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Nevirapina Teva: Scheda Tecnica e Prescrivibilità

Nevirapina Teva

Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

Nevirapina Teva: ultimo aggiornamento pagina: 09/02/2018 (Fonte: A.I.FA.)

INDICE DELLA SCHEDA

Nevirapina Teva: la confezione

01.0 Denominazione del medicinale

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Nevirapina Teva 200 mg compresse

02.0 Composizione qualitativa e quantitativa

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Ogni compressa contiene 200 mg di nevirapina (come anidro).

Eccipienti con effetti noti: ogni compressa contiene 168 mg di lattosio (come monoidrato).

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

03.0 Forma farmaceutica

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Compresse

Compresse bianche, ovali, biconvesse. Su un lato è impresso “N”, una linea di frattura e “200”. Sull’altro lato è incisa linea di frattura. La linea di frattura serve solo a facilitare la rottura della compressa, per renderne più semplice l’ingerimento e non per dividerla in parti uguali.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeutiche

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Nevirapina Teva è indicato in associazione con altri medicinali anti-retrovirali per il trattamento di adulti, adolescenti e bambini di ogni età infetti da virus HIV-1 (vedere paragrafo 4.2).

La maggiore parte dell’esperienza con nevirapina è in associazione con gli inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa (NRTIs). La scelta di una terapia successiva a nevirapina si deve basare sull’esperienza clinica e sui test di resistenza (vedere paragrafo 5.1).

04.2 Posologia e modo di somministrazione

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Nevirapina Teva deve essere somministrato da medici esperti nel trattamento dell’infezione da HIV. Posologia

Pazienti di età non inferiore a 16 anni

La dose raccomandata di Nevirapina Teva è di una compressa da 200 mg al giorno per i primi 14 giorni (questa fase di induzione è necessaria in quanto è stato dimostrato che così si riduce la frequenza delle eruzioni cutanee), e, in seguito, di una compressa da 200 mg due volte al giorno, in combinazione con almeno due farmaci antiretrovirali.

Per i pazienti che non sono in grado di deglutire compresse o che pesano meno di 50 kg o la cui superficie corporea è inferiore a 1,25 m2 secondo la formula Mosteller, sono disponibili altre formulazioni orali contenenti nevirapina che dovrebbero essere usate se necessario.

Se il paziente realizza di aver saltato una dose nelle 8 ore successive al momento previsto per l’assunzione, deve assumere la dose dimenticata il prima possibile. Se sono trascorse più di 8 ore, il paziente deve solo assumere la dose successiva all’ora stabilita.

Considerazioni per la gestione del dosaggio

I pazienti che manifestano eruzioni cutanee durante i 14-giorni della fase di induzione con la dose di 200 mg/die non devono aumentare la dose di Nevirapina Teva fino a che l’eruzione cutanea non si sia

risolta. L’eruzione cutanea isolata deve essere attentamente controllata (vedere paragrafo 4.4). Lo schema posologico di 200 mg/die non deve essere continuato per più di 28 giorni, oltre questo periodo un trattamento alternativo deve essere intrapreso a causa del possibile rischio di sotto esposizione e resistenza.

I pazienti che interrompono la terapia con nevirapina per più di 7 giorni devono ricominciare l’assunzione, in accordo allo schema posologico consigliato, seguendo la fase di induzione per due settimane.

Esistono tossicità che richiedono l’interruzione di Nevirapina Teva (vedere paragrafo 4.4.)

Popolazioni speciali Anziani

Nevirapina non è stata valutata in modo specifico in pazienti di età superiore a 65 anni.

Compromissione renale

Per i pazienti con disfunzione renale che richieda dialisi, si raccomanda un’ulteriore dose di 200 mg di nevirapina, successiva ad ogni trattamento di dialisi. I pazienti con CLcr ≥ 20 ml/min non necessitano di un aggiustamento posologico, vedere paragrafo 5.2.

Compromissione epatica

Nevirapina non deve essere utilizzata in pazienti con grave compromissione epatica (Child-Pugh C, vedere paragrafo 4.3). Non è necessario un aggiustamento posologico per i pazienti con insufficienza epatica da lieve a moderata (vedere paragrafo 4.4 e 5.2).

Popolazione pediatrica

Seguendo lo schema posologico sopra descritto Nevirapina Teva 200 mg compresse è consigliabile per bambini più grandi, in particolar modo adolescenti di età inferiore a 16 anni il cui peso corporeo è maggiore di 50 kg o la cui superficie corporea è superiore a 1,25 m2 in accordo alla formula di Mosteller.

Modo di somministrazione

Le compresse devono essere assunte con del liquido e non devono essere né frantumate, né masticate. Nevirapina Teva può essere assunta con o senza cibo.

04.3 Controindicazioni

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Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Risomministrazione a pazienti che hanno dovuto definitivamente interrompere il trattamento a causa di eruzione cutanea grave, o eruzione cutanea associata a sintomi sistemici, reazioni di ipersensibilità, o epatite clinica in seguito alla somministrazione di nevirapina.

Pazienti con grave compromissione epatica (Child-Pugh C) o con AST o ALT > 5 ULN prima del trattamento, fino a quando i valori basali di AST/ALT non si siano stabilizzati a < 5 ULN.

Risomministrazione nei pazienti che hanno precedentemente presentato AST o ALT > 5 ULN durante la terapia con nevirapina e che hanno mostrato nuovamente anomalie dei test di funzionalità epatica quando la nevirapina è stata risomministrata (vedere paragrafo 4.4).

Somministrazione concomitante con prodotti a base di erbe contenenti l’erba di S. Giovanni (Hypericum perforatum) per il potenziale rischio di diminuzione delle concentrazioni plasmatiche e ridotti effetti clinici della nevirapina (vedere paragrafo 4.5).

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso

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Nevirapina Teva deve essere utilizzato esclusivamente in associazione con almeno altri due farmaci antiretrovirali (vedere paragrafo 5.1).

Nevirapina Teva non deve essere utilizzato come unico antiretrovirale, poiché gli antiretrovirali in monoterapia determinano resistenza virale.

Le prime 18 settimane di terapia con nevirapina sono un periodo critico che richiede un attento monitoraggio dei pazienti al fine di evidenziare la potenziale insorgenza di reazioni cutanee gravi e pericolose per la vita (incluso casi di sindrome Stevens-Johnson (SJS) e necrolisi epidermica tossica (TEN)) e grave epatite/insufficienza epatica. Il massimo rischio di reazioni epatiche e cutanee si verifica nelle prime 6 settimane di terapia. Tuttavia il rischio di un qualunque evento epatico permane dopo questo periodo e il controllo deve continuare a intervalli regolari. Il sesso femminile e l’alta conta di CD4 (>250/mm3 in adulti di sesso femminile e >400/mm3 in adulti di sesso maschile) sono associati a un maggior rischio di reazioni avverse a livello epatico se la carica virale plasmatica di HIV-1 è rilevabile – HIV-RNA ≥ 50 copie/ml – all’inizio del trattamento con nevirapina. Poiché episodi di epatotossicità grave e pericolosa per la vita sono stati riscontrati in studi controllati e non in pazienti con carica virale plasmatica di HIV-1 rilevabile pari a 50 copie/ml o superiore, la somministrazione di nevirapina non deve essere iniziata in adulti di sesso femminile con conta di CD4 superiore a 250 cellule/mm3 o in adulti di sesso maschile con conta di CD4 superiore a 400 cellule/mm3 con RNA HIV-1 plasmatico rilevabile, a meno che il beneficio atteso non superi il rischio.

In alcuni casi la compromissione epatica è progredita nonostante la sospensione del trattamento. I pazienti che sviluppano segni o sintomi di epatite, gravi reazioni cutanee o reazioni di ipersensibilità devono sospendere il trattamento con nevirapina e sottoporsi immediatamente ad una visita medica. L’assunzione di nevirapina non deve essere ripresa in seguito di gravi reazioni epatiche, cutanee o di ipersensibilità (vedere paragrafo 4.3).

Lo schema posologico deve essere rigorosamente rispettato, specialmente nei primi 14 giorni della fase di induzione (vedere paragrafo 4.2).

Le prime 18 settimane di terapia con nevirapina sono un periodo critico che richiede un attento monitoraggio dei pazienti al fine di evidenziare la potenziale insorgenza di reazioni cutanee gravi e pericolose per la vita (incluso casi di sindrome Stevens-Johnson (SJS) e necrolisi epidermica tossica (TEN)) e grave epatite/insufficienza epatica. Il massimo rischio di reazioni epatiche e cutanee si verifica nelle prime 6 settimane di terapia. Tuttavia il rischio di un qualunque evento epatico permane dopo questo periodo e il controllo deve continuare a intervalli regolari. Il sesso femminile e l’alta conta di CD4 (>250/mm3 in adulti di sesso femminile e >400/mm3 in adulti di sesso maschile) sono associati a un maggior rischio di reazioni avverse a livello epatico se la carica virale plasmatica di HIV-1 è rilevabile – HIV-RNA ≥ 50 copie/ml – all’inizio del trattamento con nevirapina. Poiché episodi di epatotossicità grave e pericolosa per la vita sono stati riscontrati in studi controllati e non in pazienti con carica virale plasmatica di HIV-1 rilevabile pari a 50 copie/ml o superiore, la somministrazione di nevirapina non deve essere iniziata in adulti di sesso femminile con conta di CD4 superiore a 250 cellule/mm3 o in adulti di sesso maschile con conta di CD4 superiore a 400 cellule/mm3 con RNA HIV-1 plasmatico rilevabile, a meno che il beneficio atteso non superi il rischio.

In alcuni casi la compromissione epatica è progredita nonostante la sospensione del trattamento. I pazienti che sviluppano segni o sintomi di epatite, gravi reazioni cutanee o reazioni di ipersensibilità devono sospendere il trattamento con nevirapina e sottoporsi immediatamente ad una visita medica. L’assunzione di nevirapina non deve essere ripresa in seguito di gravi reazioni epatiche, cutanee o di ipersensibilità (vedere paragrafo 4.3).

Lo schema posologico deve essere rigorosamente rispettato, specialmente nei primi 14 giorni della fase di induzione (vedere paragrafo 4.2).

Reazioni Cutanee

In pazienti trattati con nevirapina, si sono verificate reazioni cutanee gravi e pericolose per la vita, inclusi alcuni casi fatali, principalmente durante le prime 6 settimane di terapia. Queste hanno incluso casi di sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica e reazioni di ipersensibilità caratterizzate da eruzione cutanea, sintomi sistemici e compromissioni viscerali. I pazienti devono essere attentamente controllati durante le prime 18 settimane di trattamento. Se si manifesta un’eruzione cutanea isolata, i pazienti devono essere attentamente controllati. Nevirapina deve essere definitivamente interrotta nei pazienti che manifestano un’eruzione cutanea grave o eruzione cutanea associata a sintomi sistemici (quali febbre, vescicole, lesioni del cavo orale, congiuntivite, edema facciale, dolori muscolari o articolari, o malessere generalizzato), incluso la sindrome Stevens- Johnson, o necrolisi epidermica tossica. Nevirapina deve essere definitivamente interrotta nei pazienti che manifestano reazioni di ipersensibilità (caratterizzate da eruzione cutanea con sintomi sistemici, in aggiunta a compromissioni viscerali, quali epatite, eosinofilia, granulocitopenia e disfunzione renale), vedere paragrafo 4.4.

