Ontozry
Ontozry è mutuabile (prescrivibile SSN)
Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto
Ontozry: ultimo aggiornamento pagina: (Fonte: A.I.FA.)
01.0 Denominazione del medicinale
Ontozry 12,5 mg compresse Ontozry 25 mg compresse rivestite con film Ontozry 50 mg compresse rivestite con film Ontozry 100 mg compresse rivestite con film Ontozry 150 mg compresse rivestite con film Ontozry 200 mg compresse rivestite con film
02.0 Composizione qualitativa e quantitativa
Ontozry 12,5 mg compresse
Ogni compressa contiene 12,5 mg di cenobamato. Ontozry 25 mg compresse rivestite con film Ogni compressa rivestita con film contiene 25 mg di cenobamato. Ontozry 50 mg compresse rivestite con film Ogni compressa rivestita con film contiene 50 mg di cenobamato. Ontozry 100 mg compresse rivestite con film Ogni compressa rivestita con film contiene 100 mg di cenobamato. Ontozry 150 mg compresse rivestite con film Ogni compressa rivestita con film contiene 150 mg di cenobamato. Ontozry 200 mg compresse rivestite con film Ogni compressa rivestita con film contiene 200 mg di cenobamato. Eccipiente(i) con effetti noti Ogni compressa da 12,5 mg contiene 39,7 mg di lattosio monoidrato.
Ogni compressa rivestita con film da 25 mg contiene 79,3 mg di lattosio monoidrato. Ogni compressa rivestita con film da 50 mg contiene 158,7 mg di lattosio monoidrato. Ogni compressa rivestita con film da 100 mg contiene 108,7 mg di lattosio monoidrato. Ogni compressa rivestita con film da 150 mg contiene 163 mg di lattosio monoidrato. Ogni compressa rivestita con film da 200 mg contiene 217,4 mg di lattosio monoidrato.
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
03.0 Forma farmaceutica
Ontozry 12,5 mg compressa
Compressa
Ontozry 25 mg, 50 mg, 100 mg, 150 mg e 200 mg compressa rivestita con film
Compressa rivestita con film Ontozry 12,5 mg compressa
Compressa rotonda non rivestita, di colore da bianco a biancastro, con AV su un lato e ‘12’ sull’altro lato.
Ontozry 25 mg compressa rivestita con film
Compressa rotonda rivestita con film, di colore marrone, con AV su un lato e ‘25’ sull’altro lato. Ontozry 50 mg compressa rivestita con film Compressa rotonda rivestita con film, di colore giallo, con AV su un lato e ‘50’ sull’altro lato. Ontozry 100 mg compressa rivestita con film Compressa rotonda rivestita con film, di colore marrone, con AV su un lato e ‘100’ sull’altro lato. Ontozry 150 mg compressa rivestita con film Compressa rotonda rivestita con film, di colore arancione chiaro, con AV su un lato e ‘150’ sull’altro lato.
Ontozry 200 mg compressa rivestita con film
Compressa rivestita con film di forma ovale, di colore arancione chiaro, con AV su un lato e ‘200’ sull’altro lato.
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
Ontozry è indicato come terapia aggiuntiva delle crisi convulsive a insorgenza focale con o senza generalizzazione secondaria in pazienti adulti affetti da epilessia che non sono stati adeguatamente controllati nonostante una storia di trattamento con almeno 2 medicinali antiepilettici.
04.2 Posologia e modo di somministrazione
Posologia
Adulti
La dose iniziale raccomandata di cenobamato è di 12,5 mg al giorno, aumentata gradualmente fino alla dose target raccomandata di 200 mg al giorno. In base alla risposta clinica, la dose può essere aumentata fino ad un massimo di 400 mg al giorno.
Lo schema raccomandato di adeguamento del dosaggio, che è riportato nella Tabella 1, non deve essere superato a causa delle potenziali reazioni avverse gravi (vedere paragrafo 4.8).
Tabella 1. Dosaggio raccomandato negli adulti con crisi convulsive a insorgenza focale nell’epilessia
| Fase di trattamento | Dose (al giorno, per via orale) | Durata |
|---|---|---|
| Inizio del trattamento | 12,5 mg | Settimane 1 e 2 |
| 25 mg | Settimane 3 e 4 | |
| Adeguamento | 50 mg | Settimane 5 e 6 |
| 100 mg | Settimane 7 e 8 | |
| 150 mg | Settimane 9 e 10 | |
| Dose target | 200 mg | Settimane 11 e 12 e successive |
| Ottimizzazione della dose | Alcuni pazienti che non raggiungono il controllo ottimale delle crisi convulsive possono trarre beneficio da dosi superiori a 200 mg (da aumentare con incrementi di 50 mg/giorno ogni due settimane) fino a un massimo di 400 mg al giorno. | |
Dosi saltate
Se i pazienti saltano una dose, si raccomanda che assumano una dose singola non appena se ne ricordano, a meno che non manchino meno di 12 ore alla successiva dose regolarmente programmata.
Interruzione
Si raccomanda di effettuare l’interruzione in maniera graduale per ridurre al minimo il potenziale rischio di crisi da rebound (effetto rimbalzo), ad esempio nell’arco di un periodo di almeno 2 settimane, salvo in caso di problemi di sicurezza tali da richiedere un’interruzione brusca.
Anziani (età ≥65 anni)
Gli studi clinici su cenobamato non hanno compreso un numero sufficiente di soggetti con età pari o superiore a 65 anni per poter stabilire se questi rispondano in modo diverso dai pazienti più giovani. È stato segnalato che i soggetti più anziani che assumono medicinali antiepilettici hanno una maggiore incidenza di reazioni avverse quali stanchezza, alterazione dell’andatura, cadute, atassia, disturbi dell’equilibrio, capogiro e sonnolenza. In generale, la selezione della dose per un paziente anziano deve essere cauta e deve iniziare in genere con le dosi basse dell’intervallo di dosaggio, tenendo conto della maggiore frequenza di ridotta funzionalità epatica o renale e di patologie concomitanti, nonché delle potenziali interazioni nei pazienti in politrattamento (vedere paragrafo 4.4).
