Rezurock
Rezurock (Belumosudil)
Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto
Rezurock: ultimo aggiornamento pagina: (Fonte: scheda tecnica ufficiale AIFA (PDF))
Se sei un paziente, consulta anche il Foglietto Illustrativo (Bugiardino) di Rezurock
01.0 Denominazione del medicinale
REZUROCK 200 mg compresse rivestite con film
02.0 Composizione qualitativa e quantitativa
Ogni compressa rivestita con film contiene belumosudil mesilato, equivalente a 200 mg di belumosudil.
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
03.0 Forma farmaceutica
Compressa rivestita con film (compressa)
Compressa di forma ovale, di colore da giallo pallido a giallo, con “KDM” su un lato e “200” sull’altro lato, con dimensioni di 7,4 x 14,8 mm.
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
REZUROCK è indicato per il trattamento di pazienti adulti e pediatrici (di età pari o superiore a 12 anni con un peso corporeo di almeno 40 kg) affetti da malattia cronica del trapianto contro l’ospite (chronic Graft-Versus-Host Disease, cGVHD) quando le altre opzioni terapeutiche forniscono un beneficio clinico limitato, non risultano adeguate o sono state esaurite.
04.2 Posologia e modo di somministrazione
Il trattamento deve essere iniziato e supervisionato da medici esperti nella gestione della cGVHD.
Posologia
La dose raccomandata è di 200 mg somministrati per via orale una volta al giorno in concomitanza del pasto.
Il trattamento è raccomandato fino a progressione di malattia o tossicità inaccettabile.
Prima di iniziare il trattamento, devono essere eseguiti una conta ematica completa ed esami di funzionalità epatica (vedere paragrafo 4.4). L’inizio di belumosudil in pazienti con piastrine < 50 × 109/L o conta assoluta dei neutrofili < 1,5 × 109/L dovrebbe essere basato su un attento monitoraggio dei valori di laboratorio e sulla valutazione clinica.
Modifiche della dose dovute a reazioni avverse Esami di funzionalità epatica devono essere eseguiti almeno mensilmente per tutta la durata del trattamento (vedere paragrafo 4.4).
Modifiche della dose raccomandata in caso di reazioni avverse sono riportate nella Tabella 1. Tabella 1: Modifiche della dose raccomandata in caso di reazioni avverse
| Reazione avversa | Gravità* | Modifica della dose |
| Epatotossicità | ALT o AST di Grado 3 (> 5 a 20 × ULN) o bilirubina di Grado 2 (> 1,5 a 3 × ULN) | Sospendere il trattamento fino al recupero a ≤ Grado 1, quindi riprendere la dose raccomandata di belumosudil e monitorare le analisi di laboratorio per la tossicità. |
| ALT o AST di Grado 4 (> 20 × ULN) o bilirubina di Grado ≥ 3 (> 3 × ULN) | Interrompere definitivamente il trattamento. | |
| Altre reazioni avverse (vedere paragrafo 4.8) | Grado 3 | Sospendere il trattamento fino al recupero a ≤ Grado 1, quindi riprendere la dose raccomandata di belumosudil e monitorare la tossicità. |
| Grado 4 | Interrompere definitivamente il trattamento. |
ALT = alanina aminotransferasi; AST = aspartato aminotransferasi; ULN = limite superiore della norma *Grado 1 è lieve, il Grado 2 è moderato, il Grado 3 è severo, il Grado 4 è pericoloso per la vita. I gradi di tossicità sono in conformità ai criteri terminologici comuni per gli eventi avversi del National Cancer Institute Versione 4.03 (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, NCI-CTCAE v4.03)
Modifiche della dose dovute a interazioni farmacologiche I forti induttori del CYP3A4 e gli inibitori della pompa protonica riducono l’esposizione di belumosudil (vedere paragrafo 4.5).
Forti induttori del CYP3A Quando somministrato in associazioni a forti induttori del CYP3A, la dose raccomandata è di 200 mg due volte al giorno in concomitanza del pasto.
Inibitori di pompa protonica Quando somministrato in associazioni a inibitori di pompa protonica, la dose raccomandata è di 200 mg due volte al giorno in concomitanza del pasto.
Dose assunta in ritardo o saltata
In caso di dose assunta in ritardo o saltata:
Una dose dovrebbe essere assunta il prima possibile lo stesso giorno se:
- una dose da 200 mg è stata saltata con un ritardo pari o inferiore a 12 ore per la
somministrazione una volta al giorno OPPURE
- una dose da 200 mg è stata saltata con un ritardo pari o inferiore a 6 ore per la somministrazione
due volte al giorno (vedere paragrafo 4.5) Per la dose successiva, deve essere ripreso il programma abituale.
Una dose non dovrebbe essere assunta se:
- una dose è stata saltata con un ritardo superiore a 12 ore per la somministrazione una volta al
giorno OPPURE
- una dose è stata saltata con un ritardo superiore a 6 ore per la somministrazione due volte al
giorno (vedere paragrafo 4.5) Per la dose successiva, dovrebbe essere ripreso il programma abituale.
Se un paziente vomita dopo l’assunzione di una dose, la dose successiva dovrebbe essere assunta all’orario abituale. In caso di dose saltata, al paziente dovrebbe essere indicato di non assumere dosi aggiuntive per compensare la dose saltata.
Popolazioni speciali
Compromissione epatica L’uso in pazienti con compromissione epatica severa (Child-Pugh C) senza GVHD epatica è controindicato (vedere paragrafo 4.3). L’uso in pazienti con compromissione epatica moderata (Child‑Pugh B) senza GVHD epatica non è raccomandato (vedere paragrafo 5.2).
