 giorni | |||||
| Ischemia composita | 7,4 | 7,4 | 0,03 (-1,32, 1,38) | 7,0 | -0,35 (-1,68, 0,99) |
| Morte | 1,4 | 1,4 | -0,00 (-0,60, 0,60) | 1,2 | -0,14 (-0,72, 0,45) |
| IM | 4,8 | 4,9 | 0,04 (-1,07, 1,14) | 4,7 | -0,08 (-1,18, 1,02) |
| Rivasc. non pianif. | 2,6 | 2,8 | 0,23 (-0,61, 1,08) | 2,2 | -0,41 (-1,20, 0,39) |
| 1 anno | |||||
| Ischemia composita | 16,1 | 16,8 | 0,68 (-1,24, 2,59) | 15,8 | -0,35 (-2,24, 1,54) |
| Morte | 3,7 | 3,9 | 0,20 (-0,78, 1,19) | 3,3 | -0,36 (-1,31, 0,59) |
| IM | 6,7 | 7,3 | 0,60 (-0,71, 1,91) | 6,8 | 0,19 (-1,11, 1,48) |
| Rivasc. non pianif. | 9,4 | 10,0 | 0,59 (-0,94, 2,12) | 8,9 | -0,53 (-2,02, 0,96) |
*clopidogrel prima dell’angiografia o prima dell’ICP
L’incidenza di eventi emorragici su scala ACUITY e su scala TIMI fino al giorno 30 per la popolazione intent-to-treat è riportata nella Tabella 6. L’incidenza di eventi emorragici su scala ACUITY e su scala TIMI al giorno 30 per la popolazione per protocollo è presentata nella Tabella 7. Il vantaggio della bivalirudina rispetto all’UFH/enoxaparina più inibitore GP IIb/IIIa in termini di eventi emorragici è stato osservato solo nel braccio trattato con bivalirudina in monoterapia.
Studio REPLACE-2 (pazienti sottoposti a PCI)
I risultati a 30 giorni basati su endpoint quadrupli e tripli ottenuti da uno studio randomizzato in doppio cieco condotto su oltre 6.000 pazienti sottoposti a PCI (REPLACE-2) sono riportati nella Tabella 5. Le definizioni di sanguinamento e gli esiti dello studio REPLACE-2 sono riportati nella Tabella 6.
Tabella 5. Risultati dello studio REPLACE-2: endpoint a 30 giorni (popolazioni intentto-treat e per-protocollo)
| Endpoint | Intent-to-treat | Per protocollo | ||
| bivalirudina (N=2.994) % | eparina + inibitore GP IIb/IIIa (N=3.008) % | bivalirudina (N=2.902) % | eparina + inibitore GP IIb/IIIa (N=2.882) % | |
| Endpoint quadruplo | 9,2 | 10,0 | 9,2 | 10,0 |
| Endpoint triplo* | 7,6 | 7,1 | 7,8 | 7,1 |
| Componenti: | ||||
| Morte | 0,2 | 0,4 | 0,2 | 0,4 |
| Infarto miocardico | 7,0 | 6,2 | 7,1 | 6,4 |
D ocumento reso disponibile da AIFA il 13/10/2025
| Emorragia maggiore** (in base ai criteri non TIMI – vedere paragrafo 4.8) | 2,4 | 4,1 | 2,2 | 4,0 |
| Rivascolarizzazione urgente | 1,2 | 1,4 | 1,2 | 1,3 |
* esclude la componente di emorragia maggiore. **p0,001
Tabella 6. Tassi di emorragia maggiore negli studi clinici sulla bivalirudina a 30 giorni, endpoint per le popolazioni intention-to-treat
| Bivalirudina (%) | Bival + inibitore GP IIb/IIIa (%) | UFH/Enox1 inibitore GP + IIb/IIIa (%) | |||||
| REPLACE- 2 | ACUITY | HORIZONS | ACUITY | REPLACE- 2 | ACUITY | HORIZONS | |
| N = 2.994 | N = 4.612 | N = 1.800 | N = 4.604 | N = 3.008 | N = 4.603 | N = 1.802 | |
| Emorragi a maggiore definita dal | 2,4 | 3,0 | 5,1 | 5,3 | 4,1 | 5,7 | 8,8 |
| protocollo Emorragi a maggiore TIMI (non CABG) | 0,4 | 0,9 | 1,8 | 1,8 | 0,8 | 1,9 | 3,2 |
1Enoxaparina è stata utilizzata come comparatore solo in ACUITY.
