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Paxene

Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

Paxene: ultimo aggiornamento pagina: 09/02/2018 (Fonte: A.I.FA.)

 

01.0 Denominazione del medicinale

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PAXENE

 

02.0 Composizione qualitativa e quantitativa

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Un flacone contiene 6 mg/ml di paclitaxel (30 mg di paclitaxel in 5 ml o 100 mg di paclitaxel in 16,7 ml o 150 mg di paclitaxel in 25 ml o 300 mg of paclitaxel in 50 ml).

Per gli eccipienti, vedere 6.1.

 

03.0 Forma farmaceutica

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Concentrato per soluzione per infusione.

Paxene è una soluzione limpida, incolore a leggermente gialla, viscosa.

 

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeutiche

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Paxene è indicato per il trattamento di pazienti affetti da:

sarcoma di Kaposi avanzato (AIDS-KS) associato all’AIDS, che abbiano presentato una resistenza alla terapia con antracicline liposomiali

carcinoma mammario metastatico (MBC), risultati resistenti o inadatti alla terapia standard a base di antracicline

carcinoma ovarico avanzato (AOC) o con malattia residua (>1 cm) dopo laparatomia iniziale, in combinazione con cisplatino come trattamento di prima linea

carcinoma ovarico metastatico (MOC) dopo il fallimento della terapia di combinazione comprendente platino ma non taxani come trattamento di seconda linea

carcinoma del polmone non a piccole cellule (NSCLC) che non sono candidati all’intervento chirurgico potenzialmente curativo e/o a terapia radiante, in combinazione con cisplatino. I dati di efficacia a supporto di questa indicazione sono limitati, un sommario degli studi rilevanti è riportato nella sezione 5.1

 

04.2 Posologia e modo di somministrazione

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Dosaggio e somministrazione:

Paxene deve essere somministrato esclusivamente sotto la supervisione di un oncologo qualificato e presso reparti specializzati nella somministrazione di agenti citotossici (vedere 6.6).

Tutti i pazienti prima della somministrazione di Paxene devono essere premedicati con corticosteroidi, antistaminici ed H2 antagonisti. Si consiglia il seguente schema di premedicazione: desametasone (8-20 mg) per via orale (12 e 6 ore) o per via endovenosa (30-60 minuti) prima di Paxene, clorofeniramina 10 mg per via endovenosa o un antistaminico equivalente 30-60 minuti prima di Paxene e cimetidina (300 mg) o ranitidina (50mg) per via endovenosa dai 30 ai 60 minuti prima di Paxene. Adatti medicamenti di supporto devono essere rapidamente disponibili nell’evenienza di gravi reazioni di ipersensibilità.

Paxene deve essere somministrato mediante un dispositivo per il controllo dell’infusione (pompa) impiegando raccordi e connessioni privi di PVC. Durante l’infusione di Paxene un filtro in linea con una membrana microporosa non superiore a 0,22 mcm deve essere collegato alla linea d’infusione (vedere 6.6).

Per informazioni sull’impiego di cisplatino nel trattamento del carcinoma dell’ovaio avanzato e per il carcinoma del polmone non a piccole cellule consultare il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto del Cisplatino.

Sarcoma di Kaposi associato all’AIDS:

La dose consigliata di Paxene è di 100 mg/m² in infusione endovenosa di 3 ore ogni 2 settimane.

Carcinoma mammario e ovarico metastatico (trattamento di seconda linea):

La dose consigliata di Paxene è di 175 mg/m² in infusione endovenosa di 3 ore ogni 3 settimane.

Carcinoma ovarico avanzato (trattamento di prima linea):

Sebbene siano in corso di sperimentazione altri regimi/combinazioni posologici, si consiglia un regime di combinazione di Paxene e cisplatino. In base alla durata dell’infusione si consigliano due schemi posologici di Paxene: Paxene 175 mg/m² somministrato per infusione endovenosa in 3 ore, seguito da cisplatino 75 mg/m² ogni tre settimane o Paxene 135 mg/m² somministrato in infusione di 24 ore, seguito da cisplatino 75 mg/m² ogni tre settimane.

Carcinoma avanzato del polmone non a piccole cellule:

La dose consigliata di Paxene è di 175 mg/m² somministrata in infusione di 3 ore seguita da cisplatino alla dose di 80mg/m² ogni tre settimane.

Adattamento della posologia durante il trattamento:

Carcinoma mammario metastatico, carcinoma ovarico e carcinoma del polmone non a piccole cellule:

I cicli di Paxene non devono essere ripetuti fino a quando la conta dei neutrofili non raggiunge almeno 1.500 cellule/mm³ e la conta delle piastrine almeno 100.000 cellule/mm³. Nei pazienti che presentano grave neutropenia (neutrofili <500 cellule/mm³ per una settimana o più) o grave neuropatia periferica durante la terapia con Paxene, occorre ridurre il dosaggio del 20% (NSCLC e trattamento di prima linea del carcinoma ovarico) o del 25% (MBC e MOC) per i successivi cicli di terapia con Paxene. Nei pazienti che manifestano mucosite (Grado 2 o peggiore) durante la terapia con Paxene la dose nei successivi cicli di Paxene deve essere ridotta del 25%.

Sarcoma di Kaposi associato all’AIDS:

I cicli di Paxene non devono essere ripetuti fino a quando la conta dei neutrofili non sia almeno 1.000 cellule/mm³ e la conta delle piastrine almeno 75.000 cellule/mm³. Durante la terapia con Paxene, nei pazienti che presentano grave neutropenia (neutrofili <500 cellule/mm³ per una settimana o oltre), grave neuropatia periferica o mucosite (Grado 3 o peggiore) occorre ridurre il dosaggio del 25% a 75 mg/m² nei cicli di trattamento successivi.

Speciali categorie di pazienti

Pazienti con funzionalità epatica compromessa:

Non sono disponibili dati adeguati per consigliare variazioni del dosaggio in pazienti con insufficienza epatica da lieve a moderataNon sono stati condotti studi su pazienti con funzionalità epatica compromessa né si dispone di informazioni adeguate per raccomandare variazioni del dosaggio in tali pazienti (vedere 4.4 e 5.2) . I pazienti affetti da disfunzioni epatiche gravi non devono essere trattati con paclitaxel.

