Risperidone Teva Group: Scheda tecnica e prescrivibilità

Risperidone Teva Group

Risperidone Teva Group (Risperidone)

Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

Risperidone Teva Group: ultimo aggiornamento pagina: 10/10/2026 (Fonte: scheda tecnica ufficiale AIFA (PDF))

Se sei un paziente, consulta anche il Foglietto Illustrativo (Bugiardino) di Risperidone Teva Group

01.0 Denominazione del medicinale

Risperidone Teva Group 25 mg polvere e solvente per sospensione iniettabile a rilascio prolungato Risperidone Teva Group 37,5 mg polvere e solvente per sospensione iniettabile a rilascio prolungato Risperidone Teva Group 50 mg polvere e solvente per sospensione iniettabile a rilascio prolungato

02.0 Composizione qualitativa e quantitativa

1 flaconcino contiene 25 mg di risperidone 1 flaconcino contiene 37,5 mg di risperidone 1 flaconcino contiene 50 mg di risperidone

1 ml di sospensione ricostituita contiene 12,5 mg di risperidone 1 ml di sospensione ricostituita contiene 18,75 mg di risperidone 1 ml di sospensione ricostituita contiene 25 mg di risperidone

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

03.0 Forma farmaceutica

Polvere e solvente per sospensione iniettabile a rilascio prolungato.

Flaconcino con polvere Polvere scorrevole di colore bianco/biancastro.

Siringa preriempita con solvente per la ricostituzione Soluzione acquosa chiara e incolore, priva di particelle estranee.

Dopo la ricostituzione Sospensione uniforme, di colore lattiginoso, priva di agglomerati e/o corpi estranei. Osmolalità: 240-300 mOsmol/kg pH: 7,0 ± 0,5

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeutiche

Risperidone Teva Group è indicato per la terapia di mantenimento della schizofrenia in pazienti attualmente stabilizzati con antipsicotici orali.

04.2 Posologia e modo di somministrazione

Posologia

Adulti

Dose iniziale:

Per la maggior parte dei pazienti la dose raccomandata è di 25 mg per via intramuscolare ogni due settimane. Per i pazienti in trattamento con una dose fissa di risperidone orale da almeno 2 settimane, deve essere considerato lo schema di conversione che segue. I pazienti trattati con una dose di 4 mg o inferiore di risperidone orale devono ricevere 25 mg di Risperidone Teva Group, mentre per i pazienti trattati con dosi orali più elevate è necessario considerare la dose più alta di Risperidone Teva Group da 37,5 mg.

Per i pazienti che non stanno assumendo risperidone orale, nella scelta della dose iniziale intramuscolare si deve considerare la dose del trattamento orale precedente. La dose iniziale raccomandata è di 25 mg di Risperidone Teva Group ogni due settimane. Per i pazienti che stanno assumendo le dosi più elevate dell’antipsicotico orale usato deve essere considerata la dose più alta di Risperidone Teva Group da 37,5 mg.

Durante la fase di latenza di tre settimane, dopo la prima iniezione di Risperidone Teva Group, deve essere assicurata una sufficiente copertura con risperidone orale o con il precedente antipsicotico (vedere paragrafo 5.2).

Risperidone Teva Group non deve essere usato nelle esacerbazioni acute della schizofrenia senza assicurare una sufficiente copertura antipsicotica con risperidone orale o con il precedente antipsicotico durante la fase di latenza di 3 settimane che segue la prima iniezione di Risperidone Teva Group.

Dose di mantenimento:

Per la maggior parte dei pazienti la dose raccomandata è 25 mg per via intramuscolare ogni due settimane. Alcuni pazienti potrebbero trarre beneficio dalle dosi più elevate da 37,5 e 50 mg. Il passaggio da una dose a quella più elevata non può essere effettuato prima che siano trascorse almeno 4 settimane. L’effetto di questo aggiustamento della dose non può essere previsto prima di 3 settimane dalla prima iniezione con la dose più alta. Negli studi clinici non si sono osservati benefici aggiuntivi con la dose da 75 mg. Dosi superiori a 50 mg ogni due settimane non sono raccomandate.

Anziani

Non è richiesto alcun aggiustamento della dose. La dose raccomandata è 25 mg per via intramuscolare ogni due settimane. Per i pazienti che non stanno assumendo risperidone orale, la dose raccomandata è di 25 mg di Risperidone Teva Group ogni due settimane. Per i pazienti in trattamento con una dose fissa di risperidone orale da almeno 2 settimane, deve essere considerato lo schema di conversione che segue. I pazienti trattati con una dose di 4 mg o inferiore di risperidone orale devono ricevere 25 mg di Risperidone Teva Group, mentre per i pazienti trattati con dosi orali più elevate è necessario considerare la dose più alta di Risperidone Teva Group da 37,5 mg.

Durante la fase di latenza di tre settimane, dopo la prima iniezione di Risperidone Teva Group, deve essere assicurata una sufficiente copertura con antipsicotico (vedere paragrafo 5.2). I dati clinici per Risperidone Teva Group nell’anziano sono limitati. Risperidone Teva Group deve essere usato con cautela nell’anziano. Compromissione epatica e renale

Risperidone Teva Group non è stato studiato in pazienti con funzionalità epatica e renale ridotte.

Se i pazienti con compromissione epatica o renale necessitano di un trattamento con Risperidone Teva Group, si raccomanda una dose iniziale di 0,5 mg di risperidone orale due volte al giorno nel corso della prima settimana. La seconda settimana è possibile somministrare 1 mg due volte al giorno o 2 mg una volta al giorno. Se la dose orale totale giornaliera di almeno 2 mg è ben tollerata, è possibile somministrare per iniezione 25 mg di Risperidone Teva Group ogni 2 settimane.

Durante la fase di latenza di tre settimane dopo la prima iniezione di Risperidone Teva Group, deve essere assicurata una sufficiente copertura con antipsicotico (vedere paragrafo 5.2). Popolazione pediatrica

La sicurezza e l’efficacia di Risperidone Teva Group nei bambini di età inferiore ai 18 anni non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili.