Tabella 7. Studio ACUITY; eventi di sanguinamento fino al giorno 30 per la popolazione di pazienti che hanno ricevuto acido acetilsalicilico e clopidogrel come da protocollo*
| UFH/enox + inibitore GP IIb/IIIa (N= 2.842) % | Bival + inibitore GP IIb/IIIa (N=2.924) % | Bival da solo (N=2,911) % | |
| Scala ACUITY emorragia maggiore | 5,9 | 5,4 | 3,1 |
| Scala TIMI emorragia maggiore | 1,9 | 1,9 | 0,8 |
*clopidogrel prima dell’angiografia o prima dell’ICP Definizioni di emorragia
In REPLACE-2 l’emorragia maggiore è stata definita come la comparsa di uno dei seguenti eventi:
emorragia intracranica, emorragia retroperitoneale, perdita di sangue che richiede una trasfusione di almeno due unità di sangue intero o di concentrato di globuli rossi, o sanguinamento con conseguente calo dell’emoglobina superiore al 3 g/dL, o un calo dell’emoglobina superiore a 4 g/dL (o al 12% dell’ematocrito) senza che sia stato identificato un sito di emorragia. L’emorragia maggiore secondo la classificazione ACUITY è stata definita come uno qualsiasi dei seguenti eventi: emorragia intracranica, retroperitoneale, intraoculare, emorragia nel sito di accesso che richiede un intervento radiologico o chirurgico. Ematoma di diametro ≥5 cm nel sito di iniezione, riduzione della concentrazione di emoglobina ≥4 g/dL senza una fonte evidente di sanguinamento, riduzione della concentrazione di emoglobina ≥3 g/dL con una fonte evidente di sanguinamento, re-intervento chirurgico per sanguinamento, uso di qualsiasi trasfusione di emoderivati. Nel corso dello studio HORIZONS, anche l’emorragia maggiore è stata definita utilizzando la scala ACUITY. Il sanguinamento maggiore secondo la classificazione TIMI è stato definito come sanguinamento intracranico o diminuzione della concentrazione di emoglobina ≥5 g/dL.
Trombocitopenia indotta da eparina (HIT) e sindrome da trombocitopenia-trombosi indotta da eparina (HIT/HITTS)
Gli studi clinici condotti su un numero ridotto di pazienti hanno fornito informazioni limitate sull’uso della bivalirudina nei pazienti con HIT/HITTS.
Popolazione pediatrica
Nello studio clinico TMC-BIV-07-01, la risposta farmacodinamica misurata dall’ACT è stata coerente con gli studi sugli adulti. L’ACT è aumentato in tutti i pazienti, dai neonati ai bambini più grandi e agli adulti, con l’aumento delle concentrazioni di bivalirudina. I dati relativi all’ACT rispetto alla concentrazione suggeriscono una tendenza ad avere una curva di risposta alla concentrazione più bassa per gli adulti rispetto ai bambini più grandi (da 6 anni a < 16 anni) e i bambini più piccoli (da 2 anni a <6 anni), e per i bambini più grandi rispetto agli infanti (da 31 giorni a <24 mesi) e ai neonati (dalla nascita a 30 giorni). I modelli farmacodinamici hanno indicato che questo effetto è dovuto a una ACT di base più elevata nei neonati e negli infanti rispetto ai bambini più grandi. Tuttavia, i valori massimi di ACT per tutti i gruppi (adulti e tutti i gruppi pediatrici) convergono a un livello simile in prossimità di un ACT di 400 secondi. L’utilità clinica dell’ACT nei neonati e nei bambini deve essere considerata con cautela, visto il loro stato ematologico in via di sviluppo. Nel corso dello studio sono stati osservati eventi trombotici (9/110, 8,2%) ed emorragie maggiori (2/110, 1,8%). Altri eventi avversi frequentemente segnalati sono stati la riduzione del polso pedidio, l’emorragia nel sito del catetere, il polso anormale e la nausea (rispettivamente 8,2%, 7,3%, 6,4% e 5,5%). Cinque pazienti avevano una conta piastrinica post-basale di <150.000 cellule/mm3, che rappresentava una diminuzione ≥50% delle piastrine rispetto al basale. Tutti e 5 gli eventi erano associati a procedure cardiache aggiuntive con anticoagulazione con eparina (n=3) o a infezioni (n=2). Un’analisi farmacocinetica/farmacodinamica di popolazione e un modello di valutazione dell’esposizione e degli eventi avversi basato sui dati del presente studio hanno determinato che nei pazienti pediatrici l’uso del dosaggio per adulti con livelli plasmatici simili a quelli raggiunti negli adulti era associato a livelli inferiori di eventi trombotici senza alcun impatto sugli eventi emorragici (vedere paragrafo 4.2).
05.2 Proprietà farmacocinetiche
Le proprietà farmacocinetiche della bivalirudina sono state valutate e sono risultate lineari nei pazienti sottoposti a intervento coronarico percutaneo e nei pazienti con ACS.