Pazienti con funzionalità renale compromessa:

Non sono stati condotti studi in pazienti con funzionalità renale compromessa e non si dispone di dati sufficienti per raccomandare alcun dosaggio (vedere 5.2).

Uso pediatrico:

La sicurezza e l’efficacia di paclitaxel nei bambini (sotto i 18 anni) non sono state accertate, pertanto se ne sconsiglia l’uso pediatrico.

 

04.3 Controindicazioni

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Storia di gravi reazioni di ipersensibilità al paclitaxel o all’olio di ricino polietossilato.

Gravi disfunzioni epatiche.

Un valore basale della conta dei neutrofili <1.500 cellule/mm³ (<1.000 cellule/mm³ per AIDS-KS). Infezioni concomitanti, gravi e non controllate.

Gravidanza e allattamento.

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04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso

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Paxene contiene olio di ricino polietossilato che può causare una reazione allergica.

Per prevenire gravi reazioni di ipersensibilità, prima della somministrazione di Paxene i pazienti devono sempre ricevere una premedicazione con un corticosteroide, un antistaminico e un’antagonista dei recettori H2 (vedere 4.2).

Quando somministrato in combinazione con cisplatino, Paxene deve essere somministrato per primo (vedere 4.5).

Reazioni di ipersensibilità

In presenza di sintomi minori, quali arrossamenti o altre reazioni cutanee, non è necessario interrompere la terapia. Tuttavia, in caso di reazioni gravi – quali ipotensione che necessita di terapia, dispnea che necessita di broncodilatatori, angioedema o orticaria diffusa – sospendere immediatamente il trattamento con paclitaxel e instaurare una terapia sintomatica aggressiva. Sospendere definitivamente la somministrazione del farmaco nei pazienti che manifestano reazioni gravi.

I pazienti devono essere tenuti sotto stretto controllo durante i cicli di terapia iniziali. Si raccomanda di disporre dei medicinali di sostegno nell’evenienza di una grave reazione di ipersensibilità.

Ematologia

Il paclitaxel causa una depressione del midollo osseo (in particolare neutropenia). Pertanto, tutti i pazienti in terapia devono essere sottoposti a frequenti esami completi dell’emocromo. I pazienti con conta dei neutrofili basale <1.500 cellule/mm³ (<1.000 cellule/mm³ nel AIDS-KS) non devono essere trattati con paclitaxel. I pazienti non devono essere ritrattati con successivi cicli di paclitaxel fino a quando la conta dei neutrofili non raggiunge valori = 1.500 cellule/mm³ (≥1.000 cellule/mm³ nei pazienti con AIDS-KS) e la conta delle piastrine raggiunge un valore di ≥ 100.000 cellule/mm³ (≥ 75.000 cellule/mm³ nei pazienti con AIDS-KS).

Nei pazienti con grave neutropenia (< 500 cellule/mm³ per 7 giorni o più) durante un ciclo di paclitaxel o una sepsi neutropenica, la dose di paclitaxel nei successivi cicli di terapia con Paxene deve essere ridotta (vedere 4.2).

Mucosite

Mucositi da moderate a gravi non sono comuni con il dosaggio e lo schema di trattamento raccomandati per Paxene. Tuttavia, se il trattamento deve essere continuato in presenza di reazioni moderate o gravi la dose di paclitaxel deve essere ridotta nei successivi cicli di Paxene (vedere 4.2).

Neuropatia

La neuropatia, soprattutto neuropatia sensoriale periferica, è molto comune e generalmente è di intensità da lieve a moderata. Grave neuropatia periferica è stata registrata nel 3% dei pazienti trattati con la dose ed il regime di trattamento di Paxene consigliati. Nel trattamento del NSCLC e nel trattamento di prima linea del carcinoma ovarico, la somministrazione di paclitaxel per infusione endovenosa di 3 ore in combinazione con cisplatino ha comportato una maggiore incidenza di grave neurotossicità rispetto sia al paclitaxel da solo sia alla ciclofosfamide seguita da cisplatino.

Se si manifesta grave neuropatia periferica è opportuno valutare i benefici di un trattamento continuato rispetto ai rischi. Tuttavia, qualora si decida di proseguire il trattamento, occorre ridurre il dosaggio di paclitaxel nei cicli successivi di Paxene (vedere 4.2).

Anomalie della conduzione cardiaca e aritmie

Sono rari i casi di gravi anomalie di conduzione in pazienti trattati con paclitaxel. Sono state riportate modeste alterazioni dell’elettrocardiogramma nel corso del trattamento con paclitaxel. Il monitoraggio cardiaco non è consigliato ad eccezione dei pazienti con gravi anomalie di conduzione o aritimie. Nella rara evenienza di gravi anomalie di conduzione o aritmie, deve essere istituita un’appropriata terapia ed eseguito un continuo monitoraggio cardiaco durante i successivi cicli di terapia. Ipotensione, ipertensione e bradicardia sono state osservate durante la somministrazione di paclitaxel, tuttavia generalmente i pazienti sono asintomatici e non necessitano di terapia.

Inoltre, negli studi con Paxene su MBC e MOC sono state osservate tachicardia, palpitazioni e sincopi. Quindi si consiglia il monitoraggio frequente delle funzioni vitali durante le prime ore di infusione di Paxene.

Negli studi su MBC e MOC, un totale di due pazienti presentarono insufficienza cardiaca congestizia di Grado 4. Un unico caso di scompenso cardiaco correlabile al Paxene è stato riportato nello studio clinico su AIDS-KS.

Gravi eventi cardiovascolari sono stati osservati più frequentemente nei pazienti con NSCLC rispetto ai pazienti con carcinoma della mammella o dell’ovaio.