La somministrazione di Nevirapina Teva a dosi superiori a quelle consigliate potrebbe aumentare la frequenza e la gravità di reazioni cutanee, quali la sindrome di Stevens-Johnson e la necrolisi epidermica tossica.

È stata osservata rabdomiolisi in pazienti che hanno manifestato reazioni cutanee e/o epatiche associate all’uso di nevirapina.

L’uso concomitante di prednisone (40 mg/die per i primi 14 giorni di somministrazione di nevirapina) non riduce l’incidenza dell’eruzione cutanea associata a nevirapina, e può essere associato ad un aumento nell’incidenza e gravità dell’eruzione cutanea durante le prime 6 settimane di terapia con nevirapina.

Sono stati evidenziati alcuni fattori di rischio per lo sviluppo di gravi reazioni cutanee, quali: la non osservanza della dose iniziale di 200 mg al giorno durante la fase di induzione e un lungo ritardo tra i sintomi iniziali ed il consulto medico. Le donne sembrano essere maggiormente a rischio di sviluppare eruzioni cutanee rispetto agli uomini, indipendentemente dall’assunzione di nevirapina.

I pazienti devono essere informati che uno dei maggiori effetti tossici di nevirapina è l’eruzione cutanea. I pazienti devono informare tempestivamente il proprio medico di qualsiasi episodio di eruzione cutanea ed evitare ritardi tra i sintomi iniziali e il consulto medico. La maggior parte dei casi di eruzione cutanea associati a nevirapina si verifica entro le prime 6 settimane dall’inizio della terapia. È durante questo periodo, che l’insorgenza di eruzioni cutanee deve essere attentamente monitorata nei pazienti. I pazienti devono, inoltre, essere informati che, in caso di manifestazione cutanea durante le 2 settimane del periodo di induzione, non si deve procedere all’aumento della dose fino a completa risoluzione dei segni clinici. Lo schema posologico di 200 mg/die non deve essere continuato per più di 28 giorni, oltre questo periodo un trattamento alternativo deve essere intrapreso a causa del possibile rischio di sotto esposizione e resistenza.

Ogni paziente che manifesti grave eruzione cutanea o eruzione associata a sintomi sistemici quali febbre, vescicole, lesioni del cavo orale, congiuntivite, edema facciale, dolori muscolari o articolari, o malessere generalizzato deve interrompere il medicinale e sottoporsi immediatamente ad una visita medica. In questi pazienti nevirapina non deve essere risomministrata.

Se i pazienti presentano una sospetta eruzione cutanea associata a nevirapina, devono essere effettuati i test di funzionalità epatica. Pazienti con incrementi da moderati a gravi (AST o ALT > 5 ULN) devono interrompere definitivamente il trattamento con nevirapina.

Nel caso si verifichi ipersensibilità caratterizzata da eruzione cutanea con sintomi sistemici, quali febbre, artralgia, mialgia e linfoadenopatia, in aggiunta a compromissioni viscerali, quali epatite, eosinofilia, granulocitopenia e disfunzione renale, nevirapina deve essere sospesa in modo permanente e non più somministrato (vedere paragrafo 4.3).

Ogni paziente che manifesti grave eruzione cutanea o eruzione associata a sintomi sistemici quali febbre, vescicole, lesioni del cavo orale, congiuntivite, edema facciale, dolori muscolari o articolari, o malessere generalizzato deve interrompere il medicinale e sottoporsi immediatamente ad una visita medica. In questi pazienti nevirapina non deve essere risomministrata.

Se i pazienti presentano una sospetta eruzione cutanea associata a nevirapina, devono essere effettuati i test di funzionalità epatica. Pazienti con incrementi da moderati a gravi (AST o ALT > 5 ULN) devono interrompere definitivamente il trattamento con nevirapina.

Nel caso si verifichi ipersensibilità caratterizzata da eruzione cutanea con sintomi sistemici, quali febbre, artralgia, mialgia e linfoadenopatia, in aggiunta a compromissioni viscerali, quali epatite, eosinofilia, granulocitopenia e disfunzione renale, nevirapina deve essere sospesa in modo permanente e non più somministrato (vedere paragrafo 4.3).

Reazioni epatiche

Nei pazienti trattati con nevirapina, si è verificata epatotossicità grave e pericolosa per la vita, compresa epatite fatale fulminante. Le prime 18 settimane di trattamento sono un periodo critico che richiede uno stretto monitoraggio. Il rischio di reazioni epatiche è massimo nelle prime 6 settimane di terapia. Comunque il rischio continua dopo questo periodo ed il monitoraggio deve continuare ad intervalli frequenti durante il trattamento.

È stata osservata rabdomiolisi in pazienti che hanno manifestato reazioni cutanee e/o epatiche associate all’uso di nevirapina.

L’aumento dei livelli di AST o ALT > 2,5 ULN e/o co-infezione con epatite B e/o C all’inizio della terapia antiretrovirale è in generale associato ad un maggiore rischio di eventi avversi epatici durante la terapia antiretrovirale, inclusi regimi di trattamento che comprendono nevirapina.

Il sesso femminile e la conta di CD4 elevata all’inizio del trattamento con nevirapina in pazienti naïve al trattamento sono associati ad un maggior rischio di reazioni avverse a livello epatico. Le donne corrono un rischio tre volte superiore rispetto agli uomini di sviluppare eventi epatici sintomatici, spesso associati a rash cutaneo (5,8 % verso 2,2 %). Pazienti di entrambi i sessi naïve al trattamento, con RNA HIV-1 rilevabile nel plasma e con conta di CD4 più elevata all’inizio della terapia con nevirapina, sono esposti a maggior rischio di eventi sintomatici a livello epatico con nevirapina. In un’analisi retrospettiva condotta su pazienti con carica virale plasmatica di HIV-1 rilevabile, pari a 50 copie/ml o superiore, le donne con conta di CD4 > 250 cellule/mm3 presentavano un rischio di reazioni avverse sintomatiche a livello epatico 12 volte superiore rispetto a donne con conta di CD4

< 250 cellule/mm3 (11,0 % verso 0,9 %). Un incremento del rischio è stato osservato in uomini con RNA HIV-1 rilevabile nel plasma e con conta di CD4 > 400 cellule/mm3 (6,3 % verso 1,2 % degli

uomini con conta di CD4 < 400 cellule/mm3). L’incremento del rischio di tossicità correlato alla soglia dei CD4 non è stato osservato in pazienti con carica virale plasmatica non rilevabile (cioè <50 copie/ml).

I pazienti devono essere informati che le reazioni epatiche costituiscono una delle maggiori espressioni di tossicità di nevirapina e richiedono uno stretto controllo durante le prime 18 settimane. Devono essere informati di sospendere la terapia con nevirapina e sottoporsi immediatamente ad una visita medica che includa test di funzionalità epatica in caso sorgano sintomi indicativi di epatite.

Monitoraggio epatico

Prima di iniziare la terapia con nevirapina e a intervalli regolari devono essere effettuati esami clinici di laboratorio che includano test di funzionalità epatica.

Anomalie dei test di funzionalità epatica sono state riportate con nevirapina, alcune nelle prime settimane di terapia.

Aumenti asintomatici degli enzimi epatici sono descritti frequentemente e non costituiscono necessariamente una controindicazione all’uso di nevirapina. Aumenti asintomatici dei livelli di GGT non costituiscono una controindicazione al proseguimento della terapia.

Il monitoraggio della funzionalità epatica deve essere effettuato ogni 2 settimane durante i primi 2 mesi di trattamento, una volta al 3° mese e poi regolarmente. Il monitoraggio epatico deve essere effettuato qualora il paziente manifesti segni o sintomi indicativi di epatite e/o ipersensibilità.

Nel caso AST o ALT ≥ 2,5 ULN prima o durante il trattamento, i test epatici devono essere controllati con maggiore frequenza durante regolari visite cliniche. Nevirapina non deve essere somministrato a pazienti con AST o ALT >5 ULN prima del trattamento, fino a quando i valori basali di AST/ALT non si siano stabilizzati a < 5 ULN (vedere paragrafo 4.3).

I medici ed i pazienti devono prestare attenzione ai segni prodromici o sintomi di epatite quali anoressia, nausea, ittero, bilirubinuria, feci acoliche, epatomegalia o iperestesia epatica. I pazienti devono essere istruiti di rivolgersi immediatamente al medico nel caso si verifichino questi eventi.

Nel caso AST o ALT aumentino a > 5 ULN durante il trattamento, la somministrazione di nevirapina deve essere immediatamente sospesa. Qualora i livelli di AST e ALT tornino ai valori iniziali e se il paziente non ha avuto segni clinici o sintomi di epatite, rash cutaneo, sintomi costituzionali o altri dati indicativi di disfunzione dell‘organo, è possibile, valutando caso per caso, riprendere il trattamento con nevirapina, alla dose iniziale di 200 mg/die per 14 giorni seguita dalla dose di 400 mg/die. In questi casi, è richiesto un più frequente monitoraggio epatico. La somministrazione di nevirapina deve essere sospesa definitivamente qualora ricompaiano alterazioni della funzionalità epatica.

Nel caso si verifichi epatite clinicamente manifesta, caratterizzata da anoressia, nausea, vomito, ittero E da alterazioni dei dati di laboratorio (quali anomalie del test di funzionalità epatica moderate o gravi (escluso GGT)), nevirapina deve essere sospeso in modo permanente.

Nevirapina non deve essere risomministrata ai pazienti che hanno sospeso il trattamento a causa di epatite clinica causata dalla nevirapina.

I medici ed i pazienti devono prestare attenzione ai segni prodromici o sintomi di epatite quali anoressia, nausea, ittero, bilirubinuria, feci acoliche, epatomegalia o iperestesia epatica. I pazienti devono essere istruiti di rivolgersi immediatamente al medico nel caso si verifichino questi eventi.

Nel caso AST o ALT aumentino a > 5 ULN durante il trattamento, la somministrazione di nevirapina deve essere immediatamente sospesa. Qualora i livelli di AST e ALT tornino ai valori iniziali e se il paziente non ha avuto segni clinici o sintomi di epatite, rash cutaneo, sintomi costituzionali o altri dati indicativi di disfunzione dell‘organo, è possibile, valutando caso per caso, riprendere il trattamento con nevirapina, alla dose iniziale di 200 mg/die per 14 giorni seguita dalla dose di 400 mg/die. In questi casi, è richiesto un più frequente monitoraggio epatico. La somministrazione di nevirapina deve essere sospesa definitivamente qualora ricompaiano alterazioni della funzionalità epatica.

Nel caso si verifichi epatite clinicamente manifesta, caratterizzata da anoressia, nausea, vomito, ittero E da alterazioni dei dati di laboratorio (quali anomalie del test di funzionalità epatica moderate o gravi (escluso GGT)), nevirapina deve essere sospeso in modo permanente.