Non è raccomandato alcun aggiustamento della dose quando si somministra belumosudil a pazienti con compromissione epatica lieve (Child-Pugh A) (vedere paragrafo 5.2).
Compromissione renale Non è raccomandato alcun aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione renale lieve o moderato (clearance della creatinina ≥30 mL/min).
Non sono disponibili dati per i pazienti con compromissione renale severa (clearance della creatinina <30 mL/min) o per i pazienti con nefropatia allo stadio terminale in dialisi (vedere paragrafo 5.2). I pazienti devono essere attentamente monitorati in relazione alla sicurezza e all’efficacia durante il trattamento con belumosudil.
Anziani (≥65 anni) Non sono raccomandati aggiustamenti della dose aggiuntivi per i pazienti anziani (vedere paragrafi 5.1 e 5.2).
Popolazione pediatrica
La sicurezza e l’efficacia di REZUROCK nei pazienti pediatrici di età inferiore a 12 anni e con peso corporeo inferiore a 40 kg non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili.
Modo di somministrazione
Per uso orale.
Le compresse rivestite con film devono essere assunte intere con acqua all’incirca alla stessa ora ogni giorno in concomitanza del pasto (vedere paragrafo 5.2).
04.3 Controindicazioni
Gravidanza e allattamento (vedere paragrafo 4.6).
Pazienti con compromissione epatica severa (Child-Pugh C) senza GVHD epatica (vedere paragrafo 5.2).
Ipersensibilità al(ai) principio(i) attivo(i) o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso
Donne in età fertile
Le donne in età fertile devono verificare lo stato di gravidanza prima di iniziare il trattamento con belumosudil e devono usare misure contraccettive altamente efficaci durante il trattamento con belumosudil e fino ad almeno una settimana dopo l’ultima dose di belumosudil. Nel caso in cui durante il trattamento con belumosudil si verifichi una gravidanza, deve essere effettuata una valutazione rischio/beneficio su base individuale con un’attenta consulenza in merito ai potenziali rischi per il feto (vedere paragrafo 4.6). La paziente deve essere informata del potenziale rischio per il feto.
Pazienti di sesso maschile con partner di sesso femminile in età fertile
Durante l’assunzione di belumosudil, i pazienti di sesso maschile con partner femminili in età fertile devono essere informati che le loro partner devono evitare di rimanere incinte e dei potenziali rischi per il feto.
I pazienti di sesso maschile con partner di sesso femminile in età fertile devono usare misure contraccettive altamente efficaci durante il trattamento con belumosudil e fino a una settimana dopo l’ultima dose di belumosudil (vedere paragrafo 4.6).
Allattamento
L’allattamento deve essere interrotto durante il trattamento e per almeno una settimana dopo l’ultima dose di belumosudil (vedere paragrafo 4.6).
Fertilità
Sulla base dei risultati testicolari e degli effetti sullo sperma osservati negli studi sugli animali condotti su ratti e cani, belumosudil può compromettere la fertilità maschile (vedere paragrafo 4.6).
Epatotossicità
Negli studi clinici con belumosudil sono stati osservati aumenti delle analisi di funzionalità epatica e generalmente si sono verificati precocemente durante il trattamento, con una riduzione dell’incidenza successivamente (vedere paragrafo 4.8). Esami di funzionalità epatica devono essere eseguiti prima dell’inizio del trattamento e monitorati almeno mensilmente durante il trattamento e la dose deve essere aggiustata per tossicità di Grado ≥2 (vedere paragrafo 4.2).
CYP3A4 e substrati del P-gp
Belumosudil è un inibitore sia del CYP3A4 che del P-gp. La co-somministrazione di belumosudil con medicinali che sono substrati di entrambi CYP3A4 e P-gp (es. tacrolimus, sirolimus) potrebbe portare ad aumento delle loro concentrazioni (vedere paragrafo 4.5). Pertanto, potrebbero essere necessari aggiustamenti della dose in base alle rispettive informazioni prescrittive. Si raccomanda un attento monitoraggio del trattamento fino al raggiungimento dello stato stazionario.
Eccipienti
Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa, cioè è essenzialmente “senza sodio”.
04.5 Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione
Effetto degli induttori del CYP3A su belumosudil
La somministrazione concomitante di dosi multiple di rifampicina (un forte induttore del CYP3A4) ha ridotto la C di belumosudil del 59% e l’AUC del 72%. La somministrazione concomitante di forti max induttori del CYP3A4 (per es., carbamazepina, fenitoina, rifampina [rifampicina], iperico [Hypericum perforatum]) con belumosudil può ridurre l’esposizione a belumosudil, il che può ridurne l’efficacia. La somministrazione concomitante di forti induttori del CYP3A4 non è raccomandata. Tuttavia, se è necessaria la somministrazione concomitante, la dose di belumosudil dovrebbe essere aumentata a 200 mg due volte al giorno. Si raccomanda di riprendere la dose di belumosudil 200 mg una volta al giorno entro 1 giorno dall’ultima somministrazione del forte induttore del CYP3A.
Si ritiene che la somministrazione concomitante di induttori moderati del CYP3A4, per es., efavirenz, abbia un effetto ridotto su belumosudil rispetto a forti induttori del CYP3A4. La somministrazione concomitante di induttori moderati del CYP3A4 con belumosudil può ridurre l’esposizione a belumosudil. Non è raccomandato alcun aggiustamento della dose.
