Oczyesa
Oczyesa (Octreotide)
Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto
Oczyesa: ultimo aggiornamento pagina: (Fonte: scheda tecnica ufficiale AIFA (PDF))
Se sei un paziente, consulta anche il Foglietto Illustrativo (Bugiardino) di Oczyesa
01.0 Denominazione del medicinale
Oczyesa 20 mg soluzione iniettabile a rilascio prolungato in penna preriempita
02.0 Composizione qualitativa e quantitativa
Ogni penna preriempita da 1 mL contiene octreotide cloridrato equivalente a 20 mg di octreotide.
Eccipienti con effetti noti Oczyesa contiene 63 mg di alcol (etanolo) in ogni unità di dosaggio che è equivalente a 63 mg/1 mL (6,5% w/w) e 408 mg fosfatidilcolina di soia.
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
03.0 Forma farmaceutica
Soluzione iniettabile a rilascio prolungato. Liquido limpido di colore da giallastro a giallo.
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
Oczyesa è indicato per il trattamento di mantenimento in pazienti adulti con acromegalia che hanno risposto e hanno tollerato il trattamento con analoghi della somatostatina.
04.2 Posologia e modo di somministrazione
Posologia
La dose raccomandata è 20 mg di octreotide ogni 4 settimane, somministrata mediante una singola iniezione sottocutanea.
I pazienti che passano da octreotide o lanreotide devono essere avvertiti di prendere la prima dose di Oczyesa al termine dell’intervallo di somministrazione giornaliero o mensile del trattamento precedente.
Oczyesa può essere somministrato fino a 1 settimana prima o 1 settimana dopo la dose ogni 4 settimane programmata in circostanze eccezionali (ad esempio, dose saltata, mancata adesione al trattamento, ecc.).
Il monitoraggio dei livelli del fattore di crescita 1 insulino-simile (IGF-1) e la valutazione dei sintomi devono essere eseguiti periodicamente a discrezione del medico. L’interruzione di Oczyesa e il passaggio dei pazienti a un altro analogo della somatostatina devono essere considerati se i livelli di IGF-1 non vengono mantenuti dopo il trattamento con la dose di 20 mg una volta al mese, o se il paziente non è in grado di tollerare il trattamento con Oczyesa.
Dose saltata Se una dose viene saltata, la dose successiva di Oczyesa deve essere somministrata non appena possibile. Popolazioni speciali
Anziani Non è richiesto un adeguamento della dose per i pazienti anziani.
Compromissione epatica In pazienti con cirrosi epatica, l’emivita del medicinale può essere aumentata. In questi pazienti è raccomandato il monitoraggio della funzionalità epatica (vedere paragrafo 5.2).
Compromissione renale Oczyesa può essere utilizzato in pazienti con compromissione renale lieve, moderata o severa. La risposta clinica e la tollerabilità devono essere monitorate (vedere paragrafo 5.2).
Popolazione pediatrica
La sicurezza e l’efficacia di octreotide nei bambini di età inferiore a 18 anni non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili.
Modo di somministrazione
Uso sottocutaneo.
Prima di iniziare il trattamento con Oczyesa, i pazienti devono essere istruiti in merito alla tecnica di iniezione corretta. Per istruzioni complete sulla somministrazione con relative illustrazioni, vedere le istruzioni per l’uso al termine del foglio illustrativo.
Oczyesa deve essere iniettato per via sottocutanea nell’addome, nella coscia o nei glutei.
I pazienti devono essere avvertiti di alternare la sede di iniezione all’interno della stessa o tra diverse aree di iniezione.
04.3 Controindicazioni
Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso
Espansione del tumore
Poiché i tumori ipofisari che secernono l’ormone della crescita (GH) possono talvolta espandersi causando serie complicanze (ad esempio difetti del campo visivo), è essenziale un attento monitoraggio di tutti i pazienti. In caso di espansione del tumore, deve essere valutata la possibilità di procedure alternative.
Donne in età fertile
Nelle pazienti acromegaliche, i benefici terapeutici di una riduzione dei livelli di GH e la normalizzazione della concentrazione di IGF-1 possono potenzialmente ripristinare la fertilità. Le pazienti in età fertile devono essere avvisate di usare misure contraccettive adeguate, se necessario, durante il trattamento con octreotide (vedere paragrafo 4.6).