Nevirapina non deve essere risomministrata ai pazienti che hanno sospeso il trattamento a causa di epatite clinica causata dalla nevirapina.

Malattia epatica

La sicurezza e l’efficacia della nevirapina non sono state stabilite in pazienti con significative alterazioni epatiche concomitanti. Nevirapina è controindicata nei pazienti con gravi compromissioni epatiche (Child-Pugh C, vedere paragrafo 4.3).

I risultati di farmacocinetica suggeriscono di somministrare con cautela la nevirapina a pazienti con disfunzione epatica moderata (Child-Pugh B). Il rischio di reazioni avverse gravi e potenzialmente fatali a carico del fegato è aumentato nei pazienti con epatite cronica B o C trattati con terapia

antiretrovirale. In caso di terapia antivirale di associazione per epatite B o C, fare riferimento alle informazioni del caso contenute nelle schede tecniche dei relativi farmaci.

Nel corso della terapia antiretrovirale di associazione la frequenza di alterazioni della funzionalità epatica nei pazienti con disfunzioni epatiche preesistenti, inclusa l’epatite cronica attiva, è aumentata e deve essere sottoposta a monitoraggio secondo la pratica standard. In presenza di deterioramento dell’epatopatia in questi pazienti, si deve prendere in considerazione la sospensione o l’interruzione del trattamento.

Altre avvertenze

Profilassi post-esposizione: Epatotossicità grave, inclusa insufficienza epatica che ha richiesto il trapianto, è stata riportata in individui non infetti da HIV che hanno ricevuto dosi multiple di nevirapina in profilassi post-esposizione (PEP), un’indicazione non autorizzata. L’uso della nevirapina nella PEP non è stato valutato in nessuno studio specifico, soprattutto in funzione della durata del trattamento e pertanto tale impiego è decisamente sconsigliato.

La terapia di associazione con nevirapina non costituisce un trattamento risolutivo per i pazienti infettati da HIV-1; i pazienti possono continuare a manifestare le patologie associate all’infezione da HIV-1 in fase avanzata, incluse le infezioni opportunistiche.

Sebbene una efficace soppressione virale con la terapia antiretrovirale abbia dimostrato di ridurre notevolmente il rischio di trasmissione sessuale, un rischio residuo non può essere escluso. Si devono prendere precauzioni per prevenire la trasmissione in accordo con le linee guida nazionali.

Nelle donne che assumono Nevirapina Teva non devono essere usati, come unico metodo contraccettivo, metodi ormonali diversi dal medrossiprogesterone acetato depot (DMPA), dal momento che la nevirapina potrebbe determinare una riduzione nelle concentrazioni plasmatiche di questi medicinali. Per questa ragione, e per ridurre il rischio di trasmissione del virus HIV, si raccomandano contraccettivi di barriera (per esempio preservativi). Inoltre, quando si somministra la terapia ormonale post menopausale durante la somministrazione di nevirapina, si deve controllare il suo effetto terapeutico.

Peso e parametri metabolici:

Durante la terapia antiretrovirale si può verificare un aumento del peso e dei livelli ematici dei lipidi e del glucosio. Tali cambiamenti potrebbero in parte essere correlati al controllo della malattia e allo stile di vita. Per i lipidi, in alcuni casi vi è evidenza di un effetto del trattamento, mentre per l’aumento di peso non esiste un’evidenza forte che lo correli a un trattamento particolare. Per il monitoraggio dei livelli dei lipidi ematici e del glucosio si fa riferimento alle linee guida stabilite per il trattamento dell’HIV. I disturbi del metabolismo lipidico devono essere gestiti in maniera clinicamente appropriata.

Negli studi clinici, nei pazienti trattati con nevirapina si è osservato un aumento di colesterolo-HDL ed un complessivo miglioramento del rapporto colesterolo totale/HDL. Tuttavia, in assenza di studi specifici, l’impatto clinico di questi risultati non è noto. In aggiunta, nevirapina non ha mostrato influenza sul metabolismo del glucosio.

Osteonecrosi: sebbene l’eziologia sia considerata multifattoriale (compreso l’impiego di corticosteroidi, il consumo di alcol, l’immunosoppressione grave, un più elevato indice di massa corporea), sono stati riportati casi di osteonecrosi soprattutto nei pazienti con malattia da HIV in stadio avanzato e/o esposti per lungo tempo alla terapia antiretrovirale di combinazione (CART). Ai pazienti deve essere raccomandato di rivolgersi al medico in caso di comparsa di fastidi, dolore e rigidità alle articolazioni, o difficoltà nel movimento.

Sindrome da riattivazione immunitaria: in pazienti affetti da HIV con deficienza immunitaria grave al momento della istituzione della terapia antiretrovirale di combinazione (CART), può insorgere una reazione infiammatoria a patogeni opportunisti asintomatici o residuali e causare condizioni cliniche

serie, o il peggioramento dei sintomi. Tipicamente, tali reazioni sono state osservate entro le primissime settimane o mesi dall’inizio della terapia antiretrovirale di combinazione (CART). Esempi rilevanti di ciò sono le retiniti da citomegalovirus, le infezioni micobatteriche generalizzate e/o focali e la polmonite da Pneumocystis jiroveci. Qualsiasi sintomo infiammatorio deve essere valutato e, se necessario, deve essere instaurato un opportuno trattamento. Nel contesto della riattivazione immunitaria è stato riportato anche il verificarsi di disturbi autoimmuni (come la malattia di Graves); tuttavia il tempo di insorgenza registrato è più variabile e questi eventi possono verificarsi anche molti mesi dopo l’inizio del trattamento.

I dati disponibili di farmacocinetica suggeriscono che l’uso concomitante di rifampicina e nevirapina non è raccomandato. Inoltre, non è raccomandata la combinazione dei seguenti prodotti con Nevirapina Teva: efavirenz, ketoconazolo, delavirdina, etravirina, rilpivirina, elvitegravir (in associazione con cobicistat), atazanavir (in associazione con ritonavir), boceprevir; fosamprenavir (se non co-somministrato con ritonavir a basso dosaggio) (vedere paragrafo 4.5).

La granulocitopenia è comunemente associata con zidovudina. Pertanto, pazienti in terapia concomitante con nevirapina e zidovudina, specialmente pazienti pediatrici e pazienti che ricevono dosi più alte di zidovudina o pazienti con scarse riserve midollari, in particolare quelli con HIV in fase avanzata, hanno un aumentato rischio di granulocitopenia. In tali pazienti devono essere attentamente monitorati i parametri ematologici.

Lattosio: Nevirapina Teva compresse contiene 336 mg di lattosio per dose massima giornaliera raccomandata. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, per esempio galattosemia, da deficit di Lapp lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale.

04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Indice

Nevirapina è un induttore degli isoenzimi CYP3A e potenzialmente del CYP2B6, con la massima induzione entro le 2-4 settimane dall’inizio della terapia a dosi multiple.

La contemporanea somministrazione di nevirapina può diminuire le concentrazioni plasmatiche dei composti metabolizzati tramite questi isoenzimi. Si raccomanda un attento controllo dell’efficacia terapeutica dei medicinali metabolizzati dal citocromo P450, quando somministrati in associazione a nevirapina.

L’assorbimento di nevirapina non è alterato dal cibo, antiacidi o medicinali che sono formulati con un agente tampone alcalino.

I dati di interazione, quando disponibili, sono presentati come media geometrica con un intervallo di confidenza del 90% (IC 90%). ND = Non Determinato, ↑ = Aumento, ↓ = Calo, ↔ = Nessun effetto