Insufficienza epatica

I pazienti con insufficienza epatica possono essere a rischio maggiore di tossicità, in particolare mielosoppressione di grado 3-4. Non vi sono indicazioni che la tossicità di paclitaxel aumenti quando viene somministrato come infusione di 3 ore a pazienti con funzionalità epatica lievemente anormale. Qualora somministrato come infusione di durata superiore, si può osservare una maggior mielosoppressione in pazienti con insufficienza epatica da moderata a grave. Monitorare attentamente i pazienti per lo sviluppo di mielosoppressione grave (vedere 4.2). Non sono disponibili dati adeguati per consigliare variazioni del dosaggio in pazienti con insufficienza epatica da lieve a moderata (vedere 5.2). Non sono disponibili dati relativi a pazienti con colestasi grave di base. Nei pazienti con grave deficit epatico non è consigliata la terapia a base di paclitaxel.

Gastrointestinale La colite pseudomembranosa è stata segnalata in rari casi, compresi quei pazienti che non erano stati trattati concomitantemente con antibiotici. Questa reazione va presa in considerazione nella diagnosi differenziale dei casi di diarrea grave o persistente, manifestatasi durante o immediatamente dopo la terapia con paclitaxel.

Altri

Siccome Paxene contiene etanolo (392 mg/ml), devono essere tenuti in considerazione i possibili effetti sul SNC e gli altri effetti (vedere 4.7).

Paclitaxel, in particolare in combinazione con la radioterapia del polmone e/o gemcitabina, indipendentemente dall’ordine cronologico, può contribuire allo sviluppo della polmonite interstiziale.

Come per gli altri citotostatici genotossici, paclitaxel può manifestare effetti genotossici. I pazienti di sesso maschile trattati con Paxene devono essere avvisati di non concepire un figlio durante e nei sei mesi successivi al trattamento.

 

04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

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Non sono stati condotti studi clinici formali sull’interazione di Paxene con altri medicinali.

Quando somministrato come componente di un regime combinato con cisplatino, si raccomanda di somministrare il Paxene prima del cisplatino. Quando paclitaxel è somministrato prima del cisplatino, il profilo di sicurezza di paclitaxel è consistente con quello riportato come agente singolo. Quando paclitaxel è stato somministrato dopo cisplatino, nei pazienti è stata osservata una più marcata mielosoppressione e un calo del 20% circa della clearance di paclitaxel.

Poiché il paclitaxel viene metabolizzato dal citocromo P450, isoenzimi CYP 3A4 e 2C8, occorre adottare cautela nella somministrazione di altri farmaci che inibiscono (per es. eritromicina, fluoxetina, gemfibrozil, antimicotici derivati dall’imidazolo) o inducono (per es. rifampicina, carbamazepina, fenitoina, fenobarbital, efavirenz e nevirapina) questi enzimi, in quanto possono influenzare la farmacocinetica del paclitaxel. La somministrazione concomitante di chetoconazolo, un noto potente inibitore di CYP3A4, non inibisce l’eliminazione di paclitaxel nei pazienti; pertanto entrambi i prodotti medicinali possono essere somministrati in associazione senza modificazioni del dosaggio. Ulteriori dati su possibili interazioni farmacologiche tra paclitaxel e altri substrati/inibitori di CYP3A4 sono limitati.

Studi condotti in pazienti affetti da AIDS-KS sottoposti a terapia con Paxene e terapia concomitante con più farmaci, indicano che la clearance sistemica del paclitaxel è ridotta in modo significativo (p < 0,05) in presenza di nelfinavir e ritonavir, ma non di indinavir. I dati sulle interazioni con gli altri inibitori delle proteasi sono insufficienti. Di conseguenza, Paxene va somministrato con cautela nei pazienti in terapia concomitante con gli inibitori delle proteasi.

 

04.6 Gravidanza e allattamento

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Il paclitaxel a un dosaggio di 0,6 mg/kg/die endovenoso ha causato effetti tossici sulla riproduzione e sullo sviluppo fetale nei ratti.

L’uso di Paxene è controindicato durante la gravidanza. Si devono avvisare le donne di utilizzare metodi contraccettivi efficaci per evitare una gravidanza durante la terapia con Paxene e di informarle che, qualora ciò si dovesse verificare, devono avvertire immediatamente il medico che le ha in cura.

L’uso di Paxene è controindicato durante l’allattamento. Non esistono dati certi sul passaggio di paclitaxel nel latte materno. Quindi, l’allattamento deve essere sospeso per tutta la durata della terapia con Paxene.

 

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

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Dopo un’infusione di Paxene, le capacità del paziente nell’eseguire compiti difficili (guidare, azionare macchine, ecc.) possono risultare compromesse a causa dell’alcool contenuto nel Paxene (vedere 4.4 e 6.1).

 

04.8 Effetti indesiderati

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Monoterapia:

Gli eventi avversi che seguono si riferiscono a due studi clinici su 166 pazienti con MBC e 120 pazienti con MOC, trattati con 175mg/m² di Paxene somministrati per infusione di 3 ore nella chemioterapia di seconda linea e sono stati ritenuti possibilmente o probabilmente correlabili al Paxene. I dati sulla sicurezza di uno studio clinico su 107 pazienti con AIDS-KS sono presentati separatamente, alla fine della Sezione 4.8, essendo la popolazione con AIDS-KS molto specifica.

La mielodepressione è stata la maggiore tossicità dose-limitante del Paxene. Grave neutropenia (<500 cellule/mm³) si è manifestata nel 26% dei pazienti trattati con Paxene nel corso dell’intero periodo di trattamento. Il 19% dei pazienti riportava grave neutropenia per> 7 giorni. La trombocitopenia si registrava nel 6% dei pazienti. Nel due percento dei pazienti si registrava un nadir <50.000 cellule/mm³ della conta delle piastrine. L’anemia (Hb<11 g/dl) si registrava nel 9% circa dei pazienti trattati ma era grave in meno dell’1% (Hb<8 g/dl).

La neuropatia si registrava nel 18% dei pazienti trattati con Paxene. La parestesia era riportata nel 48% dei pazienti. Grave neuropatia e grave parestesia erano riportate, rispettivamente nel 3% e nel 5% dei pazienti. La neuropatia periferica può insorgere dopo il primo corso di trattamento e può peggiorare aumentando l’esposizione a paclitaxel. In alcuni casi, la neuropatia periferica è stata la causa dell’interruzione di paclitaxel. I sintomi sensori solitamente migliorano o si risolvono entro alcuni mesi dall’interruzione del paclitaxel. Le pre-esistenti neuropatie secondarie a trattamenti pregressi non costituiscono una controindicazione alla terapia con paclitaxel.