Effetto degli inibitori della pompa protonica su belumosudil
La somministrazione concomitante di dosi multiple di rabeprazolo ha ridotto la C di belumosudil max dell’87% e l’AUC dell’80%. La somministrazione concomitante di dosi multiple di omeprazolo ha ridotto la C di belumosudil del 68% e l’AUC del 47%. La somministrazione concomitante di max inibitori della pompa protonica con belumosudil potrebbe ridurre l’esposizione a belumosudil, il che potrebbe ridurne l’efficacia. Pertanto, la dose di belumosudil dovrebbe essere aumentata a 200 mg due volte al giorno.
Effetto di altri inibitori della secrezione acida gastrica su belumosudil
La somministrazione concomitante di belumosudil con inibitori della secrezione acida gastrica (per es., antagonisti di H2 e antiacidi) diversi dagli inibitori della pompa protonica potrebbe ridurre l’esposizione a belumosudil. Non è raccomandato alcun aggiustamento della dose. Si raccomanda di assumere belumosudil 2 ore prima o 12 ore dopo l’assunzione dell’inibitore della secrezione acida gastrica.
Effetto di belumosudil su altri medicinali
Belumosudil è un inibitore di OATP1B1 e BCRP. La somministrazione concomitante di belumosudil (200 mg una volta al giorno) ha aumentato l’AUC e la C di rosuvastatina (substrato di OATP1B1 e max BCRP) rispettivamente di 4,4 volte e di 3,6 volte. La somministrazione concomitante di belumosudil con substrati di OATP1B1 e BCRP, per i quali variazioni della concentrazione potrebbero portare a gravi tossicità, non è raccomandata. Se la somministrazione concomitante non può essere evitata, la(e) dose(i) del substrato di OATP1B1 e BCRP dovrebbe (dovrebbero) essere ridotta(e) in accordo alle rispettive informazioni sul prodotto.
Belumosudil è un inibitore di P-gp. La somministrazione concomitante di belumosudil (200 mg una volta al giorno) ha aumentato l’AUC e la Cmax di dabigatran (substrato di P-gp) rispettivamente di 2,1 volte e di 2,4 volte. La somministrazione concomitante di belumosudil con substrati di P-gp, per i quali piccole variazioni della concentrazione potrebbero portare a gravi tossicità, non è raccomandata. Se la somministrazione concomitante non può essere evitata, la(e) dose(i) del substrato di P-gp dovrebbe (dovrebbero) essere ridotta(e) in accordo alle rispettive informazioni sul prodotto.
Belumosudil è un inibitore di UGT1A1. La somministrazione concomitante di belumosudil (200 mg una volta al giorno) con raltegravir (substrato di UGT1A1) ha ridotto l’esposizione a raltegravir glucoronide del 40%. La somministrazione concomitante di belumosudil con substrati sensibili di UGT1A1, per i quali piccole variazioni della concentrazione potrebbero portare a gravi tossicità, non è raccomandata. Se la somministrazione concomitante non può essere evitata, la(e) dose(i) del substrato di UGT1A1 dovrebbe (dovrebbero) essere ridotta(e) in accordo alle rispettive informazioni sul prodotto.
Substrati di CYP1A2, CYP2C19 e CYP3A4 Risultati in vitro hanno dimostrato che belumosudil è un inibitore reversibile e tempo-dipendente del CYP1A2, CYP3A4/5 e un inibitore tempo-dipendente del CYP2C19.
Non è possibile escludere l’inibizione clinica di questi enzimi CYP in presenza di belumosudil alla dose raccomandata di 200 mg una volta al giorno. La co-somministrazione di belumosudil con substrati sensibili di questi enzimi, per i quali piccole variazioni della concentrazione potrebbero portare a gravi tossicità, non è raccomandata. Se la somministrazione concomitante non può essere evitata, la(e) dose(i) del substrato dovrebbe (dovrebbero) essere ridotta(e) in accordo alle rispettive informazioni sul prodotto.
Tacrolimus e sirolimus Belumosudil è un inibitore sia di CYP3A4 che di P-gp. La somministrazione concomitante di belumosudil con medicinali substrati di entrambi CYP3A4 e P-gp (es. tacrolimus, sirolimus) potrebbe aumentare significativamente le loro concentrazioni plasmatiche. Uno stretto monitoraggio terapeutico è raccomandato fino al raggiungimento dello stato stazionario (vedere paragrafo 4.4).
Popolazione pediatrica
Sono stati effettuati studi d’interazione solo negli adulti.
04.6 Gravidanza e allattamento
Donne in età fertile/contraccezione negli uomini e nelle donne
Le donne in età fertile devono usare misure contraccettive altamente efficaci durante il trattamento con belumosudil e per almeno una settimana dopo l’ultima dose di belumosudil (vedere paragrafi 4.4 e 5.3).
I pazienti di sesso maschile con partner di sesso femminile in età fertile devono usare misure contraccettive altamente efficaci durante il trattamento con belumosudil e per una settimana dopo l’ultima dose di belumosudil (vedere paragrafo 4.4).
Gravidanza
Non ci sono dati relativi all’uso di belumosudil in donne in gravidanza.
Gli studi sugli animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). REZUROCK è controindicato durante la gravidanza (vedere paragrafo 4.3). REZUROCK non è raccomandato in donne in età fertile che non usano misure contraccettive altamente efficaci.
Allattamento
Non è noto se belumosudil/metaboliti siano secreti nel latte di animali o nel latte materno. Il rischio per i lattanti non può essere escluso. L’allattamento è controindicato (vedere paragrafo 4.3) durante il trattamento con REZUROCK e per almeno una settimana dopo l’ultima dose (vedere paragrafo 4.4).
Fertilità
Non sono disponibili dati sull’uomo per determinare i potenziali effetti di belumosudil sulla fertilità nelle donne e negli uomini.