Funzionalità tiroidea
La funzionalità tiroidea deve essere monitorata nei pazienti sottoposti a trattamento prolungato con octreotide. Funzionalità epatica
La funzionalità epatica deve essere monitorata durante la terapia con octreotide.
Eventi correlati all’apparato cardiovascolare
Sono stati segnalati casi comuni di bradicardia (vedere paragrafo 4.8). Può essere necessario un adeguamento della dose di medicinali quali beta-bloccanti, calcio-antagonisti o agenti per il controllo del bilancio idro-elettrolitico (vedere paragrafo 4.5).
Eventi correlati alla colecisti
Colelitiasi è stata segnalata durante il trattamento con octreotide e può essere associata a colecistite e dilatazione del dotto biliare (vedere paragrafo 4.8). Inoltre, casi di colangite sono stati segnalati come complicanza della colelitiasi in pazienti che hanno ricevuto iniezioni di octreotide nel contesto post-marketing.
Un esame ecografico della colecisti è raccomandato prima e a intervalli di circa 6-12 mesi durante la terapia con octreotide.
Metabolismo glucidico
A causa dell’azione inibitoria sul GH, sul glucagone e sull’insulina, octreotide può influenzare la regolazione del glucosio. La tolleranza glucidica postprandiale può essere alterata. Come segnalato per i pazienti trattati con octreotide per via sottocutanea, in alcuni casi, può essere indotto uno stato di iperglicemia persistente come conseguenza della somministrazione cronica (vedere paragrafo 4.8). È stata segnalata anche ipoglicemia (vedere paragrafo 4.8).
Il fabbisogno di insulina dei pazienti in terapia per diabete mellito di tipo 1 può essere ridotto dalla somministrazione di octreotide. Nei pazienti non diabetici e nei pazienti con diabete di tipo 2 con riserve di insulina parzialmente intatte, la somministrazione di octreotide può provocare un aumento della glicemia postprandiale. È pertanto raccomandato il monitoraggio della tolleranza glucidica e del trattamento antidiabetico (vedere paragrafo 4.8).
Nutrizione
In alcuni pazienti octreotide può alterare l’assorbimento dei grassi presenti nella dieta. In alcuni pazienti sottoposti a terapia con octreotide sono stati osservati ridotti livelli di vitamina B12 e risultati anormali del test di Schilling. Il monitoraggio dei livelli di vitamina B12 è raccomandato durante la terapia con Oczyesa in pazienti con anamnesi positiva di deficitdi vitamina B12.
04.5 Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione
Medicinali cardiovascolari
Può essere necessario un adeguamento della dose di medicinali che hanno effetti bradicardici, quali beta-bloccanti, calcio-antagonisti o agenti per il controllo del bilancio idro-elettrolitico, in caso di somministrazione concomitante con Oczyesa (vedere paragrafo 4.4).
Insulina e medicinali antidiabetici
Adeguamenti della dose di insulina e di medicinali antidiabetici possono essere necessari in caso di somministrazione concomitante con octreotide (vedere paragrafo 4.4). Bromocriptina
La somministrazione concomitante di octreotide e bromocriptina aumenta la biodisponibilità di bromocriptina.
È stato dimostrato che le iniezioni di octreotide riducono l’assorbimento intestinale di ciclosporina e ritardano quello di cimetidina.
Terapia ormonale tiroidea sostitutiva
Octreotide può influire sulla funzionalità tiroidea (vedere paragrafi 4.4 e 4.5). Pertanto, un monitoraggio regolare della funzionalità tiroidea e il monitoraggio clinico sono raccomandati durante il trattamento concomitante con terapia ormonale tiroidea sostitutiva, poiché esso può provocare uno squilibrio tiroideo.
Effetti sul metabolismo di altri medicinali
Limitati dati pubblicati indicano che gli analoghi della somatostatina possono diminuire la clearance metabolica di composti noti per essere metabolizzati dagli enzimi del citocromo P450, possibilmente a causa della soppressione del GH. Poiché non si può escludere che octreotide possa avere questo effetto, altri medicinali prevalentemente metabolizzati dal CYP3A4 e che hanno un basso indice terapeutico devono pertanto essere usati con cautela (ad esempio, chinidina, terfenadina).
