Ondansetron Noridem
Ondansetron Noridem (Ondansetron Cloridrato Diidrato)
Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto
Ondansetron Noridem: ultimo aggiornamento pagina: (Fonte: scheda tecnica ufficiale AIFA (PDF))
Se sei un paziente, consulta anche il Foglietto Illustrativo (Bugiardino) di Ondansetron Noridem
01.0 Denominazione del medicinale
Ondansetron Noridem 2 mg/mL soluzione iniettabile
02.0 Composizione qualitativa e quantitativa
Ogni fiala da 1 mL contiene ondansetron cloridrato biidrato pari a 2 mg di ondansetron. Ogni fiala da 2 ml contiene 4 mg di ondansetron. Ogni fiala da 4 ml contiene 8 mg di ondansetron.
Eccipienti con effetti noti:
Questo medicinale contiene 0,313 mmol (7,2 mg) di sodio per fiala da 2 mL. Questo medicinale contiene 0,626 mmol (14,4 mg) di sodio per fiala da 4 mL.
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
03.0 Forma farmaceutica
Soluzione iniettabile. Soluzione acquosa chiara e incolore.
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
Adulti Ondansetron Noridem è indicato per il trattamento della nausea e del vomito indotti da chemioterapia citotossica e da radioterapia. Ondansetron Noridem è indicato anche per la prevenzione e il trattamento della nausea e del vomito post-operatori.
Popolazione pediatrica Ondansetron Noridem è indicato per il trattamento della nausea e del vomito indotti da chemioterapia citotossica nei bambini e negli adolescenti di età compresa fra 6 mesi e 17 anni. Ondansetron Noridem è indicato per la prevenzione o il trattamento della nausea e del vomito postoperatori nei bambini e negli adolescenti di età compresa fra 1 mese e 17 anni.
04.2 Posologia e modo di somministrazione
Nausea e vomito indotti da chemioterapia e radioterapia (CINV e RINV)
Il potenziale emetogeno del trattamento del cancro varia secondo le dosi e le combinazioni dei regimi di chemioterapia e radioterapia usati. La scelta del regime posologico deve essere determinata dalla gravità dell’emesi.
CINV e RINV negli adulti L’intervallo del dosaggio di Ondansetron Noridem è 8-32 mg al giorno e deve essere selezionato secondo il seguente schema.
La dose raccomandata di Ondansetron Noridem è 8 mg, somministrata per via endovenosa o intramuscolare immediatamente prima del trattamento.
Chemioterapia altamente emetogena Nei pazienti sottoposti a una chemioterapia altamente emetogena può essere utilizzata la dose iniziale massima di ondansetron di 16 mg somministrata mediante infusione endovenosa nell’arco di 15 minuti. Una singola dose endovenosa maggiore di 16 mg non deve essere somministrata a causa dell’aumento del rischio dose-dipendente di prolungamento dell’intervallo QT (vedere paragrafi 4.4, 4.8 e 5.1). È stato dimostrato che ondansetron è altrettanto efficace nelle prime 24 ore di chemioterapia secondo i dosaggi di seguito indicati:
− Una singola dose di 8 mg per iniezione endovenosa lenta (in non meno di 30 secondi) o intramuscolare immediatamente prima della chemioterapia. − Una dose di 8 mg per iniezione endovenosa lenta (in non meno di 30 secondi) o intramuscolare immediatamente prima della chemioterapia, seguita da due ulteriori iniezioni endovenose (in non meno di 30 secondi) o dosi intramuscolari di 8 mg a quattro ore di distanza una dall’altra, o con un’infusione costante di 1 mg/ora fino alle 24 ore. − Una dose iniziale massima di 16 mg diluita in 50-100 mL di soluzione iniettabile di cloruro di sodio 0,9% p/v o altro liquido compatibile per infusione (vedere paragrafo 6.6) e somministrata per infusione, in non meno di 15 minuti immediatamente prima del trattamento chemioterapico. La dose iniziale di Ondansetron Noridem può essere seguita da due ulteriori dosi da 8 mg per via endovenosa (in non meno di 30 secondi) o dosi intramuscolari a 4 ore di distanza.
L’efficacia di Ondansetron Noridem nella chemioterapia fortemente emetogena può essere aumentata dalla somministrazione di una singola dose endovenosa di 20 mg di desametasone sodio fosfato, somministrato prima della chemioterapia. È raccomandato il trattamento orale dopo le prime 24 ore per prevenire l’emesi ritardata o prolungata. La dose orale raccomandata è 8 mg da assumere due volte al giorno. La scelta del regime posologico deve essere determinata dalla gravità dell’emesi.
Popolazione pediatrica
CINV in bambini e adolescenti (di età compresa fra 6 mesi e 17 anni) La dose per il CINV può essere calcolata in base alla superficie corporea (BSA) o in base al peso. Il dosaggio in base al peso corporeo risulta in una maggiore dose totale giornaliera in confronto al dosaggio per BSA (vedere paragrafi 4.4 e 5.1).
Negli studi clinici nella popolazione pediatrica, ondansetron è stato somministrato mediante infusione endovenosa diluito in 25-50 mL di soluzione iniettabile di sodio cloruro 0,9% p/v o altro liquido compatibile per infusione (vedere paragrafo 6.6) e somministrato per infusione in non meno di 15 minuti. Non ci sono dati da studi clinici controllati sull’utilizzo di ondansetron nella nausea e vomito indotti da radioterapia nei bambini.
Dosaggio in funzione della BSA Ondansetron deve essere somministrato immediatamente prima della chemioterapia sotto forma di una singola dose endovenosa di 5 mg/m2. La dose endovenosa non deve superare gli 8 mg. Il dosaggio per via orale può iniziare 12 ore dopo e può continuare fino a 5 giorni (Tabella 1). La dose totale nelle 24 ore (somministrata in dosi separate) non deve superare la dose per adulti di 32 mg.
