Mynzepli
Mynzepli (Aflibercept)
Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto
Mynzepli: ultimo aggiornamento pagina: (Fonte: scheda tecnica ufficiale AIFA (PDF))
Se sei un paziente, consulta anche il Foglietto Illustrativo (Bugiardino) di Mynzepli
01.0 Denominazione del medicinale
MYNZEPLI 40 mg/mL soluzione iniettabile in siringa preriempita.
02.0 Composizione qualitativa e quantitativa
1 mL di soluzione iniettabile contiene 40 mg di aflibercept*.
Una siringa preriempita contiene un volume estraibile di almeno 0,09 mL, equivalenti ad almeno 3,6 mg di aflibercept. Si fornisce così una quantità utilizzabile per la somministrazione di una dose singola di 0,05 mL contenenti 2 mg di aflibercept. * Proteina di fusione formata da porzioni dei domini extracellulari dei recettori umani 1 e 2 per il VEGF (Fattore di Crescita Endoteliale Vascolare) fuse con la porzione Fc dell’IgG1 umana e prodotta in una linea di cellule ovariche di criceto cinese (CHO) mediante tecnologia del DNA ricombinante.
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
03.0 Forma farmaceutica
Soluzione iniettabile (preparazione iniettabile)
La soluzione è limpida, da incolore a giallo pallida, isoosmotica.
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
MYNZEPLI è indicato per il trattamento negli adulti di
- degenerazione maculare neovascolare (essudativa) correlata all’età (Age-related Macular
Degeneration – AMD) (vedere paragrafo 5.1),
- compromissione della visione dovuta a edema maculare, secondario a occlusione della vena retinica
(RVO di branca o RVO centrale) (vedere paragrafo 5.1),
- compromissione della visione dovuta a edema maculare diabetico (Diabetic Macular Oedema –
DME) (vedere paragrafo 5.1),
- compromissione della visione dovuta a neovascolarizzazione coroidale miopica (Choroidal
NeoVascularisation, CNV miopica) (vedere paragrafo 5.1).
04.2 Posologia e modo di somministrazione
MYNZEPLI deve essere somministrato esclusivamente attraverso iniezione intravitreale.
MYNZEPLI deve essere somministrato esclusivamente da un medico qualificato esperto nell’esecuzione di iniezioni intravitreali.
Posologia AMD essudativa La dose raccomandata di MYNZEPLI è 2 mg di aflibercept, equivalenti a 0,05 mL.
Il trattamento con MYNZEPLI inizia con un’iniezione al mese per tre dosi consecutive. L’intervallo di trattamento viene quindi esteso a due mesi.
Sulla base della valutazione del medico degli esiti visivi e/o anatomici, l’intervallo tra i trattamenti può essere mantenuto a 2 mesi o ulteriormente esteso, utilizzando un regime di dosaggio con la modalità “trattamento-ed-estensione” (“treat-and- extend”), in cui gli intervalli tra le iniezioni vengono allungati di 2 o 4 settimane per mantenere stabili gli esiti visivi e/o anatomici. Se gli esiti visivi e/o anatomici peggiorano, l’intervallo tra i trattamenti deve essere ridotto in modo appropriato.
Non è richiesto il monitoraggio tra le iniezioni. Sulla base della valutazione del medico, la periodicità delle visite di monitoraggio può essere più frequente di quella delle visite previste per le iniezioni. Intervalli di trattamento tra le iniezioni superiori a quattro mesi o inferiori a 4 settimane, non sono stati studiati (vedere paragrafo 5.1).
Edema maculare secondario a RVO (RVO di branca o RVO centrale)
La dose raccomandata di MYNZEPLI è 2 mg di aflibercept, equivalenti a 0,05 mL. Dopo la prima iniezione, il trattamento viene effettuato con frequenza mensile. L’intervallo fra due somministrazioni non può essere inferiore ad un mese. Se i parametri visivi e anatomici indicano che il paziente non sta traendo beneficio dal trattamento continuativo, MYNZEPLI deve essere interrotto.
Si continua il trattamento mensile fino a quando si raggiunge la massima acuità visiva e/o non si manifestano segni di attività della malattia. Possono essere necessarie tre o più iniezioni mensili consecutive. Il trattamento può essere quindi continuato per mantenere stabili gli esiti visivi e/o anatomici seguendo un regime con la modalità “trattamento-ed-estensione” (“treat-and-extend”), con un’estensione graduale degli intervalli fra le somministrazioni, anche se non esistono dati sufficienti per stabilire la durata di tali intervalli. Se gli esiti visivi e/o anatomici peggiorano, l’intervallo tra le somministrazioni deve essere ridotto di conseguenza.
La periodicità del monitoraggio e del trattamento deve essere determinata dal medico curante sulla base della risposta individuale del paziente.
Il monitoraggio dell’attività della patologia può comprendere l’esame clinico, valutazioni funzionali o tecniche di imaging (ad es., tomografia a coerenza ottica o angiografia con fluoresceina).
Edema maculare diabetico La dose raccomandata di MYNZEPLI è 2 mg di aflibercept, equivalenti a 0,05 mL.
Il trattamento con MYNZEPLI inizia con una iniezione al mese per cinque dosi consecutive, seguite da una iniezione ogni due mesi.
Sulla base della valutazione del medico degli esiti visivi e/o anatomici, l’intervallo tra i trattamenti può essere mantenuto a 2 mesi o personalizzato, come in un regime di dosaggio con modalità “trattamento-edestensione”“treat-and-extend”, in cui gli intervalli tra le iniezioni vengono generalmente estesi di 2 settimane per mantenere stabili gli esiti visivi e/o anatomici. I dati sono limitati per intervalli di trattamento più lunghi di 4 mesi. Se gli esiti visivi e/o anatomici peggiorano, l’intervallo tra i trattamenti deve essere ridotto in modo appropriato. Gli intervalli di trattamento inferiori a 4 settimane non sono stati studiati (vedere paragrafo 5.1).
La frequenza del monitoraggio deve essere stabilita dal medico curante. Se gli esiti visivi e anatomici indicano che il paziente non trae beneficio dalla continuazione del trattamento, MYNZEPLI deve essere interrotto.
Neovascolarizzazione coroidale miopica La dose raccomandata di MYNZEPLI è una singola iniezione intravitreale di 2 mg di aflibercept, equivalenti a 0,05 mL.
Se gli esiti visivi e/o anatomici indicano che la malattia persiste, possono essere somministrate dosi aggiuntive. Le recidive devono essere trattate come nuove manifestazioni della malattia.
La periodicità del monitoraggio deve essere determinata dal medico curante.
L’intervallo tra due dosi non deve essere inferiore ad un mese.
Popolazioni particolari
Compromissione epatica e/o renale Non sono stati condotti studi specifici con MYNZEPLI su pazienti con compromissione epatica e/o renale.
In tali pazienti, i dati disponibili non suggeriscono la necessità di un adeguamento della dose di MYNZEPLI (vedere paragrafo 5.2).
Popolazione anziana Non sono necessarie considerazioni particolari. Nei pazienti di età superiore a 75 anni, affetti da DME, l’esperienza è limitata.
Popolazione pediatrica Nei bambini e negli adolescenti al di sotto dei 18 anni di età, la sicurezza e l’efficacia di MYNZEPLI non sono state stabilite. Non esiste alcuna indicazione per un uso specifico di aflibercept nella popolazione pediatrica per il trattamento dell’AMD essudativa, della CRVO, della BRVO, della DME e della CNV miopica.
Modo di somministrazione
Le iniezioni intravitreali devono essere effettuate da parte di un medico qualificato esperto nell’esecuzione di iniezioni intravitreali, in conformità agli standard medici e alle linee guida applicabili. In generale, devono essere garantite anestesia ed asepsi adeguate, incluso l’uso di un microbicida topico ad ampio spettro (come loiodiopovione applicato a cute perioculare, palpebra e superficie oculare). Si raccomanda di disinfettare le mani con prodotti chirurgici e di utilizzare guanti sterili, un panno sterile e uno speculum per palpebre sterile (o strumento equivalente).
Immediatamente dopo l’iniezione intravitreale, i pazienti devono essere monitorati per un eventuale aumento della pressione intraoculare. Un monitoraggio adeguato può consistere in un controllo della perfusione della testa del nervo ottico o una tonometria. Se necessario, deve essere disponibile attrezzatura sterile per paracentesi. Dopo l’iniezione intravitreale, i pazienti adulti devono essere istruiti al fine di segnalare immediatamente eventuali sintomi che suggeriscano un’endoftalmite (ad es., dolore oculare, arrossamento oculare, fotofobia, annebbiamento della vista). Ogni siringa preriempita deve essere usata esclusivamente per il trattamento di un singolo occhio. L’estrazione di dosi multiple da una siringa preriempita può aumentare il rischio di contaminazione e conseguente infezione.
La siringa preriempita contiene più della dose raccomandata di 2 mg di aflibercept (equivalente a 0,05 mL di soluzione iniettabile). Il volume estraibile della siringa è la quantità che può essere prelevata dalla siringa e non deve essere interamente somministrata. Per MYNZEPLI siringa preriempita, il volume estraibile è almeno 0,09 mL. Il volume in eccesso deve essere eliminato prima di eseguire l’iniezione della dose raccomandata (vedere paragrafo 6.6).
Iniettare l’intero volume della siringa preriempita può causare un sovradosaggio. Per espellere le bolle d’aria con il medicinale in eccesso, premere lentamente lo stantuffo per allineare la base della punta arrotondata dello stantuffo (non l’apice della punta) con la linea di dosaggio posta sulla siringa (equivalente a 0,05 mL, cioè a 2 mg di aflibercept) (vedere paragrafi 4.9 e 6.6).
L’ago deve essere inserito 3,5-4,0 mm posteriormente al limbo nella cavità vitrea, evitando il meridiano orizzontale ed indirizzandolo verso il centro del globo. Si rilascia quindi il volume d’iniezione pari a 0,05 mL; per le iniezioni successive deve essere utilizzata una differente zona della sclera.
Dopo l’iniezione il prodotto inutilizzato deve essere eliminato.
Per la gestione del medicinale prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6.
04.3 Controindicazioni
Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Infezione oculare o perioculare in corso o sospetta. Severa infiammazione intraoculare in corso.
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso
Tracciabilità Al fine di migliorare la tracciabilità dei medicinali biologici, il nome e il numero di lotto del medicinale somministrato devono essere chiaramente registrati.
Reazioni correlate all’iniezione intravitreale Le iniezioni intravitreali, incluse quelle con MYNZEPLI, sono state associate ad endoftalmite, infiammazione intraoculare, distacco regmatogeno della retina, lacerazione retinica e cataratta traumatica iatrogena (vedere paragrafo 4.8). Quando si somministra MYNZEPLI si devono sempre impiegare adeguate tecniche asettiche di iniezione. Inoltre, i pazienti devono essere controllati nella settimana successiva all’iniezione per consentire un rapido trattamento nel caso si verifichi un’infezione. I pazienti adulti devono essere istruiti al fine di segnalare immediatamente eventuali sintomi che suggeriscano un’endoftalmite o un qualsiasi evento sopracitato.
Per i pazienti adulti, la siringa preriempita contiene più della dose raccomandata di 2 mg di aflibercept (equivalenti a 0,05 mL). Il volume in eccesso deve essere eliminato prima della somministrazione (vedere paragrafi 4.2 e 6.6). Aumenti della pressione intraoculare sono stati osservati nei 60 minuti successivi all’iniezione intravitreale, comprese quelle con MYNZEPLI (vedere paragrafo 4.8). Nei pazienti con glaucoma scarsamente controllato, è necessario prendere precauzioni particolari (non iniettare MYNZEPLI se la pressione intraoculare è ≥ 30 mmHg). In tutti i casi è pertanto necessario monitorare e trattare in modo adeguato la pressione intraoculare e la perfusione della testa del nervo ottico.
Immunogenicità Trattandosi di una proteina usata a scopo terapeutico, è possibile che con aflibercept si manifesti immunogenicità (vedere paragrafo 4.8). I pazienti devono essere istruiti al fine di riferire ogni segnale o sintomo di infiammazione intraoculare, come dolore, fotofobia o arrossamento, che può essere un segnale clinico attribuibile all’ipersensibilità.
Effetti sistemici Dopo iniezione intravitreale di inibitori del VEGF sono stati segnalati eventi avversi sistemici, fra cui emorragie non oculari ed eventi tromboembolici arteriosi, e c’è il rischio teorico che tali eventi siano correlati all’inibizione del VEGF. I dati sulla sicurezza del trattamento sono limitati in pazienti affetti da CRVO, BRVO, DME o CNV miopica con anamnesi di ictus, attacchi ischemici transitori o infarto miocardico negli ultimi 6 mesi. Quando si trattano questi pazienti si deve usare cautela.
Altro Come con gli altri trattamenti intravitreali anti-VEGF per AMD, CRVO, BRVO, DME e CNV miopica, si applica quanto segue:
- La sicurezza e l’efficacia della terapia con aflibercept somministrata contemporaneamente in entrambi
gli occhi non sono state studiate in modo sistematico (vedere paragrafo 5.1). Se si esegue il trattamento bilaterale nello stesso momento, ciò potrebbe portare ad un aumento dell’esposizione sistemica, cosa che potrebbe aumentare il rischio di eventi avversi sistemici.
- Uso concomitante di altri anti-VEGF (fattore di crescita vascolare endoteliale)
- Non esistono dati disponibili sull’utilizzo concomitante di aflibercept con altri medicinali anti-VEGF
(sistemici o oculari).
- I fattori di rischio associati allo sviluppo di una lacerazione epiteliale del pigmento retinico dopo la
terapia anti-VEGF per l’AMD essudativa includono un ampio e/o elevato distacco epiteliale del pigmento retinico . Nei pazienti con tali fattori di rischio per la lacerazione epiteliale del pigmento retinico, si deve prestare attenzione quando si avvia una terapia con aflibercept.
- Nei pazienti con distacco regmatogeno della retina o forami maculari di stadio 3 o 4, il trattamento
deve essere sospeso.
- In caso di rottura della retina, la dose deve essere sospesa e il trattamento non deve essere ripreso fino
a che la rottura non si sia adeguatamente riparata.
- La dose deve essere sospesa e il trattamento non deve essere ripreso prima della successiva iniezione
programmata in caso di:
una diminuzione maggiore o uguale a 30 lettere nella miglior acuità visiva corretta (besto corrected visual acuity – BCVA), rispetto all’ultima valutazione dell’acuità visiva; un’emorragia subretinica che coinvolga il centro della fovea o, se l’estensione dell’emorragia o è ≥50% del totale dell’area della lesione;
- La dose deve essere sospesa nei 28 giorni precedenti o successivi un intervento chirurgico intraoculare
eseguito o pianificato.
- MYNZEPLI non deve essere usato in gravidanza a meno che il beneficio potenziale non superi il
rischio potenziale per il feto (vedere paragrafo 4.6).
- Le donne in età fertile, durante il trattamento e per almeno 3 mesi dopo l’ultima iniezione intravitreale
di aflibercept, devono usare misure contraccettive efficaci (vedere paragrafo 4.6).
- L’esperienza è limitata con i trattamenti dei pazienti con CRVO e BRVO ischemica. Nei pazienti che
presentino segni clinici di perdita irreversibile della funzione visiva, su base ischemica, il trattamento non è raccomandato.
Popolazioni per le quali vi sono dati limitati Per il trattamento di soggetti affetti da DME causata da diabete di tipo I o nei pazienti diabetici con un valore di HbA1c superiore al 12% o con retinopatia diabetica proliferativa, vi è limitata esperienza. Aflibercept non è stato studiato in pazienti con infezioni sistemiche in corso o in pazienti con patologie oculari concomitanti come distacco retinico o foro maculare. Non vi è esperienza del trattamento con aflibercept nemmeno in pazienti diabetici con ipertensione non controllata. Quando tratta tali pazienti, il medico deve tenere conto di questa mancanza di informazioni.
Nella CNV miopica non vi è esperienza nel trattamento con aflibercept di pazienti non asiatici, di quelli precedentemente trattati per CNV miopica e di quelli con lesioni extrafoveali.
Informazioni riguardo gli eccipienti Questo medicinale contiene, meno di 1 mmol di sodio (23 mg), per dose unitaria, cioè è essenzialmente ‘senza sodio’
04.5 Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione
Non sono stati effettuati studi d’interazione.
L’uso additivo della terapia fotodinamica (PDT) con verteporfina e di aflibercept non è stato studiato e non è stato quindi definito un profilo di sicurezza.
Popolazione pediatrica Non sono stati effettuati studi d’interazione.
04.6 Gravidanza e allattamento
Donne in età fertile Le donne in età fertile, durante il trattamento, devono usare misure contraccettive efficaci e per almeno 3 mesi dopo l’ultima iniezione intravitreale di aflibercept (vedere paragrafo 4.4).
Gravidanza Non ci sono dati relativi sull’uso di aflibercept in donne in gravidanza. Gli studi sugli animali hanno evidenziato tossicità embriofetale (vedere paragrafo 5.3).
Dopo somministrazione oculare, anche se l’esposizione sistemica è molto bassa, MYNZEPLI non deve essere usato durante la gravidanza a meno che il beneficio potenziale non superi il rischio potenziale per il feto.
Allattamento Sulla base dei dati molto limitati nell’ uomo, aflibercept può essere escreto, a bassi livelli, nel latte materno. Aflibercept è una molecola proteica di grandi dimensioni e si prevede che la quantità di farmaco assorbita dal lattante sia minima. Gli effetti di aflibercept su neonati/lattanti allattati al seno, non sono noti. Durante l’uso di MYNZEPLI, quale misura precauzionale, l’allattamento al seno non è raccomandato.
Fertilità I risultati di studi sugli animali che hanno previsto un’elevata esposizione sistemica indicano che aflibercept può compromettere la fertilità maschile e femminile (vedere paragrafo 5.3). Tali effetti non sono attesi a seguito di somministrazione oculare con esposizione sistemica molto bassa.
04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
L’iniezione con MYNZEPLI altera lievemente la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari a causa dei temporanei disturbi visivi associati all’iniezione o all’esame dell’occhio. I pazienti non devono guidare veicoli o usare macchinari finché la loro funzione visiva non si è sufficientemente ripristinata.
04.8 Effetti indesiderati
Sintesi del profilo di sicurezza
Otto studi di fase III sono stati condotti, anche in termini di verifica della sicurezza d’impiego, su una popolazione formata da un totale di 3 102 pazienti. Di questi, 2 501 erano trattati con la dose raccomandata di 2 mg.
Nell’occhio studiato, reazioni avverse oculari gravi correlate all’iniezione, si sono manifestate in meno di 1 caso su 1 900 iniezioni intravitreali di aflibercept e includono cecità, endoftalmite, distacco retinico, cataratta traumatica, cataratta, emorragia vitreale, distacco vitreale, e pressione intraoculare aumentata (vedere paragrafo 4.4).
Le reazioni avverse osservate più frequentemente (in almeno il 5% dei pazienti trattati con aflibercept) sono state emorragia della congiuntiva (25%), emorragia retinica (11%), acuità visiva ridotta (11%), dolore oculare (10%), cataratta (8%), pressione intraoculare aumentata (8%), distacco vitreale (7%) e mosche volanti nel vitreo (7%).
Tabella riassuntiva delle reazioni avverse
I dati di sicurezza descritti di seguito includono tutte le reazioni avverse osservate negli otto studi di fase III su AMD essudativa, CRVO, BRVO, DME e CNV miopica, che hanno presentato una ragionevole possibilità di nesso causale con l’iniezione o con il medicinale.
Le reazioni avverse sono elencate sulla base della classificazione per sistemi ed organi e alla frequenza usando la seguente convenzione:
Molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1 000, <1/100), raro (≥1/10 000, <1/1 000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).
All’interno di ogni gruppo di frequenza, le reazioni avverse al farmaco sono presentate in ordine decrescente di gravità.
Tabella 1: Tutte le reazioni avverse al farmaco emergenti dal trattamento riportate in studi di fase III (dati raggruppati degli studi di fase III su AMD essudativa, CRVO, BRVO, DME e CNV miopica) o durante le attività di sorveglianza successiva all’immissione in commercio.
| Classificazione per sistemi ed organi | Frequenza | Reazione avversa |
| Disturbi del Sistema immunitario | Non comune | Ipersensibilità*** |
| Patologie dell’occhio | Molto comune | Acuità visiva ridotta, Emorragia retinica, Emorragia della congiuntiva, Dolore oculare |
| Comune | Lacerazione epiteliale del pigmento retinico*, Distacco dell’epitelio pigmentato della retina, Degenerazione retinica, Emorragia vitreale, Cataratta, Cataratta corticale, Cataratta nucleare, Cataratta sottocapsulare, Erosione della cornea, Abrasione corneale, Pressione intraoculare aumentata, Vista offuscata, Mosche volanti nel vitreo, Distacco vitreale, Dolore in sede di iniezione, Sensazione di corpo estraneo negli occhi, Lacrimazione aumentata, Edema delle palpebre, Emorragia in sede di iniezione, Cheratite puntata, Iperemia congiuntivale, Iperemia oculare | |
| Non comune | Endoftalmite**, Distacco retinico, Lacerazione retinica, Irite, Uveite, Iridociclite, Opacità lenticolari, Difetto dell’epitelio corneale, Irritazione in sede di iniezione, Sensibilità oculare anormale, Irritazione della palpebra, Flare della camera anteriore, Edema corneale | |
| Raro | Cecità, Cataratta traumatica, Vitreite, Ipopion | |
| Non nota | Sclerite**** |
*Condizioni note per essere associate a AMD essudativa. Osservate solo negli studi sull’AMD essudativa. **Endoftalmiti con culture positive e negative. ***Durante il periodo successivo all’immissione in commercio, sono state riportate reazioni di ipersensibilità incluse eruzioni cutanee, prurito, orticaria e casi isolati di severe reazioni anafilattiche/anafilattoidi. ****Da segnalazioni successive all’immissione in commercio.