04.6 Gravidanza e allattamento
Donne in età fertile
Le pazienti in età fertile devono essere avvisate di usare misure contraccettive adeguate, se necessario, durante il trattamento con octreotide (vedere paragrafo 4.4).
I dati relativi all’uso di octreotide in donne in gravidanza sono limitati (meno di 300 gravidanze esposte) e in circa un terzo dei casi gli esiti della gravidanza sono sconosciuti. La maggior parte delle segnalazioni è pervenuta dopo l’immissione in commercio di octreotide e oltre il 50% delle gravidanze esposte è stato segnalato in pazienti acromegaliche. La maggior parte delle donne è stata esposta a octreotide durante il primo trimestre di gravidanza a dosi comprese tra 100 e 1 200 microgrammi/die di octreotide a breve durata d’azione per via sottocutanea o a dosi di 10-40 mg/mese di octreotide a lunga durata d’azione per via intramuscolare. In circa il 4% delle gravidanze con esito noto sono state riportate anomalie congenite. Per questi casi non è sospettata una relazione causale con octreotide.
Gli studi sugli animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti di tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3).
A scopo precauzionale, è preferibile evitare l’uso di Oczyesa durante la gravidanza (vedere paragrafo 4.4).
Allattamento
Non è noto se octreotide sia escreto nel latte materno. Gli studi sugli animali hanno mostrato l’escrezione di octreotide nel latte materno. Le pazienti non devono allattare con latte materno durante il trattamento con Oczyesa. Fertilità
Non è noto se octreotide abbia effetti sulla fertilità umana. Un ritardo nella discesa dei testicoli è stato rilevato nella prole di sesso maschile di madri trattate durante la gravidanza e l’allattamento. Tuttavia, octreotide non ha alterato la fertilità nei maschi e nelle femmine di ratto a dosi fino a 1 mg/kg di peso corporeo al giorno (vedere paragrafo 5.3).
04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
Octreotide non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. I pazienti devono essere avvisati di usare cautela nella guida di veicoli o nell’uso di macchinari nel caso in cui si manifestino capogiro, astenia/stanchezza o cefalea durante il trattamento con Oczyesa (vedere paragrafo 4.8).
04.8 Effetti indesiderati
Riassunto del profilo di sicurezza
Le reazioni avverse più frequentemente segnalate durante la terapia con octreotide comprendono patologie gastrointestinali, patologie del sistema nervoso, patologie epatobiliari e disturbi del metabolismo e della nutrizione.
Le reazioni avverse più comunemente segnalate negli studi clinici con altre formulazioni di octreotide sono state diarrea, dolore addominale, nausea, flatulenza, cefalea, colelitiasi, iperglicemia e stipsi. Altre reazioni avverse comunemente segnalate sono state capogiro, dolore localizzato, fango biliare, disfunzione tiroidea (ad esempio, ormone tireostimolante [TSH] diminuito, T4 totale diminuito e T4 libero ridotto), feci liquide, tolleranza al glucosio compromessa, vomito, astenia e ipoglicemia.
Tabella delle reazioni avverse
Le seguenti reazioni avverse, elencate nella Tabella 1, sono state raccolte dagli studi clinici e dall’esperienza di sicurezza post-marketing con octreotide.
Le reazioni avverse (Tabella 1) sono elencate secondo la categoria di frequenza, partendo dalla reazione più frequente, usando la seguente convenzione: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1 000, <1/100); raro (≥1/10 000, <1/1 000), molto raro (<1/10 000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All’interno di ciascuna classe di frequenza, le reazioni avverse sono classificate in ordine di gravità decrescente.