L’altro disturbo del sistema nervoso comunemente riportato è la sonnolenza osservata nel 14% dei pazienti.

Artralgia è stata riportata nel 32% del totale dei pazienti (grave nel 5%) e mialgia nel 47% (grave nel 6%).

Le reazioni nel sito d’iniezione incluse quelle secondarie allo stravaso, sono state generalmente lievi e comprendevano eritema, dolorabilità, depigmentazione cutanea o gonfiore nel punto d’iniezione che possono degenerare in cellulite. Solo raramente sono state riportate in seguito alla somministrazione di paclitaxel in sito differente, recidiva di reazioni cutanee nel sito di precedente stravaso cioè, recall. Non è ancora noto un trattamento specifico per le reazioni da stravaso.

La tabella che segue elenca gli effetti indesiderati associati alla somministrazione di paclitaxel come agente singolo in infusione di 3 ore in condizioni di metastasi (286 pazienti trattati negli studi clinici con Paxene e 812 pazienti trattati in studi clinici con altro paclitaxel), e quelli riportati nel periodo di farmacovigilanza successivamente all’immissione in commercio di paclitaxel*. Laddove l’incidenza di eventi differiva tra gli studi clinici con Paxene e altro paclitaxel, si riporta l’incidenza più frequente.

La frequenza degli effetti indesiderati riportati di seguito è definita secondo la seguente convenzione:

Molto comune (≥1/10); comune (≥ 1/100, <1/10); non comune (≥1/1.000, <1/100); rara (≥1/10.000, <1/1.000); molto rara (<1/10.000), include rapporti isolati.

Infezioni e infestazioni:

Molto comune: infezione (incluso herpes simplex, candidosi orale, faringite, rinite)

Comune: sindrome influenzale

Non comune: gravi infezioni, shock settico

Rara*: polmonite

Disturbi del sangue e del sistema linfatico:

Molto comune: grave neutropenia, grave leucopenia, trombocitopenia, anemia, mielosoppressione

Comune: febbre neutropenica

Non comune: grave anemia

Molto rara*: leucemia mieloide acuta, sindrome mielodisplatica

Disturbi del sistema immunitario:

Molto comune: reazioni di ipersensibilità minori (soprattutto vampate e rash) Non comuni: ipersensibilità (ritardata), reazioni di ipersensibilità significative che necessitano di trattamento (ad esempio: ipotensione, edema angioneurotico, sofferenza respiratoria, orticaria generalizzata)

Rara*: reazioni anafilattiche

Molto rara*: shock anafilattico (inclusa l’ipersensibilità fatale)

Disturbi del metabolismo e della nutrizione:

Molto comune: anoressia

Non comune: disidratazione, perdita e aumento del peso

Disturbi psichiatrici:

Molto rara*: stato confusionale

Disturbi del sistema nervoso:

Molto comune: neuropatia (soprattutto periferica) , parestesia, sonnolenza

Comune: grave neuropatia (soprattutto periferica), vertigini, nervosismo, insonnia, depressione, ragionamenti anomali, ipocinesia, andatura anomala, ipoestesia, anomalie del gusto, mal di testa

Rara*: neuropatia motoria (con risultante debolezza distale minore)

Molto rara*: encefalopatia acuta, neuropatia del parasimpatico (risultante in ileo paralitico e ipotensione ortostatica), convulsioni

Disturbi oculari:

Non comune: occhi secchi, ambliopia, difetti del campo visivo

Molto rara*: disturbi del nervo ottico e/o visivi (scotoma scintillante), in particolare nei pazienti trattati con dosaggi superiori a quelli raccomandati

Disturbi dell’orecchio e del labirinto:

Comune: tinnito

Molto rara*: calo uditivo neurosensoriale, vertigini

Disturbi cardiaci:

Comune: tachicardia, palpitazioni, bradicardia, sincope

Non comune: scompenso cardiaco congestizio, cardiomiopatia, tachicardia ventricolare asintomatica, tachicardia con bigeminismo, blocco AV e sincope, infarto del miocardio

Molto rara*: fibrillazione atriale

Disturbi vascolari:

Molto comune: ipotensione

Comune: vasodilatazione (vampate)

Non comune: tromboflebiti, ipertensione, trombosi

Molto rara*: shock

Disturbi respiratori, del torace e del mediastino:

Comune: dispnea, epistassi

Rara: versamento pleurico

Molto rara*: tosse, ipertensione polmonare

Disturbi gastrointestinali:

Molto comune: nausea, vomito, diarrea, infiammazione delle mucose, costipazione, stomatite, dolore addominale

Comune: bocca secca, ulcerazioni del cavo orale, melena, dispepsia

Molto rara*: ostruzione intestinale, perforazione intestinale, colite pseudomembranosa, colite ischemica, trombosi del mesentere, enterocolite necrotizzante, esofagite, ascite, pancreatite acuta

Disturbi epatobiliari:

Molto rara*: necrosi epatica, encefalopatia epatica

Disturbi cutanei e dei tessuti sottocutanei:

Molto comune: alopecia

Comune: transitorie variazioni cutanee, cute secca, dermatite esfoliativa, prurito, rash, acne, alterazioni transitorie e modeste delle unghie

Non comune: alterazioni delle unghie o discolarazione del letto ungueale

Rara*: eritema

Molto rara*: Sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica, eritema multiforme, orticaria, onicolisi (pazienti in terapia devono adottare una protezione solare sulle mani e sui piedi)

Disturbi muscoloscheletrici e del tessuto connettivo:

Molto comune: artralgia, mialgia

Comune: dolore osseo, crampi alle gambe, miastenia, dolore alla schiena

Disturbi renali e urinari:

Comune: disuria

Disturbi generali e del sito di somministrazione:

Molto comune: astenia, dolore, edema anche periferico e facciale

Comune: modeste reazioni nel sito d’iniezione (eritema, dolorabilità, discolorazione o gonfiore cutaneo, dolore, stravaso possono evolvere in cellulite e ulcerazioni cutanee), malessere, dolore al petto, brividi, piressia

Ricerche:

Comune: grave aumento del valore delle transaminasi, grave aumento del valore delle fosfatasi alcaline

Non comune: grave aumento della bilirubina

Terapia in combinazione:

La seguente discussione si riferisce a due studi clinici principali sulla chemioterapia di prima linea del carcinoma ovarico (paclitaxel + cisplatino: oltre 1050 pazienti) e due studi clinici di Fase III per il trattamento del NSCLC avanzato (paclitaxel + cisplatino: oltre 360 pazienti) (vedere sezione 5.1).