Tabella 1: Dosaggio per CINV in base alla BSA (da 6 mesi a 17 anni di età)
| BSA | Giorno 1(a,b) | Giorni 2–6(b) |
| <0,6 m2 | 5 mg/m2 e.v. e 2 mg sciroppo dopo 12 ore | 2 mg sciroppo ogni 12 ore |
| ≥0,6 m2 | 5 mg/m2 e.v. e 4 mg sciroppo o compresse dopo 12 ore | 4 mg sciroppo o compresse ogni 12 ore |
aLa dose endovenosa non deve superare gli 8 mg. bLa dose totale nelle 24 ore non deve superare la dose per adulti di 32 mg.
Dosaggio in base al peso corporeo Il dosaggio in base al peso corporeo risulta in una maggiore dose totale giornaliera in confronto al dosaggio per BSA (vedere paragrafi 4.4 e 5.1). Ondansetron deve essere somministrato immediatamente prima della chemioterapia come singola dose endovenosa di 0,15 mg/kg. La dose endovenosa non deve superare gli 8 mg. Il giorno 1, ad intervalli di 4 ore possono essere somministrate due ulteriori dosi per via endovenosa. Il dosaggio per via orale può iniziare 12 ore dopo e può continuare fino a 5 giorni (Tabella 2).
La dose totale nelle 24 ore (somministrata in dosi separate) non deve superare la dose per adulti di 32 mg.
Tabella 2: Dosaggio per CINV in base al peso corporeo (da 6 mesi a 17 anni)
| Peso corporeo | Giorno 1(a,b) | Giorni 2–6(b) |
| ≤10 kg | Fino a tre dosi da 0.15 mg/kg e.v. ogni 4 ore | 2 mg sciroppo ogni 12 ore |
| >10 kg | Fino a tre dosi da 0.15 mg/kg e.v. ogni 4 ore | 4 mg sciroppo o compresse ogni 12 ore |
aLa dose endovenosa non deve superare gli 8 mg. bLa dose totale nelle 24 ore non deve superare la dose per adulti di 32 mg.
CINV e RINV negli adulti
In pazienti di età compresa tra i 65 ed i 74 anni si può seguire lo schema di dosaggio degli adulti. Tutte le dosi endovenose devono essere diluite in 50–100 mL di soluzione di cloruro di sodio allo 0,9% o altri liquidi infusionali compatibili (vedere paragrafo 6.6) e infuse nell’arco di 15 minuti.
Nei pazienti di età maggiore o uguale a 75 anni, la dose endovenosa iniziale di Ondansetron Noridem non deve superare gli 8 mg. Tutte le dosi endovenose devono essere diluite in 50–100 mL di soluzione di cloruro di sodio allo 0,9% o altri liquidi infusionali compatibili (vedere paragrafo 6.6) e infuse nell’arco di 15 minuti. La dose iniziale di 8 mg può essere seguita da due ulteriori dosi endovenose di 8 mg ciascuna, infuse nell’arco di 15 minuti e a distanza di non meno di 4 ore l’una dall’altra (vedere paragrafo 5.2).
Nausea e vomito post-operatori (PONV)
PONV negli adulti Per la prevenzione della nausea e del vomito post-operatori, la dose raccomandata di ondansetron è una singola dose di 4 mg somministrati per iniezione intramuscolare o endovenosa lenta all’induzione dell’anestesia. Per il trattamento di nausea e vomito post-operatori, quando si siano già instaurati, è raccomandata una singola dose di 4 mg somministrati per iniezione intramuscolare o endovenosa lenta.
Popolazione pediatrica
PONV in bambini e adolescenti (di età compresa fra 1 mese e 17 anni) Per la prevenzione del PONV nei pazienti pediatrici sottoposti ad intervento chirurgico in anestesia generale, Ondansetron Noridem può essere somministrato in dose singola, tramite iniezione endovenosa lenta (non meno di 30 secondi), ad una dose di 0,1 mg/kg fino ad una dose massima di 4 mg sia prima, durante o dopo l’induzione dell’anestesia. Per il trattamento del PONV post-operatorio nei pazienti pediatrici sottoposti ad intervento chirurgico in anestesia generale, Ondansetron Noridem può essere somministrato in dose singola, tramite iniezione endovenosa lenta (non meno di 30 secondi), ad una dose di 0,1 mg/kg fino ad una dose massima di 4 mg.
Anziani L’esperienza dell’impiego di ondansetron nella prevenzione e nel trattamento del PONV negli anziani è limitata. Tuttavia ondansetron è ben tollerato nei pazienti di età superiore ai 65 anni in trattamento chemioterapico.
Pazienti con insufficienza renale Non è necessario alcun aggiustamento del dosaggio giornaliero o della frequenza o della via di somministrazione.
Pazienti con insufficienza epatica In soggetti con diminuzione moderata o grave della funzionalità epatica, la clearance di ondansetron risulta ridotta in maniera significativa e l’emivita sierica aumentata in maniera significativa. In tali pazienti non deve essere superata la dose totale giornaliera di 8 mg per via orale o endovenosa.
Pazienti portatori di insufficienti capacità metaboliche ossidative della sparteina/debrisochina L’emivita di eliminazione di ondansetron non è modificata nei soggetti portatori di insufficienti capacità metaboliche ossidative della sparteina/debrisochina. Pertanto in tali pazienti dosi ripetute determineranno livelli di esposizione al farmaco che non differiscono da quelli della popolazione in generale. Non sono quindi richieste variazioni del dosaggio giornaliero o della frequenza della somministrazione.
04.3 Controindicazioni
Sulla base dei report che documentano le relazioni di ipotensione profonda e perdita di coscienza quando ondansetron è stato somministrato con apomorfina cloridrato, è controindicato l’uso concomitante con apomorfina (vedere paragrafo 4.5). Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso
Sono state segnalate reazioni da ipersensibilità in pazienti che hanno presentato ipersensibilità ad altri antagonisti selettivi del recettore 5HT . Reazioni a livello dell’apparato respiratorio devono essere trattate in modo sintomatico e i medici devono porre particolare attenzione ad esse in quanto possono essere precursori di reazioni da ipersensibilità.