Medicinali per aree terapeutiche Interazioni Raccomandazioni relative alla co-somministrazione
ANTI-INFETTIVI
Antiretrovirali
NRTIs
Didanosina 100-150 mg BIDDidanosina AUC ↔ 1,08 (0,92-1,27)Didanosina e Nevirapina Teva possono essere co-Â-somministrati senza aggiustamenti posologici.
Didanosina Cmin ND
Didanosina Cmax ↔ 0,98 (0,79-1,21)
EmtricitabinaEmtricitabina non è un inibitore degli enzimi del CYP 450 umano.Emtricitabina e Nevirapina Teva possono essere co-somministrati senza aggiustamenti posologici.
AbacavirNei microsomi epatici umani abacavir non inibiva le isoforme del citocromo CYP 450.Abacavir e Nevirapina Teva possono essere co-somministrati senza aggiustamenti posologici.
Lamivudina 150 mg BIDNon vi sono cambiamenti nella clearance apparente e nel volume di distribuzione della lamivudina, il che suggerisce che non vi sia alcun effetto d’induzione della nevirapina sulla clearance della lamivudina.Lamivudina e Nevirapina Teva possono essere co-Â-somministrati senza aggiustamenti posologici.
Stavudina 30/40 mg BIDStavudina AUC ↔ 0,96 (0,89-1,03)Stavudina e Nevirapina Teva possono essere co–somministrati senza aggiustamenti posologici.
Stavudina Cmin ND
Stavudina Cmax ↔ 0,94 (0,86-1,03)
Nevirapina: rispetto ai controlli storici, i livelli sembravano immodificati.
Tenofovir 300 mg QDI livelli plasmatici di tenofovir sono immodificati quando co-somministrato con nevirapina. I livelli plasmatici di nevirapina non sono alterati dalla co-somministrazione di tenofovir.Tenofovir e Nevirapina Teva possono essere co-Â-somministrati senza aggiustamenti posologici.
Zidovudina 100-200 mg TIDZidovudina AUC ↓ 0,72 (0,60-0,96)Zidovudina e Nevirapina Teva possono essere co–somministrati senza aggiustamenti posologici. La granulocitopenia è comunemente associata con zidovudina. Pertanto, pazienti in terapia concomitante con nevirapina e zidovudina, specialmente pazienti pediatrici e pazienti che ricevono dosi più alte di zidovudina o pazienti con scarse riserve midollari, in particolare quelli con HIV in fase avanzata, hanno un aumentato rischio di granulocitopenia. In tali pazienti devono essere attentamente monitorati i parametri ematologici.
Zidovudina Cmin ND
Zidovudina Cmax ↓0,70 (0,49-1,04)
Nevirapina: la zidovudina non esercita effetti sulla sua farmacocinetica.
NNRTIs
Efavirenz 600 mg QDEfavirenz AUC ↓ 0,72 (0,66-0,86)La co-somministrazione di efavirenz e Nevirapina Teva non è raccomandata (vedere paragrafo 4.4), a causa della tossicità aggiuntiva e della mancanza di benefici in termini di efficacia rispetto a ciascuno dei NNRTI impiegati in monoterapia (per i risultati dello studio 2NN, vedere paragrafo 5.1).
Efavirenz Cmin ↓ 0,68 (0,65-0,81)
Efavirenz Cmax ↓ 0,88 (0,77-1,01)
DelavirdinaL’interazione non è stata studiataLa somministrazione concomitante di Nevirapina Teva con NNRTI non è raccomandata (vedere paragrafo 4.4).
EtravirinaL’uso concomitante di etravirina con nevirapina può causare un significativo calo delle concentrazioni plasmatiche di etravirina e perdita dell’effetto terapeutico di etravirina.La somministrazione concomitante di Nevirapina Teva con NNRTI non è raccomandata (vedere paragrafo 4.4).
RilpivirinaL’interazione non è stata studiataLa somministrazione concomitante di Nevirapina Teva con NNRTI non è raccomandata (vedere paragrafo 4.4).
PIs
Atazanavir/ritonavir 300/100 mg QD 400/100 mg QDAtazanavir/r 300/100 mg:La co-somministrazione di atazanavir/ritonavir e Nevirapina Teva non è raccomandata (vedere paragrafo 4.4).
Atazanavir/r AUC ↓ 0,58 (0,48-0,71)
Atazanavir/r Cmin ↓ 0,28 (0,20-0,40)
Atazanavir/r Cmax ↓ 0,72 (0,60-0,86)
Atazanavir/r 400/100 mg:
Atazanavir/r AUC ↓ 0,81 (0,65-1,02)
Atazanavir/r Cmin ↓ 0,41 (0,27-0,60)
Atazanavir/r Cmax ↔ 1,02 (0,85-1,24)
(confrontato a 300/100 mg senza nevirapina)
Nevirapina AUC ↑ 1,25 (1,17-1,34)
Nevirapina Cmin ↑ 1,32 (1,22-1,43)
Nevirapina Cmax ↑ 1,17 (1,09-1,25)
Darunavir/ritonavir 400/100 mg BIDDarunavir AUC ↑ 1,24 (0,97-1,57)Darunavir e Nevirapina Teva possono essere co-Â-somministrati senza aggiustamenti posologici.
Darunavir Cmin ↔ 1,02 (0,79-1,32)
Darunavir Cmax ↑ 1,40 (1,14-1,73)
Nevirapina AUC ↑ 1,27 (1,12-1,44)
Nevirapina Cmin ↑ 1,47 (1,20-1,82)
Nevirapina Cmax ↑ 1,18 (1,02-1,37)
Fosamprenavir 1400 mg BIDAmprenavir AUC ↓ 0,67 (0,55-0,80)La co-somministrazione di fosamprenavir e Nevirapina Teva non è raccomandata se fosamprenavir non è associato a ritonavir (vedere paragrafo 4.4).
Amprenavir Cmin ↓ 0,65 (0,49-0,85)
Amprenavir Cmax ↓ 0,75 (0,63-0,89)
Nevirapina AUC ↑ 1,29 (1,19-1,40)
Nevirapina Cmin ↑ 1,34 (1,21-1,49)
Nevirapina Cmax ↑ 1,25 (1,14-1,37)
Fosamprenavir/ritonavir 700/100 mg BIDAmprenavir AUC ↔ 0,89 (0,77-1,03)Fosamprenavir/ritonavir e Nevirapina Teva possono essere co-somministrati senza aggiustamenti posologici.
Amprenavir Cmin ↓ 0,81 (0,69-0,96)
Amprenavir Cmax ↔ 0,97 (0,85-1,10)
Nevirapina AUC ↑ 1,14 (1,05-1,24)
Nevirapina Cmin ↑ 1,22 (1,10-1,35)
Nevirapina Cmax ↑ 1,13 (1,03-1,24)
Lopinavir/ritonavir (capsule) 400/100 mg BIDPazienti adulti:Un aumento della dose di lopinavir/ritonavir a 533/133 mg (4 capsule) o 500/125 mg (5 capsule ciascuna da 100/25 mg) due volte al giorno con il cibo è raccomandato in associazione con Nevirapina Teva. Non è richiesto un aggiustamento posologico di Nevirapina Teva quando co-somministrato con lopinavir.
Lopinavir AUC ↓ 0,73 (0,53-0,98)
Lopinavir Cmin ↓ 0,54 (0,28-0,74)
Lopinavir Cmax ↓ 0,81 (0,62-0,95)
Lopinavir/ritonavir (soluzione orale) 300/75 mg/m² BIDPazienti pediatrici:Per i bambini, un aumento della dose di lopinavir/ritonavir a 300/75 mg/m² due volte al giorno con il cibo deve essere considerato quando utilizzato in associazione a Nevirapina Teva, particolarmente per i pazienti in cui si sospetti una ridotta sensibilità a lopinavir/ritonavir.
Lopinavir AUC ↓ 0,78 (0,56-1,09)
Lopinavir Cmin ↓ 0,45 (0,25-0,82)
Lopinavir Cmax ↓ 0,86 (0,64-1,16)
Ritonavir 600 mg BIDRitonavir AUC ↔ 0,92 (0,79-1,07)Ritonavir e Nevirapina Teva possono essere co-somminstrati senza aggiustamenti posologici.
Ritonavir Cmin ↔ 0,93 (0,76-1,14)
Ritonavir Cmax ↔ 0,93 (0,78-1,07)
Nevirapina: La co-somministrazione di ritonavir non determina alcuna modifica clinicamente rilevante dei livelli plasmatici di nevirapina.
Saquinavir/ritonavirI limitati dati disponibili con saquinavir capsule di gelatina molle potenziato da ritonavir non suggeriscono alcuna interazione clinicamente rilevante fra saquinavir potenziato da ritonavir e nevirapina.Saqinavir/ritonavir e Nevirapina Teva possono essere co-somministrati senza aggiustamenti posologici.
Tipranavir/ritonavir 500/200 mg BIDNon sono stati effettuati studi specifici di interazione farmaco-farmaco. I limitati dati disponibili da uno studio di fase IIa in pazienti infetti da HIV hanno mostrato una riduzione clinicamente non significativa pari al 20% della Cmin di TPV.Tipranavir e Nevirapina Teva possono essere co-somministrati senza aggiustamenti posologici.
Inibitori dell’Entrata
EnfuvirtideIn base alla via metabolica non sono attese interazioni farmacocinetiche clinicamente significative fra enfuvirtide e nevirapina.Enfuvirtide e Nevirapina Teva possono essere co-Â-somministrati senza aggiustamenti posologici.
Maraviroc 300 mg QDMaraviroc AUC ↔ 1,01 (0,6-1,55)Maraviroc e Nevirapina Teva possono essere co-Â-somministrati senza aggiustamenti posologici.
Maraviroc Cmin ND
Maraviroc Cmax ↔ 1,54 (0,94-2,52)
rispetto ai controlli storici
Le concentrazioni di nevirapina non sono state misurate, non sono attesi effetti.
Inibitori dell’Integrasi
Elvitegravir/cobicistatLe interazioni non sono state studiate. Cobicistat, un inibitore del citocromo P450 3A, inibisce in modo significativo gli enzimi epatici ed altre vie metaboliche. Pertanto la co-somministrazione probabilmente produrrebbe livelli plasmatici alterati di cobicistat e di Nevirapina Teva.La co-somministrazione di Nevirapina Teva con elvitegravir in associazione a cobicistat non è raccomandata (vedere paragrafo 4.4).
Raltegravir 400 mg BIDNon sono disponibili dati clinici. In base alla via metabolica di raltegravir non sono attese interazioni.Raltegravir e Nevirapina Teva possono essere co-Â-somministrati senza aggiustamenti posologici.
Antibiotici
Claritromicina 500 mg BIDClaritromicina AUC ↓ 0,69 (0,62-0,76)L’esposizione alla claritromicina è significativamente diminuita, l’esposizione al metabolita 14Â-OH aumentata. Poiché il metabolita attivo della claritromicina ha un’attività ridotta contro il complesso intracellulare del Mycobacterium avium l’efficacia totale contro il patogeno può essere alterata. Devono essere prese in considerazione alternative alla claritromicina, come l’azitromicina. Si raccomanda un attento monitoraggio delle funzioni epatiche.
Claritromicina Cmin ↓ 0,44 (0,30-0,64)
Claritromicina Cmax ↓ 0,77 (0,69-0,86)
Metabolita 14-OH claritromicina
AUC ↑ 1,42 (1,16-1,73)
Metabolita 14-OH claritromicina
Cmin ↔ 0 (0,68-1,49)
Metabolita 14-OH claritromicina
Cmax ↑ 1,47 (1,21-1,80)
Nevirapina AUC ↑ 1,26
Nevirapina Cmin ↑ 1,28
Nevirapina Cmax ↑ 1,24
rispetto ai controlli storici.
Rifabutina 150 o 300 mg QDRifabutina AUC ↑ 1,17 (0,98-1,40)Non sono stati osservati effetti significativi sui parametri farmacocinetici medi di rifabutina e nevirapina. Rifabutina e Nevirapina Teva possono essere co- somministrati senza aggiustamenti posologici. Tuttavia, a causa dell’elevata variabilità tra i pazienti, in alcuni pazienti può verificarsi un elevato aumento dell’esposizione alla rifabutina e tali soggetti possono essere a maggior rischio di tossicità della rifabutina. Pertanto la somministrazione concomitante dei due farmaci deve essere effettuata con cautela.
Rifabutina Cmin ↔ 1,07 (0,84-1,37)
Rifabutina Cmax ↑ 1,28 (1,09-1,51)
Metabolita 25-O-desacetilrifabutina
AUC ↑ 1,24 (0,84-1,84)
Metabolita 25-O-desacetilrifabutina
Cmin ↑ 1,22 (0,86-1,74)
Metabolita 25-O-desacetilrifabutina
Cmax ↑ 1,29 (0,98-1,68)
È stato riportato un aumento non rilevante della clearance apparente della nevirapina (9%) rispetto ai dati storici.
Rifampicina 600 mg QDRifampicina AUC ↔ 1,11 (0,96-1,28)La co-somministrazione di rifampicina e Nevirapina Teva non è raccomandata (vedere paragrafo 4.4). I medici che utilizzano un regime con Nevirapina Teva e che devono trattare pazienti infetti anche da tubercolosi, possono in alternativa considerare la co– somministrazione di rifabutina.
Rifampicina Cmin ND
Rifampicina Cmax ↔ 1,06 (0,91-1,22)
Nevirapina AUC ↓ 0,42
Nevirapina Cmin ↓ 0,32
Nevirapina Cmax ↓ 0,50
rispetto ai controlli storici.
Antifungini
Fluconazolo 200 mg QDFluconazolo AUC ↔ 0,94 (0,88-1,01)A causa del rischio di un’aumentata esposizione a Nevirapina Teva, occorre cautela in caso di co-somministrazione dei farmaci ed è necessario un attento monitoraggio dei pazienti.
Fluconazolo Cmin ↔ 0,93 (0,86-1,01)
Fluconazolo Cmax ↔ 0,92 (0,85-0,99)
Nevirapina: esposizione: ↑ 100% rispetto ai dati storici, dove nevirapina era somministrata da sola.
Itraconazolo 200 mg QDItraconazolo AUC ↓ 0,39Deve essere considerato un aumento della dose di itraconazolo in caso di coÂ-somministrazione di questi due agenti.
Itraconazolo Cmin ↓ 0,13
Itraconazolo Cmax ↓ 0,62
Nevirapina: non è stata riscontrata una differenza significativa nei parametri farmacocinetici di nevirapina.
Ketoconazolo 400 mg QDKetoconazolo AUC ↓ 0,28 (0,20-0,40)La co-somministrazione di ketoconazolo e Nevirapina Teva non è raccomandata (vedere paragrafo 4.4).
Ketoconazolo Cmin ND
Ketoconazolo Cmax ↓ 0,56 (0,42-0,73)
Nevirapina: livelli plasmatici: ↑ 1,15-1,28 rispetto ai controlli storici.
ANTIVIRALI PER L’EPATITE CRONICA B E C
AdefovirI risultati degli studi in vitro hanno mostrato un debole antagonismo nei confronti di nevirapina da parte di adefovir (vedere paragrafo 5.1), ciò non è stato confermato negli studi clinici e non è attesa una ridotta efficacia. Adefovir non influenzava nessuna isoforma dei comuni CYP notoriamente coinvolti nel metabolismo umano dei medicinali ed è secreta per via renale. Non è attesa alcuna interazione farmaco-farmaco clinicamente significativa.Adefovir e Nevirapina Teva possono essere co-somministrati senza aggiustamenti posologici.
BoceprevirBoceprevir è parzialmente metabolizzato dal CYP3A4/5. La co-somministrazione di boceprevir con medicinali che inducono o inibiscono il CYP3A4/5 potrebbe aumentarne o diminuirne l’esposizione. Le concentrazioni plasmatiche di valle di boceprevir erano diminuite quando somministrato con un NNRTI con una via metabolica simile a nevirapina. Il risultato clinico di questa riduzione osservata delle contrazioni di valle di boceprevir non è stato valutato in modo diretto.La co-somministrazione di boceprevir e Nevirapina Teva non è raccomandata (vedere paragrafo 4.4).
EntecavirEntecavir non è un substrato, un induttore o un inibitore degli enzimi del citocromo P450 (CYP450). In base alla via metabolica di entecavir, non sono attese interazioni farmaco-farmaco clinicamente significative.Entecavir e Nevirapina Teva possono essere co-somministrati senza aggiustamenti posologici.
Interferoni (interferoni alfa 2a e alfa 2b pegilati)Gli interferoni non hanno alcun effetto noto sul CYP 3A4 o 2B6. Non sono attese interazioni farmaco-farmaco clinicamente significative.Gli interferoni e Nevirapina Teva possono essere co-somministrati senza aggiustamenti posologici.
RibavirinaI risultati degli studi in vitro hanno mostrato un debole antagonismo nei confronti di nevirapina da parte di ribavirina (vedere paragrafo 5.1), ciò non è stato confermato negli studi clinici e non è attesa una ridotta efficacia. Ribavirina non inibisce gli enzimi del citocromo P450, e dagli studi di tossicità non c’è evidenza che ribavirina induca gli enzimi epatici. Non sono attese interazioni farmaco-farmaco clinicamente significative.Ribavirina e Nevirapina Teva possono essere co-somministrati senza aggiustamenti posologici.
TelaprevirTelaprevir è metabolizzato nel fegato dal CYP3A ed è un substrato della glicoproteina P. Altri enzimi possono essere coinvolti nel metabolismo. La co-somministrazione di telaprevir e medicinali che inducono il CYP3A e/o la P-gp possono ridurre le concentrazioni plasmatiche di telaprevir. Non sono stati condotti studi di interazione farmaco-farmaco per telaprevir con nevirapina, tuttavia gli studi di interazione di telaprevir con un NNRTI con una via metabolica simile a nevirapina hanno mostrato livelli ridotti di entrambi. I risultati degli studi DDI di telaprevir con efavirenz indicano che occorre cautela quando telaprevir è co-somministrato con induttori del P450.Occorre cautela in caso di co-somministrazione di telaprevir con nevirapina. Se co-somministrato con Nevirapina Teva, deve essere considerato un aggiustamento posologico di telaprevir.
TelbivudinaTelbivudina non è un substrato, un induttore o un inibitore degli enzimi del citocromo P450 (CYP450). In base alla via metabolica di telbivudina, non sono attese interazioni farmaco-farmaco clinicamente significative.Telbivudina e Nevirapina Teva possono essere co-somministrati senza aggiustamenti posologici.
ANTIACIDI
CimetidinaCimetidina: non sono stati osservati effetti significativi sui parametri farmacocinetici di cimetidina. Nevirapina Cmin ↑ 1,07Cimetidina e Nevirapina Teva possono essere co–somministrati senza aggiustamenti posologici.
ANTITROMBOTICI
WarfarinL’interazione tra nevirapina e l’agente antitrombotico warfarin è complessa, con la possibilità sia di aumenti che di riduzioni del tempo di coagulazione quando utilizzati in concomitanza.È giustificato uno stretto controllo dei parametri della coagulazione.
CONTRACCETTIVI
Medrossiprogesterone acetato-depot (DMPA) 150 mg ogni 3 mesiDMPA AUC ↔La co-somministrazione di nevirapina non altera la soppressione dell’ovulazione da parte di DMPA. DMPA e Nevirapina Teva possono essere co-somministrati senza aggiustamenti posologici.
DMPA Cmin
DMPA Cmax
Nevirapina AUC ↑ 1,20
Nevirapina Cmax ↑ 1,20
Etinil estradiolo (EE) 0,035 mgEE AUC ↓ 0,80 (0,67-0,97)I contraccettivi ormonali orali non devono essere utilizzati come unico metodo di contraccezione in donne che assumono Nevirapina Teva (vedere paragrafo 4.4). Non sono state stabilite dosi appropriate, in termini di sicurezza ed efficacia, di contraccettivi ormonali diversi da DMPA (sia orali che somministrati per altre vie) in associazione con nevirapina.
EE Cmin ND
EE Cmax ↔ 0,94 (0,79-1,12)
Noretindrone (NET) 1,0 mg (QD)NET AUC ↓ 0,81 (0,70-0,93)
NET Cmin ND
NET Cmax ↓ 0,84 (0,73-0,97)
ANALGESICI/OPPIOIDI
Metadone con dosaggio individuale per pazienteMetadone AUC ↓ 0,40 (0,31-0,51)I pazienti in terapia con metadone, che iniziano il trattamento con Nevirapina Teva, devono essere valutati per l’insorgenza di eventuali sintomi di crisi di astinenza e la dose di metadone deve essere modificata di conseguenza.
Metadone Cmin ND
Metadone Cmax ↓ 0,58 (0,50-0,67)
PREPARATI ERBORISTICI
Erba di San GiovanniI livelli sierici di nevirapina possono essere ridotti dall’uso concomitante di preparati erboristici a base di Erba di San Giovanni (Hypericum perforatum). Ciò è dovuto all’induzione degli enzimi del metabolismo e/o delle proteine di trasporto del medicinale, causata dall’Erba di S. Giovanni.Preparazioni erboristiche che contengono l’Erba di S. Giovanni e Nevirapina Teva non devono essere co-somministrati (vedere paragrafo 4.3). Se il paziente sta già prendendo l’Erba di S. Giovanni controllare la nevirapina e se possibile i livelli virali e interrompere l’assunzione dell’Erba di S. Giovanni. I livelli di nevirapina possono aumentare interrompendo l’assunzione dell’Erba di S. Giovanni. Il dosaggio di Nevirapina Teva può necessitare di aggiustamenti. L’effetto induttivo può persistere per almeno 2 settimane dopo l’interruzione del trattamento con l’Erba di S. Giovanni.