Quando somministrato mediante un’infusione di 3 ore per la chemioterapia di prima linea del carcinoma ovarico, sono state riportate con maggiore frequenza e severità, neurotossicità, artralgia/mialgia e ipersensibilità nei pazienti trattati con paclitaxel seguito da cisplatino rispetto ai pazienti trattati con ciclofosfamide seguita da cisplatino. La mielosoppressione è risultata meno frequente e grave quando paclitaxel era somministrato con un’infusione di 3 ore seguito da cisplatino rispetto alla ciclofosfamide seguita da cisplatino.

Quando paclitaxel era somministrato in combinazione con il cisplatino la neurotossicità, principalmente la neuropatia periferica, è risultata più frequente e grave con un’infusione di 175mg/m² in 3 ore (85% neurotossicità, 15% grave) rispetto alla dose di 135mg/m² infusa in 24 ore (25% neuropatia periferica, 3% grave). Nei pazienti con NSCLC e carcinoma ovarico trattati con paclitaxel per 3 ore seguito da cisplatino, si registra un apparente aumento dell’incidenza della neurotossicità grave. La neuropatia periferica può insorgere dopo il primo corso di terapia e può peggiorare aumentando l’esposizione a paclitaxel. In alcuni casi, la neuropatia periferica è stata motivo d’interruzione del trattamento con paclitaxel. I sintomi sensori solitamente sono migliorati o si sono risolti entro alcuni mesi dall’interruzione del trattamento con paclitaxel. Eventuali pre-esistenti neuropatie secondarie a pregresse terapie non rappresentano una controindicazione alla terapia con paclitaxel.

In otto studi clinici pubblicati (8 studi di Fase III) che includevano 4735 pazienti con carcinoma ovarico avanzato e in dodici lavori clinici pubblicati (un ampio studio di Fase II e undici studi di Fase III) che includevano 4315 pazienti con NSCLC trattati con paclitaxel e regimi contenenti platino sono stati riportati effetti indesiderati simili rispetto al trattamento con paclitaxel come agente singolo. In aggiunta, molto raramente sono stati riportati ileo paralitico, effetti sulla clearance della creatinina, valori anomali degli elettroliti (ad esempio: iponatriemia, ipomagnesiemia), iperglicemia, tosse e polmonite.

Solo raramente è stata riportata polmonite nei pazienti trattati in combinazione con radioterapia e/o gemcitabina.

Sarcoma di Kaposi associato all’AIDS:

I seguenti effetti indesiderati si riferiscono a uno studio clinico su 107 pazienti affetti da AIDS-KS trattati con Paxene 100 mg/m² in infusione di 3 ore come chemioterapia di seconda linea e sono stati ritenuti possibilmente o probabilmente correlati al Paxene. Ad eccezione degli eventi ematologici o epatici (vedere in basso), in generale la frequenza e la gravità degli effetti indesiderati nei pazienti con AIDS-KS erano simili a quelli riportati nei pazienti con altri tipi di tumori solidi trattati con paclitaxel in monoterapia.

La soppressione del midollo osseo è stata la maggiore tossicità dose-limitante del Paxene. Una grave neutropenia ( 7 giorni nel 41% e per 30-35 giorni nell’8% dei pazienti. La neutropenia si risolveva in 35 giorni in tutti i pazienti controllati. L’incidenza della neutropenia di Grado 4 della durata di 7 giorni o più era del 22%. Febbre neutropenica, correlabile al Paxene, è stata riportata nel 14% dei pazienti. Ci sono stati tre episodi settici (2,8%) nel corso del trattamento con Paxene correlabili al farmaco con esito fatale. Trombocitopenia è stata osservata nel 50% dei pazienti, ed è stata grave (<50.000 cellule/mm³) nel 9%. Gli episodi emorragici correlabili al Paxene sono stati riportati in <3% dei pazienti e il sanguinamento era localizzato. Anemia (Hb<11 g/dL) è stata osservata nel 61% dei pazienti ed era grave (Hb <8 g/dL) nel 10%. Nel 21% dei pazienti è stato necessario eseguire una trasfusione di globuli rossi.

Tra i pazienti (>50% in trattamento con gli inibitori delle proteasi) con risultati basali nella norma della funzionalità epatica, è stato registrato un aumento della bilirubina, della fosfatasi alcalina e dell’AST (SGOT), rispettivamente del 28%, 43% e 44%. Per ciascuno di questi parametri, gli aumenti erano gravi nell’1% dei casi.

 

04.9 Sovradosaggio

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Non si conosce alcun antidoto per il sovradosaggio di Paxene. In caso di sovradosaggio il paziente deve essere attentamente monitorato. La terapia deve essere mirata ai principali effetti tossici prevedibili, quali mielodepressione, mucosite e neuropatia periferica.

 

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche

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Categoria farmacoterapeutica: Farmaci antineoplastici (taxani), codice ATC: L01C D01.

Il principio attivo di Paxene è il paclitaxel. Non si conosce l’esatto meccanismo dell’attività antitumorale del paclitaxel. Si pensa che il paclitaxel favorisca la formazione di microtubuli dai dimeri di tubulina e che ne impedisca la depolimerizzazione. La stabilizzazione provoca l’inibizione della normale riorganizzazione dinamica della rete microtubulare, essenziale per l’interfase e le funzioni cellulari mitotiche vitali. Inoltre il paclitaxel provoca la formazione di fasci di microtubuli durante il ciclo cellulare e astri di microtubuli multipli durante la mitosi.