Ondansetron prolunga l’intervallo QT in modo dose-dipendente (vedere paragrafo 5.1). Inoltre, in fase post-marketing, sono stati segnalati casi di Torsione di Punta in pazienti trattati con ondansetron. Evitare la somministrazione di ondansetron in pazienti con sindrome congenita del QT lungo. Ondansetron deve essere somministrato con cautela in pazienti che hanno o che possono sviluppare prolungamento del QTc, compresi pazienti con alterazioni elettrolitiche, insufficienza cardiaca congestizia, bradiaritmia, disturbi della conduzione e pazienti trattati con agenti anti-aritmici o betabloccanti o che assumono altri medicinali che portano al prolungamento del QT o ad alterazione degli elettroliti.
Sono stati segnalati casi di ischemia miocardica in pazienti trattati con ondansetron. In alcuni pazienti, soprattutto in caso di somministrazione endovenosa, i sintomi sono comparsi immediatamente dopo la somministrazione di ondansetron. I pazienti devono essere avvisati riguardo ai segni e ai sintomi dell’ischemia miocardica.
Ipopotassiemia e ipomagnesemia devono essere corrette prima della somministrazione di ondansetron.
Nella fase post-marketing, sono stati segnalati casi di sindrome serotoninergica (inclusi stato mentale alterato, instabilità autonomica e anomalie neuromuscolari) dopo l’uso di ondansetron in associazione a inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI) e inibitori della ricaptazione della serotonina-noradrenalina (SNRI). Si raccomanda di tenere sotto adeguata osservazione i pazienti nei quali è clinicamente giustificato il trattamento concomitante con ondansetron e altri farmaci serotoninergici. Poiché è noto che ondansetron aumenta il tempo di transito dell’intestino crasso, i pazienti con segni di ostruzione intestinale subacuta devono essere controllati dopo la somministrazione.
Nei pazienti che hanno subito un intervento di chirurgia adenotonsillare la prevenzione della nausea e del vomito con ondansetron può mascherare un sanguinamento occulto. Di conseguenza, tali pazienti devono essere attentamente seguiti dopo la somministrazione di ondansetron.
Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per fiala, cioè essenzialmente “senza sodio”.
Popolazione pediatrica
I pazienti pediatrici che ricevono ondansetron con agenti chemioterapici epatotossici devono essere monitorati attentamente per insufficienza epatica.
Nausea e vomito indotti da chemioterapia Quando si calcola la dose su una base mg/kg e somministrando tre dosi a intervalli di 4 ore, la dose totale giornaliera sarà maggiore di quando si somministra una dose singola di 5 mg/m2 seguita da una dose orale. L’efficacia comparativa di questi due differenti schemi posologici non è stata investigata in studi clinici. Un confronto crociato tra studi clinici indica un’efficacia simile per entrambi gli schemi (vedere paragrafo 5.1).
04.5 Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione
Non c’è evidenza che ondansetron induca o inibisca il metabolismo di altri farmaci comunemente somministrati contemporaneamente. Studi specifici hanno dimostrato che non ci sono interazioni quando ondansetron viene somministrato con alcool, temazepam, furosemide, alfentanil, tramadolo, morfina, lidocaina, tiopentale o propofol.
Ondansetron viene metabolizzato da molteplici enzimi del citocromo epatico P-450: CYP3A4, CYP2D6 e CYP1A2. A causa della molteplicità degli enzimi metabolici in grado di metabolizzare ondansetron, l’inibizione enzimatica o la ridotta attività di un enzima (es. carenza genetica di CYP2D6) sono generalmente compensate da altri enzimi e la clearance totale di ondansetron o il dosaggio richiesto devono subire modifiche lievi o non significative.
È necessaria cautela qualora ondansetron venga somministrato in associazione a farmaci che prolungano l’intervallo QT (inclusi alcuni farmaci citotossici) e/o causano anomalie degli elettroliti (vedere paragrafo 4.4). L’utilizzo di ondansetron con farmaci che prolungano l’intervallo QT può dare luogo ad ulteriore prolungamento. L’uso concomitante di ondansetron con farmaci cardiotossici (antracicline, come ad esempio la doxorubicina e daunorubicina, o trastuzumab), antibiotici (come eritromicina), antifungini (come ketoconazolo), antiaritmici (come amiodarone) e beta-bloccanti (come atenololo o timololo), può aumentare il rischio di aritmie (vedere paragrafo 4.4).
Farmaci serotoninergici (ad esempio: SSRI e SNRI): nella fase post-marketing, sono stati segnalati casi di pazienti con sindrome serotoninergica (inclusi stato mentale alterato, instabilità autonomica e anomalie neuromuscolari) in seguito all’uso concomitante di ondansetron con altri farmaci serotoninergici (inclusi SSRI e SNRI) (vedere paragrafo 4.4).
Apomorfina: sulla base di segnalazioni di ipotensione profonda e perdita di coscienza quando ondansetron è stato somministrato con apomorfina cloridrato, l’uso concomitante con apomorfina è controindicato.
Fenitoina, carbamazepina e rifampicina: In pazienti trattati con potenti induttori del CYP3A4 (es. fenitoina, carbamazepina e rifampicina) la clearance orale di ondansetron risultava aumentata e le concentrazioni di ondansetron nel plasma diminuite. Tramadolo: dati derivanti da piccoli studi indicano che ondansetron può ridurre l’effetto analgesico del tramadolo.
04.6 Gravidanza e allattamento
Donne in età fertile Le donne in età fertile devono prendere in considerazione l’utilizzo di misure contraccettive.
Gravidanza Sulla base di dati clinici derivanti da studi epidemiologici, si sospetta che ondansetron possa provocare malformazioni orofacciali se somministrato durante il primo trimestre di gravidanza.