Compromissione renale
Cenobamato deve essere usato con cautela e la riduzione della dose target può essere presa in considerazione nei pazienti con compromissione renale da lieve a moderata (clearance della creatinina da 30 a <90 mL/min) o severo (clearance della creatinina <30 mL/min). La dose massima raccomandata per i pazienti con compromissione renale lieve, moderata o severa è di 300 mg/giorno. Cenobamato non deve essere usato in pazienti con malattia renale allo stadio terminale o pazienti sottoposti a emodialisi.
Compromissione epatica
L’esposizione a cenobamato è risultata aumentata nei pazienti con malattia epatica cronica. Non è necessario modificare la dose iniziale; tuttavia, potrebbe essere necessario valutare un’eventuale diminuzione delle dosi target fino al 50%. La dose massima raccomandata per i pazienti con compromissione epatica lieve e moderata è di 200 mg/giorno. Cenobamato non deve essere usato nei pazienti con compromissione epatica severa.
Popolazione pediatrica
La sicurezza e l’efficacia di Ontozry nei bambini di età compresa tra 0 mesi e 18 anni non sono state ancora stabilite. Non ci sono dati disponibili.
Modo di somministrazione
Uso orale.
Cenobamato generalmente dovrebbe essere assunto una volta al giorno come unica dose orale in qualsiasi momento. Tuttavia, deve essere assunto preferibilmente ogni giorno alla stessa ora. Può essere assunto con o senza cibo (vedere paragrafo 5.2). La compressa deve essere deglutita con un bicchiere d’acqua. Le compresse non possono essere divise in parti uguali in quanto non vi è alcuna linea di rottura e l’accuratezza della dose non può essere garantita.
04.3 Controindicazioni
Ipersensibilità al principio(i) attivo(i) o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Sindrome familiare del QT corto (vedere paragrafo 4.4).
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso
Idea suicida
Sono stati segnalati casi di idea e comportamento suicida in pazienti trattati con medicinali antiepilettici incluso cenobamato. Una metanalisi di studi randomizzati controllati con placebo su medicinali antiepilettici ha inoltre messo in evidenza un lieve incremento del rischio di idea e comportamento suicida. Il meccanismo di tale rischio non è noto. Pertanto, i pazienti devono essere monitorati per individuare una eventuale comparsa di segni di idea e comportamento suicida e deve essere preso in considerazione un trattamento appropriato.
I pazienti (e chi li assiste) devono essere avvertiti della necessità di chiedere consiglio al medico qualora dovessero emergere segni di idea o comportamento suicida.
Reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS)
Sono stati segnalati casi di reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS), che può essere pericolosa per la vita o fatale, in associazione a cenobamato quando iniziato a dosi più elevate e aumentato in maniera rapida (aumento settimanale o più ravvicinato) (vedere paragrafo 4.8). Quando cenobamato è stato iniziato alla dose di 12,5 mg/giorno e aumentato ogni due settimane, in uno studio in aperto sulla sicurezza di 1 340 pazienti affetti da epilessia, non sono stati segnalati casi di DRESS. Al momento della prescrizione, i pazienti devono essere informati circa i segni e i sintomi di DRESS e attentamente monitorati per l’insorgenza di reazioni cutanee. I sintomi di DRESS includono tipicamente, sebbene non esclusivamente, febbre, eruzione cutanea con coinvolgimento di altri apparati, linfoadenopatia, anomalie nei test di funzionalità epatica ed eosinofilia. È importante notare che manifestazioni precoci di ipersensibilità, quali febbre o linfoadenopatia, possono essere presenti anche se l’eruzione cutanea non è evidente. Se compaiono segni e sintomi indicativi di queste reazioni, cenobamato deve essere sospeso immediatamente e occorre prendere in considerazione un trattamento alternativo (ove appropriato).
Accorciamento dell’intervallo QT
Con cenobamato è stato osservato un accorciamento dose-dipendente dell’intervallo QTcF. Non sono stati riscontrati accorciamenti dell’intervallo QTcF inferiori a 340 msec (vedere paragrafo 5.1). Negli studi clinici non vi era evidenza che l’associazione di cenobamato ad altri medicinali antiepilettici portasse ad ulteriore accorciamento dell’intervallo QT. I medici devono usare cautela nel prescrivere cenobamato in associazione ad altri medicinali noti per accorciare l’intervallo QT.
La sindrome familiare del QT corto è una sindrome genetica rara associata a un aumento del rischio di morte improvvisa e aritmie ventricolari, in particolare di fibrillazione ventricolare. Cenobamato non deve essere usato in pazienti con sindrome familiare del QT corto (vedere paragrafo 4.3).
Contiene lattosio
I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale.
04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione
Cenobamato è ampiamente metabolizzato in gran parte mediante glucuronidazione e, in misura minore, tramite ossidazione.
Cenobamato può ridurre le esposizioni di prodotti metabolizzati principalmente da CYP3A4 e 2B6. Cenobamato può aumentare le esposizioni di prodotti metabolizzati principalmente da CYP2C19. Quando si inizia o si interrompe il trattamento con cenobamato o si modifica la dose, potrebbero essere necessarie 2 settimane per raggiungere il nuovo livello di attività enzimatica.
Interazioni farmacodinamiche
Depressori del SNC
L’uso concomitante di cenobamato con altri depressori del sistema nervoso centrale (SNC), compresi alcol, barbiturici e benzodiazepine, può aumentare il rischio di reazioni avverse neurologiche.
Pertanto, in base alla risposta individuale, le dosi di barbiturici e benzodiazepine potrebbero dover essere ridotte, ove clinicamente appropriato, quando usati in concomitanza con cenobamato.
Interazioni con altri antiepilettici
In uno studio condotto su soggetti sani, la somministrazione concomitante di cenobamato
200 mg/giorno e fenitoina 300 mg/giorno ha ridotto lievemente l’esposizione di cenobamato (Cmax ridotta del 27%, AUC ridotta del 28%) e aumentato le esposizioni di fenitoina (Cmax aumentata del 67%, AUC aumentata dell’84%). Non è richiesto alcun adeguamento della dose di cenobamato. Le concentrazioni di fenitoina devono essere monitorate durante adeguamento graduale della dose di cenobamato e, in base alla risposta individuale, la dose di fenitoina potrebbe dover essere ridotta.