Descrizione di reazioni avverse selezionate
Negli studi di fase III sull’AMD essudativa, in pazienti trattati con antitrombotici, è stata rilevata un’aumentata incidenza di emorragie congiuntivali. Questa aumentata incidenza era comparabile fra i pazienti trattati con ranibizumab e quelli trattati con aflibercept.
Gli eventi tromboembolici arteriosi (TEA) sono eventi avversi potenzialmente correlati all’inibizione sistemica del VEGF. A seguito dell’uso intravitreo degli inibitori del VEGF vi è un rischio teorico di eventi tromboembolici arteriosi, tra cui ictus ed infarto del miocardio.
Negli studi clinici condotti con aflibercept in pazienti con AMD, DME, RVO, CNV miopica e ROP, è stata osservata una bassa incidenza di eventi tromboembolici arteriosi. Considerando tutte le indicazioni, non sono state osservate differenze rilevanti tra i gruppi trattati con aflibercept e i rispettivi gruppi di confronto.
Come con tutte le proteine usate a scopo terapeutico, con aflibercept è possibile che si manifesti immunogenicità.
Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il Sistema Nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V.
04.9 Sovradosaggio
Negli studi clinici sono state usate dosi fino a 4 mg, a intervalli di un mese, e si sono manifestati casi isolati di sovradosaggi con 8 mg.
Il sovradosaggio da aumento del volume iniettato può causare un aumento della pressione intraoculare. In caso di sovradosaggio, quindi, si deve monitorare la pressione intraoculare e avviare un trattamento adeguato se ritenuto necessario da parte del medico curante (vedere paragrafo 6.6).
05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
05.1 Proprietà farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica: Oftalmologici / Sostanze antineovascolarizzazione, codice ATC: S01LA05
MYNZEPLI è un medicinale biosimilare. Informazioni più dettagliate sono disponibili sul sito web dell’Agenzia europea per i medicinali: https://www.ema.europa.eu.
Aflibercept è una proteina di fusione ricombinante formata da porzioni dei domini extracellulari dei recettori umani 1 e 2 per il VEGF fuse con la porzione Fc dell’IgG1 umana.
Aflibercept è prodotto in cellule ovariche di criceto cinese (CHO) K1 mediante tecnologia del DNA ricombinante.
Aflibercept agisce come falso recettore solubile che lega VEGF-A e PlGF con un’affinità superiore a quella dei loro recettori naturali e può quindi inibire il legame e l’attivazione di questi recettori del VEGF dei quali è analogo. Meccanismo d’azione Il fattore di crescita endoteliale vascolare A (VEGF-A) e il fattore di crescita placentare (PlGF) appartengono alla famiglia VEGF dei fattori angiogenici che possono agire come potenti fattori mitogeni, chemiotattici e di permeabilità vascolare per le cellule endoteliali. Il VEGF agisce attraverso due recettori a tirosina chinasi, VEGFR-1 e VEGFR-2, presenti sulla superficie delle cellule endoteliali. PlGF si lega solo a VEGFR-1, che è anche presente sulla superficie dei leucociti.
L’eccessiva attivazione di questi recettori da parte di VEGF-A può determinare una neovascolarizzazione patologica e un’eccessiva permeabilità vascolare. In tali processi PlGF può agire in sinergia con VEGF-A ed è noto che promuova anche l’infiltrazione leucocitaria e l’infiammazione vascolare.
Effetti farmacodinamici
AMD essudativa L’AMD essudativa è caratterizzata da neovascolarizzazione coroidale patologica (CNV). La fuoriuscita di sangue e liquidi causata dalla CNV può provocare ispessimento retinico o edema retinico e/o emorragia sub/intraretinica, con conseguente perdita dell’acuità visiva.
Nei pazienti trattati con aflibercept (una iniezione al mese per tre mesi consecutivi, seguita da una iniezione ogni 2 mesi), l’ispessimento retinico centrale (central retinal thickness [CRT]) si è ridotto poco dopo l’avvio del trattamento e la dimensione media della lesione della CNV si è ridotta, in modo coerente con i risultati osservati con ranibizumab 0,5 mg ogni mese.
Nello studio VIEW1, si sono osservate riduzioni medie del CRT valutate mediante tomografia a coerenza ottica (OCT) (-130 e -129 micron alla 52a settimana, rispettivamente, per i gruppi trattati con aflibercept 2 mg ogni due mesi e ranibizumab 0,5 mg una volta al mese). Anche alla 52a settimana,, nello studio VIEW2 si è osservata una riduzione media del CRT valutato mediante OCT (-149 e – 139 micron, rispettivamente per i gruppi trattati con aflibercept 2 mg ogni due mesi e ranibizumab 0,5 mg ogni mese). La riduzione della dimensione della CNV e la riduzione del CRT erano generalmente mantenute nel secondo anno di durata degli studi. Lo studio ALTAIR è stato condotto in pazienti giapponesi naïve in trattamento per l’AMD essudativa, con risultati simili agli studi VIEW, utilizzando inizialmente 3 iniezioni mensili di aflibercept 2 mg, seguite da un’iniezione dopo ulteriori 2 mesi, quindi continuando con un regime di dosaggio con modalità di trattamento-ed-estensione (“treat-and- extend”), con intervalli di trattamento variabili (aggiustamenti di 2 o 4 settimane), fino ad un massimo di un intervallo di 16 settimane, in accordo ai criteri predefiniti. Alla 52a settimana, sono state osservate riduzioni medie del CRT valutato mediante OCT di -134,4 e -126,1 micron, rispettivamente, per il gruppo con aggiustamento di 2 settimane e 4 settimane. La proporzione di pazienti senza liquido nell’OCT alla 52a settimana era del 68,3% e 69,1%, rispettivamente, nel gruppo con aggiustamento di 2 settimane e 4 settimane. La riduzione del CRT è stata generalmente mantenuta in entrambi i bracci di trattamento nel secondo anno dello studio ALTAIR.
Lo studio ARIES è stato disegnato per esplorare la non inferiorità di aflibercept 2 mg in regime di dosaggio con modalità “trattamento-ed-estensione” (“treat-and-extend”) iniziato immediatamente dopo la somministrazione di 3 iniezioni mensili iniziali ed una iniezione aggiuntiva dopo 2 mesi vs. un regime di dosaggio con modalità “trattamento-ed-estensione” (“treat-and-extend”) iniziato dopo un anno di trattamento. Per i pazienti che richiedono un dosaggio più frequente del Q8, almeno una volta nel corso dello studio, il CRT è rimasto più alto, ma la riduzione media del CRT dal valore basale alla 104a settimana è stata di -160,4 micron, simile ai pazienti trattati con Q8 o con intervalli meno frequenti.
Edema maculare secondario a CRVO e BRVO
Nella CRVO e nella BRVO, si manifesta ischemia retinica che innesca il rilascio di VEGF il quale, a sua volta, destabilizza le giunzioni strette e promuove la proliferazione delle cellule endoteliali. L’iperattivazione del VEGF è associata alla rottura della barriera emato-retinica, ad una aumentata permeabilità vascolare, ad edema retinico e alle complicanze legate alla neovascolarizzazione.
Nei pazienti trattati con 6 iniezioni mensili consecutive di 2 mg di aflibercept si è osservata una risposta morfologica coerente, rapida e robusta (misurata in base ai miglioramenti del CRT medio). Alla 24a settimana, la riduzione del CRT era statisticamente superiore rispetto al controllo in tutti e tre gli studi (COPERNICUS in CRVO: -457 vs. -145 micron; GALILEO in CRVO: -449 vs. -169 micron; VIBRANT in BRVO: -280 vs. -128 micron). Questa riduzione del CRT, rispetto al basale, è stata mantenuta fino alla fine in ciascuno studio: 100a settimana nel COPERNICUS, 76a settimana nel GALILEO e 52a settimana nel VIBRANT.
Edema maculare diabetico L’edema maculare diabetico è una conseguenza della retinopatia diabetica ed è caratterizzato da un aumento della permeabilità vascolare e da danni ai capillari retinici, con conseguente possibile perdita dell’acuità visiva.
Nei pazienti trattati con aflibercept, la maggior parte dei quali è stata classificata come affetta da diabete di tipo II, è stata osservata una risposta rapida e robusta a livello morfologico (CRT, grado DRSS). Negli studi VIVIDDME e VISTADME, una maggiore e statisticamente significativa riduzione media del CRT rispetto al basale alla 52a settimana, è stata osservata in pazienti trattati con aflibercept rispetto a quelli di controllo trattati con laser: rispettivamente, a -192,4 e -183,1 micron per i gruppi 2Q8 aflibercept e -66,2 e – 73,3 micron per i gruppi di controllo. Alla 100a settimana la riduzione si è mantenuta, con -195,8 e – 191,1 micron per i gruppi 2Q8 aflibercept e -85,7 e -83,9 micron per i gruppi di controllo, rispettivamente, negli studi VIVIDDME e VISTADME.
Negli studi VIVIDDME e VISTADME, il miglioramento ≥2 stadi del DRSS è stato valutato sulla base di criteri predefiniti. Il punteggio DRSS è risultato classificabile nel 73,7% dei pazienti nello studio VIVIDDME e nel 98,3% dei pazienti nello studio VISTADME. Alla 52a settimana, il 27,7% e 29,1% dei gruppi aflibercept 2Q8 e il 7,5% e 14,3% dei gruppi di controllo ha presentato un miglioramento ≥2 stadi del DRSS. Alla 100a settimana, le percentuali corrispondenti sono state di 32,6% e 37,1% nei gruppi aflibercept 2Q8 e di 8,2% e 15,6% nei gruppi di controllo.
Per il trattamento del DME, lo studio VIOLET ha confrontato 3 diversi regimi di dosaggio di aflibercept 2 mg, dopo almeno un anno di trattamento ad intervalli fissi, in cui il trattamento era iniziato con 5 dosi mensili consecutive, seguite da una dose ogni 2 mesi. Alla 52a settimana e alla 100a settimana dello studio, ovvero al secondo e terzo anno di trattamento, la variazione media del CRT era stata clinicamente simile per la modalità “trattamento –ed-estensione” (“treat-and-extend”) (2T&E), pro re nata (2PRN) e 2Q8, rispettivamente, -2,1, 2,2 e -18,8 micron alla 52a settimana e 2,3, -13,9 e -15,5 micron alla 100a settimana.
Neovascolarizzazione coroidale miopica
La neovascolarizzazione coroidale miopica (CNV miopica) è una causa frequente di perdita della vista negli adulti con miopia patologica. Si sviluppa come meccanismo di guarigione della lesione a seguito di rotture della membrana di Bruch e costituisce l’evento più critico per la vista nella miopia patologica. Nei pazienti trattati con aflibercept nello studio MYRROR (una iniezione all’inizio della terapia ed successive iniezioni in caso di persistenza o recidiva della malattia), il CRT diminuiva poco dopo l’inizio del trattamento a favore di aflibercept alla 24a settimana (-79 micron e -4 micron, rispettivamente, per il gruppo di trattamento con aflibercept 2 mg e il gruppo di controllo) e veniva mantenuto fino alla 48a settimana. Inoltre, la dimensione media della lesione CNV diminuiva.
Efficacia e sicurezza clinica
AMD essudativa La sicurezza e l’efficacia di aflibercept sono state valutate in due studi randomizzati, multicentrici, in doppio cieco, controllati verso trattamento attivo, su pazienti affetti da AMD essudativa (VIEW1 e VIEW2) con un totale di 2 412 pazienti trattati e valutati per l’efficacia (1 8171 con aflibercept). L’età dei pazienti era compresa fra 49 e99 anni, con una media di 76 anni. In questi studi clinici circa l’89% (1 616/1 817) dei pazienti randomizzati al trattamento con aflibercept aveva almeno 65 anni, e circa il 63% (1 139/1 817) aveva almeno 75 anni. In ciascuno studio, i pazienti sono stati assegnati in modo casuale in un rapporto 1:1:1:1 a 1 dei 4 regimi posologici:
1) Aflibercept somministrato a dosi di 2 mg ogni 8 settimane dopo 3 dosi iniziali mensili (Aflibercept 2Q8); 2) Aflibercept somministrato a dosi di 2 mg ogni 4 settimane (aflibercept 2Q4); 3) Aflibercept somministrato a dosi di 0,5 mg ogni 4 settimane (aflibercept 0,5Q4) e 4) ranibizumab somministrato a dosi di 0,5 mg ogni 4 settimane (ranibizumab 0,5Q4).
Nel secondo anno degli studi, i pazienti hanno continuato a ricevere il dosaggio al quale erano stati inizialmente randomizzati ma con un regime posologico modificato guidato dalla valutazione degli esiti visivi e anatomici, con un intervallo massimo tra le dosi, definito dal protocollo, pari a 12 settimane.
In entrambi gli studi, l’obiettivo primario di efficacia (primary efficacy endpoint) è stato la percentuale di pazienti nel Per Protocol Set che ha mantenuto la vista, cioè con una perdita di meno di 15 lettere di acuità visiva alla 52a settimana, rispetto al basale.
Nello studio VIEW1, alla 52a settimana, il 95,1% dei pazienti nel gruppo aflibercept 2Q8 ha mantenuto la vista rispetto al 94,4% dei pazienti nel gruppo ranibizumab 0,5Q4. Nello studio VIEW2, alla 52a settimana, il 95,6% dei pazienti nel gruppo aflibercept 2Q8 ha mantenuto la vista rispetto al 94,4% dei pazienti nel gruppo ranibizumab 0,5Q4. In entrambi gli studi, aflibercept si è mostrato non inferiore e clinicamente equivalente al gruppo ranibizumab 0,5Q4. I risultati dettagliati dell’analisi combinata dei due studi sono illustrati nella Tabella 2 e nella Figura 1 sottostanti.
Tabella 2: Esiti di efficacia alla 52a settimana (analisi primaria) e alla 96a settimana; dati combinati degli studi VIEW1 e VIEW2 B)
| Esito di efficacia | Aflibercept 2Q8 E) (aflibercept 2 mg ogni 8 settimane dopo 3 dosi iniziali mensili) (N = 607) | Ranibizumab 0,5Q4 (ranibizumab 0,5 mg ogni 4 settimane) (N = 595) | ||
| 52 settimane | 96 settimane | 52 settimane | 96 settimane | |
| Numero medio di iniezioni dal basale | 7,6 | 11,2 | 12,3 | 16,5 |
| Numero medio di iniezioni dalla 52a alla 96a settimana | 4,2 | 4,7 | ||
| Percentuale di pazienti con perdita <15 lettere dal basale (PPSA)) | 95,33%B) | 92,42% | 94,42% B) | 91,60% |
| DifferenzaC) (95% IC)D) | 0,9% (-1,7; 3,5)F) | 0,8% (-2,3; 3,8)F) | ||
| Variazione media della BCVA misurata con il punteggio ETDRSA) per le Lettere, rispetto al basale | 8,40 | 7,62 | 8,74 | 7,89 |
| Differenza media di LS A) (lettere ETDRS) C) (95% IC)D) | -0,32 (-1,87; 1,23) | -0,25 (-1,98; 1,49) |
| Percentuale di pazienti con un guadagno ≥ 15 lettere dal basale | 30,97% | 33,44% | 32,44% | 31,60% |
| DifferenzaC) (95% IC)D) | -1,5% (-6,8; 3,8) | 1,8% (-3,5; 7,1) |
A) BCVA: Miglior acuità visiva corretta ETDRS: Early Treatment Diabetic Retinopathy Study (Studio per il Trattamento Precoce della Retinopatia Diabetica) LS: media dei minimi quadrati derivata da ANCOVA PPS: Per Protocol Set B) Serie completa di analisi (FAS – Full Analysis Set), ultima osservazione portata a termine (LOCF) per tutte le analisi tranne la percentuale di pazienti con acuità visiva mantenuta alla 52a settimana, che è una serie secondo protocollo (PPS) C) La differenza rappresenta il valore del gruppo aflibercept meno il valore del gruppo ranibizumab. Un valore positivo è a favore di aflibercept. D) Intervallo di confidenza (IC) calcolato mediante approssimazione normale E) Dopo avvio del trattamento con tre dosi mensili F) Un intervallo di confidenza interamente al di sopra del -10% indica una non inferiorità di aflibercept rispetto a ranibizumab
Figura 1. Variazione media dell’acuità visiva, dal basale alla 96a settimana, per i dati combinati degli studi View1 e View2
Nell’analisi combinata dei dati di VIEW1 e VIEW2, nel questionario NEI VFQ-25 (National Eye Institute Visual Function Questionnaire), aflibercept ha dimostrato variazioni clinicamente rilevanti, rispetto al basale, sull’obiettivo di efficacia secondaria (secondary efficacy endpoint) prespecificato, senza una differenza clinicamente significativa rispetto a ranibizumab. L’ampiezza di tali variazioni era simile a quella osservata negli studi pubblicati, e corrispondeva a un guadagno di 15 lettere nella miglior acuità visiva corretta (BCVA).
Nel secondo anno degli studi, l’efficacia è stata generalmente mantenuta fino all’ultima valutazione alla 96a settimana, e il 2-4% dei pazienti ha richiesto tutte le iniezioni su base mensile, mentre un terzo dei pazienti ha richiesto almeno un’iniezione con un intervallo di trattamento di un solo mese.
La riduzione media dell’area CNV è stata evidente in tutti i gruppi di dosaggio in entrambi gli studi.
I risultati di efficacia in tutti i sottogruppi valutabili (età, sesso, etnia, acuità visiva al basale, tipo di lesione, dimensione della lesione), in ciascuno studio e nell’analisi combinata, erano coerenti con i risultati nelle popolazioni globali. ALTAIR è uno studio multicentrico con durata di 96 settimane, randomizzato, in aperto, su 247 pazienti giapponesi naïve, in trattamento per l’AMD essudativa, disegnato per valutare l’efficacia e la sicurezza di aflibercept con un regime di dosaggio con modalità di “trattamento-ed-estensione (“treat-and-extend”) che prevedeva due differenti intervalli di aggiustamento (2 settimane e 4 settimane).
Tutti i pazienti hanno ricevuto dosi mensili di aflibercept 2 mg per 3 mesi, seguite da un’iniezione dopo un ulteriore intervallo di due mesi. Alla 16a settimana, i pazienti sono stati randomizzati 1:1 in due gruppi di trattamento: 1) aflibercept secondo (“treat-and-extend”) con aggiustamenti di 2 settimane e 2) aflibercept (“treat-and- extend”) con aggiustamenti di 4 settimane. L’estensione o la riduzione dell’intervallo di trattamento sono stati decisi sulla base di criteri visivi e/o anatomici definiti dal protocollo con un intervallo massimo di trattamento di 16 settimane per entrambi i gruppi.
L’obiettivo primario di efficacia (primary efficacy endpoint) era la variazione media della BCVA rispetto al basale alla 52a settimana. Gli obiettivi secondari di efficacia (secondary efficacy endpoints) erano la percentuale di pazienti che, alla 52a settimana, perdevano ≥15 lettere e la percentuale di pazienti che guadagnavano almeno 15 lettere di BCVA, rispetto al basale. Alla 52a settimana, i pazienti nel braccio con modalità di “trattamento-ed-estensione” (“treat-and-extend”) con aggiustamenti di 2 settimane hanno guadagnato una media di 9,0 lettere, rispetto al basale, rispetto alle 8,4 lettere per quelli del gruppo con aggiustamenti di 4 settimane [differenza media LS in lettere (95% IC): -0,4 (-3.8, 3.0), ANCOVA]. La percentuale di pazienti che non ha perso ≥15 lettere era simile nei due bracci di trattamento (96,7% nel gruppo con aggiustamenti di 2 settimane e 95,9% in quello di 4 settimane). La percentuale di pazienti che ha acquisito ≥15 lettere alla 52a settimana era 32,5% nel gruppo con aggiustamenti di 2 settimane e 30,9% nel gruppo con aggiustamenti di 4 settimane. La proporzione di pazienti che ha esteso il loro intervallo di trattamento di 12 settimane o oltre era 42,3% nel gruppo con aggiustamenti di 2 settimane e 49,6% nel gruppo con aggiustamenti di 4 settimane. Inoltre, nel gruppo con aggiustamenti di 4 settimane per il 40,7% dei pazienti è stato possibile estendere l’intervallo tra le iniezioni a 16 settimane. All’ultima visita fino alla 52a settimana, per il 56,8% e 57,8% dei pazienti nel gruppo con aggiustamenti, rispettivamente, di 2 e 4 settimane, è stato possibile programmare la loro successiva iniezione ad un intervallo di 12 settimane o oltre.