In uno studio di coorte comprendente 1,8 milioni di gravidanze, l’uso di ondansetron nel primo trimestre è stato associato ad un aumento del rischio di schisi orali (3 casi aggiuntivi ogni 10 000 donne trattate; rischio relativo corretto,1,24 [IC al 95 % 1,03-1,48]). Gli studi epidemiologici disponibili sulle malformazioni cardiache mostrano risultati contrastanti. Gli studi su animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti di tossicità riproduttiva. Ondansetron non deve essere utilizzato durante il primo trimestre di gravidanza.
Test di gravidanza Nelle donne in età fertile deve essere verificato lo stato di gravidanza prima di iniziare il trattamento con ondansetron.
Allattamento Non ci sono informazioni sufficienti relative all’escrezione di ondansetron o dei suoi metaboliti nel latte materno o sugli effetti di ondansetron sulla produzione di latte. I dati farmacocinetici/tossicologici disponibili negli animali hanno mostrato l’escrezione di ondansetron o dei suoi metaboliti nel latte (vedere paragrafo 5.3). Il rischio per i neonati/lattanti non può essere escluso. Ondansetron non deve essere utilizzato durante l’allattamento.
Fertilità Non ci sono dati sugli effetti di ondansetron sulla fertilità nell’uomo.
04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
Ondansetron non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. Nelle prove di funzionalità psicomotoria, ondansetron non compromette le prestazioni e non causa sedazione. In base alla farmacologia di ondansetron, non sono attesi effetti dannosi su tali attività.
04.8 Effetti indesiderati
Gli eventi avversi sono elencati di seguito in base alla classificazione per sistemi e organi e alla frequenza. Le frequenze sono definite come: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1 000, <1/100), raro (≥1/10 000, <1/1 000), molto raro (<1/10 000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).
Gli eventi molto comuni, comuni e non comuni sono stati generalmente determinati sulla base dei dati degli studi clinici. È stata tenuta in considerazione l’incidenza nel placebo. Gli eventi rari e molto rari sono stati generalmente determinati dai dati delle segnalazioni spontanee post-marketing.
Le seguenti frequenze sono stimate sulla base delle dosi standard raccomandate di ondansetron. Il profilo degli eventi avversi nei bambini e negli adolescenti è comparabile a quello osservato negli adulti.
| Disturbi del sistema immunitario | |
| Raro: | reazioni da ipersensibilità immediata, talvolta gravi, incluse le reazioni anafilattiche. |
| Patologie del sistema nervoso | |
| Molto comune: | cefalea. |
| Non comune: | convulsioni, disturbi del movimento (incluse reazioni extrapiramidali come le reazioni distoniche, crisi oculogire e discinesia).(1) |
| Raro: | capogiri, in particolare durante la somministrazione endovenosa rapida. |
| Patologie dell’occhio | |
| Raro: | disturbi transitori della vista (ad esempio, visione offuscata), in particolare durante la somministrazione endovenosa rapida. |
| Molto raro: | disturbi transitori della vista, in particolare durante la somministrazione endovenosa rapida.(2) |
| Patologie cardiache | |
| Non comune: | aritmie, dolore toracico con o senza sottolivellamento del tratto ST, bradicardia. |
| Raro: | prolungamento dell’intervallo QTc (incluso Torsione di Punta). |
| Non nota: | ischemia miocardica (vedere paragrafo 4.4). |
| Patologie vascolari | |
| Comune: | sensazione di calore o vampate. |
| Non comune: | ipotensione. |
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | |
| Non comune: | singhiozzo. |
| Patologie gastrointestinali | |
| Comune: | stipsi. |
| Patologie epatobiliari | |
| Non comune: | innalzamenti asintomatici dei test di funzionalità epatica.(3) |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | |
| Molto raro: | eruzione cutanea tossica, inclusa necrolisi epidermica tossica. |
| Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione | |
| Comune: | reazioni locali al sito di iniezione endovenosa. |
1. Osservati senza evidenza definitiva di sequele cliniche persistenti. 2. La maggior parte dei casi di cecità segnalati si è risolta entro 20 minuti. La maggioranza dei pazienti ha ricevuto agenti chemioterapici, tra cui cisplatino. Alcuni casi di cecità transitoria segnalati erano di origine corticale. 3. Tali eventi sono stati comunemente osservati in pazienti trattati con farmaci chemioterapici contenenti cisplatino.
Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzohttps://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioniavverse
04.9 Sovradosaggio
Segni e sintomi L’esperienza di sovradosaggio con ondansetron è limitata. Nella maggior parte dei casi i sintomi erano simili a quelli già riportati nei pazienti ai quali erano state somministrate le dosi raccomandate (vedere paragrafo 4.8). Le manifestazioni che sono state segnalate includono disturbi visivi, stipsi grave, ipotensione e un episodio vasovagale con blocco atrioventricolare transitorio e di secondo grado. Ondansetron prolunga l’intervallo QT con modalità dose-dipendente. Nei casi di sovradosaggio si raccomanda il monitoraggio ECG.
Popolazione pediatrica
Sono stati segnalati casi pediatrici compatibili con la sindrome serotoninergica dopo involontari sovradosaggi di ondansetron per via orale (che eccedono la dose ingerita stimata di 4 mg/kg) in neonati e bambini dai 12 mesi ai 2 anni.
Trattamento Non esiste un antidoto specifico per ondansetron; perciò, nei casi di sospetto sovradosaggio deve essere somministrata un’appropriata terapia sintomatica e di supporto.
Ulteriori trattamenti devono essere conformi alle indicazioni cliniche o come raccomandato dal Centro nazionale antiveleni, dove disponibile.
L’uso dell’ipecacuana per il trattamento del sovradosaggio di ondansetron non è raccomandato poiché è improbabile la risposta dei pazienti in considerazione dell’azione antiemetica di ondansetron stesso.