Carcinoma mammario metastatico

L’efficacia e la sicurezza di Paxene (175 mg/m² in 3 ore a intervalli di 3 settimane) nel carcinoma mammario metastatico refrattario alla terapia sono state studiate in 172 donne in uno studio multicentrico, in aperto di fase III. La percentuale di risposta clinica era del 18,5%, il tempo mediano di progressione era di 2,8 mesi (CI: 2,1 – 3,3 mesi) e la sopravvivenza mediana era di 9,9 mesi (CI: 7,8 – 13,1 mesi). I risultati ottenuti con Paxene sono molto simili a quelli degli studi con paclitaxel di fase III pubblicati.

Carcinoma ovarico avanzato (trattamento di prima linea):

L’efficacia e la sicurezza del paclitaxel sono state valutate in due studi maggiori, randomizzati e controllati (rispetto alla ciclofosfamide 750mg/m² /cisplatino 75 mg/m² ). Nel primo studio, oltre 650 pazienti con carcinoma ovarico primario stadio IIb-c, III o IV ricevevano un massimo di 9 cicli di trattamento di paclitaxel (175 mg/m² in 3 ore) seguito da cisplatino (75 mg/m² ) o controllo. Il secondo studio maggiore ha valutato un massimo di 6 cicli di paclitaxel (135 mg/m² in 24 ore) seguito da cisplatino (75 mg/m² ) o controllo su oltre 400 pazienti con carcinoma ovarico primario di stadio III/IV, con malattia residua > 1 cm dopo laparotomia iniziale, o con metastasi distanti. Sebbene le due differenti modalità di somministrazione di paclitaxel non siano state direttamente confrontate tra di loro, in entrambi gli studi i pazienti trattati con paclitaxel in combinazione con cisplatino avevano un tempo di progressione significativamente maggiore (Studio 1: mediana 15,3 mesi vs 11,5 mesi, p<0,001; Studio 2: mediana 17 mesi vs 13 mesi, p<0,001), e un periodo di sopravvivenza maggiore (Studio 1: mediana 36 mesi vs 26 mesi, p= 0,0016; Studio 2: mediana 36 mesi vs 24 mesi, p<0,001), e nello Studio 1 una percentuale di risposta significativamente maggiore (Studio 1: 59% vs 45% p= 0,014; Studio 2: 60% vs 50%, NS), rispetto alla terapia standard. Nei pazienti affetti da carcinoma ovarico trattati con infusione di 3 ore di paclitaxel/cisplatino sono stati riportati un aumento della neurotossicità, dell’artralgia/mialgia ma una ridotta mielosoppressione rispetto a quelli trattati con ciclofosfamide/cisplatino.

Carcinoma ovarico metastatico (trattamento di seconda linea):

L’efficacia e la sicurezza di Paxene (175 mg/m² in 3 ore, ripetuto a intervalli di 3 settimane) nel carcinoma ovarico metastatico avanzato sono state studiate in 120 donne in un esteso studio multicentrico in aperto di fase II. La percentuale di risposta clinica era del 21,7% (CI: 14,7 – 31,1%), il tempo mediano di progressione era di 4,1 mesi (CI: 3,3 – 4,9 mesi) e la sopravvivenza mediana era di 13,4 mesi (CI: 11,5 – 15,0 mesi). I risultati ottenuti con Paxene sono molto simili a quelli degli studi di fase III pubblicati di paclitaxel.

Carcinoma avanzato del polmone non a piccole cellule:

L’efficacia della combinazione paclitaxel/cisplatino è stata dimostrata in due studi clinici randomizzati controllati nei pazienti con NSCLC localmente avanzato o metastatico.

Nel primo studio, 332 pazienti con NSCLC localmente avanzato o metastatico furono randomizzati per ricevere cisplatino (80mg/m² ) in combinazione con teniposide (100mg/m² ; n=166) o cisplatino (80mg/m² ) e paclitaxel (175 mg/m² ; n= 166). Non è stato riportato alcun vantaggio rispetto alla sopravvivenza (9.5 vs 9.9 mesi) o della sopravvivenza libera da malattia (5.1 vs 5.0 mesi) con cisplatino/paclitaxel vs cisplatino/teniposide.Tuttavia, la maggiore percentuale di risposta (37% vs 26%), il minor numero di effetti collaterali e la migliore qualità di vita a breve termine con cisplatino/paclitaxel vs cisplatino/teniposide furono considerati risultati palliativi importanti nella popolazione. Neurotossicità periferica di Grado 2 o 3 fu osservata più frequentemente con cisplatino/paclitaxel (29% vs 6%).

Nel secondo studio randomizzato, 599 pazienti con malattia di stadio IIIB o IV erano trattati o con cisplatino (75 mg/m² ) ed etoposide (100mg/m² ; n=200), oppure con cisplatino (75 mg/m² ) e basse dosi di paclitaxel (135 mg/m² ; n= 198), oppure con cisplatino (75mg/m² ) ed alte dosi di paclitaxel (250 mg/m² ) con G-CSF (n=201). La sopravvivenza mediana per ogni braccio contenente paclitaxel non era significativamente diversa rispetto a etoposide/cisplatino (p=0,097 e 0,090 rispettivamente per alte dosi e basse dosi di paclitaxel). Per quanto riguarda la sopravvivenza libera da progressione, sono stati registrati risultati statisticamente molto significativi nei pazienti trattati con alte dosi di paclitaxel rispetto a quelli trattati con etoposide/cisplatino (p=0,007). Le percentuali di risposta favorivano fortemente i trattamenti contenenti paclitaxel [13%, 30% e 26% rispettivamente per etoposide/cisplatino, alte dosi di paclitaxel (p<0,001 vs etoposide/cisplatino) e regimi a basse dosi di paclitaxel (p=0,003 vs etoposide/cisplatino)]. In una percentuale maggiore di pazienti trattati con paclitaxel si registravano miglioramenti a breve termine della qualità di vita.Tuttavia, la neurotossicità di Grado 3 era significativamente più frequente nel braccio contenente paclitaxel ad alte dosi vs etoposide/cisplatino (40% vs 21%).