Nel secondo anno dello studio, l’efficacia è stata generalmente mantenuta fino all’ultima valutazione della 96a settimana inclusa, con un guadagno medio rispetto, al valore basale, di 7,6 lettere per il gruppo con aggiustamenti di 2 settimane e di 6,1 lettere per il gruppo con aggiustamenti di 4 settimane. La percentuale di pazienti che hanno esteso l’intervallo di trattamento a 12 settimane o oltre era del 56,9% nel gruppo di aggiustamenti di 2 settimane e del 60,2% nel gruppo di aggiustamenti di 4 settimane. All’ultima visita prima della 96a settimana, rispettivamente, per il 64,9% e il 61,2% dei pazienti nel gruppo con aggiustamenti, di 2 settimane e di 4 settimane, è stato possibile programmare la loro successiva iniezione ad un intervallo di 12 settimane o oltre. Durante il secondo anno di trattamento i pazienti in entrambi i gruppi di aggiustamento di 2 settimane e 4 settimane, hanno ricevuto una media, rispettivamente, di 3,6 e 3,7 iniezioni,. Durante il periodo di trattamento di 2 anni i pazienti hanno ricevuto in media 10,4 iniezioni.
I profili di sicurezza oculare e sistemica erano simili a quelli osservati negli studi pivotal VIEW1 e VIEW2.
ARIES è stato uno studio di 104 settimane multicentrico, randomizzato, in aperto, con controllo attivo in 269 pazienti con AMD essudativa, naïve al trattamento, disegnato per valutare la non inferiorità in termini di efficacia, così come la sicurezza, del regime di dosaggio con modalità “trattamento-ed-estensione” (“treatand-extend”), iniziato dopo 3 dosi mensili consecutive, seguite da un’estensione ad un intervallo di trattamento a 2 mesi, vs. un regime di dosaggio “treat-and-extend”, iniziato dopo un anno di trattamento.
Lo studio ARIES ha anche esplorato la percentuale di pazienti che, sulla base della decisione dello sperimentatore, richiede un trattamento più frequente di 8 settimane.
Dei 269 pazienti, 62 pazienti hanno ricevuto un dosaggio più frequente almeno una volta nel corso dello studio. Tali pazienti sono rimasti nello studio e hanno ricevuto il trattamento secondo il miglior giudizio clinico dello sperimentatore, ma con frequenza non superiore a 4 settimane e i loro intervalli di trattamento potevano essere nuovamente estesi in seguito. Dopo la decisione di trattare più frequentemente, l’intervallo medio di trattamento è stato di 6,1 settimane. La BCVA alla 104a settimana era più bassa nei pazienti che hanno richiesto un trattamento più intensivo almeno una volta nel corso dello studio, rispetto ai pazienti che non lo hanno richiesto e il cambiamento medio della BCVA, dal basale alla fine dello studio, è stato di +2,3 ± 15,6 lettere. Tra i pazienti trattati più frequentemente, l’85,5% ha mantenuto la vista, cioè ha perso meno di 15 lettere, e il 19,4% ha guadagnato 15 lettere o più. Il profilo di sicurezza dei pazienti trattati con frequenza maggiore di 8 settimane, era paragonabile ai dati di sicurezza in VIEW 1 e VIEW 2.
Edema maculare secondario a CRVO
La sicurezza e l’efficacia di aflibercept sono state valutate in due studi randomizzati, multicentrici, in doppio cieco, controllati verso sham, su pazienti affetti da edema maculare secondario a CRVO (COPERNICUS e GALILEO), con un totale di 358 pazienti trattati e valutati per l’efficacia (217 con aflibercept). L’età dei pazienti era compresa fra = 22 e 89 anni, con una media di 64 anni. Negli studi sulla CRVO circa il 52% (112/217) dei pazienti randomizzati al trattamento con aflibercept aveva almeno 65 anni, mentre circa il 18% (38/217) aveva almeno 75 anni. In entrambi gli studi, i pazienti sono stati assegnati in modo casuale in un rapporto 3:2 ad aflibercept 2 mg somministrato ogni 4 settimane (2Q4) o al gruppo di controllo che riceveva iniezioni sham ogni 4 settimane per un totale di 6 iniezioni.
Dopo 6 iniezioni mensili consecutive i pazienti hanno ricevuto un trattamento solo se i criteri predefiniti per ripetere il trattamento venivano soddisfatti, mentre i pazienti del gruppo di controllo dello studio GALILEO hanno continuato a ricevere lo sham (controllo a controllo) fino alla 52a settimana. A partire da quel momento tutti i pazienti venivano trattati, se i criteri predefiniti venivano soddisfatti.
In entrambi gli studi, l’obiettivo di efficacia primaria (primary efficacy endpoint) era rappresentato dalla percentuale di pazienti che avevano guadagnato almeno 15 lettere di BCVA alla 24a settimana, rispetto al basale. Una variabile di efficacia secondaria era la variazione dell’acuità visiva alla 24a settimana, rispetto al basale.
In entrambi gli studi, la differenza tra i gruppi di trattamento era statisticamente significativa a favore di aflibercept. Il massimo miglioramento dell’acuità visiva veniva raggiunto dopo 3 mesi, con una successiva stabilizzazione degli effetti sull’acuità visiva e sul CRT fino a 6 mesi. La differenza statisticamente significativa è stata mantenuta fino alla 52a settimana.
I risultati dettagliati dell’analisi di entrambi gli studi sono illustrati nella Tabella 3 e nella Figura 2, a seguire. Tabella 3: Esiti di efficacia alla 24a 52a 76a/100a settimana (serie complete di analisi con LOCFC)), negli studi COPERNICUS e GALILEO
| Esiti di efficacia | COPERNICUS | GALILEO | ||||||||||
| 24 settimane | 52 settimane | 100 settimane | 24 settimane | 52 settimane | 76 settimane | |||||||
| Aflibercept 2 mg Q4 (N = 114) | Controllo (N = 73) | Aflibercept 2 mg (N = 114) | ControlloE) (N = 73) | Aflibercept F) 2 mg (N = 114) | Controllo E,F) (N = 73) | Aflibercept mg Q4 (N = 103) | Controllo (N = 68) | MYNZEPLI 2 mg (N = 103) | Controllo (N = 68) | MYNZEPLI G) 2 mg (N = 103) | Controllo G) (N = 68) | |
| Percentuale di pazienti con un guadagno ≥15 lettere, rispetto al basale | 56% | 12% | 55% | 30% | 49,1% | 23,3% | 60% | 22% | 60% | 32% | 57,3% | 29,4% |
| Differenza A,B,E) pesata (95% IC) Valore p | 44,8% (33,0, 56,6) p < 0,0001 | 25,9% (11,8, 40,1) p = 0,0006 | 26,7% (13,1, 40,3) p = 0,0003 | 38,3% (24,4, 52,1) p < 0,0001 | 27,9% (13,0, 42,7) p = 0,0004 | 28,0% (13,3, 42,6) p =0,0004 | ||||||
| Variazione media della BCVAC) misurata mediante il punteggio ETDRSC) per le lettere rispetto al basale (DS) | 17,3 (12,8) | -4,0 (18,0) | 16,2 (17,4) | 3,8 (17,1) | 13,0 (17,7) | 1,5 (17,7) | 18,0 (12,2) | 3,3 (14,1) | 16,9 (14,8) | 3,8 (18,1) | 13,7 (17,8) | 6,2 (17,7) |
| Differenza media A,C,D,E) di LS (95% IC) Valore p | 21,7 (17,4, 26,0) p < 0,0001 | 12,7 (7,7, 17,7) p < 0,0001 | 11,8 (6,7, 17,0) p < 0,0001 | 14,7 (10,8, 18,7) p < 0,0001 | 13,2 (8,2, 18,2) p < 0,0001 | 7,6 (2,1, 13,1) p =0,0070 |
A) La differenza è aflibercept 2 mg Q4 settimane meno il controllo B) La differenza e l’intervallo di confidenza (IC) sono calcolati usando il test di Cochran-Mantel-Haenszel (CMH) aggiustato in base alla regione (America vs. il resto del mondo per COPERNICUS ed Europa vs. Asia/Pacifico per GALILEO) e alla categoria di BCVA al basale (> 20/200 e ≤ 20/200) C) BCVA: miglior acuità visiva corretta ETDRS: Early Treatment Diabetic Retinopathy Study LOCF: ultima osservazione portata a termine DS: deviazione standard LS: media dei minimi quadrati derivata da ANCOVA D) Differenza media di LS e intervallo di confidenza basati su un modello ANCOVA con fattori il gruppo di trattamento, la regione (America vs. resto del mondo per COPERNICUS ed Europa vs. Asia/Pacifico per GALILEO) e la categoria BCVA al basale (> 20/200 e ≤ 20/200) E) Nello studio COPERNICUS, i pazienti del gruppo di controllo potevano ricevere aflibercept al bisogno con una frequenza anche mensile nel periodo compreso tra la 24a settimana e la 52a settimana; i pazienti erano sottoposti a visite ogni 4 settimane F) Nello studio COPERNICUS, sia il gruppo di controllo che i pazienti trattati con aflibercept 2 mg ricevevano aflibercept 2 mg al bisogno con una frequenza anche mensile a partire dalla 52a settimana fino alla 96a settimana; i pazienti erano sottoposti a visite trimestrali obbligatorie ma potevano essere visitati anche ogni 4 settimane, se necessario G) Nello studio GALILEO, sia il gruppo di controllo che i pazienti trattati con aflibercept 2 mg ricevevano aflibercept 2 mg al bisogno ogni 8 settimane a partire dalla 52a settimana fino alla 68a settimana; i pazienti sono stati sottoposti a visite obbligatorie ogni 8 settimane Figura 2: Variazione media dell’acuità visiva, dal basale alla 76a/100a settimana, sulla base del gruppo di trattamento per gli studi COPERNICUS e GALILEO (serie complete di analisi)
In GALILEO l’86,4% (n=89) del gruppo aflibercept e il 79,4% (n=54) del gruppo sham, avevano una CRVO perfusa, al basale. Alla 24a settimana la percentuale era del 91,8% (n=89) nel gruppo aflibercept e del 85,5% (n=47) nel gruppo sham. Queste percentuali erano mantenute alla 76a settimana, con un 84,3% (n=75) nel gruppo aflibercept ed un 84,0% (n=42) nel gruppo sham.
In COPERNICUS il 67,5% (n=77) del gruppo aflibercept e il 68,5% (n=50) del gruppo sham avevano una CRVO perfusa, al basale. Alla 24a settimana la percentuale era del 87,4% (n=90) nel gruppo aflibercept e del 58,6% (n=34) nel gruppo sham. Queste percentuali erano mantenute alla 100a settimana, con una percentuale del 76,8% (n=76) nel gruppo aflibercept e del 78% (n=39) nel gruppo sham. I pazienti del gruppo sham erano eleggibili al trattamento con aflibercept a partire dalla 24a settimana.
Al basale, gli effetti benefici del trattamento con aflibercept sulla funzione visiva erano simili nei sottogruppi di pazienti perfusi e non perfusi. In ciascun studio gli effetti del trattamento in altri sottogruppi valutabili (ad es., età, sesso, etnia, acuità visiva basale, durata della CRVO) erano, in generale, coerenti con i risultati riguardanti la popolazione complessiva.
Nell’analisi combinata dei dati di GALILEO e COPERNICUS, aflibercept ha mostrato dei cambiamenti molto significativi dal punto di vista clinico nell’obiettivo secondario di efficacia (secondary efficacy endpoint) pre- definito del National Eye Institute Visual Function Questionnaire (NEI VFQ-25), rispetto al basale. L’entità di questi cambiamenti è stata simile a quella riportata in studi pubblicati, corrispondente ad un guadagno di 15 lettere in Best Corrected Visual Acuity (BCVA).
Edema maculare secondario a BRVO La sicurezza e l’efficacia di aflibercept sono state valutate in uno studio randomizzato, multicentrico, in doppio cieco, controllato verso trattamento attivo, in pazienti affetti da edema maculare secondario a BRVO (VIBRANT) con inclusa l’occlusione della vena emiretinica (Hemi-Retinal Vein Occlusion). Un totale di 181 pazienti sono stati trattati e valutati per l’efficacia (91 con aflibercept). L’età dei pazienti era compresa fra 42 e 94 anni, con una media di 65 anni. Nello studio sulla BRVO, circa il 58% (53/91) dei pazienti randomizzati al trattamento con aflibercept aveva almeno 65 anni, mentre circa il 23% (21/91) aveva almeno 75 anni. Nello studio i pazienti sono stati assegnati in modo casuale in un rapporto 1:1 a ricevere aflibercept 2 mg somministrato ogni 8 settimane dopo 6 iniezioni iniziali mensili oppure un trattamento di fotocoagulazione laser effettuato, al basale (gruppo di controllo laser). I pazienti nel gruppo di controllo laser potevano ricevere un trattamento di fotocoagulazione laser addizionale (chiamato “trattamento laser di soccorso”) a partire dalla 12a settimana, con un intervallo minimo di 12 settimane. Sulla base di criteri predefiniti i pazienti nel gruppo di trattamento laser potevano ricevere un trattamento di soccorso con aflibercept 2 mg a partire dalla 24a settimana, somministrato ogni 4 settimane per 3 mesi seguito da iniezioni ogni 8 settimane.
Nello studio VIBRANT, l’obiettivo di efficacia primario (primary efficacy endpoint) era la percentuale di pazienti che aveva guadagnato almeno 15 lettere nella BCVA alla 24a settimana, rispetto al basale, e il gruppo aflibercept era superiore rispetto al gruppo di controllo laser. Nello studio VIBRANT un obiettivo di efficacia secondario (secondary efficacy endpoint) era la variazione dell’acuità visiva alla 24a settimana, rispetto al basale, che è risultata statisticamente significativa a favore di aflibercept. L’andamento del miglioramento visivo è stato rapido e ha raggiunto il picco al terzo mese, con stabilizzazione dell’effetto fino al dodicesimo mese. Nel gruppo laser, 67 pazienti hanno ricevuto il trattamento di soccorso con aflibercept a partire dalla 24a settimana (gruppo di controllo attivo/gruppo aflibercept 2mg), che ha portato ad un miglioramento dell’acuità visiva di circa 5 lettere dalla 24a alla 52a settimana.
Risultati dettagliati dall’analisi dello studio VIBRANT sono mostrati nella Tabella 4 e nella Figura 3, a seguire. Tabella 4: Esiti di efficacia alla 24a e alla 52a settimana, nello studio VIBRANT (serie completa di analisi con LOCF)
| Esiti di efficacia | VIBRANT | |||
| 24 settimane | 52 settimane | |||
| Aflibercept 2mg Q4 (N = 91) | Controllo attivo (laser) (N = 90) | Aflibercept 2mg Q8 (N = 91) D) | Controllo attivo/ Aflibercept 2mgE) (laser) (N = 90) | |
| Percentuale di pazienti con un guadagno ≥15 lettere, rispetto al basale (%) | 52,7% | 26,7% | 57,1% | 41,1% |
| Differenza misurataA,B (%) (95% CI) p-value | 26,6% (13,0, 40,1) p=0,0003 | 16,2% (2,0, 30,5) p=0,0296 | ||
| Variazione media della BCVA misurata con il punteggio ETDRS in lettere, rispetto al basale (SD) | 17,0 (11,9) | 6,9 (12,9) | 17,1 (13,1) | 12,2 (11,9) |
| Differenza media di A,C LS (95% IC) p-value | 10,5 (7.1, 14.0) p<0,0001 | 5,2 (1.7, 8.7) p=0,0035F) |
A) La differenza rappresenta il valore del gruppo aflibercept 2 mg Q4 settimane meno il controllo laser B) La differenza e l’intervallo di confidenza (95% IC) sono calcolati usando il modello pesato di Mantel-Haenszel aggiustato per la regione (Nord America vs. Giappone) e la categoria della BCVA basale (> 20/200 e ≤ 20/200) C) Differenza media di LS e IC 95% basati su un modello ANCOVA con il gruppo di trattamento, BCVA basale categoria (> 20/200 e ≤ 20/200) e regione (Nord America vs. Giappone) come effetti fissi e BCVA basale come covariata. D) Dalla 24a settimana l’intervallo di trattamento nel gruppo di trattamento con aflibercept è stato esteso per tutti i pazienti da 4 a 8 settimane fino alla 48a settimana. E) A partire dalla 24a settimana i soggetti nel gruppo di laser potevano ricevere il trattamento aflibercept di soccorso, se avessero soddisfatto almeno uno dei criteri di eleggibilità predefiniti. Un totale di 67 soggetti in questo gruppo hanno ricevuto trattamento aflibercept di soccorso. Il regime fisso di trattamento aflibercept di soccorso è stato di 3 somministrazioni di aflibercept 2 mg ogni 4 settimane, seguite da iniezioni ogni 8 settimane. F) p-value nominale Figura 3: Variazione media della BCVA nello studio VIBRANT, misurata mediante il punteggio EDTRS in lettere, rispetto al basale alla 52a settimana
Al basale, la percentuale di pazienti perfusi nei gruppi aflibercept e laser era, rispettivamente, del 60% e del 68%. Alla 24a settimana queste percentuali erano, rispettivamente, l’80% e il 67%. Nel gruppo aflibercept la percentuale di pazienti perfusi veniva mantenuta fino alla 52a settimana. Nel gruppo laser in cui i pazienti erano eleggibili a ricevere il trattamento aflibercept di soccorso dalla 24a settimana, la percentuale dei pazienti perfusi aumentava al 78%, alla 52a settimana 52.
Edema maculare diabetico
La sicurezza e l’efficacia di aflibercept sono state valutate in due studi randomizzati, multicentrici, in doppio cieco, controllati verso trattamento attivo, su pazienti affetti da DME (VIVIDDME e VISTADME). Un totale di 862 pazienti è stato stato trattato e valutato per l’efficacia, 576 sono stati trattati con aflibercept. L’età dei pazienti era compresa fra 23 e 87 anni, con una media di 63 anni. Negli studi sulla DME, circa il 47% (268/576) dei pazienti randomizzati al trattamento con aflibercept avevano almeno 65 anni, mentre circa il 9% (52/576) aveva almeno 75 anni. In entrambi gli studi, la maggioranza dei pazienti aveva il diabete di Tipo II. In entrambi gli studi i pazienti sono stati assegnati in modo casuale in un rapporto 1:1:1 a 1 di 3 regimi posologici:
1) Aflibercept somministrato a dosi di 2 mg ogni 8 settimane dopo 5 dosi iniziali mensili (Aflibercept 2Q8); 2) Aflibercept somministrato a dosi di 2 mg ogni 4 settimane (aflibercept 2Q4) e 3) fotocoagulazione laser maculare (controllo attivo). A partire dalla 24a settimana, i pazienti che raggiungevano una soglia prestabilita di perdita della vista, erano idonei a ricevere un trattamento aggiuntivo: i pazienti dei gruppi trattati con aflibercept potevano ricevere il trattamento laser e i pazienti del gruppo di controllo potevano ricevere aflibercept.
In entrambi gli studi, l’obiettivo efficacia primaria (primary efficacy endpoint) era costituito dalla variazione media della BCVA, dal basale alla 52a settimana, e sia il gruppo aflibercept 2Q8 che il gruppo aflibercept 2Q4 hanno mostrato una significatività statistica ed erano superiori al gruppo di controllo. Questo beneficio si è mantenuto fino alla 100a settimana.