Assorbimento
La biodisponibilità della bivalirudina per uso endovenoso è completa e immediata. La concentrazione media allo stato stazionario della bivalirudina dopo un’infusione endovenosa costante di 2,5 mg/kg/h è di 12,4 µg/mL. Distribuzione
La bivalirudina si distribuisce rapidamente tra il plasma e il liquido extracellulare. Il volume di distribuzione allo stato stazionario è di 0,1 L/kg. La bivalirudina non si lega alle proteine plasmatiche (diverse dalla trombina) o ai globuli rossi.
Biotrasformazione
In quanto peptide, la bivalirudina dovrebbe subire un catabolismo fino agli aminoacidi che la compongono, con un successivo riciclo dell’aminoacido nel pool corporeo. La bivalirudina viene metabolizzata dalle proteasi, compresa la trombina. Il metabolita primario derivante dalla scissione del legame Arg -Pro della 3 4 sequenza N-terminale da parte della trombina non è attivo a causa della perdita di affinità con il sito catalitico attivo della trombina. Circa il 20% della bivalirudina viene escreto immutato nelle urine.
Eliminazione
Il profilo concentrazione-tempo dopo la somministrazione endovenosa è ben descritto da un modello a due compartimenti. L’eliminazione segue un processo di primo ordine con un’emivita terminale di 25 12 minuti nei pazienti con funzione renale normale. La distanza corrispondente è di circa 3,4 0,5 mL/min/kg.
Insufficienza epatica
La farmacocinetica della bivalirudina non è stata studiata in pazienti con insufficienza epatica, ma non si prevede che sia alterata perché la bivalirudina non viene metabolizzata da enzimi epatici come gli isozimi del citocromo P-450.
Insufficienza renale
La clearance sistemica della bivalirudina diminuisce con la velocità di filtrazione glomerulare (GFR). La clearance della bivalirudina è simile nei pazienti con funzione renale normale e in quelli con lieve insufficienza renale. La clearance è ridotta di circa il 20% nei pazienti con insufficienza renale moderata o grave, e del 80% nei pazienti dialisi-dipendenti (Tabella 8).
Tabella 8. Parametri farmacocinetici della bivalirudina in pazienti con funzione renale normale e compromessa
| Funzione renale (GFR) | Liquidazione (mL/min/kg) | Emivita (minuti) |
| Funzionalità renale normale (≥ 90mL/min) | 3,4 | 25 |
| Insufficienza renale lieve (60-89 mL/min) | 3,4 | 22 |
| Insufficienza renale moderata (30-59 mL/min) | 2,7 | 34 |
| Insufficienza renale grave (10-29 mL/min) | 2,8 | 57 |
| Pazienti dipendenti dalla dialisi (fuori dialisi) | 1,0 | 3.5 ore |
Anziani
La farmacocinetica è stata valutata in pazienti anziani nell’ambito di uno studio di farmacocinetica renale. L’aggiustamento della dose per questa fascia d’età deve avvenire sulla base della funzionalità renale, vedere paragrafo 4.2.
Genere
Non ci sono effetti di genere nella farmacocinetica della bivalirudina. Popolazione pediatrica
In uno studio clinico su 110 pazienti pediatrici (da neonati a <16 anni di età) sottoposti a procedure intravascolari percutanee, sono stati valutati la sicurezza, il profilo farmacocinetico e farmacodinamico della bivalirudina [TMC-BIV-07-01]. È stata studiata la dose endovenosa in bolo basata sul peso corporeo negli adulti approvata, pari a 0,75 mg/kg seguita da un’infusione di 1,75 mg/kg/ora, e l’analisi farmacocinetica/farmacodinamica ha rilevato una risposta simile a quella degli adulti, sebbene la clearance normalizzata in base al peso (mL/min/kg) della bivalirudina fosse più elevata nei neonati rispetto ai bambini più grandi e diminuiva con l’aumentare dell’età.
05.3 Dati preclinici di sicurezza
I dati non clinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di sicurezza, farmacologia, tossicità a dosi ripetute, genotossicità o tossicità per la riproduzione.
La tossicità negli animali in caso di esposizione ripetuta o continua (da 1 giorno a 4 settimane a livelli di esposizione fino a 10 volte la concentrazione plasmatica clinica allo stato stazionario) si è limitata a effetti farmacologici esagerati. Il confronto tra gli studi a dose singola e quelli a dose ripetuta ha rivelato che la tossicità era correlata principalmente alla durata dell’esposizione. Tutti gli effetti indesiderati, primari e secondari, derivanti da un’eccessiva attività farmacologica erano reversibili. Gli effetti indesiderati derivanti da uno stress fisiologico prolungato in risposta a uno stato non omeostatico della coagulazione non sono stati riscontrati dopo una breve esposizione paragonabile a quella nell’uso clinico, anche a dosi molto più elevate.