Studi di tossicità a dose ripetuta di belumosudil nei ratti hanno dimostrato effetti avversi di tossicità generale che si manifestano in basso peso corporeo e che possono portare a compromissione della fertilità femminile (vedere paragrafo 5.3).
Sulla base dei risultati testicolari e degli effetti sullo sperma osservati negli studi sugli animali, belumosudil può compromettere la fertilità maschile (vedere paragrafo 5.3).
04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
REZUROCK altera lievemente la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. Può causare stanchezza o vertigini (vedere paragrafo 4.8). Se i pazienti manifestano sintomi correlati, non è raccomandato guidare o usare macchinari .
04.8 Effetti indesiderati
Riassunto del profilo di sicurezza
Le reazioni avverse più comuni sono state stanchezza (20,2%), diarrea (12,8%), nausea (11,7%), cefalea (10,6%), vomito (8,5%) e aspartato aminotransferasi (AST) aumentata (7,4%), alanina aminotransferasi (ALT) aumentata (5,3%) e gamma-glutamiltransferasi (GGT) aumentata (4,3%).
La reazione avversa di Grado 3 o 4 più comune è stata l’infezione polmonare, ipossia e diarrea (2,1% ciascuna).
Le reazioni avverse gravi sono state infezione polmonare (2,1%) e cellulite, infezione dell’intestino crasso, cellulite periorbitale, batteriemia stafilococcica, infezione delle vie respiratorie superiori, ipossia, embolia polmonare, diarrea, nausea, displasia della lingua, vomito e sindrome da disfunzione multiorgano (1,1% ciascuna).
La reazione avversa più comune che ha portato all’interruzione del trattamento è stata la nausea (2,1%).
Le reazioni avverse che hanno portato all’interruzione della dose si sono verificate nel 14,9% dei pazienti e sono state nausea (2,1%) e gastroenterite, infezione dell’intestino crasso, cellulite periorbitale, infezione polmonare, ALT aumentata, creatinfosfochinasi ematica aumentata, GGT aumentata, procalcitonina aumentata, diarrea, vomito, stanchezza, embolia polmonare, neutropenia, artralgia, neuropatia periferica e dermatite bollosa (1,1% ciascuno).
I dati di sicurezza a lungo termine oltre 12 mesi hanno dimostrato che il 13,8% dei pazienti nel gruppo trattato con 200 mg al giorno ha manifestato almeno un evento avverso correlato. Le reazioni avverse correlate osservate più frequentemente sono state diarrea (4,3%), infezioni delle vie aeree superiori (2,1%), nausea (2,1%) e calo ponderale (2,1%).
Tabella delle reazioni avverse
La Tabella 2 presenta la categoria di frequenza per le reazioni avverse segnalate in tutte le sperimentazioni cliniche in aperto con belumosudil 200 mg una volta al giorno in 94 pazienti. La durata mediana del trattamento era di 9,18 mesi (intervallo da 0,46 a 83,75 mesi).
La loro frequenza è definita usando le seguenti convenzioni: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1 000, <1/100); raro (≥1/10 000, <1/1 000); molto raro (<1/10 000); non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All’interno di ciascuna classificazione per sistemi e organi, le reazioni avverse sono riportate in ordine di gravità decrescente.
Tabella 2: Reazioni avverse
| Reazioni avverse | Tutti i gradi di gravità categoria di frequenza | Tutti i gradi (%) | Grado 3-4 (%) |
| Infezioni ed infestazioni | |||
| Infezione delle vie respiratorie superiori | Comune | 4 (4,3) | 0 |
| Polmonite | Comune | 2 (2,1) | 2 (2,1) |
| Cellulite | Comune | 2 (2,1) | 1 (1,1) |
| Gastroenterite | Comune | 1 (1,1) | 0 |
| Infezione dell’intestino crasso | Comune | 1 (1,1) | 0 |
| Nasofaringite | Comune | 1 (1,1) | 0 |
| Cellulite periorbitale | Comune | 1 (1,1) | 0 |
Sinusite Comune 1 (1,1) 1 (1,1)
| Batteriemia da stafilococco | Comune | 1 (1,1) | 0 |
| Patologie del sistema emolinfopoietico | |||
| Anemia | Comune | 3 (3,2) | 0 |
| Neutropenia | Comune | 1 (1,1) | 1 (1,1) |
| Patologie endocrine | |||
| Ipotiroidismo | Comune | 2 (2,1) | 0 |
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione | |||
| Appetito ridotto | Comune | 6 (6,4) | 1 (1,1) |
| Iperglicemia | Comune | 4 (4,3) | 0 |
| Ipofosfatemia | Comune | 2 (2,1) | 0 |
| Iperlipidemia | Comune | 2 (2,1) | 0 |
| Patologie del sistema nervoso | |||
| Cefalea | Molto comune | 10 (10,6) | 0 |
| Neuropatia periferica | Comune | 4 (4,3) | 0 |
| Vertigini | Comune | 2 (2,1) | 0 |
| Parestesia | Comune | 2 (2,1) | 0 |
| Emicrania | Comune | 1 (1,1) | 0 |
| Patologie vascolari | |||
| Ipertensione | Comune | 2 (2,1) | 1 (1,1) |
| Ipotensione | Comune | 1 (1,1) | 1 (1,1) |
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | |||
| Dispnea | Comune | 6 (6,4) | 1 (1,1) |