05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
05.1 Proprietà farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica: antiemetici ed antinausea, antagonisti della serotonina (5-HT Codice ATC: A04AA01
Meccanismo d’azione Ondansetron è un potente antagonista del recettore 5HT , altamente selettivo. Il suo meccanismo d’azione, nel controllo della nausea e del vomito, non è noto. Gli agenti chemioterapici e la radioterapia possono causare un rilascio di serotonina dall’intestino tenue che a sua volta, mediante l’attivazione di afferenze vagali tramite recettori 5HT , può scatenare il riflesso del vomito. Ondansetron è in grado di bloccare questo riflesso. Inoltre, l’attivazione delle vie afferenti vagali può determinare, a livello dell’area postrema, situata sul pavimento del IV ventricolo, il rilascio di serotonina e ciò può stimolare il vomito attraverso un meccanismo di tipo centrale. Pertanto, l’efficacia di ondansetron, nel controllare la nausea e il vomito indotti dalla chemioterapia citotossica e dalla radioterapia, è probabilmente dovuta alla sua azione antagonista sui recettori 5HT dei neuroni localizzati sia a livello del sistema nervoso centrale che periferico. Il meccanismo di azione nel controllo della nausea e del vomito post-operatori non è noto, ma si suppone sia simile al meccanismo di controllo della nausea e del vomito indotti da citotossici. Ondansetron non altera le concentrazioni plasmatiche di prolattina.
Prolungamento dell’intervallo QT L’effetto di ondansetron sull’intervallo QTc è stato valutato in uno studio crossover in doppio cieco, randomizzato, controllato con placebo e con farmaco attivo (moxifloxacina), condotto su 58 donne e uomini adulti sani. Le dosi di ondansetron incluse erano pari a 8 e 32 mg infusi per via endovenosa nell’arco di 15 minuti. Alla dose testata più elevata pari a 32 mg, la differenza media massima (limite superiore dell’IC 90%) dell’intervallo QTcF rispetto al placebo dopo la correzione della baseline era 19,6 (21,5) millisecondi. Alla più bassa dose testata pari a 8 mg, la differenza media massima (limite superiore dell’IC 90%) di QTcF rispetto al placebo dopo la correzione della baseline era di 5,8 (7,8) millisecondi. In questo studio, non ci sono state misurazioni di QTcF maggiori di 480 millisecondi e non ci sono stati prolungamenti nel QTcF maggiori di 60 millisecondi. Negli intervalli PR o QRS misurati elettrocardiograficamente non sono stati osservati cambiamenti significativi.
Popolazione pediatrica
Nausea e vomito indotti da chemioterapia L’efficacia di ondansetron nel controllo del vomito e della nausea indotti da chemioterapia è stata attestata in uno studio randomizzato in doppio cieco su 415 pazienti di età compresa tra 1 e 18 anni (S3AB3006). Durante i giorni di chemioterapia, i pazienti hanno ricevuto ondansetron 5 mg/m2 per via endovenosa e ondansetron 4 mg per via orale dopo 8-12 ore oppure ondansetron 0,45 mg/kg per via endovenosa e placebo per via orale dopo 8-12 ore. Post-chemioterapia entrambi i gruppi hanno ricevuto 4 mg di ondansetron sciroppo due volte al giorno per 3 giorni. Il controllo completo del vomito nel giorno peggiore della chemioterapia è stato del 49% (5 mg/m2 per via endovenosa e 4 mg di ondansetron per via orale) e 41% (0,45 mg/kg per via endovenosa e placebo per via orale). Postchemioterapia entrambi i gruppi hanno ricevuto 4 mg di ondansetron sciroppo due volte al giorno per 3 giorni. Complessivamente, non è stata riscontrata alcuna differenza nell’incidenza o nella natura degli eventi avversi tra i due gruppi di trattamento.
Uno studio randomizzato in doppio cieco controllato con placebo (S3AB4003) condotto su 438 pazienti di età compresa tra 1 e 17 anni ha dimostrato il completo controllo del vomito nel giorno peggiore della chemioterapia su:
- 73% dei pazienti quando ondansetron è stato somministrato per via endovenosa alla dose di 5 mg/
m2 con 2-4 mg di desametasone per via orale;
- 71% dei pazienti quando ondansetron è stato somministrato come sciroppo alla dose di 8 mg + 2-4
mg di desametasone per via orale nei giorni di chemioterapia. Post-chemioterapia entrambi i gruppi hanno ricevuto 4 mg di ondansetron sciroppo due volte al giorno per 2 giorni. Non è stata riscontrata alcuna differenza nell’incidenza o nella natura degli eventi avversi tra i due gruppi di trattamento.
L’efficacia di ondansetron su 75 bambini di età compresa tra 6 e 48 mesi è stata oggetto di indagine in uno studio in aperto, non comparativo, ad un braccio solo (S3A40320). Tutti i bambini hanno ricevuto tre dosi da 0,15 mg/kg di ondansetron per via endovenosa, somministrato 30 minuti prima dell’inizio della chemioterapia e poi alla quarta e all’ottava ora dopo la prima dose. Il controllo completo del vomito è stato ottenuto nel 56% dei pazienti.
Un altro studio in aperto, non comparativo, ad un solo braccio (S3A239) ha indagato l’efficacia di una dose per via endovenosa di 0,15 mg/kg di ondansetron seguita da due dosi orali di ondansetron da 4 mg per bambini di età <12 anni e 8 mg per bambini di età ≥12 anni (numero totale di bambini n=28). Il controllo completo del vomito è stato ottenuto nel 42% dei pazienti.
Nausea e vomito post-operatori L’efficacia di una singola dose di ondansetron nella prevenzione della nausea e del vomito postoperatori è stata indagata in uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo in 670 bambini di età compresa fra 1 e 24 mesi (età post-concepimento ≥44 settimane, peso ≥3 kg). I soggetti reclutati sono stati messi in lista per essere sottoposti a un intervento di chirurgia elettiva in anestesia generale e hanno ottenuto uno stato ASA ≤III. Una singola dose di ondansetron di 0,1 mg/kg è stata somministrata entro cinque minuti dopo l’induzione dell’anestesia. La proporzione dei soggetti che hanno avuto almeno un episodio di vomito durante il periodo di valutazione di 24 ore (ITT) è stata maggiore per i pazienti nel gruppo placebo rispetto a quelli in trattamento con ondansetron (28% vs 11%, p <0,0001).