Sarcoma di Kaposi associato all’AIDS:

La sicurezza ed efficacia di Paxene sono state studiate in un unico studio non comparativo su 107 pazienti con KS avanzato, precedentemente trattati con chemioterapia sistemica. La maggior parte dei pazienti dello studio era trattata con il fattore di crescita del granulociti (G-CSF). L’endpoint primario era la migliore risposta al tumore. I pazienti sono stati trattati con un’infusione di 3 ore di Paxene 100 mg/m² somministrata ogni 14 giorni. Dei 107 pazienti, 63 risultarono resistenti alle antracicline liposomiali. Questo sottogruppo di pazienti costituiva la popolazione di riferimento per la valutazione dell’efficacia.

La complessiva percentuale di successo (risposta completa o parziale) dopo 15 cicli di trattamento era del 57% (CI 44-70%) nei pazienti resistenti alle antracicline liposomiali. Più della metà delle risposte si registravano dopo i primi tre cicli di trattamento. Nei pazienti resistenti alle antracicline liposomiali la percentuale di risposta era confrontabile a quella dei pazienti che non avevano mai ricevuto un inibitore di proteasi (55,6%) e a quelli che erano stati trattati con uno almeno 2 mesi prima del trattamento con Paxene (60.9%).

Il tempo mediano di progressione nella popolazione di riferimento era di 468 giorni (95% CI 257-NE). Non è stato possibile calcolare la sopravvivenza mediana per il Paxene, ma nella popolazione di riferimento quella più bassa riferita al 95% era di 617 giorni.

 

05.2 Proprietà farmacocinetiche

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Dopo somministrazione per via endovenosa le concentrazioni plasmatiche diminuiscono in maniera bifasica o trifasica. L’eliminazione del paclitaxel non è lineare (dipende dalla concentrazione) in quanto l’esposizione sistemica aumenta oltre il previsto con l’aumento del dosaggio.

Sulla base di studi in vitro si è stabilito che la quota di legame alle proteine plasmatiche varia tra 88% e 98%. Nonostante questa alta capacità di legarsi alle proteine, il paclitaxel viene ampiamente distribuito nei tessuti.

Carcinoma mammario metastatico:

I parametri farmacocinetici del paclitaxel 175 mg/m² somministrato per infusione di 3 ore in 13 pazienti affetti da carcinoma mammario erano: livello di picco plasmatico (Cmax) 3.890 ng/ml, area sotto la curva della concentrazione plasmatica rispetto al tempo (AUClast) 14.090 ng�h/ml e clearance (CL) 13,3 l/h/m² .

Carcinoma metastatico della mammella o ovarico:

I parametri farmacocinetici del paclitaxel 175 mg/m² somministrato per infusione di 3 ore in 5 pazienti affetti da carcinoma mammario e in 3 pazienti con carcinoma ovarico erano: livello di picco plasmatico (Cmax) 4.213 ng/ml, area sotto la curva della concentrazione plasmatica rispetto al tempo (AUClast) 12.603 ng�h/ml e clearance (CL) 20,4 l/h/m² .

L’escrezione renale svolge un ruolo minore nell’eliminazione del paclitaxel, meno del 10% della dose è escreta nelle urine come farmaco immodificato. La via principale di eliminazione è rappresentata dal metabolismo con successiva escrezione biliare. In sei pazienti dal 39% all’87% di una dose endovenosa (175 mg/m² ) è stata escreta nelle feci e, in media, soltanto il 10% come paclitaxel immodificato. Sono stati rinvenuti diversi metaboliti ma ne sono stati identificati solo tre: 6 alfa-idrossipaclitaxel, 3′-para- idrossipaclitaxel e 6 alfa, 3′-para-diidrossipaclitaxel. Il 6 alfa-idrossipaclitaxel è il componente predominante rinvenuto nelle feci. Studi in vitro hanno mostrato che CYP2C8 e 3A4 sono coinvolti rispettivamente nella formazione di 6 alfa-idrossipaclitaxel e 3′-para-diidrossipaclitaxel.

Sarcoma di Kaposi associato all’AIDS:

Dopo una dose e.v. di 100 mg/m² somministrata in infusione di tre ore a 19 pazienti affetti da sarcoma di Kaposi associato all’AIDS, il valore del picco plasmatico variava tra 761 a 2.860 ng/ml (valore medio 1.530) e l’area media sotto la curva della concentrazione plasmatica rispetto al tempo (AUC) era di 5.619 ng�h/ml (intervallo 2.609 – 9.428). La clearance era di 20,6 1/h/m² (intervallo 11 – 38) e il volume di distribuzione era di 291 1/m² (intervallo 121 – 638). La fase terminale dell’emivita di eliminazione plasmatica era in media di 23,7 ore (intervallo 12 – 33).

 

05.3 Dati preclinici di sicurezza

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Carcinogenesi, mutagenesi, compromissione della fertilità:

E’ stato dimostrato che il paclitaxel è genotossico in vivo (test del micronucleo nei topi); tuttavia esso non ha causato mutagenicità nel test di Ames o nel test di mutazione genica fosforibosil ipoxantina-guanina transferasi ovarica del criceto cinese (CHO/HGPRT). Il potenziale carcinogenico del paclitaxel non è stato studiato. Il paclitaxel appartiene comunque ad una classe di sostanze potenzialmente carcinogeniche per il loro meccanismo di azione. A bassi dosaggi equivalenti a 0,6 mg/kg/die, il paclitaxel è stato associato ad una riduzione della fertilità e tossicità fetale nei ratti. Esperimenti condotti sugli animali hanno indicato effetti tossici irreversibili del paclitaxel sugli organi riproduttivi maschili a livelli di esposizione clinicamente rilevanti.

 

INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 Eccipienti

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Olio di ricino polietossilato, Acido citrico (anidro),

Etanolo (approssimativamente 392 mg/ml).

 

06.2 Incompatibilità

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Evitare il contatto del concentrato non diluito con attrezzature o dispositivi utilizzati per la preparazione di soluzioni per infusione plastificati in PVC. Per ridurre al minimo l’esposizione del paziente al materiale plastificante DEHP [di-(2-etilesil)ftalato)] che potrebbe essere ceduto dalle sacche o dai sistemi per infusione in PVC, le soluzioni diluite di Paxene devono essere conservate in flaconi (vetro, polipropilene) o in sacche di plastica (polipropilene, poliolefine) e somministrate mediante set per infusione di polietilene.