| Tosse | Comune | 2 (2,1) | 0 |
| Ipossia | Comune | 2 (2,1) | 2 (2,1) |
| Embolia polmonare | Comune | 2 (2,1) | 1 (1,1) |
| Patologie gastrointestinali | |||
| Nausea | Molto comune | 11 (11,7) | 1 (1,1) |
| Diarrea | Molto comune | 12 (12,8) | 2 (2,1) |
| Vomito | Comune | 8 (8,5) | 1 (1,1) |
| Stipsi | Comune | 5 (5,3) | 1 (1,1) |
| Dolore addominale | Comune | 2 (2,1) | 0 |
| Distensione dell’addome | Comune | 2 (2,1) | 0 |
| Fastidio addominale | Comune | 2 (2,1) | 0 |
| Displasia linguale | Comune | 1 (1,1) | 0 |
| Patologie della pelle e del tessuto sottocutaneo | |||
| Prurito | Comune | 1 (1,1) | 0 |
| Eruzione cutanea | Comune | 1 (1,1) | 0 |
| Dermatite bollosa | Comune | 1 (1,1) | 0 |
| Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo | |||
| Dolore alla schiena | Comune | 3 (3,2) | 0 |
| Spasmi muscolari | Comune | 2 (2,1) | 0 |
| Artralgia | Comune | 2 (2,1) | 0 |
| Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione | |||
| Stanchezza | Molto comune | 19 (20,2) | 1 (1,1) |
| Edema periferico | Comune | 3 (3,2) | 0 |
Piressia Comune 2 (2,1) 0
| Malessere | Comune | 1 (1,1) | 0 |
| Edema localizzato | Comune | 1 (1,1) | 0 |
| Sindrome da disfunzione multiorgano | Comune | 1 (1,1) | 1 (1,1) |
| Gonfiore | Comune | 1 (1,1) | 0 |
| Esami diagnostici | |||
| Aspartato aminotransferasi aumentata | Comune | 7 (7,4) | 1 (1,1) |
| Alanina aminotransferasi aumentata | Comune | 5 (5,3) | 1 (1,1) |
| Gamma-glutamiltransferasi aumentata | Comune | 4 (4,3) | 1 (1,1) |
| Calo ponderale | Comune | 3 (3,2) | 0 |
| Fosfatasi alcalina ematica aumentata | Comune | 3 (3,2) | 0 |
| Creatinfosfochinasi ematica aumentata | Comune | 3 (3,2) | 1 (1,1) |
| Conta delle piastrine diminuita | Comune | 2 (2,1) | 0 |
| Creatinina ematica aumentata | Comune | 2 (2,1) | 0 |
| Conta linfocitaria diminuita | Comune | 2 (2,1) | 0 |
| Conta dei leucociti diminuita | Comune | 2 (2,1) | 1 (1,1) |
| Bilirubina coniugata aumentata | Comune | 1 (1,1) | 0 |
| Procalcitonina aumentata | Comune | 1 (1,1) | 0 |
Descrizione di reazioni avverse selezionate
Aumento degli enzimi epatici AST, ALT e GGT sono aumentati entro il primo mese di trattamento con belumosudil con l’incidenza successivamente diminuita. Per le modifiche raccomandate della dose dopo aumenti degli enzimi epatici, vedere paragrafo 4.2. Per il monitoraggio raccomandato degli enzimi epatici, vedere paragrafo 4.4.
Reazioni ematologiche L’anemia (tutti i gradi di gravità) si è verificata nel 12,5% dei pazienti e l’anemia di grado ≥3 si è verificata nel 4,2% dei pazienti. Non vi sono state differenze costanti nel tempo fino alla prima comparsa di anemia tra i gruppi di dose nell’analisi aggregata. La maggiore incidenza di anemia era compresa tra 3 e <6 mesi. Il singolo evento di neutropenia severa si è verificato il giorno 253, ovvero circa 8 mesi dopo l’inizio del trattamento con belumosudil. Vedere le modifiche in caso di reazioni avverse, paragrafo 4.2.
Compromissione renale
Non vi sono state differenze nella frequenza delle reazioni avverse per i pazienti con cGVHD lieve e moderata quando valutate in base alla normale funzionalità renale, alla compromissione renale lieve e moderata. Per i pazienti con cGVHD severa, è stata osservata una maggiore frequenza di reazioni avverse nei pazienti con compromissione renale moderata rispetto a pazienti con compromissione lieve e pazienti con funzionalità renale normale.
Popolazione pediatrica
L’esperienza negli adolescenti è limitata. Un totale di tre pazienti adolescenti (2 nel gruppo trattato con 200 mg una volta al giorno e 1 nel gruppo trattato con 200 mg due volte al giorno) ha ricevuto belumosudil nello studio KD025-213. Dal contesto successivo all’immissione in commercio e dall’uso compassionevole, 112 adolescenti hanno ricevuto il trattamento con belumosudil e sono state riportate informazioni sulla sicurezza. Le reazioni avverse segnalate più frequentemente sono state nausea (4,6%) e cefalea (2,8%). Il profilo di sicurezza di belumosudil nei pazienti pediatrici (età ≥12 anni) con cGVHD è stato coerente in termini di tipo, natura e gravità con il profilo di sicurezza noto nei pazienti adulti.
Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V.
04.9 Sovradosaggio
Non vi è alcun antidoto noto per i sovradosaggi con belumosudil. Sono state somministrate dosi singole fino a 1 000 mg con tollerabilità accettabile in volontari sani. In caso di sovradosaggio, il paziente deve essere sottoposto a monitoraggio per rilevare l’insorgenza di segni o sintomi di reazioni avverse e devono essere prese immediatamente tutte le misure di supporto adeguate.