Modo di somministrazione Risperidone Teva Group deve essere somministrato ogni due settimane per iniezione intramuscolare profonda nel deltoide o nel gluteo, utilizzando l’ago di sicurezza appropriato. Per la somministrazione nel deltoide, usare l’ago da 2,5 cm, alternando le iniezioni tra le due braccia. Per la somministrazione nel gluteo, usare l’ago da 5 cm alternando le iniezioni tra i due glutei. Non somministrare per via endovenosa (vedere paragrafo 4.4 e 6.6).

Per le istruzioni per la ricostituzione del medicinale prima della somministrazione, vedere il paragrafo 6.6.

04.3 Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso

Per i pazienti che non hanno mai assunto risperidone, si raccomanda di stabilire la tollerabilità a risperidone orale prima di iniziare il trattamento con Risperidone Teva Group (vedere paragrafo 4.2).

Pazienti anziani con demenza

Risperidone Teva Group non è stato studiato in pazienti anziani con demenza, pertanto non è indicato per l’impiego in questo gruppo di pazienti. Risperidone Teva Group non è autorizzato per il trattamento dei disturbi comportamentali associati a demenza.

Aumento della mortalità in anziani con demenza

In una metanalisi di 17 studi clinici controllati su antipsicotici atipici, compreso risperidone orale, è stato evidenziato un aumento della mortalità rispetto al placebo nei pazienti anziani con demenza trattati con antipsicotici atipici. In studi clinici controllati con placebo con risperidone orale, condotti in questa popolazione, l’incidenza di mortalità era del 4,0% nei pazienti trattati con risperidone rispetto al 3,1% nei pazienti che avevano ricevuto il placebo. L’odds ratio (intervallo di confidenza esatto al 95%) era di 1,21 (0,7 – 2,1). L’età media (intervallo) dei pazienti deceduti era di 86 anni (intervallo 67-100). I dati ottenuti da due ampi studi osservazionali hanno mostrato che anche nei pazienti anziani con demenza trattati con antipsicotici convenzionali il rischio di morte è lievemente aumentato rispetto ai pazienti non trattati. Non ci sono dati sufficienti per stimare effettivamente la precisa entità del rischio e la causa dell’aumentato rischio non è nota. Non è chiara la misura in cui l’aumento della mortalità rilevata negli studi osservazionali possa essere attribuito al farmaco antipsicotico piuttosto che ad alcune caratteristiche dei pazienti.

Uso concomitante di furosemide

Negli studi clinici controllati con placebo con risperidone orale condotti su pazienti anziani con demenza, è stata osservata una maggiore incidenza di mortalità nei pazienti trattati con furosemide e risperidone (7,3%; età media 89 anni, intervallo 75-97), rispetto ai pazienti trattati solo con risperidone (3,1%; età media 84 anni, intervallo 70-96) o solo con furosemide (4,1%; età media 80 anni, intervallo 67- 90). L’aumento della mortalità nei pazienti trattati con furosemide e risperidone è stato osservato in due dei quattro studi clinici. L’uso concomitante di risperidone con altri diuretici (principalmente diuretici tiazidici usati a basse dosi) non è stato associato a osservazioni simili.

Non è stato identificato alcun meccanismo fisiopatologico che spieghi questo dato, né è stato osservato alcun modello compatibile per le cause di decesso. Ciononostante, bisogna considerare con attenzione i rischi e i benefici di questa associazione o di associazioni con altri diuretici potenti, prima di decidere di utilizzarla. Non è stato osservato alcun aumento dell’incidenza di mortalità fra i pazienti che assumevano altri diuretici in concomitanza con il risperidone. A prescindere dal trattamento, la disidratazione era un fattore di rischio globale per la mortalità e pertanto deve essere accuratamente evitata nei pazienti anziani con demenza. Eventi avversi cerebrovascolari (EACV)

In studi clinici randomizzati controllati con placebo, condotti su pazienti con demenza trattati con alcuni antipsicotici atipici, è stato osservato un aumento del rischio di eventi avversi cerebrovascolari pari a circa 3 volte. I dati aggregati di sei studi clinici controllati con placebo con risperidone, condotti principalmente su pazienti anziani (>65 anni) con demenza, hanno mostrato che gli EACV (gravi e non gravi, associati) avvenivano nel 3,3% (33/1009) dei pazienti trattati con risperidone e nell’1,2% (8/712) di quelli trattati con il placebo. L’odds ratio (intervallo di confidenza esatto al 95%) era di 2,96 (1,347,50). Il meccanismo alla base di questo aumento del rischio non è noto. Non può essere escluso un aumento del rischio per altri antipsicotici o in altre popolazioni di pazienti. Risperidone Teva Group deve essere usato con cautela in pazienti con fattori di rischio per ictus.

Ipotensione ortostatica

In relazione all’attività alfa-bloccante di risperidone, può manifestarsi ipotensione (ortostatica), specialmente durante la fase iniziale del trattamento. Nella fase post-marketing è stata osservata ipotensione clinicamente significativa con l’impiego concomitante di risperidone e di un trattamento antipertensivo. Il risperidone deve essere somministrato con cautela in pazienti con patologie cardiovascolari note (ad esempio, scompenso cardiaco, infarto miocardico, alterazioni della conduzione, disidratazione, ipovolemia o patologie cerebrovascolari). Nel caso in cui persista un’ipotensione ortostatica clinicamente rilevante, l’opportunità di proseguire il trattamento con Risperidone Teva Group deve essere valutata in base al rapporto rischio/beneficio.

Leucopenia, neutropenia e agranulocitosi

Sono stati segnalati eventi di leucopenia, neutropenia e agranulocitosi con l’utilizzo di agenti antipsicotici, incluso Risperidone Teva Group. Durante la sorveglianza post-marketing, l’agranulocitosi è stata segnalata molto raramente (<1/10.000 pazienti).