Sono stati condotti 4 studi, in doppio cieco, controllati verso placebo in 1 469 pazienti maschi e femmine (di età compresa fra 2 e 12 anni) sottoposti ad anestesia generale. I pazienti sono stati randomizzati per ricevere o dosi singole per via endovenosa di ondansetron (0,1 mg/kg per pazienti pediatrici di peso pari o inferiore a 40 kg, 4 mg per pazienti pediatrici di peso superiore a 40 kg; numero di pazienti = 735) o placebo (numero di pazienti =734). Il farmaco in studio è stato somministrato per almeno 30 secondi, immediatamente prima dell’induzione dell’anestesia o subito a seguire. Ondansetron è stato significativamente più efficace del placebo nel prevenire nausea e vomito. I risultati di questi studi sono riassunti nella Tabella 3.
Tabella 3: Prevenzione e trattamento della nausea e del vomito post-operatori nei pazienti pediatrici – Risposta al trattamento nelle 24 ore
| Studio | Endpoint | Ondansetron (%) | Placebo (%) | Valore della p |
| S3A380 | CR | 68 | 39 | ≤0,001 |
| S3GT09 | CR | 61 | 35 | ≤0,001 |
| S3A381 | CR | 53 | 17 | ≤0,001 |
| S3GT11 | no nausea | 64 | 51 | 0,004 |
| S3GT11 | no vomito | 60 | 47 | 0,004 |
CR = nessun episodio di emesi, di salvataggio o di ritiro dallo studio
05.2 Proprietà farmacocinetiche
La distribuzione di ondansetron misurata negli adulti a seguito di somministrazione orale, i.m. o e.v. è simile, con un’emivita di eliminazione di circa 3 ore e un volume di distribuzione allo stato stazionario di circa 140 litri. A seguito di somministrazione di ondansetron i.m. ed e.v. si ottiene un’esposizione sistemica equivalente. Ondansetron non è fortemente legato alle proteine plasmatiche (70-76%). Ondansetron viene eliminato dalla circolazione sistemica prevalentemente mediante metabolismo epatico attraverso vie enzimatiche multiple. Meno del 5% della dose assorbita viene escreta immodificata nelle urine. L’assenza dell’enzima CYP2D6 (polimorfismo debrisochina) non ha effetti sulla farmacocinetica di ondansetron. Le caratteristiche farmacocinetiche di ondansetron non sono modificate dalla somministrazione di dosi ripetute. Studi in volontari sani anziani hanno dimostrato un lieve, ma non clinicamente significativo, aumento nella biodisponibilità orale e dell’emivita di eliminazione, correlati all’età.
Sono state evidenziate differenze tra i sessi nella biodisponibilità di ondansetron: le donne presentano un grado e una rapidità di assorbimento maggiori a seguito di somministrazione orale e una clearance sistemica e un volume di distribuzione (adattato secondo il peso corporeo) ridotti.
Popolazione pediatrica Nei pazienti pediatrici di età compresa tra 1 e 4 mesi (n=19) sottoposti ad intervento chirurgico, la clearance normalizzata al peso corporeo era più lenta di circa il 30% rispetto a quella dei pazienti di età compresa tra 5 e 24 mesi (n=22) ma comparabile a quella dei pazienti di età compresa tra i 3 e i 12 anni. L’emivita nella popolazione dei pazienti di età compresa tra 1 e 4 mesi è stata segnaalata con un valore medio di 6,7 ore in confronto alle 2,9 ore dei pazienti nell’intervallo di età compresa tra i 5 e i 24 mesi e tra i 3 e i 12 anni. Le differenze nei parametri farmacocinetici nella popolazione dei pazienti di età compresa fra 1 e 4 mesi possono essere spiegate in parte dalla maggiore percentuale di acqua corporea totale nei neonati e nei lattanti e dal più elevato volume di distribuzione per farmaci solubili in acqua come ondansentron. In pazienti pediatrici di età compresa fra 3 e 12 anni, sottoposti a un intervento di chirurgia elettiva in anestesia generale, i valori assoluti sia della clearance che del volume di distribuzione di ondansetron erano ridotti rispetto ai valori nei pazienti adulti. Entrambi i parametri sono aumentati in modo lineare con il peso e da 12 anni di età in poi i valori si avvicinavano a quelli dei giovani adulti. Quando i valori di clearance e del volume di distribuzione sono stati normalizzati in base al peso corporeo, i valori di questi parametri risultavano simili tra le popolazioni in base ai diversi raggruppamenti di età. L’impiego di una tecnica di dosaggio che tenga conto del peso compensa le modifiche legate all’età ed è efficace nel normalizzare l’esposizione sistemica nei pazienti pediatrici.