In uno studio condotto su soggetti sani, la somministrazione concomitante di cenobamato
200 mg/giorno e fenobarbital 90 mg/giorno non ha causato variazioni clinicamente significative nell’esposizione di cenobamato, ma ha determinato un aumento delle esposizioni di fenobarbital (Cmax aumentata del 34% e AUC aumentata del 37%). Non è richiesto alcun adeguamento della dose di cenobamato. Le concentrazioni di fenobarbital devono essere monitorate durante la titolazione di cenobamato e, in base alla risposta individuale, la dose di fenobarbital potrebbe dover essere ridotta.
In base ad analisi farmacometriche dei dati provenienti da soggetti sani e pazienti, si prevede che clobazam aumenti leggermente le esposizioni di cenobamato (del 24%). Non è richiesto alcun adeguamento della dose di cenobamato.
A causa di un possibile aumento dell’esposizione del metabolita attivo di clobazam (N- desmetilclobazam), correlato all’induzione del CYP3A4 (formazione) e all’inibizione del CYP2C19 (eliminazione), la dose di clobazam potrebbe dover essere ridotta.
Analisi farmacometriche dei dati provenienti da soggetti sani e pazienti hanno dimostrato che la somministrazione concomitante di cenobamato con lamotrigina non ha avuto alcun effetto sulle esposizioni di cenobamato, ma ha determinato riduzioni dose-dipendenti delle concentrazioni di lamotrigina (riduzioni del 21%, 35% e 52% per cenobamato 100, 200 e 400 mg/giorno). In base ad analisi di sottopopolazioni di pazienti che assumevano lamotrigina, ai fini dell’efficacia potrebbero essere necessarie dosi più elevate (200-400 mg/giorno) di cenobamato quando somministrato in concomitanza con lamotrigina. In base alla risposta individuale, la dose di cenobamato potrebbe dover essere aumentata.
In uno studio condotto su soggetti sani, la somministrazione concomitante di cenobamato 200 mg una volta al giorno e carbamazepina 200 mg due volte al giorno non ha mostrato alcuna variazione significativa nell’esposizione di cenobamato, ma le esposizioni di carbamazepina risultavano lievemente ridotte (Cmax ridotta del 23%, AUC ridotta del 24%). Da analisi di sottopopolazioni di pazienti che assumevano carbamazepina in concomitanza non sono emerse riduzioni clinicamente significative in termini di efficacia. Pertanto, non è necessario alcun adeguamento della dose.
In uno studio condotto su soggetti sani, la somministrazione concomitante di cenobamato 150 mg una volta al giorno e acido valproico 1 000 mg una volta al giorno non ha mostrato variazioni significative nelle esposizioni di entrambi i medicinali.
Analisi farmacometriche dei dati provenienti da soggetti sani e pazienti hanno indicato che la somministrazione concomitante di cenobamato con acido valproico non ha influenzato le esposizioni di cenobamato e non ha determinato riduzioni clinicamente rilevanti nella concentrazione di acido valproico. Non è necessario alcun adeguamento della dose.
Lacosamide, levetiracetam e oxcarbazepina
Analisi farmacometriche dei dati provenienti da soggetti sani e pazienti hanno indicato che la somministrazione concomitante con lacosamide, levetiracetam od oxcarbazepina non ha alterato l’esposizione di cenobamato e cenobamato non ha avuto un effetto clinicamente rilevante sulle esposizioni di lacosamide, levetiracetam od oxcarbazepina. Non sono necessari aggiustamenti della dose per cenobamato, lacosamide, levetiracetam od oxcarbazepina.
Altri medicinali
Cenobamato ha mostrato un’induzione dose-dipendente di CYP3A4, riducendo del 72% le esposizioni (AUC) del substrato di CYP3A4, midazolam 2 mg, quando somministrato con cenobamato 200 mg/giorno in soggetti sani. Poiché anche i contraccettivi ormonali possono essere metabolizzati dal CYP3A4, la loro efficacia potrebbe essere ridotta dall’uso concomitante con cenobamato. Pertanto, le donne potenzialmente fertili che fanno uso concomitante di contraccettivi orali devono adottare metodi contraccettivi non ormonali aggiuntivi o alternativi (vedere paragrafo 4.6).
Substrati del CYP3A4
In uno studio condotto su soggetti sani, la somministrazione concomitante di cenobamato 100 e 200 mg una volta al giorno ha ridotto le esposizioni (AUC) del substrato di CYP3A4, midazolam 2 mg, rispettivamente del 27% e 72%. Potrebbe essere necessario un aumento della dose dei medicinali metabolizzati dal CYP3A4 quando usati in concomitanza con cenobamato.
Substrati del CYP2B6
In uno studio condotto su soggetti sani, la somministrazione concomitante di cenobamato 200 mg una volta al giorno ha ridotto le esposizioni del substrato di CYP2B6, bupropione 150 mg (Cmax ridotta del 23%, AUC ridotta del 39%). Potrebbe essere necessario un aumento della dose dei medicinali metabolizzati dal CYP2B6 quando usati in concomitanza con cenobamato.
Substrati del CYP2C19
In uno studio condotto su soggetti sani, la somministrazione concomitante di cenobamato 200 mg una volta al giorno ha aumentato le esposizioni del substrato di CYP2C19, omeprazolo 20 mg (Cmax aumentata dell’83%, AUC aumentata del 107%). Potrebbe essere necessaria una riduzione della dose dei medicinali metabolizzati dal CYP2C19 quando usati in concomitanza con cenobamato.
Substrati di OAT3
Studi in vitro hanno dimostrato che cenobamato inibisce OAT3, un trasportatore coinvolto prevalentemente nell’eliminazione di alcuni medicinali (ad es. baricitinib, cefaclor, empagliflozin, penicillina G, ritobegron e sitagliptin). Pertanto, la somministrazione concomitante di cenobamato e medicinali trasportati da OAT3 può aumentare l’esposizione di questi medicinali.
04.6 Gravidanza e allattamento
Donne in età fertile e contraccezione negli uomini e nelle donne
Cenobamato non è raccomandato nelle donne in età fertile che non usano misure contraccettive. Le donne in età fertile che fanno uso concomitante di contraccettivi orali devono adottare metodi contraccettivi non ormonali aggiuntivi o alternativi durante il trattamento con cenobamato e fino a 4 settimane dopo l’interruzione del trattamento (vedere paragrafo 4.5).