I pazienti con un’anamnesi di bassa conta di globuli bianchi (WBC) clinicamente significativa o con una leucopenia/neutropenia farmaco-indotta devono essere monitorati durante i primi mesi di terapia e deve essere presa in considerazione un’interruzione di Risperidone Teva Group al primo segno di diminuzione della WBC clinicamente significativa in assenza di altri fattori causali.

I pazienti con una neutropenia clinicamente significativa devono essere monitorati attentamente per febbre o altri sintomi o segni di infezione e trattati tempestivamente qualora si presentassero tali sintomi o segni. I pazienti con grave neutropenia (conta assoluta dei neutrofili <1 x 109/l) devono interrompere Risperidone Teva Group e la loro WBC deve essere seguita fino alla risoluzione.

Discinesia tardiva/Sintomi extrapiramidali (DT/EPS)

I medicinali con proprietà di antagonismo dei recettori dopaminergici sono stati associati alla comparsa di discinesie tardive, caratterizzate da movimenti ritmici involontari, prevalentemente di lingua e/o viso. L’insorgenza di sintomi extrapiramidali è un fattore di rischio per discinesia tardiva. Qualora si manifestassero i segni e i sintomi di discinesia tardiva, deve essere considerata la possibilità di interrompere qualsiasi trattamento antipsicotico.

Si raccomanda cautela nei pazienti che assumono psicostimolanti (ad es. metilfenidato) e risperidone in concomitanza, poiché i sintomi extrapiramidali possono emergere quando si apportano aggiustamenti alla dose di uno o entrambi i farmaci. Si raccomanda la sospensione graduale del trattamento con stimolanti (vedere paragrafo 4.5).

Sindrome neurolettica maligna (SNM)

Con la somministrazione di farmaci antipsicotici è stata segnalata l’insorgenza della sindrome neurolettica maligna, caratterizzata da ipertermia, rigidità muscolare, instabilità del sistema nervoso autonomo, alterazione dello stato di coscienza ed elevati livelli della creatinofosfochinasi sierica. Ulteriori segni possono includere mioglobinuria (rabdomiolisi) e insufficienza renale acuta. In questo caso, è necessario sospendere la somministrazione di tutti gli antipsicotici, compreso Risperidone Teva Group.

Malattia di Parkinson e demenza a corpi di Lewy

Prima di prescrivere antipsicotici, compreso Risperidone Teva Group, a pazienti affetti da malattia di Parkinson o demenza a corpi di Lewy (DLB), i medici devono valutare il rapporto rischio/beneficio. Con il risperidone la malattia di Parkinson può peggiorare. Entrambi i gruppi di pazienti possono essere maggiormente a rischio di sviluppare la sindrome neurolettica maligna, così come maggiormente sensibili ai medicinali antipsicotici; questi pazienti erano stati esclusi dagli studi clinici. L’aumento di tale sensibilità può manifestarsi con stato di confusione, sedazione, instabilità posturale con frequenti cadute, oltre a sintomi extrapiramidali.

Reazioni di ipersensibilità

Nonostante la tollerabilità di risperidone orale debba essere stabilita prima di iniziare il trattamento con Risperidone Teva Group, durante l’esperienza post-marketing raramente sono stati segnalati casi di reazione anafilattica in pazienti che avevano tollerato in precedenza risperidone orale (vedere paragrafi 4.2 e 4.8).

Se si verificano reazioni di ipersensibilità, interrompere l’uso di Risperidone Teva Group; avviare le misure generali di supporto clinicamente appropriate e monitorare il paziente fino alla scomparsa dei segni e dei sintomi (vedere paragrafi 4.3 e 4.8).

Iperglicemia e diabete mellito

Durante il trattamento con Risperidone Teva Group sono state segnalate iperglicemia, diabete mellito ed esacerbazione di un diabete preesistente. In alcuni casi è stato segnalato un precedente aumento del peso corporeo che può essere un fattore di predisposizione. L’associazione con la chetoacidosi è stata segnalata molto raramente e quella con coma diabetico raramente. Si consiglia un adeguato monitoraggio clinico in conformità alle linee guida per l’utilizzo di antipsicotici. I pazienti trattati con qualsiasi antipsicotico atipico, compreso Risperidone Teva Group, devono essere monitorati per i sintomi di iperglicemia (come polidipsia, poliuria, polifagia e debolezza) e i pazienti con diabete mellito devono essere regolarmente monitorati per valutare un peggioramento del controllo del glucosio.

Aumento di peso

Con l’utilizzo di Risperidone Teva Group è stato segnalato un significativo aumento del peso corporeo. Il peso deve essere regolarmente monitorato.

Iperprolattinemia

L’iperprolattinemia è un effetto indesiderato comune del trattamento con Risperidone Teva Group. Si raccomanda la valutazione del livello di prolattina plasmatica nei pazienti con evidenze di possibili effetti indesiderati correlati alla prolattina (ad es. ginecomastia, disturbi mestruali, anovulazione, disturbi della fertilità, riduzione della libido, disfunzione erettile e galattorrea).

Studi su colture tissutali suggeriscono che la crescita cellulare nei tumori della mammella negli umani può essere stimolata dalla prolattina. Gli studi epidemiologici pubblicati hanno mostrato risultati discordanti nell’esplorare la potenziale associazione tra antipsicotici, iperprolattinemia e carcinoma della mammella. Risperidone Teva Group deve essere usato con cautela in pazienti con iperprolattinemia preesistente e in pazienti con tumori potenzialmente prolattino-dipendenti. Prolungamento dell’intervallo QT

Nella fase post-marketing è stato segnalato molto raramente un prolungamento dell’intervallo QT. Come per gli altri antipsicotici, occorre prestare cautela quando il risperidone è prescritto a pazienti con patologie cardiovascolari note, anamnesi familiare di prolungamento dell’intervallo QT, bradicardia o squilibri elettrolitici (ipokaliemia, ipomagnesiemia), poiché può aumentare il rischio di effetti aritmogenici, e in caso di uso concomitante di medicinali noti per causare il prolungamento dell’intervallo QT.