Tabella 1: Tabella delle reazioni avverse
| Classificazione per sistemi e organi | Molto comune | Comune | Non comune | Frequenza non nota |
| Tumori benigni, maligni e non specificati (incl cisti e polipi) | Emangioma del fegato | |||
| Patologie del sistema emolinfopoietico | Trombocitopeniaa | |||
| Disturbi del sistema immunitario | Anafilassia Ipersensibilitàa |
| Classificazione per sistemi e organi | Molto comune | Comune | Non comune | Frequenza non nota |
| Patologie endocrine | Ipotiroidismoa Disturbo della tiroide (ad esempio, TSH diminuito, T4 totale diminuito e T4 libero ridotto)a | |||
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione | Iperglicemiaa | Ipoglicemiaa Tolleranza al glucosio compromessaa Anoressiaa | Disidratazionea | |
| Patologie del sistema nervoso | Cefaleaa | Capogiroa | ||
| Patologie cardiache | Bradicardiaa | Tachicardiaa | ||
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | Dispneaa | |||
| Patologie gastrointestinali | Dolore addominalea Stipsia Flatulenzaa Nauseaa Diarreaa | Distensione dell’addomea Dispepsiaa Vomitoa Steatorreaa Alterazione del colore delle fecia | ||
| Patologie epatobiliari | Colelitiasia | Colecistite Iperbilirubinemiaa | Pancreatite acutaa Epatite acutaa Epatite colestaticaa Colestasia Itteriziaa | |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | Alopeciaa Prurito Eruzione cutaneaa | Orticariaa | ||
| Patologie del sistema muscoloscheletri co e del tessuto connettivo | Artralgia | |||
| Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione | Reazioni in sede di iniezionea | Astenia | ||
| Esami diagnostici | Transaminasi aumentatea | Livelli di fosfatasi alcalina aumentatia Gamma- glutamiltransferasi aumentataa |
a Le reazioni avverse e le frequenze sono state stabilite sulla base dei dati derivati da altri medicinali a base di octreotide. b Eritema, tumefazione, massa, sensazione di prurito, indurimento, dolore, nodulo, lividura, fastidio, eruzione cutanea, ematoma, edema, parestesia, dermatite, emorragia, infiammazione, stravaso e ipertrofia in sede di iniezione. Descrizione di reazioni avverse selezionate
Reazioni avverse correlate alla colecisti È stato dimostrato che octreotide inibisce la contrattilità della colecisti e riduce la secrezione biliare, il che può provocare anomalie della colecisti, con possibili complicanze. Se si manifestano, i calcoli biliari sono in genere asintomatici. I calcoli biliari sintomatici devono essere trattati mediante terapia di dissoluzione con acidi biliari o mediante intervento chirurgico.
In ACROINNOVA 1 (Studio 1), colecistite cronica è stata segnalata da 1 paziente (2,1%). In ACROINNOVA 2 (Studio 2), colelitiasi è stata segnalata da 6 pazienti (4,4%), colecistite acuta e colecistite sono state segnalate ciascuna da 1 paziente (0,7%).
Patologie gastrointestinali In rari casi, gli effetti indesiderati gastrointestinali possono presentare le caratteristiche di un’ostruzione intestinale acuta, con progressiva distensione dell’addome, dolore epigastrico severo, dolorabilità addominale e difesa addominale. È noto che la frequenza degli eventi avversi gastrointestinali diminuisce nel tempo con la continuazione del trattamento con octreotide.
Ipersensibilità e reazioni anafilattiche Ipersensibilità e reazioni allergiche sono state segnalate nel corso dell’esperienza post-marketing con octreotide. Quando si verificano, esse interessano principalmente la cute, raramente la bocca e le vie respiratorie. Sono stati segnalati casi isolati di shock anafilattico.
Reazioni in sede di iniezione La maggior parte delle reazioni in sede di iniezione è stata transitoria e lieve o moderata. Nessuna di queste reazioni è stata severa. Le reazioni in sede di iniezione più comuni sono state: eritema in sede di iniezione, tumefazione in sede di iniezione, prurito in sede di iniezione, indurimento in sede di iniezione, dolore in sede di iniezione, nodulo in sede di iniezione e massa in sede di iniezione.
Disturbi del metabolismo e della nutrizione Anche se l’escrezione misurata dei grassi fecali può risultare aumentata, non esiste ad oggi evidenza che il trattamento a lungo termine con octreotide abbia causato una carenza nutrizionale da malassorbimento.
Patologie cardiache La bradicardia è una reazione avversa comune con gli analoghi della somatostatina. Modificazioni dell’ECG, quali prolungamento del QT, deviazioni assiali, ripolarizzazione precoce, basso voltaggio, transizione R/S, progressione precoce dell’onda R e modificazioni aspecifiche dell’onda ST-T, sono state osservate con octreotide. Non è stata stabilita la relazione tra questi eventi e octreotide in quanto molti di questi pazienti presentano malattie cardiache sottostanti (vedere paragrafo 4.4).