I risultati dettagliati dell’analisi combinata degli studi VIVIDDME e VISTADME sono illustrati nella Tabella 5 e nella Figura 4, a seguire:
Tabella 5: Esiti di efficacia alla 52a settimana e alla 100a settimana, negli studi VIVIDDME e VISTADME (serie completa di analisi con LOCF)
| Esiti di efficacia | VIVIDDME | VISTADME | ||||||||||
| 52 settimane | 100 settimane | 52 settimane | 100 settimane | |||||||||
| Aflibercept 2 mg Q8 A (N = 135) | Aflibercept 2 mg Q4 (N = 136) | Controllo attivo (laser) (N = 132) | Aflibercept 2 mg Q8 A (N = 135) | Aflibercept 2 mg Q4 (N = 136) | Controllo attivo (laser) (N = 132) | Aflibercept 2 mg Q8 A (N = 151) | Aflibercept 2 mg Q4 (N = 154) | Controllo attivo (laser) (N = 154) | Aflibercept 2 mg Q8 A (N = 151) | Aflibercept 2 mg Q4 (N = 154) | Controllo attivo (laser) (N = 154) | |
| Variazione media della BCVA misurata con il punteggio ETDRS E per le lettere, rispetto al basale | 10,7 | 10,5 | 1,2 | 9,4 | 11,4 | 0,7 | 10,7 | 12,5 | 0,2 | 11,1 | 11,5 | 0,9 |
| Differenza media di LS B,C,E (97,5% IC) | 9,1 (6,4, 11,8) | 9,3 (6,5, 12,0) | 8,2 (5,2, 11,3) | 10,7 (7,6, 13,8) | 10,45 (7,7, 13,2) | 12,19 (9,4, 15,0) | 10,1 (7,0, 13,3) | 10,6 (7,1, 14,2) | ||||
| Percentuale di pazienti con un guadagno ≥15 lettere dal basale | 33% | 32% | 9% | 31,1% | 38,2% | 12,1% | 31% | 42% | 8% | 33,1% | 38,3% | 13,0% |
| Differenza aggiustata D,C,E (97,5% IC) | 24% (13,5, 34,9) | 23% (12,6, 33,9) | 19,0% (8,0, 29,9) | 26,1% (14,8, 37,5) | 23% (13,5, 33,1) | 34% (24,1, 44,4) | 20,1% (9,6, 30,6) | 25,8% (15,1,36,6) |
A Dopo avvio del trattamento con 5 dosi mensili B Media di LS e IC basati su un modello ANCOVA con la misurazione della BCVA come covariata e il gruppo di trattamento come fattore. Inoltre, la regione (Europa/Australia vs. Giappone) è stata inclusa come fattore per VIVIDDME e l’anamnesi di IM e/o CVA come fattore per VISTADME C La differenza rappresenta il valore del gruppo aflibercept meno il valore del gruppo di controllo (laser) D La differenza rispetto all’intervallo di confidenza (IC) e al test statistico è calcolata usando il modello pesato di MantelHaenszel aggiustato per la regione (Europa/Australia vs. Giappone) per VIVIDDME e l’anamnesi di IM o CVA per VISTADME. E BCVA: Miglior acuità visiva corretta ETDRS: Early Treatment Diabetic Retinopathy Study LOCF: Ultima Osservazione Portata a Termine LS: Media dei minimi quadrati derivata da ANCOVA IC: intervallo di confidenza
Figura 4: Variazione media della BCVA, negli studi VIVIDDME e VISTADME, misurata mediante il punteggio EDTRS, per le lettere, dal basale alla 100a settimana
Gli effetti del trattamento in tutti i sottogruppi valutabili (ad es., età, sesso, etnia, HbA1c al basale, acuità visiva al basale, precedente terapia anti-VEGF), in entrambi gli studi e nell’analisi combinata, erano in generale coerenti con i risultati nella popolazione globale.
Negli studi VIVIDDME e VISTADME, rispettivamente, 36 (9%) e 197 (43%) pazienti hanno ricevuto una precedente terapia anti-VEGF, con un periodo di washout di almeno 3 mesi. Gli effetti del trattamento nel sottogruppo di pazienti che era stato precedentemente trattato con un inibitore del VEGF, erano simili a quelli osservati nei pazienti che non erano mai stati trattati (naïve) con un inibitore del VEGF.
I pazienti con malattia bilaterale erano idonei a ricevere un trattamento anti-VEGF nell’altro occhio, se valutato necessario dal medico. Nello studio VISTADME 217 pazienti (70,7%) trattati con aflibercept hanno ricevuto iniezioni bilaterali di aflibercept fino alla 100a settimana; nello studio VIVIDDME 97 pazienti (35,8%) trattati con aflibercept hanno ricevuto un diverso trattamento anti-VEGF nell’altro occhio.
Uno studio comparativo indipendente (DRCR.net Protocol T) ha utilizzato un regime di trattamento flessibile basato su stringenti criteri visivi e di ritrattamento OCT. Nel gruppo trattato con aflibercept (n=224) questo regime ha portato alla 52a settimana ad una somministrazione media nei pazienti di 9,2 iniezioni, che è simile al numero di dosi somministrate nei gruppi aflibercept 2Q8 in VIVIDDME and VISTADME, mentre l’efficacia complessiva nel gruppo trattato con aflibercept nel Protocol T era paragonabile ai gruppi aflibercept 2Q8 in VIVIDDME and VISTADME. Nel Protocol T si è osservato un guadagno medio di 13,3 lettere, con un 42% dei pazienti che hanno guadagnato almeno 15 lettere dal basale. I risultati di sicurezza hanno dimostrato che, in ciascuno degli studi e tra gli studi, l’incidenza complessiva di eventi avversi oculari e non oculari (inclusi i TEA) è comparabile in tutti i gruppi di trattamento.
Per il trattamento del DME, in pazienti con DME, lo studio VIOLET, multicentrico, randomizzato, in aperto (open-label), con controllo attivo, ha confrontato a 100 settimane tre diversi regimi di dosaggio di aflibercept 2 mg dopo almeno un anno di trattamento, ad intervalli fissi, in cui il trattamento era stato iniziato con 5 dosi mensili consecutive, seguite da una dose ogni 2 mesi. Lo studio ha valutato la non inferiorità di aflibercept 2 mg, somministrato secondo un regime di trattamento-ed-estensione (“treat-and-extend”) (2T&E, in cui, sulla base dei risultati clinici e anatomici, gli intervalli tra le iniezioni erano stati mantenuti ad un minimo di 8 settimane e gradualmente estesi) e aflibercept 2 mg somministrato al bisogno (2PRN, in cui i pazienti, sulla base dei risultati clinici ed anatomici, sono stati osservati ogni 4 settimane e hanno ricevuto l’iniezione al bisogno), rispetto ad aflibercept 2 mg somministrato ogni 8 settimane (2Q8) per il secondo e terzo anno di trattamento. L’obiettivo di efficacia primario (primary efficacy endpoint) dello studio (variazione della BCVA dal basale alla 52a settimana) è stato di 0,5 ± 6,7 lettere nel gruppo 2T&E e 1,7 ± 6,8 lettere nel gruppo 2PRN, rispetto a 0,4 ± 6,7 lettere nel gruppo 2Q8, raggiungendo una non inferiorità statistica (p<0,0001 per entrambi i confronti; margine NI di 4 lettere). Le variazioni della BCVA dal basale alla 100a settimana sono state coerenti con i risultati della 52a settimana: -0,1 ± 9,1 lettere nel gruppo 2T&E e 1,8 ± 9,0 lettere nel gruppo 2PRN, confrontato con 0,1 ± 7,2 lettere nel gruppo 2Q8. Il numero medio di iniezioni in 100 settimane è stato, rispettivamente, 12,3, 10,0 e 11,5 per 2Q8fix, 2T&E e 2PRN.
In tutti e 3 i gruppi di trattamento, i profili di sicurezza oculare e sistemica sono stati simili a quelli osservati negli studi pivotal VIVID e VISTA.
Nel gruppo 2T&E gli incrementi e i decrementi degli intervalli di iniezione sono stati a discrezione dello sperimentatore; nello studio venivano raccomandati incrementi di 2 settimane.
Neovascolarizzazione coroidale miopica
La sicurezza e l’efficacia di aflibercept sono state valutate in uno studio randomizzato, multicentrico, in doppio cieco, controllato verso sham, in pazienti asiatici con CNV miopica naïve al trattamento. Un totale di 121 pazienti sono stati trattati e valutati per l’efficacia (90 con aflibercept). L’età dei pazienti era compresa fra 27 e 83 anni, con una media di 58 anni. Negli studi sulla CNV miopica, circa il 36% (33/91) dei pazienti randomizzati al trattamento con aflibercept aveva almeno 65 anni, mentre circa il 10% (9/91) aveva almeno 75 anni.
I pazienti sono stati randomizzati, con un rapporto di 3:1, per ricevere 2 mg di aflibercept per via intravitreale oppure iniezioni sham, somministrate una volta all’inizio dello studio e, successivamente, con cadenza mensile, in caso di persistenza o recidiva della malattia fino alla 24a settimana, quando è stato valutato l’obiettivo di efficacia primario (primary endpoint). Alla 24a settimana, i pazienti inizialmente randomizzati per ricevere sham, erano eleggibili a ricevere la prima dose di aflibercept. Successivamente, in caso di persistenza o recidiva della malattia, i pazienti di entrambi i gruppi continuavano ad essere eleggibili per ricevere iniezioni aggiuntive.
La differenza tra i gruppi di trattamento era statisticamente significativa a favore di aflibercept per l’obiettivo di efficacia primario (primary efficacy endpoint) (variazione della BCVA) e per l’obiettivo di efficacia secondario (secondary endpoint) di conferma dell’efficacia (percentuale di pazienti che hanno guadagnato 15 lettere nella BCVA) alla 24a settimana, rispetto al basale. Per entrambi gli obiettivi (endpoints), le differenze si sono mantenute fino alla 48a settimana.
I risultati dettagliati delle analisi dello studio MYRROR sono riportati nella Tabella 6 e nella Figura 5, riportate a seguire.
Tabella 6: Dati di efficacia nello studio MYRROR, alla 24a settimana (analisi primaria) e alla 48a settimana (serie completa di analisi LOCFA))
| Dati di efficacia | MYRROR | |||
| 24 settimane | 48 settimane | |||
| Aflibercept 2 mg (N = 90) | Sham (N = 31) | Aflibercept 2 mg (N = 90) | Sham/ Aflibercept 2 mg (N = 31) | |
| Variazione media della BCVA B) misurata con il punteggio ETDRS per le lettere, rispetto al basale (DS) B) | 12,1 (8,3) | -2,0 (9,7) | 13,5 (8,8) | 3,9 (14,3) |
| Differenza media di LS C,D,E) (95% IC) | 14,1 (10,8; 17,4) | 9,5 (5,4; 13,7) | ||
| Percentuale di pazienti con un guadagno ≥15 lettere, rispetto al basale | 38,9% | 9,7% | 50,0% | 29,0% |
| Differenza aggiustata D,F) (95% IC) | 29,2% (14,4; 44,0) | 21,0% (1,9; 40,1) |
A) LOCF: ultima osservazione portata a termine (Last Observation Carried Forward) B) BCVA: miglior acuità visiva corretta (Best Corrected Visual Acuity) ETDRS: Early Treatment Diabetic Retinopathy Study DS: deviazione standard C) Media di LS: media dei minimi quadrati derivata da un modello ANCOVA D) IC: intervallo di confidenza E) Differenza media di LS e 95% IC derivati da un modello ANCOVA con il gruppo di trattamento e il paese (nomi dei paesi) come effetti fissi e BCVA, al basale, come covariata. F) La differenza e 95% IC sono calcolati mediate il test di Cochran-Mantel-Haenszel (CMH), aggiustato per il paese (nomi dei paesi)
Figura 5: Variazione media dell’acuità visiva nello studio MYRROR, per ciascun gruppo di trattamento, dal basale alla 48a settimana (serie completa di analisi, LOCF) Popolazione pediatrica L’Agenzia europea per i medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli studi con il medicinale di riferimento contenente aflibercept in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica per il trattamento dell’AMD essudativa, della CRVO, BRVO, della DME e della CNV miopica (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).
05.2 Proprietà farmacocinetiche
MYNZEPLI è somministrato direttamente nel corpo vitreo per esercitare effetti locali sull’occhio.
Assorbimento /Distribuzione A seguito di somministrazione intravitreale, aflibercept è assorbito lentamente dall’occhio nella circolazione sistemica e lo si rileva nella circolazione sistemica prevalentemente sotto forma di complesso inattivo e stabile con il VEGF; solo “aflibercept libero”, però, è in grado di legarsi al VEGF endogeno.
In un sottostudio di farmacocinetica condotto su 6 pazienti affetti da AMD essudativa neovascolare sottoposti a campionamento frequente, le concentrazioni plasmatiche massime di aflibercept libero (C max sistemiche) sono state basse, con una media di circa 0,02 microgrammi/mL (intervallo da 0 a 0,054) entro 13 giorni dall’iniezione intravitreale di 2 mg e, in quasi tutti i pazienti, non sono state più rilevabili due settimane dopo la somministrazione. Aflibercept non si accumula nel plasma quando somministrato per via intravitreale ogni 4 settimane. La concentrazione plasmatica massima media di aflibercept libero è circa 50-500 volte inferiore alla concentrazione di aflibercept richiesta per inibire l’attività biologica del VEGF sistemico del 50%, in modelli animali, nei quali sono state osservate variazioni della pressione ematica dopo che i livelli di aflibercept libero in circolo avevano raggiunto 10 microgrammi/mL circa e sono ritornati al valore basale quando i livelli sono scesi sotto 1 microgrammo/mL circa. In uno studio su volontari sani, si stima che a seguito di somministrazione intravitreale di 2 mg ai pazienti, la concentrazione plasmatica massima media di aflibercept libero sia oltre 100 volte inferiore alla concentrazione di aflibercept richiesta (2,91 microgrammi/mL) per legare il VEGF sistemico a metà del valore massimo. Effetti farmacodinamici sistemici, come variazioni della pressione ematica, sono quindi improbabili.
In sottostudi di farmacocinetica su pazienti affetti da CRVO, BRVO, DME o CNV miopica, i risultati della C max media di aflibercept libero nel plasma erano simili, con valori in un intervallo compreso tra 0,03 e 0,05 microgrammi/mL e valori individuali che non eccedevano 0,14 microgrammi/mL. Pertanto, le concentrazioni plasmatiche di aflibercept libero si riducevano, generalmente, entro 1 settimana, a valori inferiori o vicino al più basso limite quantificabile; in tutti i pazienti, concentrazioni non rilevabili erano ottenute dopo 4 settimane, prima della successiva somministrazione . Eliminazione Tenuto conto che MYNZEPLI è un farmaco a base proteica, non sono stati condotti studi sul metabolismo.
L’aflibercept libero si lega al VEGF formando un complesso stabile inerte. Come avviene con altre proteine di grandi dimensioni, l’aflibercept libero e legato dovrebbe essere eliminato mediante catabolismo proteolitico.
Compromissione renale Non sono stati condotti studi specifici con aflibercept su pazienti con compromissione renale.
L’analisi farmacocinetica dei pazienti nello studio VIEW2, il 40% dei quali aveva una compromissione renale (24% lieve, 15% moderata e 1% severa), a seguito di somministrazione intravitreale ogni 4 o 8 settimane, non ha rivelato alcuna differenza in termini di concentrazioni plasmatiche di farmaco attivo. Risultati simili sono stati osservati in pazienti affetti da CRVO nello studio GALILEO, in pazienti affetti da DME nello studio VIVIDDME e in pazienti affetti da CNV miopica nello studio MYRROR.
05.3 Dati preclinici di sicurezza
Negli studi preclinici sulla tossicità a dosi ripetute sono stati osservati effetti soltanto con esposizioni sistemiche considerate sufficientemente superiori alla massima esposizione nell’uomo a seguito di somministrazione intravitreale della dose clinica prevista, il che indica una scarsa rilevanza clinica.
Sono state osservate erosioni e ulcere dell’epitelio respiratorio nei turbinati nasali di scimmie trattate con aflibercept per via intravitreale, con esposizioni sistemiche in eccesso rispetto all’esposizione umana massima. Nella scimmia, alla dose senza effetti avversi osservabili (NOAEL) di 0,5 mg/occhio, l’esposizione sistemica di aflibercept libero era 42 e 56 volte superiore, se basata sulla C max e sulla AUC, rispetto ai valori corrispondenti osservati in pazienti adulti.
Non sono stati condotti studi sul potenziale mutageno o carcinogeno di aflibercept. Un effetto di aflibercept sullo sviluppo intrauterino è stato osservato in studi di sviluppo embriofetale su coniglie gravide, con somministrazione endovenosa (da 3 a 60 mg/kg) e sottocutanea (da 0,1 a 1 mg/kg). Il NOAEL materno corrispondeva, rispettivamente, alla dose di 3 mg/kg e di 1 mg/kg. Non è stato identificato un NOAEL dello sviluppo. Alla dose di 0,1 mg/kg, le esposizioni sistemiche basate su C max e AUC cumulativa di aflibercept libero, erano, approssimativamente, rispettivamente, 17 e 10 volte superiori, se comparate con i valori corrispondenti osservati negli esseri umani, a seguito di una dose intravitreale di 2 mg.
Gli effetti sulla fertilità maschile e femminile sono stati valutati nell’ambito di uno studio di 6 mesi sulle scimmie, a seguito di somministrazione endovenosa di aflibercept a dosi comprese tra 3 e 30 mg/kg. Nelle femmine, a tutti i dosaggi sono state osservate mestruazioni assenti o irregolari associate ad alterazioni dei livelli di ormoni riproduttivi e ad alterazioni della morfologia e della motilità degli spermatozoi. In base alla C max e alla AUC di aflibercept libero, osservate alla dose endovenosa di 3 mg/kg, le esposizioni sistemiche sono state approssimativamente, rispettivamente, 4 900 e 1 500 volte superiori all’esposizione osservata negli esseri umani in seguito a una dose intravitreale di 2 mg. Tutte le variazioni erano reversibili.
06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
L-istidina L-istidina cloridrato monoidrato Trealosio diidrato Poloxamer 188 Acqua per preparazioni iniettabili
06.2 Incompatibilità
In assenza di studi di compatibilità, questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali.
06.3 Periodo di validità
2 anni
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
Conservare in frigorifero (2°C – 8°C). Non congelare. Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce.
Il blister chiuso può essere conservato fuori dal frigorifero ad una temperatura inferiore a 25 °C per un massimo di 24 ore. Una volta aperto il blister, procedere in condizioni asettiche.
06.5 Natura e contenuto della confezione
Soluzione in siringa preriempita (vetro di tipo I) marcata con una linea di dosaggio, con un tappo dello stantuffo (gomma elastomerica bromobutilica) e un adattatore Luer lock con cappuccio per la punta (gomma elastomerica). Ogni siringa preriempita contiene un volume estraibile di almeno 0,09 mL. Confezione da 1 siringa preriempita.
06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione
La siringa preriempita è esclusivamente monouso per un solo occhio. L’estrazione di dosi multiple da una siringa preriempita può aumentare il rischio di contaminazione e conseguente infezione. Non aprire il blister sterile della siringa preriempita al di fuori della camera pulita di somministrazione. Il medicinale inutilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.
La siringa preriempita contiene un volume maggiore rispetto alla dose raccomandata di 2 mg di aflibercept (equivalentie a 0,05 mL). Vedere il paragrafo seguente “Istruzioni per l’uso della siringa preriempita”.
Prima della somministrazione ispezionare visivamente la soluzione iniettabile per verificare la presenza di particelle estranee e/o alterazione del colore o qualsiasi variazione nell’aspetto. Nel caso si verifichi ciò, il prodotto va eliminato. Per l’iniezione intravitreale si deve utilizzare un ago per iniezione da 30 G x ½ pollici.
Istruzioni per l’uso della siringa preriempita:
Per preparare la siringa preriempita per la somministrazione, seguire tutti i passaggi indicati di seguito:
1. Quando si è pronti per somministrare MYNZEPLI, aprire la scatola ed estrarre il blister sterilizzato. Aprire con cautela il blister garantendo la sterilità del suo contenuto. Tenere la siringa sul vassoio sterile fino a quando non si è pronti per il montaggio. 2. Usando una tecnica asettica, togliere la siringa dal blister sterilizzato. 3. Per rimuovere il cappuccio della siringa, tenere la siringa con una mano e afferrare il cappuccio con il pollice e l’indice dell’altra mano. Attenzione: è necessario ruotare (non staccare) il cappuccio della siringa.
4. Per non compromettere la sterilità del prodotto, non tirare indietro lo stantuffo.
5. Usando una tecnica asettica, inserire con forza l’ago per iniezione ruotandolo sulla punta della siringa con adattatore Luer-lock.
6. Tenendo la siringa con l’ago rivolto verso l’alto, controllare l’assenza di bolle d’aria al suo interno. Se vi sono bolle, picchiettare delicatamente la siringa con il dito per farle salire in superficie.
7. Il volume in eccesso deve essere eliminato prima della somministrazione. Eliminare tutte le bolle ed espellere il medicinale in eccesso, premendo lentamente lo stantuffo per allineare la base della punta arrotondata dello stantuffo (non l’apice della punta) con la linea di dosaggio posta sulla siringa (equivalente a 0,05 mL, cioè 2 mg di aflibercept). Nota: Questo accurato posizionamento dello stantuffo è molto importante, perché un posizionamento non corretto dello stantuffo può portare alla erogazione di una quantità maggiore o inferiore della dose raccomandata. 8. Iniettare premendo lo stantuffo delicatamentee con pressione costante. Non applicare una ulteriore pressione quando lo stantuffo ha raggiunto il fondo della siringa. Non somministrare la soluzione residua presente nella siringa.
9. La siringa preriempita è esclusivamente monouso. L’estrazione di dosi multiple da una siringa preriempita può aumentare il rischio di contaminazione e conseguente infezione. Il medicinale inutilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.