Convulsioni

Risperidone Teva Group deve essere usato con cautela nei pazienti con anamnesi di convulsioni o altre condizioni che possono abbassare la soglia convulsiva.

Priapismo

Con Risperidone Teva Group può verificarsi priapismo, a causa della sua attività di blocco dei recettori alfa-adrenergici.

Termoregolazione corporea

I medicinali antipsicotici sono stati indicati come in grado di compromettere la capacità dell’organismo di ridurre la temperatura corporea interna. Si consiglia di prestare la dovuta cautela nel prescrivere Risperidone Teva Group a pazienti che potrebbero trovarsi in condizioni che contribuiscono a un aumento della temperatura corporea interna, ad esempio, intensa attività fisica, esposizione a calore estremo, somministrazione concomitante di farmaci con attività anticolinergica o predisposizione alla disidratazione.

Tromboembolia venosa

Sono stati segnalati casi di tromboembolia venosa (TEV) con farmaci antipsicotici. Poiché spesso i pazienti trattati con antipsicotici presentano fattori di rischio acquisiti per TEV, tutti i possibili fattori di rischio per TEV devono essere identificati prima e durante il trattamento con Risperidone Teva Group e devono essere intraprese misure preventive.

Sindrome intraoperatoria dell’iride a bandiera

La sindrome intraoperatoria dell’iride a bandiera (IFIS) è stata osservata durante chirurgia della cataratta in pazienti trattati con medicinali a effetto antagonista sui recettori alfa1-adrenergici, incluso Risperidone Teva Group (vedere paragrafo 4.8).

L’IFIS può aumentare il rischio di complicanze oculari durante e dopo l’operazione. L’uso attuale o passato di medicinali a effetto antagonista sui recettori alfa1-adrenergici deve essere reso noto al chirurgo oftalmico prima dell’intervento chirurgico. Il potenziale beneficio della sospensione della terapia alfa1-bloccante prima dell’intervento di cataratta non è stato stabilito e deve essere valutato rispetto al rischio di interrompere la terapia antipsicotica.

Effetto antiemetico

Negli studi preclinici con risperidone è stato osservato un effetto antiemetico. Tale effetto, qualora si verificasse nell’uomo, può mascherare i segni e i sintomi del sovradosaggio di alcuni medicinali o di condizioni quali ostruzione intestinale, sindrome di Reye e tumore cerebrale.

Compromissione renale o epatica

Sebbene sia stato studiato il risperidone orale, Risperidone Teva Group non è stato studiato in pazienti con insufficienza renale o epatica. Risperidone Teva Group deve essere somministrato con cautela in questo gruppo di pazienti (vedere paragrafo 4.2).

Somministrazione

Prestare la massima attenzione per evitare di iniettare inavvertitamente Risperidone Teva Group in un vaso sanguigno.

Eccipienti

Questo medicinale contiene meno di 1 millimole di sodio (23 mg) per dose, quindi è essenzialmente privo di sodio.

04.5 Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione

Le interazioni di risperidone sospensione a rilascio prolungato con altri medicinali somministrati in concomitanza non sono state valutate in modo sistematico. I dati di interazione farmacologica forniti in questo paragrafo sono basati sugli studi condotti con il risperidone orale.

Interazioni correlate alla farmacodinamica

Farmaci noti per causare il prolungamento dell’intervallo QT

Come con altri antipsicotici, si raccomanda cautela nel prescrivere il risperidone in associazione a farmaci noti per causare il prolungamento dell’intervallo QT quali antiaritmici (ad esempio chinidina, disopiramide, procainamide, propafenone, amiodarone, sotalolo), antidepressivi triciclici (ad esempio, amitriptilina), antidepressivi tetraciclici (ad esempio, maprotilina), alcuni antistaminici, altri antipsicotici, alcuni antimalarici (ad esempio, chinina e meflochina), e a farmaci che inducono squilibri elettrolitici (ipokaliemia, ipomagnesiemia), bradicardia, o a quelli che inibiscono il metabolismo epatico di risperidone. Questo è un elenco indicativo e non esaustivo.

Farmaci che agiscono a livello centrale e alcol

Il risperidone deve essere usato con cautela in associazione ad altre sostanze che agiscono a livello centrale, soprattutto alcol, oppiacei, antistaminici e benzodiazepine a causa dell’aumentato rischio di sedazione.

Levodopa e agonisti della dopamina

Risperidone Teva Group può antagonizzare l’effetto della levodopa e di altri agonisti della dopamina. Se si ritiene necessaria questa associazione, particolarmente nella fase finale della malattia di Parkinson, deve essere prescritta la dose efficace più bassa di ciascun trattamento.

Farmaci con effetto ipotensivo

Nel post-marketing, è stata osservata ipotensione clinicamente significativa con l’impiego concomitante di risperidone e di un trattamento antipertensivo.

Psicostimolanti

L’uso combinato di psicostimolanti (ad es. metilfenidato) con risperidone può portare a sintomi extrapiramidali quando si apportano modifiche a uno o a entrambi i trattamenti (vedere paragrafo 4.4).

Interazioni farmacocinetiche

Il risperidone è metabolizzato principalmente attraverso il CYP2D6, e in misura minore dal CYP3A4. Sia il risperidone che il suo metabolita attivo 9-idrossirisperidone sono substrati della glicoproteina P (P-gp). Le sostanze che modificano l’attività di CYP2D6, o che sono potenti inibitori o induttori dell’attività di CYP3A4 e/o di P-gp, possono influenzare la farmacocinetica della frazione antipsicotica attiva di risperidone.