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V.
04.9 Sovradosaggio
È stato segnalato un numero limitato di casi di sovradosaggio accidentale di octreotide somministrato per iniezione in adulti. Le dosi variavano da 2 400 a 6 000 microgrammi/die somministrati per infusione continua (100-250 microgrammi/ora) o per via sottocutanea (1 000 microgrammi tre volte al giorno). Gli eventi avversi segnalati sono stati aritmia, ipotensione, arresto cardiaco, ipossia cerebrale, pancreatite, steatosi epatica, diarrea, debolezza, letargia, calo ponderale, epatomegalia e acidosi lattica. Non sono stati segnalati eventi avversi inattesi in pazienti oncologici in trattamento con octreotide per via sottocutanea a dosi di 3 000-30 000 microgrammi/die in dosi rifratte.
La gestione del sovradosaggio è sintomatica.
05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
05.1 Proprietà farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica: ormoni ipofisari e ipotalamici e analoghi, somatostatina e analoghi, codice ATC: H01CB02
Meccanismo d’azione
Octreotide è un derivato octapeptidico sintetico della somatostatina naturale, con effetti farmacologici simili ma con durata d’azione notevolmente prolungata. Inibisce l’aumento patologico della secrezione di GH e dei peptidi e della serotonina prodotti nel sistema endocrino gastro-entero-pancreatico (GEP).
Negli animali, octreotide è un inibitore del rilascio di GH, glucagone e insulina più potente della somatostatina, con maggiore selettività per la soppressione di GH e glucagone.
Nei soggetti sani, octreotide ha dimostrato di inibire:
- il rilascio di GH stimolato dall’arginina e dall’ipoglicemia indotta da esercizio fisico e insulina;
- il rilascio postprandiale di insulina, glucagone, gastrina e altri peptidi del sistema endocrino
GEP e il rilascio di insulina e glucagone stimolato dall’arginina;
- il rilascio dell’ormone tireostimolante (TSH) stimolato dall’ormone di rilascio della tireotropina
(TRH).
A differenza della somatostatina, octreotide inibisce preferibilmente la secrezione di GH rispetto all’insulina e la sua somministrazione non è seguita da ipersecrezione rebound di ormoni (ad esempio, GH nei pazienti con acromegalia).
Effetti farmacodinamici
Octreotide riduce sostanzialmente e, in molti casi, normalizza i livelli di IGF-1 e GH in pazienti con acromegalia.
È stato dimostrato che dosi singole di octreotide somministrate per via sottocutanea inibiscono la contrattilità della colecisti e riducono la secrezione biliare in volontari sani. In studi clinici, l’incidenza di formazione di calcoli biliari o fango biliare è risultata marcatamente aumentata (vedere paragrafi 4.4 e 4.8).
Octreotide può causare una soppressione clinicamente significativa del TSH (vedere paragrafi 4.4 e 4.8).
Efficacia e sicurezza clinica
L’efficacia e la sicurezza di octreotide sono state stabilite in due studi di fase 3 nei pazienti con acromegalia: uno studio multicentrico randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, della durata di 24 settimane (studio 1) e uno studio multicentrico in aperto, della durata di 52 settimane (studio 2). I pazienti che completavano lo studio 1 potevano passare allo studio 2. In entrambi gli studi i pazienti erano in trattamento stabile con lo standard di cura, con octreotide o lanreotide a lunga durata d’azione iniettabile, al momento dell’arruolamento. Studio 1 (HS-18-633) Lo studio ha arruolato pazienti biochimicamente controllati, che avevano livelli di IGF-1 inferiori o pari al limite superiore della norma (ULN; media di due misurazioni, aggiustata per età e sesso) allo screening. I pazienti sono stati randomizzati in rapporto 2:1 a ricevere octreotide o placebo per 24 settimane. Al basale, l’età media dei pazienti era 55 anni, il 56% era di sesso femminile e il 96% bianco.
L’endpoint primario era la percentuale di responder, ossia pazienti con livelli di IGF-1 inferiori o pari all’ULN al termine del periodo randomizzato in doppio cieco (media delle misurazioni alla settimana 22 e alla settimana 24). I pazienti che hanno interrotto il trattamento o sono passati al farmaco di salvataggio sono stati considerati non-responder nell’analisi.