07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio
Advanz Pharma Limited Unit 17 Northwood House Northwood Crescent Dublin 9 D09 V504 Irlanda
08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio
EU/1/25/1964/002
09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione
Data della prima autorizzazione:
10.0 Data di revisione del testo
Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’Agenzia europea per i medicinali: https://www.ema.europa.eu. Medicinale sottoposto a monitoraggio addizionale. Ciò permetterà la rapida identificazione di nuove informazioni sulla sicurezza. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta. Vedere paragrafo 4.8 per informazioni sulle modalità di segnalazione delle reazioni avverse.
1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
MYNZEPLI 40 mg/mL soluzione iniettabile
2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
1 mL di soluzione iniettabile contiene 40 mg di aflibercept*.
Un flaconcino contiene un volume estraibile di almeno 0,1 mL, equivalenti almeno a 4 mg di aflibercept. Si fornisce così una quantità utilizzabile per la somministrazione di una dose singola di 0,05 mL contenenti 2 mg di aflibercept.
*Proteina di fusione formata da porzioni dei domini extracellulari dei recettori umani 1 e 2 per il VEGF (Fattore di Crescita Endoteliale Vascolare) fuse con la porzione Fc dell’IgG1 umana e prodotta in cellule ovariche di criceto cinese (CHO) K1 mediante tecnologia del DNA ricombinante.
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICA
Soluzione iniettabile (preparazione iniettabile)
La soluzione è limpida, da incolore a giallo pallida, isoosmotica.
4. INFORMAZIONI CLINICHE
4.1 Indicazioni terapeutiche
MYNZEPLI è indicato per il trattamento negli adulti di
- degenerazione maculare neovascolare (essudativa) correlata all’età (Age-related Macular
Degeneration – AMD) (vedere paragrafo 5.1),
- compromissione della visione dovuta a edema maculare secondario a occlusione della vena retinica
(RVO di branca o RVO centrale) (vedere paragrafo 5.1),
- compromissione della visione dovuta a edema maculare diabetico (Diabetic Macular Oedema – DME)
(vedere paragrafo 5.1),
- compromissione della visione dovuta a neovascolarizzazione coroideale miopica (Choroidal
NeoVascularisation, CNV miopica) (vedere paragrafo 5.1).
4.2 Posologia e modo di somministrazione
MYNZEPLI deve essere somministrato esclusivamente attraverso iniezione intravitreale.
MYNZEPLI deve essere somministrato esclusivamente da un medico qualificato esperto nell’esecuzione di iniezioni intravitreali.
Posologia AMD essudativa
La dose raccomandata di MYNZEPLI è 2 mg di aflibercept, equivalenti a 0,05 mL.
Il trattamento con MYNZEPLI inizia con un’iniezione al mese per tre dosi consecutive. L’intervallo di trattamento viene quindi esteso a due mesi. Sulla base della valutazione del medico degli esiti visivi e/o anatomici, l’intervallo tra i trattamenti può essere mantenuto a 2 mesi o ulteriormente esteso, utilizzando un regime di dosaggio con modalità “trattamento ed estensione” (“treat-and- extend”), in cui gli intervalli di tra le iniezioni vengono allungati di 2 o 4 settimane per mantenere stabili gli esiti visivi e/o anatomici. Se gli esiti visivi e/o anatomici peggiorano, l’intervallo tra i trattamenti deve essere ridotto in modo appropriato.
Non è richiesto monitoraggio tra le iniezioni. Sulla base della valutazione del medico la periodicità delle visite di monitoraggio può essere più frequente di quella delle visite previste per le iniezioni.
Intervalli di trattamento tra le iniezioni superiori a quattro mesi o inferiori a 4 settimane non sono stati studiati (vedere paragrafo 5.1).
Edema maculare secondario a RVO (RVO di branca o RVO centrale) La dose raccomandata di MYNZEPLI è 2 mg di aflibercept, equivalenti a 0,05 mL. Dopo la prima iniezione, il trattamento viene effettuato con frequenza mensile. L’intervallo fra due somministrazioni non può essere inferiore ad un mese. Se i parametri visivi e anatomici indicano che il paziente non sta traendo beneficio dal trattamento continuativo, MYNZEPLI deve essere interrotto.
Si continua il trattamento mensile fino a quando si raggiunge la massima acuità visiva e/o non si manifestano segni di attività della malattia. Possono essere necessarie tre o più iniezioni mensili consecutive.
Il trattamento può essere quindi continuato per mantenere stabili gli esiti visivi e/o anatomici seguendo un regime con la modalità “trattamento-ed-estensione” (“treat-and-extend”), con un’estensione graduale degli intervalli fra le somministrazioni, anche se non esistono dati sufficienti per stabilire la durata di tali intervalli. Se gli esiti visivi e/o anatomici peggiorano, l’intervallo tra le somministrazioni deve essere ridotto di conseguenza.
La periodicità del monitoraggio e del trattamento deve essere determinata dal medico curante sulla base della risposta individuale del paziente. Il monitoraggio dell’attività della patologia può comprendere l’esame clinico, valutazioni funzionali o tecniche di imaging (ad es. tomografia a coerenza ottica o angiografia con fluoresceina). Edema maculare diabetico
La dose raccomandata di MYNZEPLI è 2 mg di aflibercept, equivalenti a 0,05 mL.
Il trattamento con MYNZEPLI inizia con una iniezione al mese per cinque dosi consecutive, seguite da una iniezione ogni due mesi. Sulla base della valutazione del medico degli esiti visivi e/o anatomici, l’intervallo tra i trattamenti può essere mantenuto a 2 mesi o personalizzato, come in un regime di dosaggio con la modalità “trattamento-edestensione” (“treat-and-extend”), in cui gli intervalli tra le iniezioni vengono generalmente estesi di 2 settimane per mantenere stabili gli esiti visivi e/o anatomici. I dati sono limitati per intervalli di trattamento più lunghi di 4 mesi. Se gli esiti visivi e/o anatomici peggiorano, l’intervallo tra i trattamenti deve essere ridotto in modo appropriato. Gli intervalli di trattamento inferiori a 4 settimane non sono stati studiati (vedere paragrafo 5.1). La frequenza del monitoraggio deve essere stabilita dal medico curante. Se gli esiti visivi e anatomici indicano che il paziente non trae beneficio dalla continuazione del trattamento, MYNZEPLI deve essere interrotto.
Neovascolarizzazione coroideale miopica La dose raccomandata di MYNZEPLI è una singola iniezione intravitreale di 2 mg di aflibercept, equivalenti a 0,05 mL. Se gli esiti visivi e/o anatomici indicano che la malattia persiste, possono essere somministrate dosi aggiuntive. Le recidive devono essere trattate come nuove manifestazioni della malattia. La periodicità del monitoraggio deve essere determinata dal medico curante. L’intervallo tra due dosi non deve essere inferiore ad un mese.
Popolazioni particolari
Compromissione epatica e/o renale Non sono stati condotti studi specifici con aflibercept su pazienti con compromissione epatica e/o renale.
In tali pazienti i dati disponibili non suggeriscono la necessità di un adeguamento della dose di aflibercept (vedere paragrafo 5.2).
Popolazione anziana Non sono necessarie considerazioni particolari. Nei pazienti di età superiore a 75 anni affetti da DME, l’esperienza è limitata.
Popolazione pediatrica Nei bambini e negli adolescenti, la sicurezza e l’efficacia di aflibercept non sono state valutate. Non esiste alcuna indicazione per un uso specifico di aflibercept nella popolazione pediatrica per il trattamento dell’AMD essudativa, della CRVO, della BRVO, della DME e della CNV miopica.
Modo di somministrazione
Le iniezioni intravitreali devono essere effettuate da parte di un medico qualificato esperto nell’esecuzione di iniezioni intravitreali in conformità agli standard medici e alle linee guida applicabili. In generale, devono essere garantite anestesia e asepsi adeguate, incluso l’uso di un microbicida topico ad ampio spettro (come lo iodiopovidone applicato a cute perioculare, palpebra e superficie oculare). Si raccomanda di disinfettare le mani con prodotti chirurgici e di utilizzare guanti sterili, un panno sterile e uno speculum per palpebre sterile (o strumento equivalente).
L’ago deve essere inserito 3,5-4,0 mm posteriormente al limbo nella cavità vitrea, evitando il meridiano orizzontale ed indirizzandolo verso il centro del globo. Si rilascia quindi il volume d’iniezione di 0,05 mL; per le iniezioni successive deve essere utilizzato un punto della sclera differente. Immediatamente dopo l’iniezione intravitreale, i pazienti devono essere monitorati per un eventuale aumento della pressione intraoculare. Un monitoraggio adeguato può consistere in un controllo della perfusione della testa del nervo ottico o una tonometria. Se necessario, deve essere disponibile attrezzatura sterile per paracentesi. Dopo l’iniezione intravitreale, i pazienti devono essere istruiti al fine di riferire immediatamente eventuali sintomi che suggeriscano un’endoftalmite (ad es. dolore oculare, arrossamento oculare, fotofobia, offuscamento della vista).
Ogni flaconcino deve essere usato esclusivamente per il trattamento di un singolo occhio. L’estrazione di dosi multiple da un flaconcino può aumentare il rischio di contaminazione e conseguente infezione. Il flaconcino contiene più della dose raccomandata di 2 mg di aflibercept (equivalenti a 0,05 mL di soluzione iniettabile). Il volume estraibile dal flaconcino è la quantità che può essere prelevata dal flaconcino e non deve essere interamente somministrata. Per MYNZEPLI flaconcino il volume estraibile è almeno di 0,1 mL. Il volume in eccesso deve essere eliminato prima di eseguire l’iniezione della dose raccomandata (vedere paragrafo 6.6).
Iniettare l’intero volume del flaconcino può causare un sovradosaggio. Per espellere le bolle d’aria con il medicinale in eccesso, premere lentamente lo stantuffo in modo che l’estremità piatta dello stantuffo sia allineata con la linea che identifica 0,05 mL sulla siringa (equivalente a 0,05 mL, cioè a 2 mg di aflibercept) (vedere paragrafi 4.9 e 6.6).
Dopo l’iniezione il prodotto non utilizzato deve essere eliminato.
Per la gestione del medicinale prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6.
4.3 Controindicazioni
Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Infezione oculare o perioculare in corso o sospetta. Severa infiammazione intraoculare in corso.
4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego
Tracciabilità Al fine di migliorare la tracciabilità dei medicinali biologici, il nome e il numero di lotto del medicinale somministrato devono essere chiaramente registrati.
Reazioni correlate all’iniezione intravitreale Le iniezioni intravitreali, incluse quelle con aflibercept, sono state associate ad endoftalmite, infiammazione intraoculare, distacco regmatogeno della retina, lacerazione retinica e cataratta traumatica iatrogena (vedere paragrafo 4.8). Quando si somministra MYNZEPLI si devono sempre impiegare adeguate tecniche asettiche di iniezione. Inoltre, i pazienti devono essere controllati nella settimana successiva all’iniezione per consentire un rapido trattamento nel caso si verifichi un’infezione. I pazienti devono essere istruiti al fine di segnalare immediatamente eventuali sintomi che suggeriscano un’endoftalmite o un qualsiasi evento sopracitato.
Il flaconcino contiene più della dose raccomandata di 2 mg di aflibercept (equivalente a 0,05 mL). Il volume in eccesso deve essere eliminato prima della somministrazione (vedere paragrafi 4.2 e 6.6). Aumenti della pressione intraoculare sono stati osservati nei 60 minuti successivi all’iniezione intravitreale, comprese quelle con aflibercept (vedere paragrafo 4.8). Nei pazienti con glaucoma scarsamente controllato è necessario prendere precauzioni particolari (non iniettare aflibercept se la pressione intraoculare è ≥ 30 mmHg). In tutti i casi è pertanto necessario monitorare e trattare in modo adeguato la pressione intraoculare e la perfusione della testa del nervo ottico.
Immunogenicità Trattandosi di una proteina usata a scopo terapeutico, è possibile che con aflibercept si manifesti immunogenicità (vedere paragrafo 4.8). I pazienti devono essere istruiti al fine di riferire ogni segnale o sintomo di infiammazione intraoculare, come dolore, fotofobia o arrossamento, che può essere un segnale clinico attribuibile all’ipersensibilità.
Effetti sistemici Dopo iniezione intravitreale di inibitori del VEGF sono stati segnalati eventi avversi sistemici, fra cui emorragie non oculari ed eventi tromboembolici arteriosi, e c’è il rischio teorico che tali eventi siano correlati all’inibizione del VEGF. I dati sulla sicurezza del trattamento sono limitati in pazienti affetti da CRVO, BRVO, DME o CNV miopica con anamnesi di ictus, attacchi ischemici transitori o infarto miocardico negli ultimi 6 mesi. Quando si trattano questi pazienti si deve usare cautela.
Altro Come con gli altri trattamenti intravitreali anti-VEGF per AMD, CRVO, BRVO, DME e CNV miopica, si applica quanto segue:
- La sicurezza e l’efficacia della terapia con aflibercept somministrata contemporaneamente in entrambi
gli occhi non sono state studiate in modo sistematico (vedere paragrafo 5.1). Se si esegue il trattamento bilaterale nello stesso momento, ciò potrebbe portare ad un aumento dell’esposizione sistemica, cosa che potrebbe aumentare il rischio di eventi avversi sistemici.
- Uso concomitante di altri anti-VEGF (fattore di crescita vascolare endoteliale)
- Non esistono dati disponibili sull’utilizzo concomitante di aflibercept con altri medicinali anti-VEGF
(sistemici o oculari).
- I fattori di rischio associati allo sviluppo di una lacerazione epiteliale del pigmento retinico dopo la
terapia anti-VEGF per l’AMD essudativa includono un ampio e/o elevato distacco dell’epitelio del pigmento retinico. Nei pazienti con tali fattori di rischio per la lacerazione epiteliale del pigmento retinico, si deve prestare attenzione quando si avvia una terapia con aflibercept.
- Il trattamento deve essere sospeso nei pazienti con distacco regmatogeno della retina o fori maculari di
stadio 3 o 4.
- In caso di rottura della retina, la dose deve essere sospesa e il trattamento non deve essere ripreso fino
a che la lacerazione non si sia adeguatamente riparata.
- La dose deve essere sospesa e il trattamento non deve essere ripreso prima della successiva iniezione
programmata in caso di:
una diminuzione maggiore o uguale a 30 lettere nella miglior acuità visiva corretta (besto corrected visual acuity – BCVA) rispetto all’ultima valutazione dell’acuità visiva; un’emorragia subretinica che coinvolga il centro della fovea o, se l’estensione dell’emorragia è o ≥50%, del totale dell’area della lesione;
- La dose deve essere sospesa nei 28 giorni precedenti o successivi un intervento chirurgico intraoculare
eseguito o pianificato.
- Aflibercept non deve essere usato in gravidanza a meno che il beneficio potenziale non superi il
rischio potenziale per il feto (vedere paragrafo 4.6).
- Le donne in età fertile, durante il trattamento e per almeno 3 mesi dopo l’ultima iniezione intravitreale
di aflibercept, devono usare misure contraccettive efficaci (vedere paragrafo 4.6).
- L’esperienza è limitata con i trattamenti dei pazienti con CRVO e BRVO ischemica. Nei pazienti che
presentino evidenza segni clinici di perdita irreversibile della funzione visiva su base ischemica, il trattamento non è raccomandato.
Popolazioni per le quali vi sono dati limitati Per il trattamento di soggetti affetti da DME causata da diabete di tipo I o nei pazienti diabetici con un valore di HbA1c superiore al 12% o con retinopatia diabetica proliferativa, vi è limitata esperienza. Aflibercept non è stato studiato in pazienti con infezioni sistemiche in corso o in pazienti con patologie oculari concomitanti come distacco retinico o foro maculare. Non vi è esperienza del trattamento con aflibercept nemmeno in pazienti diabetici con ipertensione non controllata. Quando tratta tali pazienti, il medico deve tenere conto di questa mancanza di informazioni.
Nella CNV miopica non vi è esperienza nel trattamento con aflibercept di pazienti non asiatici, di quelli precedentemente trattati per CNV miopica e di quelli con lesioni extrafoveali.
Informazioni riguardo gli eccipienti Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per dose unitaria, cioè è essenzialmente ‘senza sodio’.
4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione
Non sono stati effettuati studi d’interazione.
L’uso additivo della terapia fotodinamica (PDT) con verteporfina e di aflibercept non è stato studiato e non è stato quindi definito un profilo di sicurezza.
4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento
Donne in età fertile Le donne in età fertile, durante il trattamento, devono usare misure contraccettive efficaci e per almeno 3 mesi dopo l’ultima iniezione intravitreale di aflibercept (vedere paragrafo 4.4).
Gravidanza Non ci sono dati relativi sull’uso di aflibercept in donne in gravidanza. Gli studi sugli animali hanno evidenziato tossicità embriofetale (vedere paragrafo 5.3).
Dopo somministrazione oculare, anche se l’esposizione sistemica è molto bassa, aflibercept non deve essere usato durante la gravidanza a meno che il beneficio potenziale non superi il rischio potenziale per il feto.
Allattamento Sulla base dei dati molto limitati nell’ uomo, aflibercept può essere escreto, a bassi livelli, nel latte materno. Aflibercept è una molecola proteica di grandi dimensioni e si prevede che la quantità di farmaco assorbita dal lattante sia minima. Gli effetti di aflibercept su un neonati/lattanti allattati al seno non sono noti. Durante l’uso di MYNZEPLI, quale misura precauzionale, l’allattamento al seno non è raccomandato.
Fertilità I risultati di studi sugli animali che hanno previsto un’elevata esposizione sistemica indicano che aflibercept può compromettere la fertilità maschile e femminile (vedere paragrafo 5.3). Tali effetti non sono attesi a seguito di somministrazione oculare con esposizione sistemica molto bassa.
4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
L’iniezione con aflibercept altera lievemente la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari a causa dei temporanei disturbi visivi associati all’iniezione o all’esame dell’occhio. I pazienti non devono guidare veicoli o usare macchinari finché la loro funzione visiva non si è sufficientemente ripristinata.
4.8 Effetti indesiderati
Sintesi del profilo di sicurezza
Otto studi di fase III sono stati condotti, anche in termini di verifica della sicurezza d’impiego, su una popolazione formata da un totale di 3 102 pazienti. Di questi, 2 501 erano trattati con la dose raccomandata di 2 mg.
Nell’occhio studiato, reazioni avverse oculari gravi correlate all’iniezione si sono manifestate in meno di 1 caso su 1 900 iniezioni intravitreali di aflibercept e includono cecità, endoftalmite, distacco retinico, cataratta traumatica, cataratta, emorragia vitreale, distacco vitreale, e pressione intraoculare aumentata (vedere paragrafo 4.4).
Le reazioni avverse osservate più frequentemente (in almeno il 5% dei pazienti trattati con aflibercept) sono state emorragia della congiuntiva (25%), emorragia retinica (11%), acuità visiva ridotta (11%), dolore oculare (10%), cataratta (8%), pressione intraoculare aumentata (8%), distacco vitreale (7%) e mosche volanti nel vitreo (7%).
Tabella riassuntiva delle reazioni avverse I dati di sicurezza descritti di seguito includono tutte le reazioni avverse osservate negli otto studi di fase III su AMD essudativa, CRVO, BRVO, DME e CNV miopica che hanno presentato una ragionevole possibilità di nesso causale con l’iniezione o con il medicinale.
Le reazioni avverse sono elencate sulla base della classificazione per sistemi ed organi e alla frequenza usando la seguente convenzione:
Molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1 000, <1/100), raro (≥1/10 000, <1/1 000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All’interno di ogni gruppo di frequenza, le reazioni avverse al farmaco sono presentate in ordine decrescente di gravità.
Tabella 1: Tutte le reazioni avverse al farmaco emergenti dal trattamento riportate in studi di fase III (dati raggruppati degli studi di fase III su AMD essudativa, CRVO, BRVO, DME e CNV miopica) o durante le attività di sorveglianza successiva all’immissione in commercio.
| Classificazione per sistemi ed organi | Frequenza | Reazione avversa |
| Disturbi del Sistema immunitario | Non comune | Ipersensibilità*** |
| Patologie dell’occhio | Molto comune | Acuità visiva ridotta, Emorragia retinica, Emorragia della congiuntiva, Dolore oculare |
| Comune | Lacerazione epiteliale del pigmento retinico*, Distacco dell’epitelio pigmentato della retina, Degenerazione retinica, Emorragia vitreale, Cataratta, Cataratta corticale, Cataratta nucleare, Cataratta sottocapsulare, Erosione della cornea, Abrasione corneale, Pressione intraoculare aumentata, Vista offuscata, Mosche volanti nel vitreo, Distacco vitreale, Dolore in sede di iniezione, Sensazione di corpo estraneo negli occhi, Lacrimazione aumentata, Edema delle palpebre, Emorragia in sede di iniezione, Cheratite puntata, Iperemia congiuntivale, Iperemia oculare | |
| Non comune | Endoftalmite**, Distacco retinico, Lacerazione retinica, Irite, Uveite, Iridociclite, Opacità lenticolari, Difetto dell’epitelio corneale, Irritazione in sede di iniezione, Sensibilità oculare anormale, Irritazione della palpebra, Flare della camera anteriore, Edema corneale | |
| Raro | Cecità, Cataratta traumatica, Vitreite, Ipopion | |
| Non nota | Sclerite**** |
*Condizioni note per essere associate a AMD essudativa. Osservate solo negli studi sull’AMD essudativa. **Endoftalmiti con culture positive e negative. ***Durante il periodo successivo all’immissione in commercio, sono state riportate reazioni di ipersensibilità incluse eruzioni cutanee, prurito, orticaria e casi isolati di severe reazioni anafilattiche/anafilattoidi. ****Da segnalazioni successive all’immissione in commercio.