Inibitori potenti di CYP2D6

La somministrazione concomitante di Risperidone Teva Group con un inibitore potente di CYP2D6 può aumentare le concentrazioni plasmatiche di risperidone, ma in misura minore quelle della frazione antipsicotica attiva. Dosi più elevate di un inibitore potente del CYP2D6 possono aumentare le concentrazioni della frazione antipsicotica attiva di risperidone (ad es. paroxetina, vedere più sotto). Ci si aspetta che altri inibitori di CYP2D6, come la chinidina, possano influenzare le concentrazioni plasmatiche di risperidone in modo simile. Quando si inizia o si sospende un trattamento concomitante con paroxetina, chinidina, o un altro inibitore potente di CYP2D6, specialmente se ad alte dosi, il medico deve rivalutare la dose di Risperidone Teva Group.

Inibitori di CYP3A4 e/o P-gp

La somministrazione concomitante di Risperidone Teva Group con un inibitore potente di CYP3A4 e/o di P-gp può aumentare in modo sostanziale le concentrazioni plasmatiche della frazione antipsicotica attiva di risperidone. Quando si inizia o si sospende un trattamento concomitante con itraconazolo o un altro inibitore potente di CYP3A4 e/o di P-gp, il medico deve rivalutare la dose di Risperidone Teva Group.

Induttori di CYP3A4 e/o di P-gp

La somministrazione concomitante di Risperidone Teva Group con un induttore potente di CYP3A4 e/o di P-gp può diminuire le concentrazioni plasmatiche della frazione antipsicotica attiva di risperidone. Quando si inizia o si sospende un trattamento concomitante con carbamazepina o con un altro induttore potente di CYP3A4 e/o di P-gp, il medico deve rivalutare la dose di Risperidone Teva Group. Gli induttori di CYP3A4 esercitano il loro effetto in maniera tempo-dipendente, e possono impiegare almeno 2 settimane per raggiungere l’effetto massimo dopo la loro introduzione. Viceversa, all’interruzione, l’induzione del CYP3A4 può impiegare almeno 2 settimane per ridursi.

Medicinali con legame elevato alle proteine plasmatiche

Quando Risperidone Teva Group è assunto insieme a medicinali con legame elevato alle proteine plasmatiche, non si verifica alcuno spostamento clinicamente rilevante di nessuno dei due medicinali dalle proteine plasmatiche.

Quando si somministra un medicinale concomitante, deve essere consultato il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto riguardo alle informazioni sul metabolismo e l’eventuale necessità di aggiustare la dose.

Popolazione pediatrica

Gli studi di interazione sono stati condotti solo sugli adulti. La pertinenza dei risultati di questi studi nei pazienti pediatrici non è nota.

Esempi

Di seguito sono elencati degli esempi di medicinali che potrebbero interagire o che hanno dimostrato di non interagire con risperidone.

Effetto di altri medicinali sulla farmacocinetica di risperidone

Antibatterici:

• Eritromicina, un inibitore moderato di CYP3A4 e un inibitore di P-gp, non modifica la

farmacocinetica di risperidone e della frazione antipsicotica attiva.

• Rifampicina, un induttore potente di CYP3A4 e un induttore di P-gp, ha ridotto le concentrazioni

plasmatiche della frazione antipsicotica attiva.

Anticolinesterasici:

• Donepezil e galantamina, entrambi substrati di CYP2D6 e CYP3A4, non mostrano un effetto

clinicamente rilevante sulla farmacocinetica di risperidone e della frazione antipsicotica attiva.

Antiepilettici:

• È stato osservato che la carbamazepina, un induttore potente di CYP3A4 e un induttore di P-gp,

riduce le concentrazioni plasmatiche della frazione antipsicotica attiva di risperidone. Effetti simili possono essere osservati ad esempio con fenitoina e fenobarbital, che sono anch’essi induttori dell’enzima epatico CYP3A4, come pure della glicoproteina P (P-gp).

• Topiramato ha ridotto in maniera modesta la biodisponibilità di risperidone, ma non quella della

frazione antipsicotica attiva. Pertanto è improbabile che questa interazione abbia importanza clinica.

Antimicotici:

• Itraconazolo, un inibitore potente di CYP3A4 e un inibitore di P-gp, a una dose di 200 mg/die, ha

aumentato le concentrazioni plasmatiche della frazione antipsicotica attiva di circa il 70%, con dosi di risperidone di 2-8 mg/die.

• Ketoconazolo, un inibitore potente di CYP3A4 e un inibitore di P-gp, a una dose di 200 mg/die,

ha aumentato le concentrazioni plasmatiche di risperidone e ridotto le concentrazioni plasmatiche di 9-idrossi-risperidone.

Antipsicotici:

• Le fenotiazine possono aumentare le concentrazioni plasmatiche di risperidone, ma non quelle

della frazione antipsicotica attiva.

Antivirali:

• Inibitori delle proteasi: non sono disponibili dati provenienti da studi formali; tuttavia, dato che

ritonavir è un inibitore potente di CYP3A4 e un inibitore debole di CYP2D6, ritonavir e gli inibitori delle proteasi potenziati con ritonavir possono aumentare le concentrazioni della frazione antipsicotica attiva di risperidone.

Beta-bloccanti:

• Alcuni beta-bloccanti possono aumentare le concentrazioni plasmatiche di risperidone ma non

quelle della frazione antipsicotica attiva.

Calcio-antagonisti:

• Verapamil, un inibitore moderato di CYP3A4 e un inibitore di P-gp, aumenta la concentrazione

plasmatica di risperidone e della frazione antipsicotica attiva.

Farmaci gastrointestinali:

• Antagonisti del recettore H2: cimetidina e ranitidina, entrambi deboli inibitori di CYP2D6 e

CYP3A4, hanno aumentato la biodisponibilità di risperidone, ma solo marginalmente quella della frazione antipsicotica attiva.

SSRI e antidepressivi triciclici:

• Fluoxetina, un inibitore potente di CYP2D6, aumenta la concentrazione plasmatica di risperidone

ma in misura inferiore quella della frazione antipsicotica attiva.