05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
05.1 Proprietà farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica: immunosoppressori, immunosoppressori selettivi, codice ATC:
L04AA48
Meccanismo d’azione
Belumosudil è un inibitore selettivo della proteina chinasi-2 associata a Rho contenente un dominio coiled-coil (ROCK2), che media la segnalazione nella funzione cellulare immunitaria e nelle vie fibrotiche.
Effetti farmacodinamici
Elettrofisiologia cardiaca A 2,2 volte l’esposizione massima della dose raccomandata approvata, belumosudil non prolunga l’intervallo QT in alcuna misura clinicamente rilevante.
Efficacia e sicurezza clinica
Studio KD025-213 Lo studio KD025-213 era uno studio di Fase 2, in aperto, multicentrico di belumosudil per il trattamento di pazienti con cGVHD. La popolazione adulta intent-to-treat (ITT) includeva 156 pazienti. I pazienti di età pari o superiore a 12 anni erano idonei allo studio se avevano ricevuto da 2 a 5 linee precedenti di terapia sistemica e necessitavano di terapia aggiuntiva. I pazienti elegibili hanno ricevuto una dose stabile di corticosteroidi per due settimane prima dell’ingresso nello studio. I pazienti sono stati randomizzati in rapporto 1:1 a ricevere belumosudil somministrato per via orale alla dose di 200 mg una volta al giorno o 200 mg due volte al giorno. I pazienti sono stati esclusi dallo studio se le piastrine erano <50 × 109/l; conta assoluta dei neutrofili <1,5 × 109/l; AST o ALT >3 × ULN; bilirubina totale >1,5 × ULN; QTc(F) >480 ms; eGFR (estimated Glomerular Filtration Rate) <30 mL/min/1,73 m2; o FEV1 (Forced Expiratory Volume in 1 second) ≤39%.
Belumosudil è stato aggiunto all’uso continuato di terapie standard per la cGVHD come corticosteroidi, inibitori della calcineurina (CNI, ciclosporina o tacrolimus), sirolimus, ECP (fotoferesi extracorporea) e/o terapie topiche o inalatorie secondo le linee guida istituzionali se era in atto un dosaggio/un programma stabile all’ingresso nello studio. Erano consentiti aumenti transitori della somministrazione di corticosteroidi (fino a 1 mg/kg/die di prednisone equivalente) per un massimo di 6 settimane per la riacutizzazione della cGVHD. Una dose elevata di corticosteroidi per >6 settimane o più di 2 episodi di riacutizzazione della cGVHD durante i primi 6 mesi di trattamento con belumosudil è stata considerata come fallimenti di trattamento, così come l’inizio di una nuova terapia sistemica per la cGVHD.
Dei pazienti adulti arruolati nel braccio da 200 mg una volta al giorno (N=78), l’età mediana era di 53 anni (intervallo da 21 a 77 anni), il 63% erano di sesso maschile e l’85% erano bianchi. La maggior parte (73%) dei pazienti presentava malattia da cGVHD severa, con l’81% dei pazienti refrattari alla loro ultima terapia sistemica prima dell’arruolamento nello studio. Gli organi coinvolti al basale erano cute (82%), articolazioni/fasce (77%), occhi (73%), polmone (35%), bocca (53%), esofago (30%), tratto gastrointestinale (GI) superiore (18%), tratto GI inferiore (9%) e fegato (13%). Il 51% dei pazienti presentava quattro o più organi coinvolti. I trattamenti sistemici concomitanti utilizzati più frequentemente dai pazienti assunti il Giorno 1 del Ciclo 1 nello studio KD025-213 erano corticosteroidi, CNI (tacrolimus o ciclosporina), sirolimus, MMF ed ECP. Il numero mediano di linee di terapia sistemica contro la cGVHD precedenti erano 3.0. Lo studio ha inoltre arruolato 2 pazienti adolescenti, di età compresa tra 12 e 13 anni, nel braccio da 200 mg una volta al giorno.
L’endpoint primario di efficacia del tasso di risposta complessiva (Overall Response Rate, ORR) è stato definito come la percentuale di soggetti che hanno ottenuto una risposta completa (Complete Response, CR [risoluzione di tutte le manifestazioni in ciascun organo o sito]) o una risposta parziale (Partial Response, PR [miglioramento in almeno un organo o sito senza progressione in qualsiasi altro organo o sito]) in qualsiasi valutazione della risposta post-basale secondo il Progetto Consensus Development del NIH del 2014 sui criteri per le sperimentazioni cliniche nella cGVHD. Gli endpoint secondari includevano durata della risposta e il tempo alla risposta. .Le risposte, comprese le risposte complete, sono state raggiunte in tutti gli organi coinvolti (cute, occhi, bocca, esofago, tratto GI superiore, tratto GI inferiore, fegato, polmoni e articolazioni/fasce). I risultati dell’ORR e dei principali endpoint secondari sono presentati nella Tabella 3.