L’analisi farmacocinetica della popolazione è stata effettuata su 428 soggetti (pazienti affetti da cancro, pazienti chirurgici e volontari sani) di età compresa tra 1 mese e 44 anni dopo somministrazione endovenosa di ondansetron. In base a questa analisi, l’esposizione sistemica (AUC) di ondansetron a seguito di una dose orale o per via endovenosa nei bambini e adolescenti era comparabile agli adulti, con l’eccezione di bambini di età da 1 a 4 mesi. Il volume di distribuzione era correlato all’età ed era inferiore negli adulti rispetto a neonati e bambini. La clearance era correlata al peso ma non all’età, con l’eccezione dei neonati da 1 a 4 mesi di età. È difficile concludere se ci sia stata una ulteriore riduzione nella clearance correlata all’età nei neonati da 1 a 4 mesi o semplicemente inerente alla variabilità imputabile al ridotto numero di soggetti studiati in questo gruppo di età. Dal momento che i pazienti di età inferiore a 6 mesi riceveranno unicamente una singola dose nel PONV, una clearance ridotta non è verosimilmente rilevante dal punto di vista clinico. Anziani Studi di fase I iniziale in volontari sani anziani hanno dimostrato una lieve diminuzione nella clearance e un prolungamento dell’emivita di ondansetron, correlati all’età. Tuttavia, l’ampia variabilità inter-soggetto ha provocato una considerevole sovrapposizione nei parametri farmacocinetici tra soggetti giovani (<65 anni) e anziani (≥65 anni), e non c’erano differenze di sicurezza o efficacia osservata tra pazienti con tumore giovani e anziani arruolati negli studi clinici sul CINV tali da sostenere una diversa raccomandazione di dosaggio per gli anziani. Sulla base di più recenti concentrazioni plasmatiche di ondansetron e di modelli di esposizionerisposta, un effetto maggiore sul QTcF è previsto in pazienti ≥75 anni di età rispetto ai giovani adulti. Specifiche informazioni sul dosaggio sono previste per i pazienti di età maggiore di 65 anni e di età superiore ai 75 anni (vedere paragrafo 4.2).
Insufficienza renale Nei pazienti con insufficienza renale moderata (clearance della creatinina da 15 a 60 mL/min), sia la clearance sistemica che il volume di distribuzione sono ridotti, determinando un leggero, ma clinicamente non significativo, aumento dell’emivita di eliminazione (5,4 ore). Uno studio in pazienti con grave insufficienza renale sottoposti regolarmente a emodialisi, ha mostrato che la farmacocinetica di ondansetron, rilevata nei periodi interdialitici, risulta sostanzialmente invariata.
Insufficienza epatica Nei pazienti con grave insufficienza epatica, la clearance sistemica di ondansetron è marcatamente ridotta, l’emivita di eliminazione è prolungata (15-32 ore) e la biodisponibilità orale si avvicina al 100% a causa del ridotto metabolismo pre-sistemico.
05.3 Dati preclinici di sicurezza
Uno studio nei canali ionici clonati del cuore umano ha dimostrato che ondansetron ha il potenziale di influenzare la ripolarizzazione a livello cardiaco tramite blocco dei canali del potassio hERG a concentrazioni clinicamente rilevanti. In uno studio su volontari sul QT è stato osservato un prolungamento dell’intervallo QT dose-dipendente (vedere paragrafo 5.1). In studi sullo sviluppo embrio-fetale condotti nei ratti e nei conigli, gli animali gravidi hanno ricevuto rispettivamente dosi orali di ondansetron fino a 15 mg/kg/die e 30 mg/kg/die durante il periodo di organogenesi. Ad eccezione di una leggera diminuzione dell’incremento del peso corporeo materno, non si sono osservati effetti significativi sulle madri e sullo sviluppo della prole. A dosi di 15 mg/kg/die nei ratti e 30 mg/kg/die nei conigli, la dose materna è stata approssimativamente 6 e 24 volte la dose orale massima raccomandata nell’uomo di 24 mg/die, rispettivamente, misurata in base alla superficie corporea. In uno studio di tossicità dello sviluppo pre- e post-natale condotto nei ratti, gli animali gravidi hanno ricevuto dosi orali di ondansetron fino a 15 mg/kg/die dal 17simo giorno della gravidanza fino al 21esimo giorno dopo la nascita. Ad eccezione di una leggera diminuzione dell’incremento del peso corporeo materno, non si sono osservati effetti significativi sulle madri durante la gravidanza e sullo sviluppo pre- e post-natale della prole, inclusa la capacità riproduttiva della prima generazione. Alla dose di 15 mg/kg/die nei ratti, la dose materna è stata approssimativamente 6 volte la dose orale massima raccomandata nell’uomo di 24 mg/die, misurata in base alla BSA.
06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
Acido citrico monoidrato Sodio citrato biidrato Sodio cloruro Acqua per preparazioni iniettabili
06.2 Incompatibilità
Ondansetron per preparazioni iniettabili non deve essere somministrato nella stessa siringa o liquido infusionale di altri medicinali. Questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali ad eccezione di quelli menzionati al paragrafo 6.6.
06.3 Periodo di validità
Fiale di vetro: 3 anni Fiale di plastica avvolte in blister individuali di lamina di alluminio: 3 anni Fiale di plastica avvolte in un sacchetto protettivo: 3 anni Usare entro 4 mesi dall’apertura del sacchetto protettivo.
Dopo la diluizione: la stabilità chimica e fisica in uso sono state dimostrate per 24 ore se conservato a 25 °C e per 36 ore se conservato in frigorifero (2 °C-8 °C). Ondansetron Noridem diluito in liquidi per infusione endovenosa è stabile alle condizioni di normale illuminazione ambientale o alla luce del sole per almeno 24 ore, pertanto non è necessario proteggerlo dalla luce durante l’infusione. Da un punto di vista microbiologico, a meno che il metodo di apertura o la diluizione non escluda il rischio di contaminazione microbica, il prodotto deve essere utilizzato immediatamente. Se non utilizzato immediatamente, i tempi e le condizioni di conservazione in uso sono di responsabilità dell’utilizzatore.
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
Conservare a temperatura inferiore a 25 °C. Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce. Per le condizioni di conservazione dopo la diluizione del medicinale, vedere paragrafo 6.3.
06.5 Natura e contenuto della confezione
Fiale da 2 mL o 4 mL in propilene BFS con chiusura a strappo o fiale in vetro trasparente incolore (Ph. Eur., tipo I). Le fiale di plastica sono avvolte in blister individuali di fogli di alluminio e contenute in scatole di cartone. In alternativa, le strip da 5 fiale di plastica sono avvolte con un sacchetto protettivo e contenute in scatole di cartone. Le fiale di vetro sono contenute in confezioni di plastica all’interno di scatole di cartone.