Rischio connesso all’epilessia e ai medicinali antiepilettici in generale
È stato dimostrato che nella prole di donne trattate affette da epilessia, la prevalenza di malformazioni è da due a tre volte superiore rispetto al tasso del 3% circa della popolazione generale. Nella popolazione trattata è stato osservato un aumento delle malformazioni associato a politerapia; tuttavia, la misura in cui il trattamento e/o la condizione sottostante ne siano responsabili non è stata chiarita. L’interruzione di trattamenti antiepilettici può comportare una riacutizzazione della malattia che potrebbe essere dannosa per la madre e per il feto.
Rischio correlato a cenobamato
Non sono disponibili dati adeguati sull’uso di Ontozry in donne in gravidanza.
Studi sugli animali hanno dimostrato che cenobamato attraversa la placenta dei ratti. Gli studi sugli animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva a livelli al di sotto dell’esposizione clinica (vedere paragrafo 5.3). Ontozry non deve essere usato durante la gravidanza, a meno che le condizioni cliniche della donna rendano necessario il trattamento con cenobamato. Le donne in età fertile devono usare misure contraccettive efficaci durante l’uso di cenobamato e fino a 4 settimane dopo l’interruzione del trattamento (vedere paragrafo 4.5).
Allattamento
Non è noto se cenobamato o i suoi metaboliti siano escreti nel latte umano.
Studi sui ratti hanno mostrato l’escrezione di cenobamato nel latte materno (vedere paragrafo 5.3). Il rischio per il bambino allattato non può essere escluso. A scopo precauzionale, l’allattamento con latte materno deve essere interrotto durante il trattamento con Ontozry.
Fertilità
Gli effetti di cenobamato sulla fertilità umana non sono noti. I dati sugli animali sono insufficienti a causa dell’esposizione al di sotto dei livelli clinici (vedere paragrafo 5.3).
04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
Ontozry altera moderatamente la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.
Cenobamato può causare sonnolenza, capogiri, stanchezza, compromissione della vista e altri sintomi correlati al SNC, che potrebbero influenzare la capacità di guidare veicoli o usare macchinari. Ai pazienti è sconsigliato guidare veicoli, utilizzare macchinari complessi o intraprendere altre attività potenzialmente pericolose fino a quando non sarà noto se cenobamato altera la capacità di svolgere queste attività (vedere paragrafo 4.5).
04.8 Effetti indesiderati
Riassunto del profilo di sicurezza
Le reazioni avverse più comunemente segnalate sono state sonnolenza, capogiro, stanchezza e cefalea.
I tassi di interruzione a causa di reazioni avverse nelle sperimentazioni cliniche erano del 5%, 6% e 19% nei pazienti randomizzati a ricevere cenobamato a dosi rispettivamente di 100 mg/giorno, 200 mg/giorno e 400 mg/giorno, rispetto al 3% nei pazienti randomizzati a ricevere il placebo. La dose da 400 mg era maggiormente associata a reazioni avverse, in particolare se assunta in concomitanza con clobazam.
Le reazioni avverse che più comunemente hanno portato all’interruzione del trattamento, in ordine decrescente di frequenza, sono state: atassia (1,6% rispetto allo 0,5% con placebo), capogiro (1,6% rispetto allo 0,5% con placebo), sonnolenza (1,4% rispetto allo 0,5% con placebo), nistagmo (0,7% rispetto allo 0% con placebo), vertigini (0,7% rispetto allo 0 % con placebo) e diplopia (0,5% rispetto allo 0% con placebo). Queste reazioni avverse sono dose-dipendenti e lo schema di adeguamento graduale della dose deve essere seguito scrupolosamente.
Tabella delle reazioni avverse
Le reazioni avverse riportate negli studi clinici sono elencate nella tabella 2 secondo la classificazione per sistemi e organi (SOC) e per frequenza. All’interno di ciascun gruppo di frequenza, gli effetti indesiderati sono classificati in ordine decrescente di gravità: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1 000, <1/100) e raro (≥1/10 000, <1/1 000).
Tabella 2. Tabella delle reazioni avverse
| Classificazione per sistemi e organi | Frequenza | Reazioni avverse dagli studi clinici |
|---|---|---|
| Disturbi del sistema immunitario | Non comune | Ipersensibilità* |
| Disturbi psichiatrici | Comune | Stato confusionale, irritabilità |
| Non comune | Idea suicida | |
| Patologie del sistema nervoso | Molto comune | Sonnolenza*, anomalie della coordinazione e dell’andatura*, cefalea |
| Comune | Disartria, nistagmo, afasia, compromissione della memoria | |
| Patologie dell’occhio | Comune | Diplopia, visione offuscata |
|
Patologie gastrointestinali |
Comune | Stipsi, diarrea, nausea, vomito, bocca secca |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | Comune | Eruzione cutanea* |
| Raro | Reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS) | |
| Esami diagnostici | Comune | Enzimi epatici aumentati* |
*Termini raggruppati: Sonnolenza: sonnolenza, stanchezza, sedazione e ipersonnia; Anomalie della coordinazione e dell’andatura: capogiro, vertigine, disturbo dell’equilibrio, atassia, alterazione dell’andatura e coordinazione anormale; Ipersensibilità: ipersensibilità, ipersensibilità al farmaco, edema della palpebra; Eruzione cutanea: eruzione cutanea, eruzione eritematosa, eruzione cutanea generalizzata, eruzione cutanea maculare, eruzione cutanea maculo-papulare, eruzione cutanea morbilliforme, eruzione cutanea papulare, eruzione cutanea pruriginosa; Enzimi epatici aumentati: alanina aminotransferasi aumentata, aspartato aminotransferasi aumentata, enzimi epatici aumentati, funzione epatica anormale, transaminasi aumentate.
Descrizione di reazioni avverse selezionate
Reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS)
Tre casi di DRESS sono stati segnalati da 2 a 4 settimane dopo l’inizio del trattamento con cenobamato in studi con alte dosi iniziali (50 mg o 100 mg una volta al giorno) e titolazione settimanale o più rapida. Quando cenobamato è stato iniziato alla dose di 12,5 mg/giorno e titolato ogni due settimane, in uno studio in aperto sulla sicurezza che ha coinvolto 1 340 pazienti affetti da epilessia, non sono stati riportati casi di DRESS.