Descrizione di reazioni avverse selezionate
Negli studi di fase III sull’AMD essudativa, in pazienti trattati con antitrombotici, è stata rilevata un’aumentata incidenza di emorragie congiuntivali. Questa aumentata incidenza era comparabile fra i pazienti trattati con ranibizumab e quelli trattati con aflibercept. Gli eventi tromboembolici arteriosi (TEA) sono eventi avversi potenzialmente correlati all’inibizione sistemica del VEGF. A seguito dell’uso intravitreo degli inibitori del VEGF vi è un rischio teorico di eventi tromboembolici arteriosi, tra cui ictus ed infarto del miocardio. Negli studi clinici condotti con aflibercept in pazienti con AMD, DME, RVO e CNV miopica è stata osservata una bassa incidenza di eventi tromboembolici arteriosi. Considerando tutte le indicazioni, non sono state osservate differenze rilevanti tra i gruppi trattati con aflibercept e i rispettivi gruppi di confronto. Come con tutte le proteine usate a scopo terapeutico, con aflibercept è possibile che si manifesti immunogenicità. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il Sistema Nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V.
4.9 Sovradosaggio
Negli studi clinici sono state usate dosi fino a 4 mg a intervalli di un mese e si sono manifestati casi isolati di sovradosaggi con 8 mg.
Il sovradosaggio da aumento del volume iniettato può causare un aumento della pressione intraoculare. In caso di sovradosaggio, quindi, si deve monitorare la pressione intraoculare e avviare un trattamento adeguato se ritenuto necessario da parte del medico curante (vedere paragrafo 6.6).
5. PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
5.1 Proprietà farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica: Oftalmologici / Sostanze antineovascolarizzazione, codice ATC: S01LA05
MYNZEPLI è un medicinale biosimilare. Informazioni più dettagliate sono disponibili sul sito web della Agenzia europea per i medicinali: https://www.ema.europa.eu/en
Aflibercept è una proteina di fusione ricombinante formata da porzioni dei domini extracellulari dei recettori umani 1 e 2 per il VEGF fuse con la porzione Fc dell’IgG1 umana.
Aflibercept è prodotto in cellule ovariche di criceto cinese (CHO) K1 mediante tecnologia del DNA ricombinante.
Aflibercept agisce come falso recettore solubile che lega VEGF-A e PlGF con un’affinità superiore a quella dei loro recettori naturali e può quindi inibire il legame e l’attivazione di questi recettori del VEGF dei quali è analogo.
Meccanismo d’azione
Il fattore di crescita endoteliale vascolare A (VEGF-A) e il fattore di crescita placentare (PlGF) appartengono alla famiglia VEGF dei fattori angiogenici che possono agire come potenti fattori mitogeni, chemiotattici e di permeabilità vascolare per le cellule endoteliali. Il VEGF agisce attraverso due recettori a tirosina chinasi, VEGFR-1 e VEGFR-2, presenti sulla superficie delle cellule endoteliali. PlGF si lega solo a VEGFR-1, che è anche presente sulla superficie dei leucociti. L’ eccessiva attivazione di questi recettori da parte di VEGF-A può determinare una neovascolarizzazione patologica e un’eccessiva permeabilità vascolare. In tali processi PlGF può agire in sinergia con VEGF-A ed è noto che promuova anche l’infiltrazione leucocitaria e l’infiammazione vascolare.
Effetti farmacodinamici
AMD essudativa
L’AMD essudativa è caratterizzata da neovascolarizzazione coroideale patologica (CNV). La fuoriuscita di sangue e liquidi causata dalla CNV può provocare ispessimento retinico o edema retinico e/o emorragia sub/intraretinica, con conseguente perdita dell’acuità visiva.
Nei pazienti trattati con aflibercept (una iniezione al mese per tre mesi consecutivi, seguita da una iniezione ogni 2 mesi), l’ispessimento retinico centrale (central retinal thickness [CRT]) si è ridotto poco dopo l’avvio del trattamento e la dimensione media della lesione della CNV si è ridotta, in modo coesente con i risultati osservati con ranibizumab 0,5 mg ogni mese.
Nello studio VIEW1 si sono osservate riduzioni medie del CRT valutate mediante tomografia a coerenza ottica (OCT) (-130 e -129 micron alla 52a settimana rispettivamente per i gruppi trattati con aflibercept 2 mg ogni due mesi e ranibizumab 0,5 mg una volta al mese). Anche alla 52a settimana, nello studio VIEW2 si è osservata una riduzione media del CRT valutato mediante OCT (-149 e -139 micron, rispettivamente per i gruppi trattati con aflibercept 2 mg ogni due mesi e ranibizumab 0,5 mg ogni mese). La riduzione della dimensione della CNV e la riduzione del CRT erano generalmente mantenute nel secondo anno di durata degli studi.
Lo studio ALTAIR è stato condotto in pazienti giapponesi naïve in trattamento per l’AMD essudativa, con risultati simili agli studi VIEW, utilizzando inizialmente 3 iniezioni mensili di aflibercept 2 mg, seguite da un’iniezione dopo ulteriori 2 mesi, e quindi continuando con un regime di dosaggio con modalità di trattamento-ed-estensione (“treat-and- extend”) con intervalli di trattamento variabili (aggiustamenti di 2 o 4 settimane) fino ad un massimo di un intervallo di 16 settimane in accordo ai criteri predefiniti. Alla 52a settimana, sono state osservate riduzioni medie del CRT valutato mediante OCT di -134,4 e -126,1 micron rispettivamente per il gruppo con aggiustamento di 2 settimane e 4 settimane. La proporzione di pazienti senza liquido nell’OCT alla 52a settimana era del 68,3% e 69,1% rispettivamente nel gruppo con aggiustamento di 2 settimane e 4 settimane. La riduzione del CRT è stata generalmente mantenuta in entrambi i bracci di trattamento nel secondo anno dello studio ALTAIR. Lo studio ARIES è stato disegnato per esplorare la non inferiorità di aflibercept 2 mg in regime di dosaggio con modalità “trattamento-ed-estensione” (“treat-and-extend”) iniziato immediatamente dopo la somministrazione di 3 iniezioni mensili iniziali ed una iniezione aggiuntiva dopo 2 mesi vs. un regime di dosaggio con modalità “trattamento-ed-estensione” (“treat-and-extend”) iniziato dopo un anno di trattamento. Per i pazienti che richiedono un dosaggio più frequente del Q8 almeno una volta nel corso dello studio, il CRT è rimasto più alto, ma la riduzione media del CRT dal valore basale alla104asettimana è stata di -160,4 micron, simile ai pazienti trattati con Q8 o con intervalli meno frequenti.
Edema maculare secondario a CRVO e BRVO
Nella CRVO e nella BRVO, si manifesta ischemia retinica che innesca il rilascio di VEGF il quale, a sua volta, destabilizza le giunzioni strette e promuove la proliferazione delle cellule endoteliali. L’iperattivazione del VEGF è associata alla rottura della barriera emato-retinica, ad una aumentata permeabilità vascolare, ad edema retinico e alle complicanze legate alla neovascolarizzazione.
Nei pazienti trattati con 6 iniezioni mensili consecutive di 2 mg di aflibercept si è osservata una risposta morfologica coerente, rapida e robusta (misurata in base ai miglioramenti del CRT medio). Alla 24a settimana, la riduzione del CRT era statisticamente superiore rispetto al controllo in tutti e tre gli studi (COPERNICUS in CRVO: -457 vs. -145 micron; GALILEO in CRVO: -449 vs. -169 micron; VIBRANT in BRVO: -280 vs. -128 micron).
Questa riduzione del CRT rispetto al basale è stata mantenuta fino alla fine in ciascuno studio: 100a settimana nel COPERNICUS, 76a settimana nel GALILEO e 52a settimana nel VIBRANT.
Edema maculare diabetico L’edema maculare diabetico è una conseguenza della retinopatia diabetica ed è caratterizzato da un aumento della permeabilità vascolare e da danni ai capillari retinici con conseguente possibile perdita dell’acuità visiva.
Nei pazienti trattati con aflibercept, la maggior parte dei quali è stata classificata come affetta da diabete di tipo II, è stata osservata una risposta rapida e robusta a livello morfologico (CRT, grado DRSS).
Negli studi VIVIDDME e VISTADME, una maggiore e statisticamente significativa riduzione media del CRT rispetto al basale alla 52a settimana è stata osservata in pazienti trattati con aflibercept rispetto a quelli di controllo trattati con laser: rispettivamente, a -192,4 e -183,1 micron per i gruppi 2Q8 aflibercept e -66,2 e – 73,3 micron per i gruppi di controllo. Alla 100a settimana la riduzione si è mantenuta, con -195,8 e – 191,1 micron per i gruppi 2Q8 aflibercept e -85,7 e -83,9 micron per i gruppi di controllo, rispettivamente, negli studi VIVIDDME e VISTADME. Negli studi VIVIDDME e VISTADME, il miglioramento ≥2 stadi del DRSS è stato valutato sulla base di criteri predefiniti. Il punteggio DRSS è risultato classificabile nel 73,7% dei pazienti nello studio VIVIDDME e nel 98,3% dei pazienti nello studio VISTADME. Alla 52a settimana, il 27,7% e 29,1% dei gruppi aflibercept 2Q8 e il 7,5% e 14,3% dei gruppi di controllo ha presentato un miglioramento ≥2 stadi del DRSS. Alla 100a settimana, le percentuali corrispondenti sono state di 32,6% e 37,1% nei gruppi aflibercept 2Q8 e di 8,2% e 15,6% nei gruppi di controllo.
Per il trattamento del DME, lo studio VIOLET ha confrontato 3 diversi regimi di dosaggio di aflibercept 2 mg, dopo almeno un anno di trattamento ad intervalli fissi, in cui il trattamento era iniziato con 5 dosi mensili consecutive, seguite da una dose ogni 2 mesi. Alla 52a settimana e alla 100a settimana dello studio, ovvero al secondo e terzo anno di trattamento, la variazione media del CRT era stata clinicamente simile per la modalità “trattamento –ed-estensione” (“treat-and-extend”) (2T&E), pro re nata (2PRN) e 2Q8, rispettivamente, -2,1, 2,2 e -18,8 micron alla 52a settimana e 2,3, -13,9 e -15,5 micron alla 100a settimana.
Neovascolarizzazione coroidale miopica
La neovascolarizzazione coroidale miopica (CNV miopica) è una causa frequente di perdita della vista negli adulti con miopia patologica. Si sviluppa come meccanismo di guarigione della lesione a seguito di rotture della membrana di Bruch e costituisce l’evento più critico per la vista nella miopia patologica.
Nei pazienti trattati con aflibercept nello studio MYRROR (una iniezione all’inizio della terapia e successive iniezioni in caso di persistenza o recidiva della malattia), il CRT diminuiva poco dopo l’inizio del trattamento a favore di aflibercept alla 24a settimana (-79 micron e -4 micron, rispettivamente, per il gruppo di trattamento con aflibercept 2 mg e il gruppo di controllo) e veniva mantenuto fino alla 48a settimana. Inoltre, la dimensione media della lesione CNV diminuiva.
Efficacia e sicurezza clinica
AMD essudativa
La sicurezza e l’efficacia di aflibercept sono state valutate in due studi randomizzati, multicentrici, in doppio cieco, controllati verso trattamento attivo, su pazienti affetti da AMD essudativa (VIEW1 e VIEW2) con un totale di 2 412 pazienti trattati e valutati per l’efficacia (1 817 con aflibercept). L’età dei pazienti era compresa fra 49 e 99 anni, con una media di 76 anni. In questi studi clinici circa l’89% (1 616/1 817) dei pazienti randomizzati al trattamento con aflibercept aveva almeno 65 anni, e circa il 63% (1 139/1 817) aveva almeno 75 anni. In ciascuno studio, i pazienti sono stati assegnati in modo casuale in un rapporto 1:1:1:1 a 1 dei 4 regimi posologici:
1) Aflibercept somministrato a dosi di 2 mg ogni 8 settimane dopo 3 dosi iniziali mensili (aflibercept 2Q8); 2) Aflibercept somministrato a dosi di 2 mg ogni 4 settimane (aflibercept 2Q4); 3) Aflibercept somministrato a dosi di 0,5 mg ogni 4 settimane (aflibercept 0,5Q4); e 4) ranibizumab somministrato a dosi di 0,5 mg ogni 4 settimane (ranibizumab 0,5Q4).
Nel secondo anno degli studi, i pazienti hanno continuato a ricevere il dosaggio al quale erano stati inizialmente randomizzati ma con un regime posologico modificato guidato dalla valutazione degli esiti visivi e anatomici, con un intervallo massimo tra le dosi, definito dal protocollo, pari a 12 settimane. In entrambi gli studi, l’obiettivo primario di efficacia (primary efficacy endpoint) è stato la percentuale di pazienti nel Per Protocol Set che ha mantenuto la vista, cioè con una perdita di meno di 15 lettere di acuità visiva alla 52a settimana rispetto al basale.
Nello studio VIEW1, alla 52a settimana, il 95,1% dei pazienti nel gruppo aflibercept 2Q8 ha mantenuto la vista rispetto al 94,4% dei pazienti nel gruppo ranibizumab 0,5Q4. Nello studio VIEW2, alla 52a settimana, il 95,6% dei pazienti nel gruppo aflibercept 2Q8 ha mantenuto la vista rispetto al 94,4% dei pazienti nel gruppo ranibizumab 0,5Q4. In entrambi gli studi, aflibercept si è mostrato non inferiore e clinicamente equivalente al gruppo ranibizumab 0,5Q4.
I risultati dettagliati dell’analisi combinata dei due studi sono illustrati nella Tabella 2 e nella Figura 1 sottostanti.
Tabella 2: Esiti di efficacia alla 52a settimana (analisi primaria) e alla 96a settimana; dati combinati degli studi VIEW1 e VIEW2 B)
| Esito di efficacia | Aflibercept 2Q8 E) (aflibercept 2 mg ogni 8 settimane dopo 3 dosi iniziali mensili) (N = 607) | Ranibizumab 0,5Q4 (ranibizumab 0,5 mg ogni 4 settimane) (N = 595) | ||
| 52 settimane | 96 settimane | 52 settimane | 96 settimane | |
| Numero medio di iniezioni dal basale | 7,6 | 11,2 | 12,3 | 16,5 |
| Numero medio di iniezioni dalla52a alla 96a settimana | 4,2 | 4,7 | ||
| Percentuale di pazienti con perdita <15 lettere dal basale (PPSA)) | 95,33%B) | 92,42% | 94,42% B) | 91,60% |
| DifferenzaC) (95% IC)D) | 0,9% (-1,7; 3,5)F) | 0,8% (-2,3; 3,8)F) | ||
| Variazione media della BCVA misurata con il punteggio ETDRSA) per le lettere rispetto al basale | 8,40 | 7,62 | 8,74 | 7,89 |
| Differenza media di LS A) (lettere ETDRS) C) (95% IC)D) | -0,32 (-1,87; 1,23) | -0,25 (-1,98; 1,49) | ||
| Percentuale di pazienti con un guadagno ≥ 15 lettere dal basale | 30,97% | 33,44% | 32,44% | 31,60% |
| DifferenzaC) (95% IC)D) | -1,5% (-6,8; 3,8) | 1,8% (-3,5; 7,1) |
A) BCVA: Miglior acuità visiva corretta ETDRS: Early Treatment Diabetic Retinopathy Study (Studio per il Trattamento Precoce della Retinopatia Diabetica) LS: media dei minimi quadrati derivata da ANCOVA PPS: Per Protocol Set B) Serie completa di analisi (FAS – Full Analysis Set), ultima osservazione portata a termine (LOCF) per tutte le analisi tranne la percentuale di pazienti con acuità visiva mantenuta alla 52a settimana, che è una serie secondo protocollo (PPS) C) La differenza rappresenta il valore del gruppo aflibercept meno il valore del gruppo ranibizumab. Un valore positivo è a favore di aflibercept. D) Intervallo di confidenza (IC) calcolato mediante approssimazione normale E) Dopo avvio del trattamento con tre dosi mensili F) Un intervallo di confidenza interamente al di sopra del -10% indica una non inferiorità di aflibercept rispetto a ranibizumab Figura 1. Variazione media dell’acuità visiva dal basale alla 96a settimana per i dati combinati degli studi View1 e View2
Nell’analisi combinata dei dati di VIEW1 e VIEW2, nel questionario NEI VFQ-25 (National Eye Institute Visual Function Questionnaire), aflibercept ha dimostrato variazioni clinicamente rilevanti, rispetto al basale, sull’obiettivo di efficacia secondaria (secondary efficacy endpoint) prespecificato senza una differenza clinicamente significativa rispetto a ranibizumab. L’ampiezza di tali variazioni era simile a quella osservata negli studi pubblicati, e corrispondeva a un guadagno di 15 lettere nella miglior acuità visiva corretta (BCVA).
Nel secondo anno degli studi l’efficacia è stata generalmente mantenuta fino all’ultima valutazione alla 96a settimana, e il 2-4% dei pazienti ha richiesto tutte le iniezioni su base mensile, mentre un terzo dei pazienti ha richiesto almeno un’iniezione con un intervallo di trattamento di un solo mese. La riduzione medi dell’area CNV è stata evidente in tutti i gruppi di dosaggio in entrambi gli studi.
I risultati di efficacia in tutti i sottogruppi valutabili (età, sesso, etnia, acuità visiva al basale, tipo di lesione, dimensione della lesione) in ciascuno studio e nell’analisi combinata erano coerenti con i risultati nelle popolazioni globali.
ALTAIR è uno studio multicentrico con durata di 96 settimane, randomizzato, in aperto, su 247 pazienti giapponesi naïve, in trattamento per l’AMD essudativa, disegnato per valutare l’efficacia e la sicurezza di aflibercept con un regime di dosaggio con modalità di “trattamento-ed-estensione (“treat-and-extend”) che prevedeva due differenti intervalli di aggiustamento (2 settimane e 4 settimane).
Tutti i pazienti hanno ricevuto dosi mensili di aflibercept 2 mg per 3 mesi, seguite da un’iniezione dopo un ulteriore intervallo di due mesi. Alla 16a settimana, i pazienti sono stati randomizzati 1:1 in due gruppi di trattamento: 1) aflibercept secondo (“treat-and-extend”) con aggiustamenti di 2 settimane e 2) aflibercept “treat-and- extend” con aggiustamenti di 4 settimane. L’estensione o la riduzione dell’intervallo di trattamento sono stati decisi sulla base di criteri visivi e/o anatomici definiti dal protocollo con un intervallo massimo di trattamento di 16 settimane per entrambi i gruppi.
L’obiettivo primario di efficacia (primary efficacy endpoint) era la variazione media della BCVA rispetto al basale alla 52a settimana. Gli obiettivi secondari di efficacia (secondary efficacy endpoints) erano la percentuale di pazienti che alla 52a settimana, non perdevano ≥15 lettere e la percentuale di pazienti che guadagnavano almeno 15 lettere del BCVA rispetto al basale. Alla 52a settimana, i pazienti nel braccio con modalità di “trattamento-ed-estensione” (“treat-and-extend”) con aggiustamenti di 2 settimane hanno guadagnato una media di 9,0 lettere rispetto al basale, rispetto alle 8,4 lettere per quelli del gruppo con aggiustamenti di 4 settimane [differenza media LS in lettere (95% IC): – 0,4 (-3,8, 3,0), ANCOVA]. La percentuale di pazienti che non ha perso ≥15 lettere era simile nei due bracci di trattamento (96,7% nel gruppo con aggiustamenti di 2 settimane e 95,9% in quello di 4 settimane). La percentuale di pazienti che ha acquisito ≥15 lettere alla 52a settimana era 32,5% nel gruppo con aggiustamenti di 2 settimane e 30,9% nel gruppo con aggiustamenti di 4 settimane. La proporzione di pazienti che ha esteso il loro intervallo di trattamento di 12 settimane o oltre era 42,3% nel gruppo con aggiustamenti di 2 settimane e 49,6% nel gruppo con aggiustamenti di 4 settimane. Inoltre, nel gruppo con aggiustamenti di 4 settimane per il 40,7% dei pazienti è stato possibile estendere l’intervallo tra le iniezioni a 16 settimane. All’ultima visita fino alla 52a settimana, per il 56,8% e 57,8% dei pazienti nel gruppo con aggiustamenti, rispettivamente, di 2 e 4 settimane, è stato possibile programmare la loro successiva iniezione ad un intervallo di 12 settimane o oltre.