Tabella 3: Migliore tasso di risposta complessiva e altri risultati di efficacia, popolazione ITT adulta
| Variabile | Belumosudil 200 mg una volta al giorno (N = 78) |
| Tasso di risposta complessiva (ORR) (%) | 73,1 |
| IC al 95% dell’ORR (%) | 61,8; 82,5 |
| Risposta completa (%) | 5,1 |
| Risposta parziale (%) | 67,9 |
| ORR a 6 mesi (%) | 43,6 |
| IC al 95% dell’ORR a 6 mesi | 32,4; 55,3 |
| #Durata della risposta K-M (primaria), mediana, settimane (95% IC) | 23,9 (11,43; 50,43) |
| Tempo alla risposta, mediana, settimane (intervallo) | 4,43 (3,7, 80,1) |
Abbreviazioni: IC = intervallo di confidenza; ORR = tasso di risposta complessiva; K-M = Kaplan-Meier; NR = non raggiunto; ITT = intent-to-treat Nota: Cut-off dei dati: 02 settembre 2022 Nota: l’IC dell’ORR esatto a due code è stato calcolato utilizzando il metodo di Clopper Pearson. Nota: la popolazione di rispondenti è stata utilizzata per la durata della risposta e per il tempo alla risposta. Le percentuali sono calcolate sulla base del numero della popolazione intention-to-treat #La durata della risposta (primaria) è definita come il tempo dalla prima risposta al deterioramento dalla risposta migliore (ad es., da CR a PR o da PR a LR), all’inizio di un nuovo trattamento sistemico o alla morte. ORR definito come la percentuale di soggetti che hanno ottenuto una risposta completa (CR) o una risposta parziale (PR) in qualsiasi momento in assenza di un nuovo trattamento sistemico per la cGVHD secondo il Progetto di sviluppo del consenso del NIH del 2014 sui Criteri per le sperimentazioni cliniche nella cGVHD e come valutato dagli sperimentatori.
Popolazione pediatrica
Un totale di 3 pazienti adolescenti è stato trattato con belumosudil 200 mg una volta al giorno negli studi clinici interventistici e in questi pazienti sono state osservate risposte a belumosudil. La sicurezza e l’efficacia di belumosudil negli adolescenti di età compresa tra 12 e 18 anni sono supportate dalle evidenze dello studio KD025-213.
Nello studio KD025-213, due pazienti adolescenti sono stati tratti con belumosudil 200 mg una volta al giorno. Uno di loro ha ottenuto una PR. Il rispondente ha mostrato un tempo di risposta (TTR) di 53 giorni e una durata di risposta (DOR) di 820 giorni.
In base alle predizioni del modello PK, si prevede che l’efficacia e la sicurezza siano simili negli adolescenti e nei pazienti adulti.
L’Agenzia europea per i medicinali ha rinviato l’obbligo di presentare i risultati degli studi con belumosudil in uno o più sottogruppi della popolazione pediatrica per il trattamento della malattia cronica del trapianto contro l’ospite (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).
Autorizzazione subordinata a condizioni
Questo medicinale è stato autorizzato con procedura “subordinata a condizioni”. Ciò significa che devono essere forniti ulteriori dati su questo medicinale.
L’Agenzia europea per i medicinali esaminerà almeno annualmente le nuove informazioni su questo medicinale e il riassunto delle caratteristiche del prodotto (RCP) verrà aggiornato, se necessario.
05.2 Proprietà farmacocinetiche
Assorbimento
Il T mediano di belumosudil tra gli studi era di circa 3 ore. Dopo una singola dose orale di max belumosudil 200 mg, la biodisponibilità assoluta media (coefficiente di variazione %) era del 64% (17%).
Effetti del cibo Nei soggetti sani, la somministrazione di una singola dose da 200 mg di belumosudil con un pasto ad alto contenuto di grassi e ad alto contenuto calorico (da 800 a 1 000 chilocalorie con circa il 50% del contenuto calorico totale del pasto dai grassi) ha aumentato la C di belumosudil a 2,25 volte quella max successiva alla somministrazione a digiuno e l’AUC a 2 volte quella successiva alla somministrazione a digiuno. Il T mediano è stato ritardato di 0,5 ore. max
In base al modello PK della popolazione, l’AUC media allo stato stazionario (coefficiente di variazione %) nei pazienti con cGVHD che ricevevano 200 mg una volta al giorno somministrati durante i pasti era di 18 800 (33%) h•ng/mL; la C media allo stato stazionario era di 2 230 (31%) max ng/mL. Con la somministrazione una volta al giorno, le concentrazioni allo stato stazionario di belumosudil sono state raggiunte con un rapporto di accumulo di 1,2.
Distribuzione
In base al modello PK della popolazione, la farmacocinetica è stata descritta mediante un modello a due compartimenti con un’emivita di distribuzione media di 1,57 ore (78%). Il volume apparente medio di distribuzione del compartimento centrale (% coefficiente di variazione, CV) di belumosudil era di 35,8 L (93%). Nelle preparazioni in vitro, il legame all’albumina sierica umana era del 99,9% e il legame all’α1 glicoproteina acida umana era del 98,6%.
Biotrasformazione
Sulla base della valutazione in vitro, CYP3A4 era l’isoforma CYP predominante responsabile del metabolismo di belumosudil, sebbene CYP2C8, CYP2D6 e UGT1A9 abbiano contribuito in misura minore. Eliminazione
I risultati del modello PK della popolazione nei pazienti con cGVHD hanno mostrato che l’emivita di eliminazione media di eliminazione di belumosudil (% coefficiente di variazione, CV) era di 32,9 ore (15%). La clearance apparente media (% CV) di belumosudil nei pazienti (%CV) era di 12,5 L/h (38%).
I risultati dello studio sull’equilibrio della massa corporea hanno indicato che l’escrezione fecale è la principale via di escrezione (85% della dose). Della dose recuperata nelle feci, il 30% era belumosudil originario. Meno del 5% della dose è stato recuperato nelle urine.
Linearità/Non linearità
L’esposizione a belumosudil (C e AUC) sembra essere leggermente maggiore della dose max proporzionale nell’intervallo di dose da 20 a 500 mg una volta al giorno, ma inferiore alla dose proporzionale per dosi superiori a 500 mg in soggetti sani. Nei soggetti con cGVHD, l’aumento dell’esposizione tra 200 e 400 mg è approssimativamente proporzionale.