• Paroxetina, un inibitore potente di CYP2D6, aumenta la concentrazione plasmatica di risperidone,

ma, a dosi fino a 20 mg/die, in misura inferiore quella della frazione antipsicotica attiva. Tuttavia, dosi più alte di paroxetina possono aumentare le concentrazioni della frazione antipsicotica attiva di risperidone.

• Gli antidepressivi triciclici possono aumentare le concentrazioni plasmatiche di risperidone ma

non quelle della frazione antipsicotica attiva. Amitriptilina non influenza la farmacocinetica di risperidone o della frazione antipsicotica attiva.

• Sertralina, un inibitore debole di CYP2D6, e fluvoxamina, un inibitore debole di CYP3A4, a dosi

fino a 100 mg/die non sono associate a variazioni clinicamente significative delle concentrazioni della frazione antipsicotica attiva di risperidone. Tuttavia, dosi superiori a 100 mg/die di sertralina o fluvoxamina possono aumentare le concentrazioni della frazione antipsicotica attiva di risperidone.

Effetto di risperidone sulla farmacocinetica di altri medicinali

Antiepilettici:

• Risperidone non mostra un effetto clinicamente rilevante sulla farmacocinetica di valproato e

topiramato.

Antipsicotici:

• Aripiprazolo, un substrato di CYP2D6 e CYP3A4: risperidone orale o iniettabile non ha

influenzato la farmacocinetica della somma di aripiprazolo e del suo metabolita attivo, deidroaripiprazolo.

Glicosidi digitalici:

• Risperidone non mostra un effetto clinicamente rilevante sulla farmacocinetica della digossina.

Litio:

• Risperidone non mostra un effetto clinicamente rilevante sulla farmacocinetica del litio.

Uso concomitante di risperidone e furosemide

• Vedere il paragrafo 4.4 relativo all’incremento di mortalità in pazienti anziani con demenza

trattati in associazione a furosemide.

04.6 Gravidanza e allattamento

Gravidanza

Non esistono dati sufficienti relativi all’impiego di risperidone in donne in gravidanza. Negli studi sugli animali il risperidone non ha evidenziato effetti teratogeni, ma sono stati riscontrati altri tipi di tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Il rischio potenziale per l’uomo non è noto.

I neonati esposti agli antipsicotici (incluso Risperidone Teva Group) durante il terzo trimestre di gravidanza sono a rischio di reazioni avverse tra cui sintomi extrapiramidali e/o di astinenza, che possono variare per gravità e durata dopo la nascita. Sono stati segnalati casi di agitazione, ipertonia, ipotonia, tremore, sonnolenza, distress respiratorio o disturbi della nutrizione. Pertanto i neonati devono essere attentamente monitorati.

Risperidone Teva Group non deve essere impiegato in gravidanza, a meno che non sia strettamente necessario.

Allattamento

Negli studi sugli animali, il risperidone e il 9-idrossi-risperidone vengono escreti nel latte. È stato dimostrato che il risperidone e il 9-idrossi-risperidone sono anche escreti in piccole quantità nel latte materno. Non ci sono dati disponibili sulle reazioni avverse nei bambini allattati al seno. Pertanto, il vantaggio dell’allattamento al seno deve essere valutato rispetto al potenziale rischio per il bambino.

Fertilità Come per gli altri farmaci che antagonizzano il recettore della dopamina D2, Risperidone Teva Group aumenta i livelli di prolattina. L’iperprolattinemia può sopprimere il GnRH ipotalamico, determinando una riduzione della secrezione di gonadotropina ipofisaria. Questo, a sua volta, può inibire la funzione riproduttiva compromettendo la steroidogenesi gonadica sia nelle pazienti femmine sia nei pazienti maschi.

Non sono stati osservati effetti rilevanti durante gli studi non-clinici.

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Risperidone Teva Group interferisce in forma lieve o moderata con la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari, a causa dei potenziali effetti a carico del sistema nervoso e della vista (vedere paragrafo 4.8). Pertanto, i pazienti devono essere avvisati di non guidare, né di condurre macchinari, finché non sia nota la loro sensibilità individuale.

04.8 Effetti indesiderati

Le reazioni avverse al farmaco (ADR) più frequentemente segnalate (incidenza ≥1/10) sono: insonnia, ansia, cefalea, infezione delle vie respiratorie superiori, parkinsonismo e depressione.

Le ADR che sembrano essere dose-correlate includono parkinsonismo e acatisia.

Nella fase post-marketing sono state segnalate gravi reazioni in corrispondenza del sito di iniezione, che comprendevano: necrosi nel sito di iniezione, ascesso, cellulite, ulcera, ematoma, cisti e noduli. La frequenza è considerata non nota (non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Casi isolati hanno richiesto un intervento chirurgico.

Le seguenti ADR sono tutte quelle segnalate negli studi clinici e nell’esperienza post- marketing per categoria di frequenza stimata dagli studi clinici di Risperidone Teva Group. Si applicano i seguenti termini e le relative frequenze: molto comune (≥1/10), comune (da ≥1/100 a <1/10), non comune (da ≥1 /1.000 a <1/100), raro (da ≥1/10.000 a <1/1.000), molto raro (<1/10.000) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità.