Al momento della prescrizione, i pazienti devono essere informati circa i segni e i sintomi di DRESS e attentamente monitorati per l’insorgenza di reazioni cutanee. I sintomi di DRESS includono tipicamente, sebbene non esclusivamente, febbre, eruzione cutanea con coinvolgimento di altri apparati, linfoadenopatia, anomalie nei test di funzionalità epatica ed eosinofilia. È importante notare che manifestazioni precoci di ipersensibilità, quali febbre o linfoadenopatia, possono essere presenti anche se l’eruzione cutanea non è evidente. Se compaiono segni e sintomi indicativi di queste reazioni, cenobamato deve essere sospeso immediatamente e occorre prendere in considerazione un trattamento alternativo (ove appropriato). Ontozry deve sempre essere iniziato alla dose di 12,5 mg una volta al giorno e aumentato gradualmente a una frequenza non superiore a una volta ogni due settimane (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).
Ipersensibilità
Quattro (0,9%) pazienti trattati con cenobamato e uno (0,5%) trattato con placebo hanno manifestato un evento di ipersensibilità. Due pazienti nel gruppo di dosaggio con cenobamato hanno manifestato eventi di ipersensibilità da farmaco. Un paziente trattato con cenobamato ha manifestato un evento di ipersensibilità e 1 paziente trattato con cenobamato ha manifestato un evento di edema delle palpebre. Il paziente trattato con placebo ha manifestato un evento di ipersensibilità. Tutti gli eventi sono stati classificati come lievi o moderati.
Anziani
I dati di sicurezza provenienti dai set di dati in doppio cieco e da tutti i set di dati di fase 2/3 raggruppati insieme ai dati PK di uno studio di fase 1 non hanno mostrato rischi aggiuntivi per la sicurezza nei soggetti anziani di età >65 anni al momento dell’ingresso nello studio. Un ulteriore sottoraggruppamento per età dei soggetti che avevano >65 anni durante la partecipazione allo studio ha mostrato risultati simili per le reazioni avverse in questi 87 soggetti rispetto ai 51 soggetti che avevano >65 anni al momento dell’ingresso nello studio (vedere paragrafo 4.2).
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V.
04.9 Sovradosaggio
Si prevede che i sintomi di sovradosaggio siano coerenti con le reazioni avverse note di Ontozry e includono sonnolenza, stanchezza e capogiro. Non esiste un antidoto specifico contro gli effetti di cenobamato. Si consiglia di prestare al paziente cure di supporto generali, compresi il monitoraggio dei parametri vitali e la valutazione del quadro clinico del paziente.
05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
05.1 Proprietà farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica: antiepilettici, altri antiepilettici, codice ATC: N03AX25.
Meccanismo d’azione
Cenobamato è una molecola di piccole dimensioni con un duplice meccanismo d’azione. È un modulatore allosterico positivo di sottotipi del canale ionico dell’acido γ-aminobutirrico (GABAA), che non si lega al sito di legame per le benzodiazepine. Cenobamato si è rivelato in grado di ridurre anche il firing neuronale ripetitivo, potenziando l’inattivazione dei canali del sodio e inibendo la componente persistente della corrente di sodio. Il meccanismo d’azione preciso con cui cenobamato esercita i suoi effetti terapeutici nei pazienti con crisi convulsive a insorgenza focale non è noto.
Effetti farmacodinamici
Elettrofisiologia cardiaca
In uno studio del QT controllato con placebo in volontari sani è stato osservato un accorciamento dose- dipendente dell’intervallo QTcF associato a cenobamato. Il ΔΔQTcF medio è di -10,8 [IC: -13,4, – 8,2] msec per 200 mg una volta al giorno e -18,4 [IC: -21,5, -15,2] msec per 500 mg una volta al giorno (1,25 volte la dose massima raccomandata). Non sono stati riscontrati accorciamenti dell’intervallo QTc inferiori a 340 msec (vedere paragrafo 4.4).
Efficacia e sicurezza clinica
L’efficacia di cenobamato come terapia aggiuntiva per le crisi convulsive a insorgenza focale è stata studiata in uno studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato verso placebo, condotto su pazienti adulti con epilessia a insorgenza focale che non sono stati adeguatamente controllati nonostante un’anamnesi di trattamento con medicinali antiepilettici. I pazienti sono stati trattati con uno di tre medicinali antiepilettici concomitanti, che è rimasto stabile nel corso del trattamento dello studio in doppio cieco. La dose giornaliera di cenobamato variava da 100 a 400 mg/giorno.
Lo studio prevedeva un periodo basale prospettico di 8 settimane, durante il quale i pazienti dovevano avere almeno 3 o 4 crisi a insorgenza parziale per 28 giorni senza alcun periodo libero da crisi superiore a 3-4 settimane, seguito da un periodo di trattamento di 18 settimane comprensivo di 12 settimane a dose fissa. I medicinali antiepilettici più comunemente assunti al momento dell’ingresso nello studio erano levetiracetam, lamotrigina, carbamazepina e lacosamide. Tutti i soggetti che hanno preso parte allo studio hanno continuato a manifestare crisi convulsive, nonostante la maggior parte di essi presentasse un’anamnesi di trattamento con 2 o più medicinali antiepilettici. Oltre l’80% dei pazienti stava assumendo due o più medicinali antiepilettici concomitanti al momento dell’arruolamento nello studio. Gli esiti di efficacia sono riassunti nella Tabella 3.
Lo studio ha confrontato dosi di cenobamato da 100 mg/giorno, 200 mg/giorno e 400 mg/giorno con placebo, in aggiunta allo standard di cura. I soggetti hanno mantenuto stabile il trattamento con 1-3 medicinali antiepilettici di base. I pazienti sono stati avviati a una dose giornaliera di 50 mg, che successivamente è stata aumentata di 50 mg/giorno ogni settimana fino al raggiungimento di 200 mg/giorno, quindi aumentata di 100 mg/giorno ogni settimana nei soggetti randomizzati a 400 mg/giorno.
La Tabella 3 mostra la percentuale di pazienti che hanno mostrato una riduzione ≥50% nella frequenza delle crisi convulsive rispetto al basale.