Altre informazioni :

Metaboliti della nevirapina: Studi condotti impiegando microsomi di epatociti umani indicano che la formazione di metaboliti idrossilati della nevirapina non viene influenzata dalla presenza di dapsone, rifabutina, rifampicina e trimetoprim/sulfametossazolo. Il ketoconazolo e l’eritromicina inibiscono significativamente la formazione di metaboliti idrossilati della nevirapina.

04.6 Gravidanza e allattamento

Indice

Donne potenzialmente fertili / Contraccezione negli uomini e nelle donne

Le donne potenzialmente fertili non devono utilizzare i contraccettivi orali come unico metodo anticoncezionale, poiché nevirapina può ridurre le concentrazioni plasmatiche di questi medicinali (vedere paragrafo 4.4 e 4.5).

Gravidanza

I dati al momento disponibili su donne in gravidanza indicano assenza di malformazioni o di tossicità nel feto/neonato. Finora non sono disponibili altri dati epidemiologici di rilievo. Studi sulla tossicità riproduttiva effettuati su ratti e conigli gravidi non hanno rilevato effetti teratogeni (vedere paragrafo 5.3). Non ci sono studi adeguati e ben controllati in donne in gravidanza. Si deve prescrivere con cautela nevirapina a donne in gravidanza (vedere paragrafo 4.4). Poiché l’epatotossicità è più frequente in donne con una conta di cellule CD4 superiore a 250 cellule/mm3 e con RNA HIV-1 rilevabile nel plasma (50 o più copie/ml), queste valutazioni devono essere considerate al momento della decisione terapeutica (vedere paragrafo 4.4). Non ci sono abbastanza evidenze per confermare che l’assenza di aumento del rischio di tossicità riscontrata in donne pre-trattate che iniziavano il trattamento con nevirapina con carica virale non rilevabile (meno di 50 copie/ml di HIV-1 nel plasma) e conta CD4 superiore a 250 cellule/mm3 si applichi anche alle donne in gravidanza. Tutti gli studi randomizzati specifici per questi aspetti escludevano le donne in gravidanza, e le stesse erano poco rappresentate negli studi di coorte e nelle meta-analisi.

Allattamento

La nevirapina attraversa rapidamente la placenta ed è si ritrova nel latte materno.

L’allattamento al seno è sconsigliato nelle madri infette da virus HIV per il rischio di trasmissione postnatale del virus HIV, e comunque deve essere interrotto in caso di trattamento con nevirapina.

Fertilità

Negli studi di tossicità riproduttiva, nei ratti sono state riportate evidenze di fertilità compromessa.

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Indice

Non sono stati effettuati studi specifici relativi alla capacità di guidare veicoli ed all’uso di macchinari. Tuttavia, i pazienti devono essere informati che durante il trattamento con Nevirapina Teva possono sviluppare effetti indesiderati come sensazione di affaticamento. Pertanto, si raccomanda cautela

quando si guida un’auto o si utilizza un macchinario. Se i pazienti manifestano senso di affaticamento, devono evitare attività potenzialmente pericolose come guidare o utilizzare macchinari.

04.8 Effetti indesiderati

Indice

Riassunto del profilo di sicurezza

Le reazioni avverse correlate alla terapia con nevirapina più frequentemente riportate, in tutti gli studi clinici, sono eruzione cutanea, reazioni allergiche, epatite, prove di funzionalità epatica anormali, nausea, vomito, diarrea, dolore addominale, affaticamento, febbre, cefalea e mialgia.

L’esperienza post-marketing ha mostrato che le reazioni avverse più gravi sono la sindrome di Stevens-Johnson/necrolisi tossica epidermica, grave epatite/insufficienza epatica, e reazione a farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici, caratterizzati da eruzione cutanea con sintomi costituzionali, quali febbre, artralgia, mialgia e linfadenopatia, in aggiunta a compromissioni viscerali, quali epatite, eosinofilia, granulocitopenia e disfunzione renale. Le prime 18 settimane di trattamento sono un periodo critico che richiede un attento monitoraggio del paziente (vedere paragrafo 4.4.).