Lo studio 1 ha soddisfatto l’endpoint primario di superiorità statistica di octreotide rispetto al placebo (Tabella 2). Sono stati soddisfatti anche gli endpoint secondari chiave, inclusa la percentuale di pazienti che risultavano responder sia per IGF-1 inferiore o pari all’ULN sia per GH inferiore a 2,5 mcg/L.
Tabella 2: Esiti degli endpoint di efficacia primari e secondari chiave
| Responder a octreotide (N = 48) | Responder a placebo (N = 24) | Differenza nel tasso di risposta per octreotide – placebo (IC al 95%)a | Valore p | |
| Endpoint di efficacia primario Percentuale di pazienti con IGF-1 medio ≤ 1 volta l’ULN alla settimana 22/24 | 72,2% | 37,5% | 34,6% (11,3-57,9) | 0,0018 |
| Primo endpoint di efficacia secondario chiave Percentuale di pazienti con IGF-1 medio ≤ 1 volta l’ULN alla settimana 22/24, inclusi i pazienti con riduzione della doseb | 72,2% | 37,5% | 34,6% (11,3-57,9) | 0,0018 |
| Secondo endpoint di efficacia secondario chiave Percentuale di pazienti con IGF-1 medio ≤ 1 volta l’ULN alla settimana 22/24 e GH medio < 2,5 mcg/L alla settimana 24 | 70,0% | 37,5% | 32,3% (8,8-55,7) | 0,0035 |
a Stima di Mantel-Haenszel della differenza di rischio comune tenendo conto del trattamento precedente (octreotide o lanreotide a lunga durata d’azione) con intervalli di confidenza (IC) al 95% e valori p della coda superiore. b Nessun paziente ha richiesto una riduzione della dose nello studio.
I livelli medi di IGF-1 sono rimasti stabili al di sotto dell’ULN nei pazienti trattati con octreotide e sono aumentati al di sopra dell’ULN nel braccio placebo (Figura 1). Figura 1: IGF-1 medio/1 volta l’ULN nel tempo
octreotide (N = 48)
placebo (N = 24)
Settimane
In un’analisi ANCOVA della variazione dal basale alla media della settimana 22/24 nell’IGF-1/ULN, la variazione media secondo il metodo dei minimi quadrati rispetto al basale era 0,04 nel braccio octreotide e 0,52 nel braccio placebo. La differenza media fra i bracci di trattamento (placebo) è stata -0,48 (IC al 95%: −0,75, -0,22). Il valore p era 0,0003.
Il tempo mediano alla perdita di risposta dell’IGF-1 non è stato raggiunto per i pazienti trattati con octreotide ed è stato di 8,4 settimane per i pazienti nel braccio placebo.
Le percentuali di pazienti con livelli di GH < 1,0 mcg/L alla settimana 24 sono state valutate come endpoint secondario nello studio 1. La percentuale di pazienti con GH medio ≤ 1,0 mcg/L alla settimana 24 è stata del 59,9% nel braccio octreotide e del 37,5% nel braccio placebo. La differenza fra i bracci di trattamento (placebo) è stata del 21,3% (IC al 95%: -2,6%, 45,1%). Il valore p era 0,0404.
Lo studio 1 ha incluso diversi esiti riferiti dai pazienti, tra cui il questionario sulla qualità della vita nell’acromegalia (AcroQoL) e il questionario sulla soddisfazione rispetto al trattamento (TSQM). Il punteggio totale del questionario AcroQoL e il punteggio della comodità del trattamento al questionario TSQM sono risultati aumentati dal basale (ossia durante il trattamento con octreotide o lanreotide a lunga durata d’azione) alla settimana 24 in entrambi i bracci di trattamento, con un aumento maggiore nel braccio octreotide rispetto al braccio placebo; le differenze tra octreotide e placebo non sono state significative.
Studio 2 (HS-19-647) La sicurezza e l’efficacia a lungo termine di octreotide sono state valutate in 135 pazienti con acromegalia arruolati nello studio 2. Cinquantaquattro (54) pazienti provenivano dallo studio 1 (36 randomizzati a octreotide e 18 al placebo) e 81 pazienti (sia biochimicamente controllati che non controllati) erano stati direttamente arruolati nello studio 2.