Tabella 3. Percentuale di pazienti che mostrano una risposta ≥50% nello Studio C017
| Studio | Standard di cura e placebo | Standard di cura e cenobamato | ||
|---|---|---|---|---|
| 100 mg/giorno | 200 mg/giorno | 400 mg/giorno | ||
| Studio C017 | ||||
| n = 102 | n = 102 | n = 98 | n = 95 | |
| Tasso di risposta del 50%1 | 26 (25,5%) | 41 (40,2%) | 55 (56,1%) | 61 (64,2%) |
|
Differenza cenobamato- placebo |
14,7% (p = 0,036) |
30,6% (p <0,001) |
38,7% (p <0,001) |
|---|
1Nell’arco di 12 settimane di trattamento in doppio cieco a dose fissa
La Figura 1 mostra la percentuale di pazienti per categoria di risposta delle crisi convulsive durante la fase di mantenimento con criteri di risposta sempre più stringenti.
Percentuale
Figura 1. Distribuzione cumulativa della riduzione percentuale delle crisi convulsive rispetto al basale per gruppo di trattamento nel periodo a dose fissa di 12 settimane dello Studio 80% 64,2%
60% 56,1%
45,3%
40,2%
40% 28,4%
28,6%
*** valore p ≤ 0,001
** valore p = 0,002
* valore p = 0,036
25,5%
21,1%
20% 17,3%
16,7%
Cenobamato 400 mg/die (N = 95)
Cenobamato 200 mg/die (N = 98)
Cenobamato 100 mg/die (N = 102) Placebo (N = 102)
9,8%
8,8%
11,2%
2,9%
3,9%
1,0%
0% 0% 25% 50% 75% 90% 100%
<.. image removed ..> Riduzione percentuale rispetto al basale
Valore p presentato per responder ≥50%, ≥75%, ≥90% e =100% per il confronto a coppie di ciascuna dose di cenobamato verso placebo di un test esatto di Fisher.
Nello studio, 4 dei 102 (3,9%) pazienti nel gruppo con cenobamato 100 mg/giorno, 11 dei 98 (11,2%) pazienti nel gruppo con cenobamato 200 mg/giorno, 20 dei 95 (21,1%) pazienti nel gruppo con cenobamato 400 mg/giorno e 1 dei 102 (1%) pazienti nel gruppo placebo hanno raggiunto l’assenza di crisi convulsive (riduzione del 100% delle crisi convulsive) durante la fase a dose fissa di 12 settimane. Risposte simili sono state osservate nelle varie sottopopolazioni con frequenza di crisi convulsive superiore o inferiore alla mediana e durata della malattia superiore o inferiore alla mediana.
Studio in aperto a lungo termine
La maggior parte dei soggetti ha scelto di accedere all’estensione in aperto dello studio (98,9%). L’80% dei soggetti è rimasto nello studio per almeno 12 mesi e il 58% per almeno 60 mesi. Sono stati raccolti ulteriori dati sulla frequenza delle crisi convulsive, che si sono rivelati coerenti con i risultati della parte in doppio cieco dello studio.
Popolazione pediatrica
L’Agenzia europea per i medicinali ha rinviato l’obbligo di presentare i risultati degli studi con Ontozry in uno o più sottogruppi della popolazione pediatrica per l’epilessia (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).
05.2 Proprietà farmacocinetiche
Assorbimento
Cenobamato risulta ben assorbito (almeno l’88% in base al recupero urinario) dopo somministrazione orale, con una Tmax mediana compresa tra 1 e 4 ore dopo la somministrazione di dosi singole o multiple in condizioni di digiuno nell’intervallo da 10 a 400 mg.
La somministrazione concomitante con un pasto ad alto contenuto di grassi (800-1 000 kcal con il 50% di grassi) non ha mostrato alcun effetto significativo sulla velocità e sul grado di assorbimento di cenobamato.
Distribuzione
Il volume apparente di distribuzione (Vd/F) di cenobamato dopo somministrazione orale è di circa 40- 50 L. Il legame alle proteine plasmatiche di cenobamato è del 60% ed è indipendente dalla concentrazione in vitro. Cenobamato si lega principalmente alla proteina albumina umana.
Biotrasformazione
Cenobamato è ampiamente metabolizzato. La via metabolica principale è rappresentata dalla glucuronidazione mediante UGT2B7 e in misura minore da UGT2B4. Altre vie minori attraverso cui viene metabolizzato cenobamato includono l’ossidazione mediata da CYP2E1, CYP2A6, CYP2B6 e in misura minore da CYP2C19 e CYP3A4/5.
Eliminazione
Cenobamato e i suoi metaboliti vengono eliminati principalmente attraverso le urine. L’eliminazione fecale rappresentava solo il 5,2% della dose. Più del 50% della dose veniva escreto entro 72 ore.
L’emivita terminale apparente di cenobamato nel plasma era di 50-60 ore entro l’intervallo terapeutico di 100-400 mg/giorno. Lo stato stazionario (steady-state) viene raggiunto entro 14 giorni.
Linearità/non linearità
La Cmax di cenobamato aumentava proporzionalmente con dosi crescenti dopo dosi orali singole da 5 a 750 mg e dosi orali multiple da 50 a 500 mg/giorno. Le esposizioni allo stato stazionario (Cmax e AUC) aumentavano proporzionalmente con dosi crescenti nell’intervallo terapeutico (100-400 mg), ma dosi inferiori a 100 mg/giorno possono essere eliminate più velocemente.
Popolazioni speciali
Compromissione renale
L’AUC plasmatica di cenobamato era 1,4-1,5 volte più alta nei soggetti con compromissione renale lieve (CLcr da 60 a <90 mL/min) e moderata (CLcr da 30 a <60 mL/min) dopo una singola dose orale di cenobamato da 200 mg rispetto ai controlli sani. Nei soggetti con compromissione renale severa (CLcr <30 mL/min), l’AUC plasmatica di cenobamato non variava in modo significativo rispetto ai controlli sani dopo una singola dose orale di cenobamato da 100 mg (vedere paragrafo 4.2), L’effetto dell’emodialisi sulla farmacocinetica di cenobamato non è stato studiato.