L’esperienza post-marketing ha mostrato che le reazioni avverse più gravi sono la sindrome di Stevens-Johnson/necrolisi tossica epidermica, grave epatite/insufficienza epatica, e reazione a farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici, caratterizzati da eruzione cutanea con sintomi costituzionali, quali febbre, artralgia, mialgia e linfadenopatia, in aggiunta a compromissioni viscerali, quali epatite, eosinofilia, granulocitopenia e disfunzione renale. Le prime 18 settimane di trattamento sono un periodo critico che richiede un attento monitoraggio del paziente (vedere paragrafo 4.4.).

Tabella riassuntiva delle reazioni avverse

Sono state riportate le seguenti reazioni avverse la cui causa può essere correlata alla somministrazione di nevirapina. La stima della frequenza si basa su dati raccolti da vari studi clinici per reazioni avverse considerate correlate al trattamento con nevirapina.

La frequenza è stata definita utilizzando la seguente convenzione: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1.000, <1/100); raro (≥1/10.000, <1/1.000); molto raro (<1/10.000)

Patologie del sistema emolinfopoietico Comune granulocitopenia Non comune anemia

Disturbi del sistema immunitario

Comune ipersensibilità (inclusi reazione anafilattica, angioedema, orticaria) Non comune reazione anafilattica

Raro reazione a farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici

Patologie del sistema nervoso

Comune cefalea

Patologie gastrointestinali

Comune nausea, vomito, dolore addominale, diarrea

Patologie epatobiliari

Comune epatite (inclusa epatotossicità grave e pericolosa per la vita del paziente) (1,9%) Non comune ittero

Raro epatite fulminante (anche fatale)

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Molto comune eruzione cutanea (12,5%)

Non comune sindrome di Stevens-Johnson/necrolisi tossica epidermica (anche fatale) (0,2 %), angioedema, orticaria

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Non comune artralgia, mialgia

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Comune piressia, affaticamento

Esami diagnostici

Comune prove di funzionalità epatica anormali (alanina aminotransferasi aumentata; transaminasi aumentate; aspartato aminotransferasi aumentata; gamma- glutamiltransferasi aumentata; enzima epatico aumentato; ipertransaminasemia)

Non comune fosforo ematico diminuito, pressione arteriosa aumentata

Descrizione delle reazioni avverse selezionate

Nello studio 1100.1090, da cui sono pervenuti la maggior parte degli eventi avversi correlati (n=28), nei pazienti trattati con placebo si è riscontrata una maggiore incidenza di episodi di granulocitopenia (3,3%) rispetto ai pazienti trattati con nevirapina (2,5%).

La reazione anafilattica è stata identificata durante la sorveglianza post-marketing, ma non durante gli studi clinici randomizzati e controllati. La frequenza è stata stimata da un calcolo statistico basato sul numero totale di pazienti esposti a nevirapina in studi clinici randomizzati e controllati (n=2.718).

Il calo dei livelli di fosforo nel sangue e l’aumento della pressione arteriosa sono stati osservati negli studi clinici che prevedevano la co-somministrazione di tenofovir/emtricitabina.

Parametri metabolici

Durante la terapia antiretrovirale, il peso e i livelli ematici dei lipidi e del glucosio possono aumentare (vedere paragrafo 4.4).

Quando nevirapina è stata utilizzata in associazione con altri agenti antiretrovirali sono state anche riportate le seguenti reazioni avverse: pancreatite, neuropatia periferica e trombocitopenia. Queste reazioni avverse sono comunemente associate con altri agenti antiretrovirali e possono verificarsi quando nevirapina è utilizzata in associazione ad altri agenti; ad ogni modo è improbabile che queste reazioni avverse siano dovute al trattamento con nevirapina. Raramente sono state riportate sindromi di insufficienza epatica-renale.

In pazienti affetti da HIV con immunodeficienza grave al momento dell’inizio della terapia antiretrovirale di combinazione (CART), può insorgere una reazione infiammatoria a infezioni opportunistiche asintomatiche o residuali. Sono stati riportati anche disturbi autoimmuni (come la malattia di Graves); tuttavia il tempo di insorgenza registrato è più variabile e questi eventi possono verificarsi anche molti mesi dopo l’inizio del trattamento (vedere paragrafo 4.4).

Sono stati riportati casi di osteonecrosi, soprattutto in pazienti con fattori di rischio generalmente noti, con malattia da HIV in stadio avanzato e/o esposti per lungo tempo alla terapia antiretrovirale di combinazione (CART). La frequenza di tali casi è sconosciuta (vedere paragrafo 4.4).

Cute e tessuti sottocutanei

La più comune tossicità clinica di nevirapina è rappresentata dall’eruzione cutanea, che negli studi controllati si è manifestata nel 12,5% dei pazienti trattati con nevirapina in regime combinato.

Normalmente le eruzioni cutanee sono lievi o moderate: si tratta di eruzioni cutanee eritematose maculo-papulose, associate o meno a prurito, localizzate al tronco, al viso ed alle estremità. Sono state riportate ipersensibilità (reazione anafilattica, angioedema e orticaria). Si possono manifestare eruzioni cutanee isolate o nell’ambito della reazione al farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici, caratterizzate da eruzioni cutanee associate a sintomi sistemici quali febbre, artralgia, mialgia e linfoadenopatia, in aggiunta a compromissioni viscerali quali, epatite, eosinofilia, granulocitopenia e disfunzione renale.

Nei pazienti trattati con nevirapina, sono state osservate reazioni cutanee gravi e pericolose per la vita, inclusa la sindrome di Stevens-Johnson (SJS) e la necrolisi epidermica tossica (TEN). Sono stati riportati casi fatali di SJS, TEN e reazione al farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici. La maggior parte dei casi di eruzione cutanea grave si sono verificati entro le prime 6 settimane di trattamento e per alcuni casi è stata necessaria l’ospedalizzazione; per un paziente si è dovuto ricorrere ad un intervento chirurgico (vedere paragrafo 4.4).

Apparato epato-biliare

Aumenti nei valori dei test di funzionalità epatica (LFTs), quali ALT, AST, GGT, bilirubina totale e fosfatasi alcalina, rappresentano le alterazioni più frequenti dei parametri di laboratorio. Fra questi, i più frequenti sono gli aumenti asintomatici dei livelli di GGT. Sono stati riportati casi di ittero. Casi di epatite (epatotossicità grave e pericolosa per la vita, compresa l’epatite fulminante fatale) sono stati riportati in pazienti trattati con nevirapina. Può essere predittivo di un evento epatico grave il riscontro di alterazioni dei test di funzionalità epatica al basale. Le prime 18 settimane di trattamento sono un periodo critico che richiede uno stretto controllo (vedere paragrafo 4.4.).

Popolazione pediatrica

Sulla base dei dati di uno studio clinico condotto su 361 pazienti in età pediatrica, la maggior parte dei quali trattata con ZVD e/o ddI, gli eventi avversi più frequentemente riportati correlati a nevirapina erano simili a quelli osservati negli adulti. La granulocitopenia è stata osservata più frequentemente nei bambini. In uno studio clinico in aperto (ACTG 180) la granulocitopenia considerata come correlata al medicinale si è verificata in 5/37 pazienti (13,5%). Nello ACTG 245, uno studio in doppio cieco controllato verso placebo, la frequenza di granulocitopenia grave correlata al medicinale è stata di 5/305 (1,6%). In questa popolazione sono stati riportati casi isolati di sindrome di Stevens-Johnson o sindrome di transizione da Stevens-Johnson a necrolisi epidermica tossica.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’Allegato V.

04.9 Sovradosaggio

Indice

Non esistono antidoti al sovradosaggio di nevirapina. Sono stati riportati casi di sovradosaggio di nevirapina a seguito dell’assunzione di dosi comprese tra 800 e 6000 mg al giorno fino a 15 giorni. I pazienti hanno accusato edema, eritema nodoso, affaticamento, febbre, cefalea, insonnia, nausea, infiltrati polmonari, eruzioni cutanee, vertigini, vomito, aumento delle transaminasi e diminuzione di peso. Questi effetti cessano con l’interruzione di nevirapina.

Popolazione pediatrica

É stato riportato un caso di sovradosaggio massivo accidentale in un neonato. La dose ingerita era pari a 40 volte la dose raccomandata di 2 mg/kg/die. É stata osservata neutropenia lieve isolata e iperlattatemia, che sono scomparse spontaneamente entro una settimana senza alcuna complicazione clinica. Un anno più tardi lo sviluppo del bambino era nella norma.

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche

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Categoria farmacoterapeutica: Antivirali per uso sistemico, inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa, codice ATC J05AG01.

Meccanismo di azione

La nevirapina è un NNRTI del virus HIV-1. La nevirapina è un inibitore non competitivo della trascrittasi inversa del virus HIV-1, ma non esercita un effetto inibitorio biologicamente significativo sulla trascrittasi inversa HIV-2 o sulle DNA polimerasi eucariotiche α, β, γ o δ.

Attività antivirale in vitro

Nevirapina ha mostrato un valore mediano di EC50 (concentrazione che inibisce il 50%) pari a 63 nM contro isolati HIV-1 di gruppo M da clade A, B, C, D, F, G e H e forme circolanti ricombinanti (CRF), CRF01_AE, CRF02_AG e CRF12_BF riprodotti in cellule embrionali renali umane 293. In un gruppo di 2.923 isolati clinici HIV-1 soprattutto del sottotipo B, il valore mediano di EC50 era pari a 90 nM. Valori simili di EC50 sono stati ottenuti quando l’attività antivirale di nevirapina è stata misurata in cellule mononucleari di sangue periferico, monociti derivati da macrofagi e linee di cellule linfoblastoidi. Nevirapina non ha attività antivirale in colture cellulari nei confronti di isolati HIV-1 e HIV-2 di gruppi O.

Nevirapina in associazione con efavirenz ha evidenziato una forte attività antagonista anti-HIV-1 in vitro (vedere paragrafo 4.5) additiva all’attività antagonista dell’inibitore della proteasi ritonavir o dell’inibitore di fusione enfuvirtide. Nevirapina ha mostrato un’azione additiva all’attività sinergica anti-HIV-1 in associazione con gli inibitori della proteasi amprenavir, atazanavir, indinavir, lopinavir, saquinavir e tipranavir, e gli NRTI abacavir, didanosina, emtricitabina, lamivudina, stavudina, tenofovir e zidovudina. L’attività anti-HIV-1 di nevirapina è antagonizzata dal medicinale anti-HBV adefovir e dal medicinale anti-HCV ribavirina in vitro.

Resistenza

Ceppi virali HIV-1 con ridotta suscettibilità alla nevirapina (da 100 a 250 volte) possono svilupparsi in coltura cellulare. L’analisi genotipica ha evidenziato la comparsa di mutazioni nei geni Y181C e/o V106A della RT virale HIV-1 dipendenti dal ceppo virale e della linea cellulare impiegata. Il tempo di insorgenza della resistenza a nevirapina in coltura cellulare non era alterato quando la selezione includeva nevirapina in associazione a altri NNRTI.