Per i pazienti roll-over che erano stati trattati con octreotide nello studio 1, i valori medi di IGF-1 sono rimasti stabili e inferiori a 1 volta l’ULN nel corso di 52 settimane di trattamento con octreotide. Per i pazienti roll-over che avevano ricevuto il placebo nello studio 1, i valori di IGF-1 sono ritornati normali dopo il passaggio al trattamento con octreotide nello studio 2 (Figura 2). Figura 2: IGF-1 medio/ULN durante il trattamento a lungo termine per i pazienti roll-over
octreotide
placebo nello studio 1, octreotide nello studio 2,
Studio 1 Studio 2
octreotide
placebo studio 1/ octreotide studio 2 Settimane
N = numero di pazienti con dati valutabili alla determinata visita.
Analisi di popolazione dei dati di efficacia nello studio 1 e nello studio 2 È stato sviluppato un modello di farmacocinetica/farmacodinamica (PK/PD) di popolazione che descrive l’impatto di octreotide sull’IGF-1. Il modello strutturale ha utilizzato l’esposizione a octreotide basata su modelli ed era un modello di risposta indiretta con gli effetti del medicinale sulla costante del tasso di produzione di ordine zero. Gli effetti del medicinale di octreotide sono stati descritti come funzione E inibitoria. max
Le simulazioni dell’effetto di octreotide sull’IGF-1 eseguite con il modello hanno evidenziato una risposta di IGF-1 simile per Oczyesa 20 mg somministrato ogni 4 settimane, rispetto a octreotide 0,25 mg a breve durata d’azione per via sottocutanea somministrato tre volte al giorno. Inoltre, effetti paragonabili sulle concentrazioni di IGF-1 nel tempo sono stati osservati per intervalli di somministrazione compresi tra 3 e 5 settimane.
05.2 Proprietà farmacocinetiche
Assorbimento
La biodisponibilità di octreotide per Oczyesa era pari al 92-98% della biodisponibilità per octreotide a breve durata d’azione per via sottocutanea e 4-5 volte più elevata rispetto a octreotide a lunga durata d’azione per via intramuscolare, senza fase di latenza iniziale.
La concentrazione massima di octreotide è stata raggiunta in circa 4 ore post-dose. Successivamente, la concentrazione di octreotide è diminuita lentamente, con un’emivita compresa tra 9 e 12 giorni.
Un’esposizione paragonabile è stata conseguita con Oczyesa iniettato per via sottocutanea nell’addome, nella coscia o nei glutei.
La farmacocinetica allo steady state è stata raggiunta con la terza iniezione di Oczyesa somministrato ogni 4 settimane. Sulla base di modelli di farmacocinetica di popolazione, la concentrazione media di octreotide allo steady state è stata pari a 3,1 ng/mL, simile a octreotide a breve durata d’azione per via sottocutanea somministrato a una dose di 0,25 mg iniettata 3 volte al giorno (3,2 ng/mL), ma con minore variazione giornaliera. Distribuzione
Secondo i dati ottenuti con octreotide a breve durata d’azione iniettato per via sottocutanea, il volume di distribuzione è pari a 0,27 L/kg. Il legame alle proteine plasmatiche è del 65%. La quantità di octreotide legata alle cellule ematiche è trascurabile.
Eliminazione
In base ai dati ottenuti con octreotide a breve durata d’azione iniettato per via sottocutanea, la maggior parte del peptide viene eliminato con le feci, mentre circa il 32% della dose viene escreto immodificato nelle urine.
La clearance corporea totale è di 160 mL/min.
Oczyesa presenta un’eliminazione di octreotide limitata dalla velocità di assorbimento, con un’emivita terminale apparente compresa tra 217 e 279 ore (da 9 a 12 giorni).
Popolazioni speciali
Anziani Non sono stati rilevati effetti significativi dell’età (compresa tra 18 e 83 anni) sulla farmacocinetica di octreotide.
Compromissione renale Non sono stati rilevati effetti significativi della clearance della creatinina (CLCR) sulla clearance di octreotide mediante l’analisi di 191 partecipanti allo studio con funzionalità renale normale (CLCR ≥ 90 mL/min), 24 con compromissione renale lieve (CLCR 60-89 mL/min) e 1 soggetto con compromissione renale moderata (CLCR 30-59 mL/min).