Sono disponibili confezioni da 5 fiale di vetro o da 5, 10 e 50 fiale di plastica. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione
Ondansetron non deve essere sottoposto a trattamento in autoclave.
Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.
Compatibilità con liquidi per somministrazione endovenosa
Ondansetron Noridem deve essere miscelato solo con le soluzioni per infusioni di seguito raccomandate:
| Diluente | Concentrazione di ondansetron risultante |
| Sodio cloruro per infusione endovenosa 0,9% p/v | 0,16 mg/mL |
| Soluzione glucosata per infusione endovenosa 5% p/v | 0,16 mg/mL |
| Mannitolo per infusione endovenosa 10% p/v | 0,16 mg/mL |
| Soluzione di Ringer per infusione endovenosa | 0,16 mg/mL |
| Potassio cloruro 0,3% p/v e sodio cloruro 0,9% p/v per infusione endovenosa | 0,16 mg/mL |
| Potassio cloruro 0,3% p/v e glucosio 5% p/v per infusione endovenosa | 0,16 mg/mL |
In accordo con le norme di buona pratica farmaceutica, le diluizioni dell’iniezione di ondansetron in liquidi infusionali devono essere preparate al momento dell’infusione. Tuttavia, le diluizioni di ondansetron in flaconi di polietilene con i seguenti liquidi per infusione endovenosa si sono dimostrate stabili per 24 a temperatura ambiente (25 ± 2 C) o per 36 ore in frigorifero (2–8 C).
Compatibilità con altri medicinali
Ondansetron può essere somministrato per infusione venosa al dosaggio di 1 mg/ora per es. con una sacca infusionale o con una pompa a stantuffo. La somministrazione dei seguenti farmaci è compatibile con ondansetron alle concentrazioni da 16 a 160 microgrammi/mL (es. 8 mg in 500 mL e 8 mg in 50 mL rispettivamente) utilizzando un set a Y:
Cisplatino:
Concentrazioni sino a 0,48 mg/mL (es. 240 mg in 500 mL) somministrate in un tempo variabile da 1 a 8 ore.
5-fluorouracile:
Concentrazioni sino a 0,8 mg/mL (es. 2,4 g in 3 litri o 400 mg in 500 mL) somministrate con una velocità di almeno 20 mL per ora (480 mL per 24 ore). Concentrazioni più elevate di 5-fluorouracile possono causare la precipitazione di ondansetron. La soluzione infusionale di 5-fluorouracile può contenere sino a 0,045% p/v di cloruro di magnesio in aggiunta agli altri eccipienti dimostratisi compatibili.
Carboplatino:
Concentrazioni variabili da 0,18 mg/mL a 9,9 mg/mL (es. 90 mg in 500 mL fino a 990 mg in 100 mL) possono essere somministrate in un periodo variabile tra 10 minuti e 1 ora.
Etoposide:
Concentrazioni variabili da 0,14 mg/mL a 0,25 mg/mL (es. 70 mg in 500 mL fino a 250 mg in 1 litro) possono essere somministrate in un tempo variabile tra 30 minuti e 1 ora.
Ceftazidima:
Dosaggi variabili da 250 mg a 2 000 mg ricostituiti con acqua p.p.i., secondo quanto raccomandato dal produttore (2,5 mL per 250 mg e 10 mL per 2 g di ceftazidima), possono essere somministrati come bolo endovenoso in circa 5 minuti.
Ciclofosfamide:
Dosaggi compresi tra 100 mg e 1 g, ricostituiti con acqua p.p.i., 5 mL per 100 mg di ciclofosfamide, come raccomandato dal produttore, possono essere somministrati come bolo endovenoso in circa 5 minuti.
Doxorubicina:
Dosaggi compresi tra 10 mg e 100 g, ricostituiti con acqua p.p.i., 5 mL per 10 mg di doxorubicina, come raccomandato dal produttore, possono essere somministrati come bolo endovenoso in circa 5 minuti.
Desametasone:
20 mg di desametasone sodio fosfato possono essere somministrati per iniezione endovenosa lenta in 2-5 minuti utilizzando un set infusionale a Y che rilasci 8 o 16 mg di ondansetron diluiti in 50-100 ml di uno dei seguenti liquidi infusionali:
- Sodio cloruro 0,9% p/v
- Glucosio 5% p/v
- Sodio cloruro 0,9% p/v e soluzione glucosata per infusione endovenosa 5% p/v
in circa 15 minuti. È stata dimostrata la compatibilità tra desametasone sodio fosfato e ondansetron, supportando la somministrazione di questi farmaci attraverso lo stesso set infusionale, con concentrazioni in linea di 32 microgrammi–2,5 mg/mL per il desametasone sodio fosfato e 8 microgrammi–1 mg/mL per ondansetron.
Ondansetron Noridem non deve essere somministrato nella stessa siringa infusionale di altri medicinali.
07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio
Noridem Enterprises Limited Evagorou And Makariou, Mitsi Building 3, Office 115, Nicosia 1065, Cipro
08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio
051512010 – “2 Mg/Ml Soluzione Iniettabile” 5 Fiale In Pp Da 2 Ml 051512022 – “2 Mg/Ml Soluzione Iniettabile” 10 Fiale In Pp Da 2 Ml 051512034 – “2 Mg/Ml Soluzione Iniettabile” 50 Fiale In Pp Da 2 Ml 051512046 – “2 Mg/Ml Soluzione Iniettabile” 5 Fiale In Pp Da 4 Ml 051512059 – “2 Mg/Ml Soluzione Iniettabile” 10 Fiale In Pp Da 4 Ml 051512061 – “2 Mg/Ml Soluzione Iniettabile” 50 Fiale In Pp Da 4 Ml 051512073 – “2 Mg/Ml Soluzione Iniettabile” 5 Fiale In Vetro Da 2 Ml 051512085 – “2 Mg/Ml Soluzione Iniettabile” 5 Fiale In Vetro Da 4 Ml