L’analisi genotipica di isolati virali provenienti da pazienti mai trattati in precedenza con antiretrovirali, che erano in fallimento virologico (n=71), trattati con nevirapina una volta al giorno (n=25) o due volte al giorno (n=46) in associazione con lamivudina e stavudina per 48 settimane evidenziava che, rispettivamente, gli isolati di 8/25 e 23/46 pazienti contenevano una o più delle seguenti sostituzioni associate alla resistenza agli NNRTI:

Y181C, K101E, G190A/S, K103N, V106A/M, V108I, Y188C/L, A98G, F227L e M230L.

Resistenza crociata

In vitro è stata osservata una rapida insorgenza di ceppi di HIV con resistenza crociata agli inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa (NNRTI). Resistenza crociata a delavirdina ed efavirenz è attesa dopo fallimento virologico a nevirapina. In funzione dei risultati dei test di resistenza, un regime terapeutico con etravirina può essere prescritto successivamente. Resistenza crociata tra nevirapina e inibitori della proteasi, inibitori dell’integrasi o inibitori dell’entrata di HIV è improbabile a causa dei diversi enzimi coinvolti. Analogamente, il potenziale di resistenza crociata fra nevirapina e gli NRTI è ridotto poiché le molecole hanno differenti siti di legame sulla trascrittasi inversa.

Risultati clinici

La nevirapina è stata studiata sia in pazienti non sottoposti a precedenti terapie che in pazienti già sottoposti a trattamento anti-HIV.

Studi in pazienti naïve al trattamento

Studio 2NN

Lo studio 2NN, doppio non nucleosidico, era uno studio randomizzato, in aperto, multicentrico, prospettico che confrontava gli NNRTI nevirapina ed efavirenz o entrambi somministrati in associazione.

1216 pazienti naïve alla terapia antivirale, con HIV-1 RNA plasmatico basale > 5000 copie/ml, erano assegnati al trattamento con nevirapina 400 mg una volta al giorno, nevirapina 200 mg due volte al giorno, efavirenz 600 mg una volta al giorno o nevirapina (400 mg) e efavirenz (800 mg) una volta al giorno, più stavudina e lamivudina per 48 settimane.

L’endpoint primario, fallimento del trattamento, era definito come riduzione dell’HIV-1 RNA plasmatico inferiore a 1 log10 nelle prime 12 settimane di trattamento, o due misurazioni consecutive di più di 50 copie/ml dalla settimana 24 in poi, o progressione della malattia.

L’età mediana era di 34 anni e circa il 64% dei pazienti erano maschi, la conta mediana delle cellule CD4 era rispettivamente pari a 170 e 190 cellule per mm3 nei gruppi trattati con nevirapina due volte al giorno ed efavirenz. Non c’erano differenze significative delle caratteristiche demografiche e basali tra i bracci di trattamento.

Il confronto primario di efficacia era tra i gruppi in trattamento con nevirapina somministrata due volte al giorno ed efavirenz.

Il regime terapeutico con nevirapina due volte al giorno e il regime terapeutico con efavirenz non erano significativamente differenti (p=0,091) in termini di efficacia misurata come fallimento del trattamento o ogni componente di fallimento del trattamento, incluso il fallimento virologico.

L’uso simultaneo di nevirapina (400 mg) più efavirenz (800 mg) era associato ad una più alta frequenza di eventi avversi clinici e ad una più alta percentuale di fallimento del trattamento (53,1%). Poiché l’uso associato di nevirapina ed efavirenz non aggiungeva un’ulteriore efficacia e causava un maggior numero di eventi avversi rispetto al trattamento con il singolo medicinale, questo regime terapeutico non è raccomandato.

Il 20% dei pazienti assegnati al gruppo di trattamento con nevirapina due volte al giorno e il 18% dei pazienti assegnati al gruppo di trattamento con efavirenz avevano almeno un evento avverso clinico di grado 3 o 4. Epatite clinica, riportata come evento avverso clinico, si è verificata in 10 (2,6%) e 2 (0,5%) pazienti rispettivamente nel gruppo trattato con nevirapina due volte al giorno e nel gruppo trattato con efavirenz. La percentuale di pazienti con almeno una tossicità dei parametri di laboratorio correlati al fegato di grado 3 o 4 era 8,3% per nevirapina due volte al giorno e 4,5% per efavirenz. Tra questi pazienti, le percentuali di coinfetti con il virus dell’epatite B o C erano 6,7% e 20,0% nel gruppo trattato con nevirapina due volte al giorno, 5,6% e 11,1% nel gruppo trattato con efavirenz.

Studio di follow-up a tre anni per 2NN

È uno studio multicentrico, retrospettivo, che ha confrontato l’efficacia antivirale a 3 anni di nevirapina ed efavirenz in associazione con stavudina e lamivudina dalla settimana 49 alla settimana 144 di trattamento nei pazienti che avevano partecipato allo studio 2NN.

Ai pazienti che avevano partecipato allo studio 2NN e, alla chiusura dello studio, erano ancora in follow-up attivo presso il centro alla settimana 48, era stato chiesto di partecipare allo studio di follow- up. Gli endpoint primari (percentuale di pazienti con fallimento del trattamento) e secondari dello studio, come anche la terapia di base, erano analoghi a quelli dello studio 2NN originale.

In questo studio è stata documentata una risposta duratura al trattamento con nevirapina per almeno tre anni ed è stata dimostrata, all’interno di un intervallo del 10%, l’equivalenza tra nevirapina 200 mg due volte al giorno ed efavirenz in termini di fallimento del trattamento. Sia gli endpoint primari (p=0,92) che gli endpoint secondari non hanno mostrato una differenza statisticamente significativa fra efavirenz e nevirapina 200 mg due volte al giorno.

Studi in pazienti già trattati in precedenza

Studio NEFA

Lo studio NEFA è uno studio controllato, prospettico, randomizzato, che valutava le opzioni terapeutiche per i pazienti con carica virale non rilevabile che passavano da una terapia con inibitori della proteasi (PI) a nevirapina, efavirenz o abacavir.

Secondo il disegno dello studio, 460 adulti in trattamento con almeno un PI e due inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa e con una carica virale inferiore a 200 c/ml da almeno sei mesi, venivano randomizzati a ricevere nevirapina (155 pazienti), efavirenz (156) o abacavir (149).

Gli endpoint primari dello studio erano la morte, la progressione della sindrome da immunodeficienza acquisita e l’aumento dei livelli di HIV-1 RNA a > 200 copie per millilitro.

A 12 mesi, le stime di Kaplan–Meier sulla probabilità di raggiungere l’endpoint erano del 10% nel gruppo della nevirapina, del 6% nel gruppo di efavirenz e del 13% nel gruppo di abacavir (P=0,10 secondo l’analisi intention-to-treat).

L’incidenza globale degli eventi avversi era significativamente più bassa (61 pazienti, o 41%) nel gruppo trattato con abacavir rispetto al gruppo trattato con nevirapina (83 pazienti, o 54%) o quello trattato con efavirenz (89 pazienti, o 57%). Significativamente meno pazienti nel gruppo trattato con abacavir (9 pazienti, o 6%) rispetto al gruppo trattato con nevirapina (26 pazienti, o 17%) o al gruppo trattato con efavirenz (27 pazienti, o 17%) hanno sospeso il medicinale in studio a causa di eventi avversi.

Trasmissione perinatale

Sono stati condotti numerosi studi per valutare l’uso di nevirapina nella trasmissione perinatale, il più rilevante dei quali è il HIVNET 012. Questo studio ha dimostrato una significativa riduzione della trasmissione utilizzando una dose singola di nevirapina (13,1% (n = 310) nel gruppo trattato con nevirapina, rispetto a 25,1% (n = 308) nel gruppo sottoposto a trattamento ultra-breve con zidovudina (p = 0,00063)). La monoterapia con nevirapina è stata associata con lo sviluppo di resistenza agli NNRTI. La somministrazione della dose singola di nevirapina nelle madri o nei neonati può portare ad efficacia ridotta se questi pazienti sono sottoposti entro i 6 mesi successivi ad un regime di trattamento per l’HIV che preveda nevirapina. L’associazione di altri antiretrovirali con la dose singola di nevirapina può attenuare l’insorgenza di resistenza alla nevirapina. Ove siano accessibili altri medicinali antiretrovirali, il regime con dose singola di nevirapina deve essere associato ad ulteriori medicinali antiretrovirali efficaci (come raccomandato dalle linee guida internazionalmente riconosciute).

La rilevanza clinica di questi dati sulla popolazione Europea non è nota. Inoltre, nel caso nevirapina venga utilizzata in dose singola per prevenire la trasmissione verticale dell’infezione HIV-1, il rischio di epatotossicità nella madre e nel bambino non può essere escluso.

Popolazione pediatrica

I risultati dell’analisi alla settimana 48 dello studio condotto in Sud Africa BI 1100.1368 hanno confermato che nevirapina è ben tollerata ed efficace nel trattamento dei pazienti pediatrici naive che hanno assunto il farmaco secondo due diverse posologie: un gruppo ha assunto la dose di 4/7 mg/kg, e un gruppo la dose di 150 mg/m2. In entrambi i gruppi è stato osservato un marcato incremento della percentuale di cellule CD4+ alla settimana 48. Inoltre, entrambi gli schemi posologici si sono dimostrati efficaci nel ridurre la carica virale. In questo studio a 48 settimane, in entrambi i gruppi non sono stati osservati risultati inattesi relativi alla sicurezza del prodotto.

05.2 Proprietà farmacocinetiche

Indice

Assorbimento: In seguito a somministrazione orale nei volontari sani e nei pazienti adulti affetti da infezione da HIV-1, la nevirapina viene rapidamente assorbita (> 90%). La biodisponibilità assoluta, determinata in 12 volontari sani adulti in seguito a somministrazione in dose singola, è risultata del 93

±9% (media ± DS) per le compresse da 50 mg e del 91±8% per la soluzione orale. Entro 4 ore dalla somministrazione di una dose singola di 200 mg è stato ottenuto un picco di concentrazione

plasmatica di 2±0,4 μg/ml (7,5 μM). In seguito a somministrazioni ripetute si nota che le concentrazioni di picco aumentano linearmente per dosi comprese tra 200 e 400 mg/die. Dati riportati in letteratura relativi a 20 pazienti affetti da infezione da HIV, trattati con 200 mg di nevirapina due volte al giorno, suggeriscono allo stato stazionario una Cmax di 5,74 μg/ml (5,00-7,44) e una Cmin di 3,73 μg/ml (3,20- 5,08) con un AUC di 109,0 h*μg/ml (96,0-143,5). Altri dati pubblicati sostengono queste conclusioni. L’efficacia a lungo termine sembra essere più probabile in quei pazienti in cui i livelli minimi di nevirapina sono superiori a 3,5 μg/ml.