La compromissione della funzionalità renale non ha influito sull’esposizione totale (AUC) con octreotide a breve durata d’azione per via sottocutanea.
Compromissione epatica La capacità di eliminazione può essere ridotta nei pazienti con cirrosi epatica, ma non nei pazienti con steatosi epatica.
05.3 Dati preclinici di sicurezza
Gli studi di tossicità acuta e a dosi ripetute, genotossicità, cancerogenicità e tossicità della riproduzione condotti con octreotide acetato negli animali non hanno evidenziato timori per la sicurezza specifici per l’uomo.
Studi sulla riproduzione condotti con octreotide negli animali non hanno rivelato evidenze di effetti teratogeni, embrio-fetali o altri effetti sulla riproduzione dovuti a octreotide a dosi parentali fino a 1 mg/kg/die. È stato osservato un certo ritardo della crescita fisiologica della prole di ratto, transitorio ed attribuibile all’inibizione del GH dovuta a un’eccessiva attività farmacodinamica (vedere paragrafo 4.6).
Non sono stati condotti studi specifici nei ratti giovani. Negli studi sullo sviluppo pre- e post-natale, sono state osservate crescita e maturazione ridotte nella prole di prima generazione (F1) di madri che avevano ricevuto octreotide durante l’intero periodo della gravidanza e dell’allattamento. Nella prole di sesso maschile F1 è stato osservato un ritardo nella discesa dei testicoli, ma la fertilità dei cuccioli maschi F1 interessati è rimasta normale. Pertanto, gli effetti sopra menzionati sono stati transitori e considerati una conseguenza dell’inibizione del GH. Cancerogenicità/tossicità cronica
Non sono stati effettuati studi di cancerogenicità con octreotide cloridrato. Nei ratti trattati con octreotide acetato a dosi giornaliere fino a 1,25 mg/kg di peso corporeo, sono stati osservati fibrosarcomi, prevalentemente in un numero di animali maschi, nella sede di iniezione sottocutanea dopo 52, 104 e 113/116 settimane. Tumori locali si sono verificati anche nei ratti del gruppo di controllo, ma lo sviluppo di questi tumori è stato attribuito a fibroplasia irregolare prodotta dagli effetti irritanti prolungati nelle sedi di iniezione, rafforzati dal veicolo acido lattico/mannitolo. Questa reazione tissutale non specifica è sembrata essere particolare per i ratti. Le lesioni neoplastiche non sono state osservate nei topi trattati con iniezioni sottocutanee quotidiane di octreotide, a dosi fino a 2 mg/kg per 98 settimane, o nei cani trattati con dosi sottocutanee quotidiane di octreotide per 52 settimane.
06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
Glicerolo dioleato Fosfatidilcolina di soia Etanolo anidro Glicole propilenico (E1520) Acido edetico Etanolammina
06.2 Incompatibilità
Questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali.
06.3 Periodo di validità
30 mesi
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
Non refrigerare. Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dall’ossigeno e dalla luce.
06.5 Natura e contenuto della confezione
Penna preriempita da 1 mL fornita come siringa monodose, sterile, pronta per l’uso (vetro, Tipo I), con tappo dello stantuffo (gomma bromobutilica rivestita di fluoropolimero), ago non visibile (calibro 22) e cappuccio protettivo con copriago (gomma sintetica), inserita in un autoiniettore.
La penna preriempita è contenuta in un sacchetto di alluminio sigillato. La confezione contiene un piccolo cilindro bianco, incluso unicamente a scopo di conservazione.
Confezione da 1 penna preriempita monodose.
06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione
Istruzioni per l’uso
Solo monouso (non riutilizzare la penna preriempita di Oczyesa).
Non usare se la penna preriempita di Oczyesa appare danneggiata. Non usare se la confezione (scatola di cartone e sacchetto) o il sigillo sono danneggiati. Non usare questo medicinale se si notano particelle visibili o se appare torbido.
Per le istruzioni per l’uso complete, consultare il foglio illustrativo.
Smaltimento
Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.
07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio
Camurus AB Rydbergs torg 4 SE-224 84 Lund Svezia [email protected]
08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio
EU/1/25/1938/001
09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione
Data della prima autorizzazione:
10.0 Data di revisione del testo
Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’Agenzia europea per i medicinali, https://www.ema.europa.eu.