La bivalirudina è destinata alla somministrazione a breve termine e pertanto non sono disponibili dati sul potenziale cancerogeno a lungo termine della bivalirudina. Tuttavia, la bivalirudina non è risultata mutagena o clastogenica nei test standard per tali effetti.
06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
Mannitolo (E421) Idrossido di sodio (per la regolazione del pH) (E524)
06.2 Incompatibilità
I seguenti medicinali non devono essere somministrati nella stessa linea endovenosa della bivalirudina poiché causano formazione di torbidità, formazione di microparticelle o precipitazione grossolana: alteplase, amiodarone HCl, amfotericina B, clorpromazina cloridrato (HCl), diazepam, proclorperazina edisilata, reteplase, streptochinasi e vancomicina HCl.
I seguenti sei medicinali presentano incompatibilità di dose-concentrazione con la bivalirudina. La Tabella 9 riassume le concentrazioni compatibili e incompatibili di questi composti. I medicinali incompatibili con la bivalirudina a concentrazioni più elevate sono: dobutamina cloridrato, famotidina, aloperidolo lattato, labetalolo cloridrato, lorazepam e prometazina HCl. Tabella 9. Medicinali con incompatibilità della concentrazione di dose con la bivalirudina.
| Medicinali con incompatibilità della concentrazione di dose | Concentrazioni compatibili | Concentrazioni incompatibili |
| Dobutamina HCl | 4 mg/mL | 12,5 mg/mL |
| Famotidina | 2 mg/mL | 10 mg/mL |
| Aloperidolo lattato | 0,2 mg/mL | 5 mg/mL |
| Labetalolo HCl | 2 mg/mL | 5 mg/mL |
| Lorazepam | 0,5 mg/mL | 2 mg/mL |
| Prometazina HCl | 2 mg/mL | 25 mg/mL |
06.3 Periodo di validità
3 anni
Soluzione ricostituita: la stabilità chimica e fisica in uso è stata dimostrata per 24 ore a 2°C-8°C. Conservare in frigorifero (2°C – 8°C) per 24 ore. Non congelare.
Soluzione diluita: la stabilità chimica e fisica in uso è stata dimostrata per 24 ore a 25°C. Non conservare a temperatura superiore a 25°C per 24 ore. Non congelare.
Dal punto di vista microbiologico, il prodotto deve essere utilizzato immediatamente. Se non viene utilizzato immediatamente, i tempi e le condizioni di conservazione prima dell’uso sono di responsabilità dell’utilizzatore e di norma non superano le 24 ore a 2°C – 8 °C, a meno che la ricostituzione/diluizione non sia avvenuta in condizioni asettiche controllate e validate.
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.
Per le condizioni di conservazione dopo la ricostituzione e la diluizione del medicinale, vedere paragrafo 6.3.
06.5 Natura e contenuto della confezione
Bivalirudina Hikma viene fornita sotto forma di panetto o polvere liofilizzata in un flaconcino di vetro trasparente monouso da 10 mL (Tipo 1), chiuso con un tappo di gomma bromobutilica e sigillato con una copertura in alluminio-plastica.
Bivalirudina Hikma è disponibile in confezioni da 10 flaconcini.
06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione
Istruzioni per la preparazione
Per la preparazione e la somministrazione di Bivalirudina Hikma devono essere utilizzate procedure asettiche.
Aggiungere 5 mL di acqua sterile per preparazioni iniettabili ad un flaconcino di Bivalirudina Hikma e agitare delicatamente fino a completa dissoluzione e soluzione limpida.
Prelevare 5 mL dal flaconcino e diluire ulteriormente in un volume totale di 50 mL di soluzione iniettabile di glucosio 5% o di soluzione iniettabile di cloruro di sodio 9 mg/mL (0,9%) per ottenere una concentrazione finale di bivalirudina di 5 mg/mL.
La soluzione ricostituita/diluita deve essere controllata visivamente per verificare l’assenza di particolato e di scolorimento. Non utilizzare soluzioni contenenti particolato. La soluzione ricostituita/diluita sarà una soluzione da limpida a leggermente opalescente, da incolore a leggermente gialla.
Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.
07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio
Hikma Farmacêutica (Portugal) S.A. Estrada Rio da Mó, 8, 8A e 8B – Fervença 2705-906 Terrugem SNT Portogallo
08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio
051795019 – “250 MG POLVERE PER CONCENTRATO PER SOLUZIONE INIETTABILE/PER INFUSIONE” 10 FLACONCINI IN VETRO”
09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione
Data della prima autorizzazione: {GG mese AAAA}