Classificazione per sistemi e organi	Reazioni avverse al farmaco
	Frequenza
	Molto comune	Comune	Non comune	Raro	Molto raro	Non nota
Infezioni ed infestazioni	Infezione delle alte vie respiratorie	Polmonite, bronchite, sinusite, infezione delle vie urinarie, influenza	Infezione del tratto respiratorio, cistite, infezione dell’orecchio, infezione dell’occhio, tonsillite, onicomicosi, cellulite, infezione virale, dermatite da acari, ascesso sottocutaneo
Patologie del sistema emolinfopoieti co		Anemia	Diminuzione della conta dei globuli bianchi, trombocitopenia, diminuzione dell’ematocrito	Agranulocitosic, neutropenia, aumento della conta degli eosinofili

Disturbi del sistema immunitario			Ipersensibilità	Reazione anafilatticac
Patologie endocrine		Iperprolattinemiaa	Presenza di glucosio nelle urine	Secrezione inappropriata dell’ormone antidiuretico
Disturbi del metabolismo e della nutrizione		Iperglicemia, aumento di peso, aumento dell’appetito, diminuzione di peso, diminuzione dell’appetito	Diabete mellitob, anoressia, aumento dei trigliceridi nel sangue, aumento del colesterolo nel sangue	Intossicazione da acquac, ipoglicemia, iperinsulinemiac, polidipsia	Chetoacidosi diabetica
Disturbi psichiatrici	Insonniad, depressione, ansia	Disturbi del sonno, agitazione, diminuzione della libido	Mania, stato confusionale, anorgasmia, nervosismo, incubi	Catatonia, sonnambulismo, disturbo dell’alimentazion e correlato al sonno, appiattimento affettivo
Patologie del sistema nervoso	Parkinsonismod, cefalea	Sedazione/sonnolenz a, acatisiad, distoniad, capogiri, discinesiad, tremore	Discinesia tardiva, ischemia cerebrale, perdita di coscienza, convulsionid, sincope, iperattività psicomotoria, disturbi dell’equilibrio, anomalie della coordinazione, instabilità posturale, disturbo dell’attenzione, disartria, disgeusia, ipoestesia, parestesia	Sindrome neurolettica maligna, disturbo cerebrovascolare, paziente non reattivo agli stimoli, riduzione del livello di coscienza, coma diabetico, oscillazione del capo
Patologie dell’occhio		Visione offuscata	Congiuntivite, secchezza oculare, aumento della lacrimazione, iperemia oculare	Occlusione dell’arteria retinica, glaucoma, disturbi del movimento oculare, roteazione degli occhi, fotofobia, croste sul margine palpebrale, sindrome dell’iride a bandiera (intraoperatoria)c
Patologie dell’orecchio e			Vertigini, tinnito, dolore auricolare

del labirinto
Patologie cardiache		Tachicardia	Fibrillazione atriale, blocco atrioventricolare, disturbo della conduzione, prolungamento dell’intervallo QT dell’elettrocardiog ramma, bradicardia, anomalie dell’elettrocardiog ramma, palpitazioni	Aritmia sinusale
Patologie vascolari		Ipotensione, ipertensione	Ipotensione ortostatica	Embolia polmonare, trombosi venosa, rossore del viso
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche		Dispnea, dolore faringolaringeo, tosse, congestione nasale	Iperventilazione, congestione del tratto respiratorio, sibilo respiratorio, epistassi	Sindrome delle apnee notturne, polmonite da aspirazione, congestione polmonare, rantoli, disfonia, disturbo respiratorio
Patologie gastrointestina li		Dolore addominale, fastidio addominale, vomito, nausea, stipsi, gastroenterite, diarrea, dispepsia, bocca secca, mal di denti	Incontinenza fecale, disfagia, flatulenza	Pancreatite, ostruzione intestinale, rigonfiamento della lingua, fecaloma, cheilite	Ileo
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo		Eruzione cutanea	Prurito, alopecia, eczema, secchezza cutanea, eritema, alterazione del colore della pelle, acne, dermatite seborroica	Eruzione cutanea da farmaco, orticaria, ipercheratosi, forfora, disturbo cutaneo, lesione cutanea	Angioedema	Sindrome di Stevens- Johnson / necrolisi epidermica tossicac
Patologie del sistema muscoloschelet rico e del tessuto connettivo		Spasmi muscolari, dolore muscoloscheletrico, dolore alla schiena, artralgia	Aumento dei livelli di creatinfosfochinasi ematica, rigidità articolare, gonfiore articolare, debolezza muscolare, dolore al collo	Rabdomiolisi, postura anomala
Disturbi renali ed urinari		Incontinenza urinaria	Pollachiuria, ritenzione urinaria, disuria
Condizioni di gravidanza, puerperio e perinatali				Sindrome da astinenza neonatalec

Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella		Disfunzione erettile, amenorrea, galattorrea	Disturbi dell’eiaculazione, ritardo delle mestruazioni, disturbi mestrualid, ginecomastia, disfunzione sessuale, dolore mammario, fastidio mammario, perdite vaginali	Priapismoc, congestione mammaria, ingrossamento mammario, secrezione mammaria
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazi one		Edemad, piressia, dolore toracico, astenia, affaticamento, dolore, reazione al sito di iniezione	Edema facciale, brividi, aumento della temperatura corporea, andatura anomala, sete, fastidio al torace, malessere, sensazione di malessere, indurimentoc	Ipotermia, diminuzione della temperatura corporea, sensazione di freddo alle estremità, sindrome da sospensione del farmaco, disagio
Patologie epatobiliari		Aumento dei livelli delle transaminasi, aumento dei livelli della gamma- glutamiltransferasi,	Aumento degli enzimi epatici	Ittero
Traumatismo, avvelenamento e complicanze da procedura		Caduta	Dolore procedurale

a L’iperprolattinemia in alcuni casi può causare ginecomastia, disturbi mestruali, amenorrea, anovulazione, galattorrea, disturbi della fertilità, riduzione della libido, disfunzione erettile. b In studi clinici controllati con placebo, il diabete mellito è stato segnalato nello 0,18% dei soggetti trattati con risperidone rispetto allo 0,11% del gruppo del placebo. L’incidenza complessiva di tutti gli studi clinici è stata dello 0,43% in tutti i soggetti trattati con risperidone. c Non osservati negli studi clinici su risperidone ma osservati nell’esperienza post-marketing con risperidone. d Possono verificarsi disturbi extrapiramidali: parkinsonismo (ipersecrezione salivare, rigidità muscoloscheletrica, parkinsonismo, ptialismo con perdita di saliva, rigidità a scatti, bradicinesia, ipocinesia, facies a maschera, tensione muscolare, acinesia, rigidità nucale, rigidità muscolare, andatura parkinsoniana e riflesso glabellare anomalo, tremore parkinsoniano a riposo), acatisia (acatisia, irrequietezza, ipercinesia e sindrome delle gambe senza riposo), tremore, discinesia (discinesia, contrazioni muscolari, coreoatetosi, atetosi e mioclonia), distonia. Distonia comprende distonia, ipertonia, torcicollo, contrazioni muscolari involontarie, contrattura muscolare, blefarospasmo, oculogiro, paralisi della lingua, spasmo facciale, laringospasmo, miotonia, opistotono, spasmo orofaringeo, pleurotono, spasmo linguale e trisma. È importante notare che sono inclusi un più ampio spettro di sintomi, non necessariamente di origine extrapiramidale. Insonnia include insonnia iniziale, insonnia centrale. Convulsioni include convulsioni a tipo grande male. Disturbi mestruali include mestruazione irregolare, oligomenorrea. Edema include edema generalizzato, edema periferico, edema plastico.