Nel secondo anno dello studio, l’efficacia è stata generalmente mantenuta fino all’ultima valutazione della 96a settimana inclusa, con un guadagno medio rispetto al valore basale di 7,6 lettere per il gruppo con aggiustamenti di 2 settimane e di 6,1 lettere per il gruppo con aggiustamenti di 4 settimane. La percentuale di pazienti che hanno esteso l’intervallo di trattamento a 12 settimane o oltre era del 56,9% nel gruppo di aggiustamenti di 2 settimane e del 60,2% nel gruppo di aggiustamenti di 4 settimane. All’ultima visita prima della 96a settimana, rispettivamente, per il 64,9% e il 61,2% dei pazienti nel gruppo con aggiustamenti di 2 settimane e di 4 settimane, è stato possibile programmare la loro successiva iniezione ad un intervallo di 12 settimane o oltre. Durante il secondo anno di trattamento i pazienti in entrambi i gruppi di aggiustamenti di 2 settimane e 4 settimane, hanno ricevuto una media, rispettivamente, di 3,6 e 3,7 iniezioni,. Durante il periodo di trattamento di 2 anni i pazienti hanno ricevuto in media 10,4 iniezioni.
I profili di sicurezza oculare e sistemica erano simili a quelli osservati negli studi pivotal VIEW1 e VIEW2. ARIES è stato uno studio di 104 settimane multicentrico, randomizzato, in aperto, con controllo attivo in 269 pazienti con AMD essudativa, naïve al trattamento, disegnato per valutare la non inferiorità in termini di efficacia, così come la sicurezza del regime di dosaggio con modalità “trattamento-ed-estensione” (“treatand-extend”) iniziato dopo 3 dosi mensili consecutive, seguite da un’estensione ad un intervallo di trattamento a 2 mesi, vs. un regime di dosaggio “treat-and-extend” iniziato dopo un anno di trattamento.
Lo studio ARIES ha anche esplorato la percentuale di pazienti che, sulla base della decisione dello sperimentatore,,richiede un trattamento più frequente di 8 settimane. Dei 269 pazienti, 62 pazienti hanno ricevuto un dosaggio più frequente almeno una volta nel corso dello studio. Tali pazienti sono rimasti nello studio e hanno ricevuto il trattamento secondo il miglior giudizio clinico dello sperimentatore, ma con frequenza non superiore a 4 settimane e i loro intervalli di trattamento potevano essere nuovamente estesi in seguito. Dopo la decisione di trattare più frequentemente, l’intervallo medio di trattamento è stato di 6,1 settimane. La BCVA alla 104a settimana era più bassa nei pazienti che hanno richiesto un trattamento più intensivo almeno una volta nel corso dello studio, rispetto ai pazienti che non lo hanno richiesto e il cambiamento medio della BCVA dal basale alla fine dello studio è stato di +2,3 ± 15,6 lettere. Tra i pazienti trattati più frequentemente, l’85,5% ha mantenuto la vista, cioè ha perso meno di 15 lettere, e il 19,4% ha guadagnato 15 lettere o più. Il profilo di sicurezza dei pazienti trattati con frequenza maggiore di 8 settimane era paragonabile ai dati di sicurezza in VIEW 1 e VIEW 2.
Edema maculare secondario a CRVO
La sicurezza e l’efficacia di aflibercept sono state valutate in due studi randomizzati, multicentrici, in doppio cieco, controllati verso sham, su pazienti affetti da edema maculare secondario a CRVO (COPERNICUS e GALILEO) con un totale di 358 pazienti trattati e valutati per l’efficacia (217 con aflibercept). L’età dei pazienti era compresa fra 22 e 89 anni, con una media di 64 anni. Negli studi sulla CRVO circa il 52% (112/217) dei pazienti randomizzati al trattamento con aflibercept aveva almeno 65 anni, mentre circa il 18% (38/217) aveva almeno 75 anni. In entrambi gli studi, i pazienti sono stati assegnati in modo casuale in un rapporto 3:2 ad aflibercept 2 mg somministrato ogni 4 settimane (2Q4) o al gruppo di controllo che riceveva iniezioni sham ogni 4 settimane per un totale di 6 iniezioni. Dopo 6 iniezioni mensili consecutive i pazienti hanno ricevuto un trattamento solo se i criteri predefiniti per ripetere il trattamento venivano soddisfatti, mentre i pazienti del gruppo di controllo dello studio GALILEO hanno continuato a ricevere lo sham (controllo a controllo) fino alla 52a settimana. A partire da quel momento tutti i pazienti venivano trattati se i criteri predefiniti venivano soddisfatti.
In entrambi gli studi, l’obiettivo di efficacia primaria (primary efficacy endpoint) era rappresentato dalla percentuale di pazienti che avevano guadagnato almeno 15 lettere di BCVA alla 24a settimana rispetto al basale. Una variabile di efficacia secondaria era la variazione dell’acuità visiva alla 24a settimana rispetto al basale. In entrambi gli studi la differenza tra i gruppi di trattamento era statisticamente significativa a favore di aflibercept. Il massimo miglioramento dell’acuità visiva veniva raggiunto dopo 3 mesi, con una successiva stabilizzazione degli effetti sull’acuità visiva e sul CRT fino a 6 mesi. La differenza statisticamente significativa è stata mantenuta fino alla 52a settimana.
I risultati dettagliati dell’analisi di entrambi gli studi sono illustrati nella Tabella 3 e nella Figura 2 a seguire. Tabella 3: Esiti di efficacia alla 24a 52a 76a/100a settimana (serie complete di analisi con LOCFC)) negli studi COPERNICUS e GALILEO
| Esiti di efficacia | COPERNICUS | GALILEO | ||||||||||
| 24 settimane | 52 settimane | 100 settimane | 24 settimane | 52 settimane | 76 settimane | |||||||
| Aflibercept 2 mg Q4 (N = 114) | Controllo (N = 73) | Aflibercept 2 mg (N = 114) | ControlloE) (N = 73) | Aflibercept F) 2 mg (N = 114) | Controllo E,F) (N = 73) | Aflibercept mg Q4 (N = 103) | Controllo (N = 68) | MYNZEPLI 2 mg (N = 103) | Controllo (N = 68) | MYNZEPLI G) 2 mg (N = 103) | Controllo G) (N = 68) | |
| Percentuale di pazienti con un guadagno ≥15 lettere rispetto al basale | 56% | 12% | 55% | 30% | 49,1% | 23,3% | 60% | 22% | 60% | 32% | 57,3% | 29,4% |
| Differenza A,B,E) pesata (95% IC) Valore p | 44,8% (33,0, 56,6) p < 0,0001 | 25,9% (11,8, 40,1) p = 0,0006 | 26,7% (13,1, 40,3) p = 0,0003 | 38,3% (24,4, 52,1) p < 0,0001 | 27,9% (13,0, 42,7) p = 0,0004 | 28,0% (13,3, 42,6) p =0,0004 | ||||||
| Variazione media della BCVAC) misurata mediante il punteggio ETDRSC) per le lettere rispetto al basale (DS) | 17,3 (12,8) | -4,0 (18,0) | 16,2 (17,4) | 3,8 (17,1) | 13,0 (17,7) | 1,5 (17,7) | 18,0 (12,2) | 3,3 (14,1) | 16,9 (14,8) | 3,8 (18,1) | 13,7 (17,8) | 6,2 (17,7) |
| Differenza media A,C,D,E) di LS (95% IC) Valore p | 21,7 (17,4, 26,0) p < 0,0001 | 12,7 (7,7, 17,7) p < 0,0001 | 11,8 (6,7, 17,0) p < 0,0001 | 14,7 (10,8, 18,7) p < 0,0001 | 13,2 (8,2, 18,2) p < 0,0001 | 7,6 (2,1, 13,1) p =0,0070 |
A) La differenza è aflibercept 2 mg Q4 settimane meno il controllo B) La differenza e l’intervallo di confidenza (IC) sono calcolati usando il test di Cochran-Mantel-Haenszel (CMH) aggiustato in base alla regione (America vs. il resto del mondo per COPERNICUS ed Europa vs. Asia/Pacifico per GALILEO) e alla categoria di BCVA al basale (> 20/200 e ≤ 20/200) C) BCVA: miglior acuità visiva corretta ETDRS: Early Treatment Diabetic Retinopathy Study LOCF: ultima osservazione portata a termine DS: deviazione standard LS: media dei minimi quadrati derivata da ANCOVA D) Differenza media di LS e intervallo di confidenza basati su un modello ANCOVA con fattori il gruppo di trattamento, la regione (America vs. resto del mondo per COPERNICUS ed Europa vs. Asia/Pacifico per GALILEO) e la categoria BCVA al basale (> 20/200 e ≤ 20/200) E) Nello studio COPERNICUS, i pazienti del gruppo di controllo potevano ricevere aflibercept al bisogno con una frequenza anche mensile nel periodo compreso tra la 24a settimana e la 52a settimana; i pazienti erano sottoposti a visite ogni 4 settimane F) Nello studio COPERNICUS, sia il gruppo di controllo che i pazienti trattati con aflibercept 2 mg ricevevano aflibercept 2 mg al bisogno con una frequenza anche mensile a partire dalla 52a settimana fino alla 96a settimana; i pazienti erano sottoposti a visite trimestrali obbligatorie ma potevano essere visitati anche ogni 4 settimane, se necessario G) Nello studio GALILEO, sia il gruppo di controllo che i pazienti trattati con aflibercept 2 mg ricevevano aflibercept 2 mg al bisogno ogni 8 settimane a partire dalla 52a settimana fino alla 68a settimana; i pazienti sono stati sottoposti a visite obbligatorie ogni 8 settimane. Figura 2:Variazione media dell’acuità visiva dal basale alla 76a/100 a settimana, sulla base del gruppo di trattamento per gli studi COPERNICUS e GALILEO (serie complete di analisi)
In GALILEO l’86,4% (n=89) del gruppo aflibercept e il 79,4% (n=54) del gruppo sham avevano una CRVO perfusa al basale. Alla 24a settimana la percentuale era del 91,8% (n=89) nel gruppo aflibercept e del 85,5% (n=47) nel gruppo sham. Queste percentuali erano mantenute alla 76a settimana, con un 84,3% (n=75) nel gruppo aflibercept ed un 84,0% (n=42) nel gruppo sham. In COPERNICUS il 67,5% (n=77) del gruppo aflibercept e il 68,5% (n=50) del gruppo sham avevano una CRVO perfusa al basale. Alla 24a settimana la percentuale era del 87,4% (n=90) nel gruppo aflibercept e del 58,6% (n=34) nel gruppo sham. Queste percentuali erano mantenute alla 100a settimana, con una percentuale del 76,8% (n=76) nel gruppo aflibercept e del 78% (n=39) nel gruppo sham. I pazienti del gruppo sham erano eleggibili al trattamento con aflibercept a partire dalla 24a settimana.
Al basale gli effetti benefici del trattamento con aflibercept sulla funzione visiva erano simili nei sottogruppi di pazienti perfusi e non perfusi. In ciascun studio gli effetti del trattamento in altri sottogruppi valutabili (ad es. età, sesso, etnia, acuità visiva basale, durata della CRVO) erano in generale coerenti con i risultati riguardanti la popolazione complessiva.
Nell’analisi combinata dei dati di GALILEO e COPERNICUS, aflibercept ha mostrato dei cambiamenti molto significativi dal punto di vista clinico nell’obiettivo secondario di efficacia (secondary efficacy endpoint) pre- definito del National Eye Institute Visual Function Questionnaire (NEI VFQ-25), rispetto al basale. L’entità di questi cambiamenti è stata simile a quella riportata in studi pubblicati, corrispondente ad un guadagno di 15 lettere in Best Corrected Visual Acuity (BCVA). Edema maculare secondario a BRVO
La sicurezza e l’efficacia di aflibercept sono state valutate in uno studio randomizzato, multicentrico, in doppio cieco, controllato verso trattamento attivo, in pazienti affetti da edema maculare secondario a BRVO (VIBRANT) con inclusa l’occlusione della vena emiretinica (Hemi-Retinal Vein Occlusion). Un totale di 181 pazienti sono stati trattati e valutati per l’efficacia (91 con aflibercept). L’età dei pazienti era compresa fra i 42 e i 94 anni, con una media di 65 anni. Nello studio sulla BRVO circa il 58% (53/91) dei pazienti randomizzati al trattamento con aflibercept aveva almeno 65 anni, mentre circa il 23% (21/91) aveva almeno 75 anni. Nello studio i pazienti sono stati assegnati in modo casuale in un rapporto 1:1 a ricevere aflibercept 2 mg somministrato ogni 8 settimane dopo 6 iniezioni iniziali mensili oppure un trattamento di fotocoagulazione laser effettuato al basale (gruppo di controllo laser). I pazienti nel gruppo di controllo laser potevano ricevere un trattamento di fotocoagulazione laser addizionale (chiamato “trattamento laser di soccorso”) a partire dalla 12a settimana con un intervallo minimo di 12 settimane. Sulla base di criteri predefiniti i pazienti nel gruppo di trattamento laser potevano ricevere un trattamento di soccorso con aflibercept 2 mg a partire dalla 24a settimana, somministrato ogni 4 settimane per 3 mesi seguito da iniezioni ogni 8 settimane.
Nello studio VIBRANT, l’obiettivo di efficacia primario (primary efficacy endpoint) era la percentuale di pazienti che aveva guadagnato almeno 15 lettere nella BCVA alla 24a settimana rispetto al basale e il gruppo aflibercept era superiore rispetto al gruppo di controllo laser.
Nello studio VIBRANT un obiettivo di efficacia secondario (secondary efficacy endpoint) era la variazione dell’acuità visiva alla 24a settimana rispetto al basale, che è risultata statisticamente significativa a favore di aflibercept. L’andamento del miglioramento visivo è stato rapido e ha raggiunto il picco al terzo mese con stabilizzazione dell’effetto fino al dodicesimo mese. Nel gruppo laser 67 pazienti hanno ricevuto il trattamento di soccorso con aflibercept a partire dalla 24a settimana (gruppo di controllo attivo/gruppo aflibercept 2 mg), che ha portato ad un miglioramento dell’acuità visiva di circa 5 lettere dalla 24a alla 52a settimana. Risultati dettagliati dall’analisi dello studio VIBRANT sono mostrati nella Tabella 4 e nella Figura 3 a seguire.
Tabella 4: Esiti di efficacia alla 24a e alla 52a settimana nello studio VIBRANT (serie completa di analisi con LOCF)
| Esiti di efficacia | VIBRANT | |||
| 24 settimane | 52 settimane | |||
| Aflibercept 2mg Q4 (N = 91) | Controllo attivo (laser) (N = 90) | Aflibercept 2mg Q8 (N = 91) D) | Controllo attivo/ Aflibercept 2mgE) (laser) (N = 90) | |
| Percentuale di pazienti con un guadagno ≥15 lettere rispetto al basale (%) | 52,7% | 26,7% | 57,1% | 41,1% |
| Differenza misurataA,B (%) (95% CI) p-value | 26,6% (13,0, 40,1) p=0,0003 | 16,2% (2,0, 30,5) p=0,0296 | ||
| Variazione media della BCVA misurata con il punteggio ETDRS in lettere rispetto al basale (SD) | 17,0 (11,9) | 6,9 (12,9) | 17,1 (13,1) | 12,2 (11,9) |
| Differenza media di A,C LS (95% IC) p-value | 10,5 (7.1, 14.0) p<0,0001 | 5,2 (1.7, 8.7) p=0,0035F) |
A) La differenza rappresenta il valore del gruppo aflibercept 2 mg Q4 settimane meno il controllo laser B) La differenza e l’intervallo di confidenza (95% IC) sono calcolati usando il modello pesato di Mantel-Haenszel aggiustato per la regione (Nord America vs. Giappone) e la categoria della BCVA basale (> 20/200 e ≤ 20/200) C) Differenza media di LS e IC 95% basati su un modello ANCOVA con il gruppo di trattamento, BCVA basale categoria (> 20/200 e ≤ 20/200) e regione (Nord America vs. Giappone) come effetti fissi e BCVA basale come covariata. D) Dalla 24a settimana l’intervallo di trattamento nel gruppo di trattamento con aflibercept è stato esteso per tutti i pazienti da 4 a 8 settimane fino alla 48a settimana. E) A partire dalla 24a settimana i soggetti nel gruppo di laser potevano ricevere il trattamento aflibercept di soccorso, se avessero soddisfatto almeno uno dei criteri di eleggibilità predefiniti. Un totale di 67 soggetti in questo gruppo hanno ricevuto trattamento aflibercept di soccorso. Il regime fisso di trattamento aflibercept di soccorso è stato di 3 somministrazioni di aflibercept 2 mg ogni 4 settimane seguite da iniezioni ogni 8 settimane. F) p-value nominale
Figura 3: Variazione media della BCVA nello studio VIBRANT misurata mediante il punteggio EDTRS in lettere rispetto al basale alla 52a settimana
Al basale, la percentuale di pazienti perfusi nei gruppi aflibercept e laser era rispettivamente del 60% e del 68%. Alla 24a settimana queste percentuali erano, rispettivamente, l’80% e il 67%,. Nel gruppo aflibercept la percentuale di pazienti perfusi veniva mantenuta fino alla 52a settimana. Nel gruppo laser in cui i pazienti erano eleggibili a ricevere il trattamento aflibercept di soccorso dalla 24a settimana, la percentuale dei pazienti perfusi aumentava al 78% alla 52a settimana.
Edema maculare diabetico La sicurezza e l’efficacia di aflibercept sono state valutate in due studi randomizzati, multicentrici, in doppio cieco, controllati verso trattamento attivo, su pazienti affetti da DME (VIVIDDME e VISTADME). Un totale di 862 pazienti è stato trattato e valutato per l’efficacia, 576 sono stati trattati con aflibercept. L’età dei pazienti era compresa fra 23 e 87 anni, con una media di 63 anni. Negli studi sulla DME circa il 47% (268/576) dei pazienti randomizzati al trattamento con aflibercept avevano almeno 65 anni, mentre circa il 9% (52/576) aveva almeno 75 anni. In entrambi gli studi, la maggioranza dei pazienti aveva un diabete di Tipo II. In entrambi gli studi i pazienti sono stati assegnati in modo casuale in un rapporto 1:1:1 a 1 di 3 regimi posologici:
1) Aflibercept somministrato a dosi di 2 mg ogni 8 settimane dopo 5 dosi iniziali mensili (aflibercept 2Q8); 2) Aflibercept somministrato a dosi di 2 mg ogni 4 settimane (aflibercept 2Q4); e 3) fotocoagulazione laser maculare (controllo attivo).
A partire dalla 24a settimana, i pazienti che raggiungevano una soglia prestabilita di perdita della vista erano idonei a ricevere un trattamento aggiuntivo: i pazienti dei gruppi trattati con aflibercept potevano ricevere il trattamento laser e i pazienti del gruppo di controllo potevano ricevere aflibercept.
In entrambi gli studi, l’obiettivo di efficacia primaria (primary efficacy endpoint) era costituito dalla variazione media della BCVA dal basale alla 52a settimana e sia il gruppo aflibercept 2Q8 che il gruppo aflibercept 2Q4 hanno mostrato una significatività statistica ed erano superiori al gruppo di controllo. Questo beneficio si è mantenuto fino alla 100a settimana.