Popolazioni speciali
In base all’analisi PK della popolazione, non sono state osservate differenze clinicamente rilevanti nelle farmacocinetiche di belumosudil in termini di età (da 20 a 77 anni), origine etnica, genere o peso (da 38,6 a 143 kg).
Compromissione renale In base all’analisi PK della popolazione, non sono state osservate differenze clinicamente rilevanti nelle farmacocinetiche di belumosudil in pazienti con compromissione renale lieve o moderata. La compromissione renale grave non è stata studiata. .
Compromissione epatica Dopo una singola dose di 200 mg di belumosudil, le variazioni nell’esposizione a belumosudil in soggetti con vari gradi di compromissione epatica in base al punteggio Child-Pugh senza GVHD epatica rispetto ai soggetti con funzionalità epatica normale sono mostrate nella Tabella 4.
Tabella 4: Effetto di vari gradi di compromissione epatica sull’esposizione a belumosudil
| Categoria di compromissione epatica | Variazioni nell’esposizione a belumosudil in soggetti con compromissione epatica rispetto ai soggetti con funzionalità epatica normale | |||
| Concentrazioni totali (libere + legate) | Concentrazioni libere | |||
| C max | AUC | C max | AUC | |
| Lieve (Child-Pugh A) | aumento di 1,2 volte | aumento di 1,4 volte | diminuzione del 14% | diminuzione del 19% |
| Moderata (Child-Pugh B) | diminuzione del 6% | aumento di 1,5 volte | diminuzione del 12% | aumento di 1,4 volte |
| Severa (Child-Pugh C) | aumento di 1,3 volte | aumento di 4,2 volte | aumento di 5,4 volte | aumento di 16 volte |
Popolazione pediatrica Non sono stati osservati segni di dissimilarità PK in tre pazienti adolescenti dai quali erano disponibili dati PK limitati.
05.3 Dati preclinici di sicurezza
In studi a dose ripetuta, la tossicità è stata osservata a livelli medi di concentrazione plasmatica di belumosudil inferiori o simili all’esposizione umana prevista e negli studi di tossicità riproduttiva, la tossicità è stata osservata al di sotto dell’esposizione umana prevista.
Non è stata identificata alcuna evidenza di rischio speciale per gli esseri umani in relazione alla farmacologia di sicurezza o alla genotossicità in studi in vitro e in vivo.
Tossicità a dosi ripetute
In studi di dosi orali ripetute su ratti e cani, gli effetti avversi osservati in una o entrambe le specie includevano tossicità nel tratto gastrointestinale (emesi, feci liquide, e/o contenuto nero anomalo, aumento della salivazione), fegato (enzimi epatici elevati, ipertrofia/aumento del peso d’organo, e colestasi/infiammazione), rene (aumento dell’azoto ureico ematico, alterazioni tubulari, pigmentazione, goccioline proteiche intracellulari nell’epitelio), sistema emolinfopoietico (anemia rigenerativa, deplezione linfocitaria nella milza e nel timo), e del sistema riproduttivo.
Compromissione della fertilità
Nei ratti e nei cani di sesso maschile, le tossicità includevano un peso inferiore dell’epididimo e dei testicoli associato a risultati spermatici anomali come la degenerazione spermatozoica bilaterale multifocale nell’epididimo e nei testicoli e spermatidi multinucleati nei testicoli, motilità e conta degli spermatozoi ridotte; negli studi a dose ripetuta le variazioni sono state reversibili nei cani ma non completamente reversibili nei ratti.
Nei ratti di sesso femminile, sono stati osservati pesi uterini inferiori correlati all’ipoplasia uterina/cervicale e riduzione dello sviluppo follicolare nelle ovaie correlata agli effetti avversi della riduzione del peso corporeo. Queste alterazioni sono state reversibili.
Tossicità riproduttiva e dello sviluppo
Gli effetti avversi nei ratti di sesso femminile (trattati con belumosudil o non trattati ma accoppiate a maschi trattati) includevano aumento della perdita pre- o post-impianto, riduzione del numero di embrioni vitali e malformazioni fetali, tra cui assenza di ano e coda, onfalocele e testa a forma di calotta (craniosinostosi).
Nei conigli, sono stati osservati tossicità materna ed effetti sullo sviluppo embrio-fetale (tra cui aborto spontaneo, aumento della perdita post-impianto, riduzione della percentuale di feti vivi e riduzione del peso corporeo fetale e malformazioni scheletriche/esterne).
Carcinogenicità
Non sono stati segnalati effetti cancerogeni nei topi transgenici.
06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
Nucleo della compressa
Cellulosa microcristallina Ipromellosa Croscarmellosa sodica Magnesio stearato Silice, colloidale anidra
Rivestimento delle compresse
Alcol polivinilico (E1203) Biossido di titanio (E171) Macrogol (E1521) Talco (E553b) Ossido di ferro giallo (E172)
06.2 Incompatibilità
Non pertinente.
06.3 Periodo di validità
3 anni
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.
06.5 Natura e contenuto della confezione
Flacone in polietilene ad alta densità (High-Density Polyethylene, HDPE) con chiusura in polipropilene a prova di bambino e un essiccante gel di silice.
Confezioni da 28 o 30 compresse rivestite con film.
È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione
Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.
07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio
Sanofi Winthrop Industrie 82 Avenue Raspail 94250 Gentilly Francia
08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio
EU/1/26/2015/001 EU/1/26/2015/002
09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione
Data della prima autorizzazione:
10.0 Data di revisione del testo
Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web della Agenzia europea per i medicinali https://www.ema.europa.eu/