Distribuzione: La nevirapina è lipofila e praticamente indissociata a pH fisiologico. In seguito alla somministrazione endovenosa nei volontari sani adulti, il volume di distribuzione (Vdss) della nevirapina è risultato di 1,21±0,09 l/kg, indice dell’ampia distribuzione della nevirapina nell’uomo. La nevirapina attraversa rapidamente la placenta e si ritrova nel latte materno. A concentrazioni plasmatiche comprese tra 1 e 10 μg/ml, la nevirapina si lega per il 60% circa alle proteine plasmatiche. Le concentrazioni di nevirapina nel liquido cerebrospinale umano (n=6) sono risultate pari al 45% (±5%) delle concentrazioni plasmatiche; questo rapporto corrisponde circa alla frazione non legata alle proteine plasmatiche.

Biotrasformazione ed eliminazione: Studi in vivo nell’uomo e studi in vitro su microsomi di epatociti umani hanno dimostrato che la nevirapina subisce ampiamente la biotrasformazione ossidativa da parte del citocromo P450, con formazione di diversi metaboliti idrossilati. Studi in vitro su microsomi di epatociti umani indicano che il metabolismo ossidativo della nevirapina è mediato principalmente dagli isoenzimi del citocromo P450 della famiglia CYP3A, benché altri isoenzimi possano avere un ruolo secondario. In uno studio sull’escrezione mediante bilancio di massa in 8 volontari sani di sesso maschile a cui è stata somministrata nevirapina 200 mg due volte al giorno fino a raggiungere lo steady-state e successivamente una dose singola di 50 mg di nevirapina-14C, è stato individuato circa il 91,4±10,5% della dose radiomarcata, di cui l’81,3±11,1% nelle urine, che rappresentano la principale via di eliminazione, e il 10,1±1,5% nelle feci. Una percentuale di radioattività nelle urine superiore all’80% è rappresentata dai coniugati glucuronici dei metaboliti idrossilati. Pertanto la metabolizzazione ad opera del citocromo P450, la coniugazione con acido glucuronico e l’escrezione urinaria dei metaboliti glucuronidati rappresenta la principale via di biotrasformazione ed eliminazione nell’uomo. Solo una piccola frazione (<5%) della radioattività nelle urine (corrispondente a meno del 3% della dose totale) è rappresentata dal farmaco tal quale, quindi l’escrezione renale svolge un ruolo secondario nell’eliminazione del composto originale.

È dimostrato che la nevirapina è un induttore degli enzimi metabolici del citocromo P450 epatico. La farmacocinetica dell’autoinduzione è caratterizzata da un aumento medio nella clearance orale apparente della nevirapina che va da 1,5 a 2 volte quando si passa da una singola dose a 2 o 4 settimane, rispettivamente, di trattamento con 200-400 mg al giorno. L’autoinduzione causa anche una riduzione dell’emivita nell’ultima fase di eliminazione della nevirapina dal plasma, da circa 45 ore (dose singola) a circa 25-30 ore in seguito al trattamento a dosi ripetute di 200 – 400 mg al giorno.

Popolazioni speciali

Disfunzione renale: la farmacocinetica di una dose singola di nevirapina è stata paragonata in 23 pazienti con compromissione renale sia lieve (50 ≤ CLcr < 80 ml/min), sia moderata (30 ≤

CLcr < 50 ml/min), sia grave (CLcr < 30 ml/min), insufficienza renale o malattia renale all’ultimo stadio (ESRD) che necessita dialisi, e 8 pazienti con una funzione renale normale (CLcr > 80 ml/min). La compromissione renale (lieve, moderata, grave) non ha modificato in maniera significativa la farmacocinetica di nevirapina. Tuttavia, i pazienti con malattia renale all’ultimo stadio (ESRD) che necessitano di dialisi hanno mostrato una riduzione del 43,5% nell’AUC di nevirapina durante una settimana di trattamento. C’è stato anche un accumulo nel plasma di idrossi-metaboliti di nevirapina. I risultati suggeriscono che integrare la terapia di nevirapina con una dose addizionale di 200 mg di nevirapina in seguito ad ogni trattamento di dialisi aiuterebbe a compensare l’insorgenza degli effetti della dialisi sulla clearance di nevirapina. Diversamente, pazienti con CLcr ≥20 ml/min non richiedono un aggiustamento del dosaggio di nevirapina.

Disfunzioni epatiche: è stato condotto uno studio allo steady state che confrontava 46 pazienti affetti da fibrosi epatica, utilizzata come indicatore di compromissione epatica, di grado lieve (n=17;

punteggio 1-2 della scala di Ishak), moderato (n=20; punteggio 3-4 della scala di Ishak) o grave (n=9; punteggio 5-6 della scala di Ishak, Child-Pugh A in 8 pazienti, per 1 paziente la scala di Child-Pugh non era applicabile).

I pazienti arruolati nello studio hanno assunto nevirapina 200 mg due volte al giorno per almeno 6 settimane, prima del campionamento farmacocinetico, con una durata mediana della terapia di 3,4 anni. In questo studio la disposizione farmacocinetico della dose multipla di nevirapina e dei cinque metaboliti ossidativi non è risultato alterato.

Tuttavia, circa il 15% di questi pazienti con fibrosi epatica presentava concentrazioni di valle della nevirapina superiori a 9.000 ng/ml (2 volte superiori rispetto al valore di valle medio consueto). I pazienti con compromissione epatica devono essere controllati con attenzione per riscontrare la tossicità indotta dal medicinale.

Uno studio di farmacocinetica effettuato in pazienti negativi all’HIV, con compromissione epatica lieve e moderata (Child-Pugh A, n=6; Child-Pugh B, n=4), trattati con dose singola da 200 mg di nevirapina, ha evidenziato un significativo aumento dell’AUC della nevirapina in un paziente Child- Pugh B con ascite, suggerendo che i pazienti con funzionalità epatica in peggioramento e ascite possono essere a rischio di accumulo di nevirapina nel circolo sistemico. Poiché nevirapina a dosi multiple induce il proprio metabolismo, questo studio a dose singola può non riflettere l’impatto della compromissione epatica sulla farmacocinetica a dose multipla (vedere paragrafo 4.4).

Genere e Anziani

Nello studio internazionale 2NN, è stato condotto un sottostudio di farmacocinetica su una popolazione di 1077 pazienti che includevano 391 femmine. Le pazienti mostravano una clearance della nevirapina più bassa del 13,8% rispetto ai pazienti di sesso maschile. Questa differenza non è considerata clinicamente significativa. Poiché né il peso corporeo, né l’indice di massa corporea (BMI) influenzavano la clearance della nevirapina, l’effetto legato al genere non può essere spiegato con la dimensione corporea.

La farmacocinetica della nevirapina nei pazienti adulti infettati da HIV-1 non sembra variare con l’età (intervallo: 19-68 anni) o l’etnia (neri, ispanici, caucasici). La nevirapina non è stata specificamente studiata in pazienti di età superiore ai 65 anni.

Popolazione pediatrica

I dati riguardanti la farmacocinetica di nevirapina in pazienti di età pediatrica derivano da due principali studi: uno studio della durata di 48 settimane, condotto in Sud Africa (BI 1100.1368) su 123 pazienti positivi all’HIV-1 di età compresa tra 3 mesi e 16 anni mai sottoposti a terapia antiretrovirale, e da un’analisi consolidata di cinque protocolli di Gruppi di Studi Clinici in Pazienti Pediatrici con AIDS (PACTG), che comprendevano 495 pazienti di età compresa tra 14 giorni e 19 anni.

I dati di farmacocinetica su 33 pazienti (intervallo di età 0,77 – 13,7 anni), appartenenti al gruppo di campionatura intensiva, hanno dimostrato che la clearance di nevirapina aumenta con l’aumentare dell’età proporzionalmente all’incremento della superficie corporea. Dosaggi di nevirapina pari a 150 mg/m2 BID (dopo un periodo di induzione a 150 mg/m2 QD) hanno prodotto una media geometrica o un valore medio delle concentrazioni di valle della nevirapina compresi tra 4 e 6 μg/ml (come osservato dai dati nell’adulto). Inoltre le concentrazioni di valle della nevirapina osservate erano confrontabili tra i due metodi.

L’analisi consolidata dei protocolli di Gruppi di Studi Clinici in Pazienti Pediatrici con AIDS (PACTG) 245, 356, 366, 377 e 403 ha consentito la valutazione di pazienti pediatrici con meno di 3 mesi di età (n=17) arruolati in questi studi PACTG. Le concentrazioni plasmatiche di nevirapina osservate erano comprese nell’intervallo osservato negli adulti e nella restante popolazione pediatrica, ma con maggior variabilità tra i pazienti, in particolare nel secondo mese di età.

05.3 Dati preclinici di sicurezza

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I dati non-clinici, basati su studi convenzionali di sicurezza, farmacologia, tossicità a dosi ripetute e genotossicità, non evidenziano alcun particolare rischio per l’uomo diverso da quelli osservati negli studi clinici. Negli studi di cancerogenesi, la nevirapina ha causato tumori del fegato nel topo e nel ratto. Queste evidenze sono più probabilmente dovute al fatto che la nevirapina è un forte induttore degli enzimi epatici, piuttosto che ad un meccanismo di azione genotossico.

INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 Eccipienti

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Cellulosa microcristallina Lattosio (come monoidrato) Povidone K/25

Carbossimetilamido sodico (tipo A) Biossido di silicio colloidale Magnesio stearato

06.2 Incompatibilità

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Non pertinente

06.3 Periodo di validità

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2 anni

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione

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Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

06.5 Natura e contenuto della confezione

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Confezione di inizio trattamento

Blister opaco, bianco, di PVC/PE/PVdC – Alluminio o blister di OPA/Alu/PVC – Alluminio. Astucci contenenti 14 compresse (Confezione Calendario).

Confezione di mantenimento

Blister opaco, bianco, di PVC/PE/PVdC – Alluminio o blister di OPA/Alu/PVC – Alluminio. Astucci contenenti 60 o 120 compresse.

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione

Indice

Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

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Teva B.V. Swensweg 5 2031GA Haarlem Paesi Bassi

08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio

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EU/1/09/598/001-006

09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione

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Data della prima autorizzazione: 30 Novembre 2009 Data del rinnovo più recente: 26 Agosto 2014

10.0 Data di revisione del testo

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11/06/2016

PRESCRIVIBILITÀ ED INFORMAZIONI PARTICOLARI

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Nevirapina teva – 60 Cpr 200 mg (Nevirapina)
Classe C: A totale carico del cittadino NotaAIFA: Nessuna Ricetta: Ricetta Non Ripetibile Limitativa Tipo: Generico Info: Prontuario terapeutico regionale ATC: J05AG01 AIC: 042019012 Prezzo: 115,36 Ditta: Teva Italia Srl


FARMACI EQUIVALENTI (stesso principio attivo)

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Laureato in Medicina e Chirurgia presso l’Università degli studi di Roma “La Sapienza” il 22/7/1982, con voti 110 e lode, discutendo la tesi dal titolo: “Aspetti clinici e di laboratorio di un nuovo enteropatogeno: il Clostridium difficile“. Abilitato all’ esercizio della professione medica nell’ ottobre 1982 Iscritto all’ Albo dei Medici di Roma e Provincia il 26/1/1983