I risultati dettagliati dell’analisi combinata degli studi VIVIDDME e VISTADME sono illustrati nella Tabella 5 e nella Figura 4 a seguire. Tabella 5: Esiti di efficacia alla 52a settimana e alla 100a settimana, negli studi VIVIDDME e VISTADME (serie completa di analisi con LOCF)
| Esiti di efficacia | VIVIDDME | VISTADME | ||||||||||
| 52 settimane | 100 settimane | 52 settimane | 100 settimane | |||||||||
| Aflibercept 2 mg Q8 A (N = 135) | Aflibercept 2 mg Q4 (N = 136) | Controllo attivo (laser) (N = 132) | Aflibercept 2 mg Q8 A (N = 135) | Aflibercept 2 mg Q4 (N = 136) | Controllo attivo (laser) (N = 132) | Aflibercept 2 mg Q8 A (N = 151) | Aflibercept 2 mg Q4 (N = 154) | Controllo attivo (laser) (N = 154) | Aflibercept 2 mg Q8 A (N = 151) | Aflibercept 2 mg Q4 (N = 154) | Controllo attivo (laser) (N = 154) | |
| Variazione media della BCVA misurata con il punteggio ETDRS E per le lettere rispetto al basale | 10,7 | 10,5 | 1,2 | 9,4 | 11,4 | 0,7 | 10,7 | 12,5 | 0,2 | 11,1 | 11,5 | 0,9 |
| Differenza media di LS B,C,E (97,5% IC) | 9,1 (6,4, 11,8) | 9,3 (6,5, 12,0) | 8,2 (5,2, 11,3) | 10,7 (7,6, 13,8) | 10,45 (7,7, 13,2) | 12,19 (9,4, 15,0) | 10,1 (7,0, 13,3) | 10,6 (7,1, 14,2) | ||||
| Percentuale di pazienti con un guadagno ≥15 lettere dal basale | 33% | 32% | 9% | 31,1% | 38,2% | 12,1% | 31% | 42% | 8% | 33,1% | 38,3% | 13,0% |
| Differenza aggiustata D,C,E (97,5% IC) | 24% (13,5, 34,9) | 23% (12,6, 33,9) | 19,0% (8,0, 29,9) | 26,1% (14,8, 37,5) | 23% (13,5, 33,1) | 34% (24,1, 44,4) | 20,1% (9,6, 30,6) | 25,8% (15,1,36,6) |
A Dopo avvio del trattamento con 5 dosi mensili B Media di LS e IC basati su un modello ANCOVA con la misurazione della BCVA come covariata e il gruppo di trattamento come fattore. Inoltre, la regione (Europa/Australia vs. Giappone) è stata inclusa come fattore per VIVIDDME e l’anamnesi di IM e/o CVA come fattore per VISTADME C La differenza rappresenta il valore del gruppo aflibercept meno il valore del gruppo di controllo (laser) D La differenza rispetto all’intervallo di confidenza (IC) e al test statistico è calcolata usando il modello pesato di Mantel-Haenszel aggiustato per la regione (Europa/Australia vs. Giappone) per VIVIDDME e l’anamnesi di IM o CVA per VISTADME. EBCVA: Miglior acuità visiva corretta ETDRS: Early Treatment Diabetic Retinopathy Study LOCF: Ultima Osservazione Portata a Termine LS: Media dei minimi quadrati derivata da ANCOVA IC: intervallo di confidenza
Figura 4: Variazione media della BCVA, negli studi VIVIDDME e VISTADME, misurata mediante il punteggio EDTRS per le lettere dal basale alla 100a settimana
Gli effetti del trattamento in tutti i sottogruppi valutabili (ad es. età, sesso, etnia, HbA1c al basale, acuità visiva al basale, precedente terapia anti-VEGF) in entrambi gli studi e nell’analisi combinata erano in generale coerenti con i risultati nella popolazione globale.
Negli studi VIVIDDME e VISTADME, rispettivamente 36 (9%) e 197 (43%) pazienti hanno ricevuto una precedente terapia anti-VEGF, con un periodo di washout di almeno 3 mesi. Gli effetti del trattamento nel sottogruppo di pazienti che era stato precedentemente trattato con un inibitore del VEGF erano simili a quelli osservati nei pazienti che non erano mai stati trattati (naïve) con un inibitore del VEGF.
I pazienti con malattia bilaterale erano idonei a ricevere un trattamento anti-VEGF nell’altro occhio se valutato necessario dal medico. Nello studio VISTADME 217 pazienti (70,7%) trattati con aflibercept hanno ricevuto iniezioni bilaterali di aflibercept fino alla 100a settimana; nello studio VIVIDDME 97 pazienti (35,8%) trattati con aflibercept hanno ricevuto un diverso trattamento anti-VEGF nell’altro occhio. Uno studio comparativo indipendente (DRCR.net Protocol T) ha utilizzato un regime di trattamento flessibile basato su stringenti criteri visivi e di ritrattamento OCT. Nel gruppo trattato con aflibercept (n=224) questo regime ha portato alla 52a settimana ad una somministrazione media nei pazienti di 9,2 iniezioni, che è simile al numero di dosi somministrate nei gruppi aflibercept 2Q8 in VIVIDDME and VISTADME, mentre l’efficacia complessiva nel gruppo trattato con aflibercept nel Protocol T era paragonabile ai gruppi aflibercept 2Q8 in VIVIDDME and VISTADME. Nel Protocol T si è osservato un guadagno medio di 13,3 lettere, con un 42% dei pazienti che hanno guadagnato almeno 15 lettere dal basale. I risultati di sicurezza hanno dimostrato che, in ciascuno degli studi e tra gli studi, l’incidenza complessiva di eventi avversi oculari e non oculari (inclusi i TEA) è comparabile in tutti i gruppi di trattamento.
Per il trattamento del DME, in pazienti con DME, lo studio VIOLET multicentrico, randomizzato, in aperto (open-label), con controllo attivo, ha confrontato a 100 settimane tre diversi regimi di dosaggio di aflibercept 2 mg dopo almeno un anno di trattamento ad intervalli fissi, in cui il trattamento era stato iniziato con 5 dosi mensili consecutive, seguite da una dose ogni 2 mesi. Lo studio ha valutato la non inferiorità di aflibercept 2 mg, somministrato secondo un regime di trattamento-ed-estensione (“ treat-and-extend”) (2T&E in cui, sulla base dei risultati clinici e anatomici, gli intervalli tra le iniezioni erano stati mantenuti ad un minimo di 8 settimane e gradualmente estesi) e aflibercept 2 mg somministrato al bisogno (2PRN, in cui i pazienti, sulla base dei risultati clinici ed anatomici, sono stati osservati ogni 4 settimane e hanno ricevuto l’iniezione al bisogno), rispetto ad aflibercept 2 mg somministrato ogni 8 settimane (2Q8) per il secondo e terzo anno di trattamento.
L’obiettivo di efficacia primario (primary efficacy endpoint) dello studio (variazione della BCVA dal basale alla 52a settimana) era 0,5 ± 6,7 lettere nel gruppo 2T&E e 1,7 ± 6,8 lettere nel gruppo 2PRN rispetto a 0,4 ± 6,7 lettere nel gruppo 2Q8, raggiungendo una non inferiorità statistica (p<0,0001 per entrambi i confronti; margine NI di 4 lettere). Le variazioni della BCVA dal basale alla 100a settimana sono stati coerenti con i risultati della 52a settimana: -0,1 ± 9,1 lettere nel gruppo 2T&E e 1,8 ± 9,0 lettere nel gruppo 2PRN confrontato con 0,1 ± 7,2 lettere nel gruppo 2Q8. Il numero medio di iniezioni in 100 settimane è stato, rispettivamente 12,3, 10,0 e 11,5 per 2Q8fix, 2T&E e 2PRN.
In tutti e 3 i gruppi di trattamento, i profili di sicurezza oculare e sistemico sono stati simili a quelli osservati negli studi pivotal VIVID e VISTA.
Nel gruppo 2T&E gli incrementi e i decrementi degli intervalli di iniezione sono stati a discrezione dello sperimentatore; nello studio venivano raccomandati incrementi di 2 settimane.
Neovascolarizzazione coroideale miopica
La sicurezza e l’efficacia di aflibercept sono state valutate in uno studio randomizzato, multicentrico, in doppio cieco, controllato verso sham, in pazienti asiatici con CNV miopica naïve al trattamento. Un totale di 121 pazienti sono stati trattati e valutati per l’efficacia (90 con aflibercept). L’età dei pazienti era compresa fra 27 e 83 anni, con una media di 58 anni. Negli studi sulla CNV miopica, circa il 36% (33/91) dei pazienti randomizzati al trattamento con aflibercept aveva almeno 65 anni, mentre circa il 10% (9/91) aveva almeno 75 anni.
I pazienti sono stati randomizzati, con un rapporto di 3:1, per ricevere 2 mg di aflibercept per via intravitreale oppure iniezioni sham, somministrate una volta all’inizio dello studio e, successivamente, con cadenza mensile in caso di persistenza o recidiva della malattia fino alla 24a settimana, quando è stato valutato l’obiettivo di efficacia primario (primary endpoint).. Alla 24a settimana, i pazienti inizialmente randomizzati per ricevere sham erano eleggibili a ricevere la prima dose di aflibercept. Successivamente, in caso di persistenza o recidiva della malattia, i pazienti di entrambi i gruppi continuavano ad essere eleggibili per ricevere iniezioni aggiuntive.
La differenza tra i gruppi di trattamento era statisticamente significativa a favore di aflibercept per l’obiettivo di efficacia primario (primary efficacy endpoint) (variazione della BCVA) e per l’obiettivo di efficacia secondario (secondary endpoint) di conferma dell’efficacia (percentuale di pazienti che hanno guadagnato 15 lettere nella BCVA) alla 24a settimana rispetto al basale. Per entrambi gli obiettivi (endpoints), le differenze si sono mantenute fino alla 48a settimana.
I risultati dettagliati delle analisi dello studio MYRROR sono riportati nella Tabella 6 e nella Figura 5 riportate a seguire.
Tabella 6: Dati di efficacia nello studio MYRROR alla 24a settimana (analisi primaria) e alla 48a settimana (serie completa di analisi LOCFA))
| Dati di efficacia | MYRROR | |||
| 24 settimane | 48 settimane | |||
| Aflibercept 2 mg (N = 90) | Sham (N = 31) | Aflibercept 2 mg (N = 90) | Sham/ Aflibercept 2 mg (N = 31) | |
| Variazione media della BCVA B) misurata con il punteggio ETDRS per le lettere rispetto al basale (DS) B) | 12,1 (8,3) | -2,0 (9,7) | 13,5 (8,8) | 3,9 (14,3) |
| Differenza media di LS C,D,E) (95% IC) | 14,1 (10,8; 17,4) | 9,5 (5,4; 13,7) | ||
| Percentuale di pazienti con un guadagno ≥15 lettere rispetto al basale | 38,9% | 9,7% | 50,0% | 29,0% |
| Differenza aggiustata D,F) (95% IC) | 29,2% (14,4; 44,0) | 21,0% (1,9; 40,1) |
A) LOCF: ultima osservazione portata a termine (Last Observation Carried Forward) B) BCVA: miglior acuità visiva corretta (Best Corrected Visual Acuity) ETDRS: Early Treatment Diabetic Retinopathy Study DS: deviazione standard C) Media di LS: media dei minimi quadrati derivata da un modello ANCOVA D) IC: intervallo di confidenza E) Differenza media di LS e 95% IC derivati da un modello ANCOVA con il gruppo di trattamento e il paese (nomi dei paesi) come effetti fissi e BCVA al basale come covariata. F) La differenza e 95% IC sono calcolati mediate il test di Cochran-Mantel-Haenszel (CMH) aggiustato per il paese (nomi dei paesi)
Figura 5: Variazione media dell’acuità visiva nello studio MYRROR per ciascun gruppo di trattamento dal basale alla 48a settimana(serie completa di analisi, LOCF) 5.2 Proprietà farmacocinetiche
MYNZEPLI è somministrato direttamente nel corpo vitreo per esercitare effetti locali sull’occhio.
Assorbimento / Distribuzione A seguito di somministrazione intravitreale, aflibercept è assorbito lentamente dall’occhio nella circolazione sistemica e lo si rileva nella circolazione sistemica prevalentemente sotto forma di complesso inattivo e stabile con il VEGF; solo “aflibercept libero”, però, è in grado di legarsi al VEGF endogeno.
In un sottostudio di farmacocinetica condotto su 6 pazienti affetti da AMD essudativa neovascolare sottoposti a campionamento frequente, le concentrazioni plasmatiche massime di aflibercept libero (C max sistemiche) sono state basse, con una media di circa 0,02 microgrammi/mL (intervallo da 0 a 0,054) entro 13 giorni dall’iniezione intravitreale di 2 mg e, in quasi tutti i pazienti, non sono state più rilevabili due settimane dopo la somministrazione. Aflibercept non si accumula nel plasma quando somministrato per via intravitreale ogni 4 settimane.
La concentrazione plasmatica massima media di aflibercept libero è circa 50-500 volte inferiore alla concentrazione di aflibercept richiesta per inibire l’attività biologica del VEGF sistemico del 50% in modelli animali, nei quali sono state osservate variazioni della pressione ematica dopo che i livelli di aflibercept libero in circolo avevano raggiunto 10 microgrammi/mL circa e sono ritornati al valore basale quando i livelli sono scesi sotto 1 microgrammo/mL circa. In uno studio su volontari sani, si stima che a seguito di somministrazione intravitreale di 2 mg ai pazienti, la concentrazione plasmatica massima media di aflibercept libero sia oltre 100 volte inferiore alla concentrazione di aflibercept richiesta (2,91 microgrammi/mL) per legare il VEGF sistemico a metà del valore massimo. Effetti farmacodinamici sistemici, come variazioni della pressione ematica, sono quindi improbabili.
In sottostudi di farmacocinetica su pazienti affetti da CRVO, BRVO, DME o CNV miopica i risultati della C max media di aflibercept libero nel plasma erano simili con valori in un intervallo compreso tra 0,03 e 0,05 microgrammi/mL e valori individuali che non eccedevano 0,14 microgrammi/mL. Pertanto, le concentrazioni plasmatiche di aflibercept libero si riducevano generalmente, entro 1 settimana, a valori inferiori o vicino al più basso limite quantificabile; in tutti i pazienti, concentrazioni non rilevabili erano ottenute dopo 4 settimane, prima della successiva somministrazione.
Eliminazione Tenuto conto che MYNZEPLI è un farmaco a base proteica, non sono stati condotti studi sul metabolismo. L’aflibercept libero si lega al VEGF formando un complesso stabile inerte. Come avviene con altre proteine di grandi dimensioni, l’aflibercept libero e legato dovrebbe essere eliminato mediante catabolismo proteolitico.
Compromissione renale Non sono stati condotti studi specifici con aflibercept su pazienti con compromissione renale.
L’analisi farmacocinetica dei pazienti nello studio VIEW2, il 40% dei quali aveva una compromissione renale (24% lieve, 15% moderata e 1% severa), a seguito di somministrazione intravitreale ogni 4 o 8 settimane, non ha rivelato alcuna differenza in termini di concentrazioni plasmatiche di farmaco attivo. Risultati simili sono stati osservati in pazienti affetti da CRVO nello studio GALILEO, in pazienti affetti da DME nello studio VIVIDDME e in pazienti affetti da CNV miopica nello studio MYRROR.
5.3 Dati preclinici di sicurezza
Negli studi preclinici sulla tossicità a dosi ripetute sono stati osservati effetti soltanto con esposizioni sistemiche considerate sufficientemente superiori alla massima esposizione nell’uomo a seguito di somministrazione intravitreale della dose clinica prevista, il che indica una scarsa rilevanza clinica.
Sono state osservate erosioni e ulcere dell’epitelio respiratorio nei turbinati nasali di scimmie trattate con aflibercept per via intravitreale con esposizioni sistemiche in eccesso rispetto all’esposizione umana massima. L’esposizione sistemica basata sulla C max e quella basata sull’AUC di aflibercept libero erano circa 200 e 700 volte superiori, rispettivamente, rispetto ai valori corrispondenti osservati negli esseri umani in seguito a una dose intravitreale di 2 mg. Nella scimmia, al livello senza effetti avversi osservabili (NOAEL) di 0,5 mg/occhio, l’esposizione sistemica era 42 e 56 volte superiore se basata rispettivamente sulla C max e sulla AUC. Non sono stati condotti studi sul potenziale mutageno o carcinogeno di aflibercept.
Un effetto di aflibercept sullo sviluppo intrauterino è stato osservato in studi di sviluppo embriofetale su coniglie gravide con somministrazione endovenosa (da 3 a 60 mg/kg) e sottocutanea (da 0,1 a 1 mg/kg). Il NOAEL materno corrispondeva rispettivamente alla dose di 3 mg/kg e di 1 mg/kg. Non è stato identificato un NOAEL dello sviluppo. Alla dose di 0,1 mg/kg, le esposizioni sistemiche basate su C max e AUC cumulativa di aflibercept libero erano approssimativamente, rispettivamente, 17 e 10 volte superiori se comparate con i valori corrispondenti osservati negli esseri umani a seguito di una dose intravitreale di 2 mg.
Gli effetti sulla fertilità maschile e femminile sono stati valutati nell’ambito di uno studio di 6 mesi sulle scimmie a seguito di somministrazione endovenosa di aflibercept a dosi comprese tra 3 e 30 mg/kg. Nelle femmine, a tutti i dosaggi sono state osservate mestruazioni assenti o irregolari associate ad alterazioni dei livelli di ormoni riproduttivi e ad alterazioni della morfologia e della motilità degli spermatozoi. In base alla C max e alla AUC di aflibercept libero osservate alla dose endovenosa di 3 mg/kg, le esposizioni sistemiche sono state approssimativamente, rispettivamente, 4 900 e 1 500 volte superiori all’esposizione osservata negli esseri umani in seguito a una dose intravitreale di 2 mg. Tutte le variazioni erano reversibili.
6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
6.1 Elenco degli eccipienti
L-istidina L-istidina cloridrato monoidrato Trealosio diidrato Poloxamer 188 Acqua per preparazioni iniettabili 6.2 Incompatibilità
In assenza di studi di compatibilità, questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali. 6.3 Periodo di validità
2 anni
6.4 Precauzioni particolari per la conservazione
Conservare in frigorifero (2 °C – 8 °C). Non congelare. Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce.
Il flaconcino chiuso può essere conservato fuori dal frigorifero ad una temperatura inferiore a 25 °C per un massimo di 24 ore. Una volta aperto il flaconcino, procedere in condizioni asettiche.
6.5 Natura e contenuto del contenitore
Soluzione in flaconcino (vetro di tipo I) con un tappo (gomma elastomerica bromobutilica) e un ago con filtro da 18 G. Ogni flaconcino contiene un volume estraibile di almeno 0,1 mL. Confezione da 1 flaconcino + 1 ago con filtro.
6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione
Il flaconcino è esclusivamente monouso per un solo occhio. Il flaconcino contiene più della dose raccomandata di 2 mg di aflibercept (equivalente a 0,05 mL). Il volume in eccesso deve essere eliminato prima della somministrazione. La soluzione deve essere visivamente ispezionata prima della somministrazione al fine di verificare la presenza di particelle estranee e/o alterazione del colore o qualsiasi variazione nell’aspetto. Nel caso si verifichi ciò, il prodotto va eliminato.
Ago con filtro:
Ago Blunt Filter (Fill), non per iniezione cutanea. Non mettere in autoclave l’ago Blunt Filter (Fill). L’ago con filtro è non-pirogeno. Non usare se la singola confezione è danneggiata. Smaltire l’ago Blunt Filter (Fill) in contenitori approvati per oggetti taglienti. Attenzione: il riutilizzo dell’ago con filtro può portare ad infezione o ad altra malattia/danno. Per l’iniezione intravitreale si deve utilizzare un ago per iniezione da 30 G x ½ pollici.
Istruzioni per l’uso del flaconcino:
1. Togliere il cappuccio in plastica e disinfettare la parte esterna del tappo in gomma del flaconcino. 2. Collegare l’ago da 18 G con filtro da 5 micron fornito nella scatola ad una siringa sterile da 1 mL con adattatore Luer-lock.
3. Spingere l’ago con filtro nel centro del tappo del flaconcino finché l’ago sia completamente inserito nel flaconcino e la punta tocca il fondo o l’angolo sul fondo del flaconcino.
4. Usando una tecnica asettica, aspirare l’intero contenuto del flaconcino di MYNZEPLI nella siringa mantenendo il flaconcino in posizione verticale, leggermente inclinato per facilitare la completa aspirazione. Per evitare l’introduzione d‘aria, assicurarsi che tutta la punta dell’ago, che è tagliata in obliquo, sia completamente immersa nel liquido. Tenere inclinato il flaconcino durante l’aspirazione, tenendo la punta dell’ago completamente immersa nel liquido.
5. Quando si svuota il flaconcino, assicurarsi che l’asta dello stantuffo sia sufficientemente tirata all’indietro, in modo da svuotare completamente l’ago con filtro.
6. Togliere l’ago con filtro e smaltirlo in modo adeguato. Nota: l’ago con filtro non deveessere usato per l’iniezione intravitreale. 7. Usando una tecnica asettica, inserire un ago da iniezione da 30 G x ½ pollici sulla punta della siringa con adattatore Luer-lock, ruotandolo con forza.
8. Tenendo la siringa con l’ago rivolto verso l’alto, verificare l’assenza di bolle. Nel caso in cui ve ne siano, picchiettare delicatamente la siringa con il dito in modo da farle salire in superficie.
9. Eliminare tutte le bolle ed espellere il medicinale in eccesso premendo lentamente lo stantuffo in modo che l’estremità piatta dello stantuffo si allinei alla linea che segna 0,05 mL sulla siringa.
10. Il flaconcino è esclusivamente monouso. L’estrazione di dosi multiple da un flaconcino può aumentare il rischio di contaminazione e conseguente infezione. Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.
7. TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO
Advanz Pharma Limited Unit 17 Northwood House Northwood Crescent Dublin 9 D09 V504 Irlanda
8. NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO
EU/1/25/1964/001
9. DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL’AUTORIZZAZIONE
Data della prima autorizzazione:
10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO
Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’Agenzia europea per i medicinali: https://www.ema.europa.eu.