In assenza di studi di compatibilità, questo prodotto non deve essere miscelato con altri prodotti medicinali.

 

06.3 Periodo di validità

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2 anni per il flacone chiuso.

E’stata dimostrata una stabilità chimico-fisica e microbiologica fino a 28 giorni per il prodotto non diluito e non utilizzato residuo nel flacone, se conservato al di sotto dei 25°C. Condizioni e tempi di conservazione diversi da quelli descritti sono responsabilità dell’utilizzatore.

E’ stato dimostrato che le soluzioni diluite conservate a temperatura inferiore ai 25°C in sacche per infusione di polipropilene restano chimicamente e fisicamente stabili per 24 ore.

Da un punto di vista microbiologico, il prodotto diluito deve essere utilizzato immediatamente. Se non viene utilizzato immediatamente, i tempi di conservazione durante l’uso e le condizioni prima dell’uso sono responsabilità dell’utilizzatore e non dovrebbero normalmente superare le 24 ore a 2- 8°C, salvo che la diluizione abbia luogo in condizioni di asepsi controllate e validate.

 

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione

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Conservare a temperatura non superiore ai 25°C. Conservare il flacone nella sua confezione originale.

 

06.5 Natura e contenuto della confezione

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Sono disponibili quattro presentazioni: flacone da 30 mg/5 ml, flacone da 100 mg/16,7 ml, flacone da 150 mg/25 ml e flacone da 300 mg/50ml confezionati in un’astuccio di cartone.

Il flacone di Paxene da 30 mg è costituito da un flacone di vetro incolore (tipo I) da 5 ml con capsula rimovibile.

Il flacone di Paxene da 100 mg è costituito da un flacone di vetro incolore (tipo I) da 20 ml con capsula rimovibile. Il flacone di Paxene da 150 mg è costituito da un flacone di vetro incolore (tipo I) da 30 ml con capsula rimovibile. Il flacone di Paxene da 300 mg è costituito da un flacone di vetro incolore (tipo I) da 50 ml con capsula rimovibile.

 

06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione

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Precauzioni per la preparazione e somministrazione: il paclitaxel è un farmaco antitumorale citotossico e, come avviene per altri composti potenzialmente tossici, Paxene deve essere maneggiato con cautela. Si raccomanda l’uso di guanti, occhiali e indumenti protettivi. Se la soluzione di Paxene dovesse venire a contatto con la pelle, è necessario lavare le parti immediatamente e abbondantemente con acqua e sapone. Se Paxene viene a contatto con le mucose, lavare abbondantemente le parti con acqua. Paxene deve essere preparato e somministrato da personale adeguatamente addestrato alla manipolazione dei farmaci citotossici. Il personale femminile in stato di gravidanza non deve manipolare il Paxene.

Preparazione dell’infusione endovenosa: Paxene concentrato per soluzione per infusione deve essere diluito prima dell’infusione. Paxene deve essere diluito in una soluzione per infusione di sodio cloruro allo 0,9% p/v, in una soluzione per infusione di glucosio al 5%, o di glucosio al 5% in soluzione per infusione di Ringer, fino ad una concentrazione finale da 0,3 a 1,2 mg/ml. E’ stato dimostrato che la stabilità chimico e fisica durante l’uso delle soluzioni diluite conservate a temperatura inferiore ai 25°C in sacche per infusione di polipropilene è di almeno 24 ore. Da un punto di vista microbiologico, il prodotto diluito deve essere utilizzato immediatamente. Se non viene utilizzato immediatamente, i tempi di conservazione durante l’uso e le condizioni prima dell’uso sono responsabilità dell’utilizzatore e non dovrebbero normalmente superare le 24 ore a 2 – 8°C, salvo che la diluizione abbia luogo in condizioni asettiche controllate e validate.

I prodotti medicinali per uso parenterale devono essere ispezionati visivamente prima della somministrazione per accertarsi che non vi siano particelle in sospensione o modificazioni del colore. Durante la preparazione le soluzioni possono apparire torbide, ciò è attribuibile al veicolo utilizzato nella formulazione.

Le soluzioni di Paxene devono essere preparate e conservate in contenitori di vetro, di polipropilene o di poliolefine. Devono essere impiegati set per somministrazione non contenenti PVC, come, ad esempio, quelli di polietilene.

Paxene deve essere somministrato attraverso un filtro in linea con una membrana microporosa non superiore a 0,22 mcm. L’uso di filtri come quelli che comprendono un tubicino rivestito di PVC con un foro di accesso e di uscita non ha portato a fuoriuscite significative di DEHP.

Manipolazione ed eliminazione: vanno seguite le procedure per il corretto uso e la corretta eliminazione dei farmaci citotossici.

 

07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

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Norton Healthcare Limited

Albert Basin

Royal Docks

London E16 2QJ

Regno Unito

 

08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio

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EU/1/99/113/001-002 per 30 mg/5 ml e 150 mg/25 ml

A.I.C. N. 036094011

A.I.C. N. 036094023

EU/1/99/113/003-004 per 100 mg/16,7 ml e 300 mg/50 ml

A.I.C. N. 036094035

A.I.C. N. 036094047

 

09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione

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19/07/1999

 

10.0 Data di revisione del testo

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01/06/2005

FARMACI EQUIVALENTI (stesso principio attivo)

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  • Anzatax 6 mg/ml concentrato per soluzione per infusione – Inf 300 mg 50 ml 6 mg/ml
  • Paclitaxel accord healthcare italia 6 mg/ml concentrato per solu – fl 300 mg/50 ml
  • Paclitaxel actavis 6 mg/ml concentrato per soluzione per infusio – fl 25 ml 6 mg/ml
  • Paclitaxel kabi – 1 fl 30 mg/5 ml
  • Paclitaxel mylan generics 6 mg/ml – Ev 5 ml 6 mg/ml
  • Paclitaxel sandoz – Ev Fl300 mg 6 mg/
  • Paclitaxel teva 6 mg/ml, concentrato per soluzione per infusione – Ev 25 ml 6 mg/ml

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