Compromissione epatica
L’AUC plasmatica di cenobamato era 1,9 e 2,3 volte più alta nei soggetti con compromissione epatica lieve e moderata, rispettivamente, dopo una singola dose orale di cenobamato da 200 mg rispetto ai controlli sani corrispondenti (vedere paragrafo 4.2). L’effetto della compromissione epatica severa sulla farmacocinetica di cenobamato non è stato studiato.
Sesso
Non è stata riscontrata alcuna differenza nella farmacocinetica di cenobamato tra pazienti di sesso maschile e femminile.
Etnia
Non è stato riscontrato alcun effetto clinicamente significativo dell’etnia sulla farmacocinetica di cenobamato in una analisi di PK di popolazione dei dati aggregati di studi clinici su soggetti classificati come di etnia asiatica, nera, caucasica, ispanica o altro.
Peso corporeo
È stata stimata una riduzione del 45% in termini di esposizione in un intervallo di peso corporeo compreso tra 54 e 112 kg. Questa variabilità non è considerata clinicamente rilevante nello stabilire una dose di cenobamato. Tuttavia, aggiustamenti della dose di cenobamato potrebbero dover essere presi in considerazione nei pazienti che manifestano variazioni di peso ≥30% rispetto al loro peso corporeo iniziale.
Anziani (età ≥65 anni)
Dai dati acquisiti da soggetti di età compresa tra 18 e 77 anni non sono emerse differenze clinicamente significative nella farmacocinetica di cenobamato in base all’età.
Popolazione pediatrica
La sicurezza e l’efficacia di Ontozry nei pazienti di età inferiore a 18 anni non sono state ancora stabilite.
05.3 Dati preclinici di sicurezza
I dati preclinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di sicurezza farmacologica, genotossicità e potenziale cancerogeno. Tuttavia, l’esposizione sistemica massima raggiunta nello studio di carcinogenicità nei ratti era inferiore a quella nell’uomo alla dose massima raccomandata per l’uomo (MRHD) di 400 mg/giorno.
Tossicità a dosi ripetute
Le dosi massime negli studi di tossicità a dosi ripetute erano limitate dagli eccessivi effetti di cenobamato sul SNC (inclusi ipoattività, andatura scoordinata, ipotermia e tremore). Le esposizioni sistemiche alla NOAEL (dose senza evento avverso osservabile) sono risultate simili o inferiori alle esposizioni raggiunte nell’uomo alla MRHD.
Tossicità per la riproduzione e lo sviluppo
Studi di tossicità della riproduzione con la somministrazione orale una volta al giorno hanno mostrato effetti avversi sullo sviluppo embrio-fetale e postnatale. In uno studio dedicato sui ratti non sono stati osservati effetti avversi sulla fertilità. Tuttavia, l’esposizione sistemica alle rispettive NOAEL per gli studi della fertilità, dello sviluppo embrio-fetale e dello sviluppo pre- e postnatale è stata al di sotto dell’esposizione umana all’MRHD.
Cenobamato non ha evidenziato effetti teratogeni in seguito alla somministrazione per via orale due volte al giorno a femmine di ratto e una volta al giorno a femmine di coniglio nel periodo dell’organogenesi. Tuttavia, la somministrazione di cenobamato a femmine di coniglio gravide ha determinato un aumento della mortalità embrio-fetale, a livelli di dose associati a tossicità materna. L’esposizione sistemica alle rispettive NOEL (dosi senza evento osservabile) è stata inferiore all’esposizione umana all’MRHD.
Quando cenobamato è stato somministrato a femmine di ratto durante l’intero periodo della gravidanza e dell’allattamento, nella prole è stato osservato un deficit neurocomportamentale (aumento del riflesso di trasalimento dopo stimolo motorio) a tutte le dosi e una riduzione dell’aumento di peso corporeo pre-svezzamento nonché reazioni avverse sulla funzione riproduttiva femminile (riduzione del numero di corpi lutei, di impianti e feti vivi) sono state osservate nella prole.
Il trasferimento placentare e mammario di cenobamato è stato confermato dalla presenza di cenobamato sia nel liquido amniotico sia nel sangue fetale di femmine di ratto gravide e nel latte materno di ratti che allattano.
La valutazione del rischio ambientale ha dimostrato che cenobamato è molto persistente (vP) nei sistemi acquatici (vedere paragrafo 6.6).
INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
Contenuto della compressa e della compressa rivestita con film
lattosio monoidrato magnesio stearato (E470b)
cellulosa microcristallina (E460) silice colloidale anidra (E551) sodio amido glicolato
Film di rivestimento
Compresse rivestite con film da 25 mg e 100 mg lacca di alluminio contenente indaco carminio (E132) ossido di ferro rosso (E172) ossido di ferro giallo (E172) macrogol
alcol polivinilico parzialmente idrolizzato (E1203) talco (E553b)
biossido di titanio (E171)
Compresse rivestite con film da 50 mg
ossido di ferro giallo (E172) macrogol
alcol polivinilico parzialmente idrolizzato (E1203) talco (E553b)
biossido di titanio (E171)
Compresse rivestite con film da 150 mg e 200 mg
ossido di ferro rosso (E172) ossido di ferro giallo (E172) macrogol
alcol polivinilico parzialmente idrolizzato (E1203) talco (E553b)
biossido di titanio (E171)
06.2 Incompatibilità
Non pertinente.
06.3 Periodo di validità
5 anni.
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.
06.5 Natura e contenuto della confezione
Blister in PVC/allumino
Ontozry confezione di inizio trattamento 12,5 mg compresse e 25 mg compresse rivestite con film Confezione da 14 compresse da 12,5 mg e 14 compresse rivestite con film da 25 mg Ontozry 50 mg compresse rivestite con film 50 mg – confezione da 14, 28 o 84
Ontozry 100 mg compresse rivestite con film 100 mg – confezione da 14, 28 o 84
Ontozry 150 mg compresse rivestite con film 150 mg – confezione da 14, 28 o 84
Ontozry 200 mg compresse rivestite con film 200 mg – confezione da 14, 28 o 84
È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione
Cenobamato è molto persistente (vP) nei sistemi acquatici. Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.
07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio
Angelini Pharma S.p.A Viale Amelia 70, 00181 Roma – Italia
08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio
EU/1/21/1530/001 EU/1/21/1530/002 EU/1/21/1530/003 EU/1/21/1530/004 EU/1/21/1530/005 EU/1/21/1530/006 EU/1/21/1530/007 EU/1/21/1530/008 EU/1/21/1530/009 EU/1/21/1530/010 EU/1/21/1530/011 EU/1/21/1530/012 EU/1/21/1530/013
09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione
Data della prima autorizzazione: 26/03/2021
10.0 Data di revisione del testo
Documento messo a disposizione da A.I.FA. in data: 14/02/2024
PRESCRIVIBILITÀ ED INFORMAZIONI PARTICOLARI
Informazioni aggiornate al: 03/03/2024
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Ontozry – 14 cp 25 mg+14 cp 12,5 (Cenobamato)
Classe A: Rimborsabile dal SSN (gratuito o con ticket per il paziente) Nota AIFA: Nessuna Ricetta: Ricetta Ripetibile Limitativa Tipo: Etico Info: Continuita terapeutica Ospedale-Territorio (Det. AIFA 29/10/2004 All. 2)OP, Farmaco soggetto a monitoraggio addizionale. Segnalare eventi avversi (Art 23 Regolamento (CE) 726/2004) ATC: N03AX25 AIC: 049442015 Prezzo: 244,56 Ditta: Angelini Pharma Spa
Ontozry – 14 cp rivest 50 mg (Cenobamato)
Classe A: Rimborsabile dal SSN (gratuito o con ticket per il paziente) Nota AIFA: Nessuna Ricetta: Ricetta Ripetibile Limitativa Tipo: Etico Info: Continuita terapeutica Ospedale-Territorio (Det. AIFA 29/10/2004 All. 2)OP, Farmaco soggetto a monitoraggio addizionale. Segnalare eventi avversi (Art 23 Regolamento (CE) 726/2004) ATC: N03AX25 AIC: 049442027 Prezzo: 122,27 Ditta: Angelini Pharma Spa
Ontozry – 28 cp rivest 50 mg (Cenobamato)
Classe A: Rimborsabile dal SSN (gratuito o con ticket per il paziente) Nota AIFA: Nessuna Ricetta: Ricetta Ripetibile Limitativa Tipo: Etico Info: Farmaco soggetto a monitoraggio addizionale. Segnalare eventi avversi (Art 23 Regolamento (CE) 726/2004), Continuita terapeutica Ospedale-Territorio (Det. AIFA 29/10/2004 All. 2)OP ATC: N03AX25 AIC: 049442039 Prezzo: 244,56 Ditta: Angelini Pharma Spa
Ontozry – 28 cp rivest 100 mg (Cenobamato)
Classe A: Rimborsabile dal SSN (gratuito o con ticket per il paziente) Nota AIFA: Nessuna Ricetta: Ricetta Ripetibile Limitativa Tipo: Etico Info: Continuita terapeutica Ospedale-Territorio (Det. AIFA 29/10/2004 All. 2)OP, Farmaco soggetto a monitoraggio addizionale. Segnalare eventi avversi (Art 23 Regolamento (CE) 726/2004) ATC: N03AX25 AIC: 049442066 Prezzo: 244,56 Ditta: Angelini Pharma Spa
Ontozry – 14 cp rivest 150 mg (Cenobamato)
Classe A: Rimborsabile dal SSN (gratuito o con ticket per il paziente) Nota AIFA: Nessuna Ricetta: Ricetta Ripetibile Limitativa Tipo: Etico Info: Continuita terapeutica Ospedale-Territorio (Det. AIFA 29/10/2004 All. 2)OP, Farmaco soggetto a monitoraggio addizionale. Segnalare eventi avversi (Art 23 Regolamento (CE) 726/2004) ATC: N03AX25 AIC: 049442080 Prezzo: 122,27 Ditta: Angelini Pharma Spa
Ontozry – 28 cp rivest 150 mg (Cenobamato)
Classe A: Rimborsabile dal SSN (gratuito o con ticket per il paziente) Nota AIFA: Nessuna Ricetta: Ricetta Ripetibile Limitativa Tipo: Etico Info: Farmaco soggetto a monitoraggio addizionale. Segnalare eventi avversi (Art 23 Regolamento (CE) 726/2004), Continuita terapeutica Ospedale-Territorio (Det. AIFA 29/10/2004 All. 2)OP ATC: N03AX25 AIC: 049442092 Prezzo: 244,56 Ditta: Angelini Pharma Spa
Ontozry – 14 cp rivest 200 mg (Cenobamato)
Classe A: Rimborsabile dal SSN (gratuito o con ticket per il paziente) Nota AIFA: Nessuna Ricetta: Ricetta Ripetibile Limitativa Tipo: Etico Info: Continuita terapeutica Ospedale-Territorio (Det. AIFA 29/10/2004 All. 2)OP, Farmaco soggetto a monitoraggio addizionale. Segnalare eventi avversi (Art 23 Regolamento (CE) 726/2004) ATC: N03AX25 AIC: 049442116 Prezzo: 122,27 Ditta: Angelini Pharma Spa
Ontozry – 28 cp rivest 200 mg (Cenobamato)
Classe A: Rimborsabile dal SSN (gratuito o con ticket per il paziente) Nota AIFA: Nessuna Ricetta: Ricetta Ripetibile Limitativa Tipo: Etico Info: Continuita terapeutica Ospedale-Territorio (Det. AIFA 29/10/2004 All. 2)OP, Farmaco soggetto a monitoraggio addizionale. Segnalare eventi avversi (Art 23 Regolamento (CE) 726/2004) ATC: N03AX25 AIC: 049442128 Prezzo: 244,56 Ditta: Angelini Pharma Spa
Ontozry – 14 cp rivest 100 mg (Cenobamato)
Classe A: Rimborsabile dal SSN (gratuito o con ticket per il paziente) Nota AIFA: Nessuna Ricetta: Ricetta Ripetibile Limitativa Tipo: Etico Info: Farmaco soggetto a monitoraggio addizionale. Segnalare eventi avversi (Art 23 Regolamento (CE) 726/2004), Continuita terapeutica Ospedale-Territorio (Det. AIFA 29/10/2004 All. 2)OP ATC: N03AX25 AIC: 049442054 Prezzo: 122,27 Ditta: Angelini Pharma Spa