Effetti indesiderati riportati con le formulazioni di paliperidone

Paliperidone è il metabolita attivo di risperidone; pertanto, in merito ai profili delle razioni avverse di questi composti (includendo entrambe le formulazioni orale e iniettabile) vi è una pertinenza reciproca. In aggiunta alle reazioni avverse sopra menzionate, le seguenti reazioni avverse sono state riportate con l’uso di prodotti a base di paliperidone e possono essere attese con Risperidone Teva Group. Patologie cardiache Sindrome della tachicardia posturale ortostatica.

Reazione anafilattica Raramente, durante l’esperienza post-marketing, sono stati riportati casi di reazione anafilattica dopo l’iniezione con Risperidone Teva Group in pazienti che hanno tollerato in precedenza risperidone orale (vedere paragrafo 4.4).

Effetti di classe

Con il risperidone, analogamente agli altri antipsicotici, nella fase post-marketing sono stati segnalati casi molto rari di prolungamento dell’intervallo QT. Altri effetti cardiaci di classe, segnalati con gli antipsicotici che prolungano l’intervallo QT, comprendono aritmia ventricolare, fibrillazione ventricolare, tachicardia ventricolare, morte improvvisa, arresto cardiaco e torsioni di punta.

Tromboembolia venosa

Con farmaci antipsicotici sono stati segnalati casi di tromboembolia venosa, inclusi casi di embolia polmonare e casi di trombosi venosa profonda (frequenza non nota).

Aumento di peso

In uno studio clinico in doppio cieco, controllato con placebo, della durata di 12 settimane, nel 9% dei pazienti trattati con risperidone è stato osservato all’endpoint un aumento di peso ≥7%, rispetto al 6% dei pazienti trattati con il placebo. In uno studio clinico in aperto su risperidone della durata di 1 anno, le variazioni del peso corporeo nei singoli pazienti sono state in generale comprese entro ±7% rispetto al basale; il 25% dei pazienti ha avuto un aumento ponderale ≥7%.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo www.aifa.gov.it/ content/segnalazioni-reazioni-avverse.

04.9 Sovradosaggio

Benché la probabilità di sovradosaggio con somministrazione parenterale del farmaco sia inferiore rispetto al farmaco assunto per via orale, si riportano le informazioni relative alla formulazione orale.

Sintomi

In linea generale, i segni e i sintomi riportati sono stati quelli derivanti da un’accentuazione degli effetti farmacologici noti di risperidone. Questi comprendono sonnolenza e sedazione, tachicardia e ipotensione, e sintomi extrapiramidali. In sovradosaggio, sono stati riportati prolungamento dell’intervallo QT e convulsioni. In associazione al sovradosaggio combinato di risperidone orale e paroxetina sono state segnalate torsioni di punta.

In caso di sovradosaggio acuto, è necessario considerare la possibilità che siano coinvolti più farmaci.

Trattamento

Stabilire e mantenere la pervietà delle vie respiratorie e assicurare un’adeguata ossigenazione e ventilazione. Occorre iniziare immediatamente il monitoraggio cardiovascolare che deve includere un monitoraggio elettrocardiografico continuo, per individuare possibili aritmie.

Non esiste un antidoto specifico a risperidone. Pertanto devono essere istituite appropriate misure generali di supporto. L’ipotensione e il collasso circolatorio devono essere trattati con misure appropriate, quali liquidi somministrati per via endovenosa e/o agenti simpaticomimetici. In caso di sintomi extrapiramidali gravi, occorre somministrare farmaci anticolinergici. Proseguire un attento monitoraggio e una supervisione clinica fino al ristabilimento del paziente.

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: psicolettici, altri antipsicotici, Codice ATC: N05AX08.

Meccanismo d’azione

Il risperidone è un antagonista selettivo monoaminergico con proprietà uniche. Possiede un’elevata affinità per i recettori serotoninergici 5-HT2 e per quelli dopaminergici D2. Il risperidone si lega inoltre ai recettori alfa1-adrenergici e, con minore affinità, a quelli H-istaminergici e alfa2-adrenergici. Il risperidone non ha affinità per i recettori colinergici. Benché il risperidone sia un potente antagonista D2, che si ritiene in grado di migliorare i sintomi positivi della schizofrenia, provoca una minore depressione dell’attività motoria e induzione della catalessi rispetto agli antipsicotici classici. L’antagonismo centrale bilanciato tra serotonina e dopamina può ridurre il rischio di effetti indesiderati extrapiramidali ed estendere l’attività terapeutica ai sintomi negativi e affettivi della schizofrenia.

Efficacia clinica

L’efficacia di risperidone sospensione a rilascio prolungato (25 mg e 50 mg) nella gestione delle manifestazioni di disturbi psicotici (schizofrenia/disturbo schizoaffettivo) è stata stabilita in uno studio clinico controllato con placebo della durata di 12 settimane, condotto su pazienti psicotici adulti ospedalizzati e ambulatoriali che soddisfacevano i criteri DSM-IV per la schizofrenia.

In uno studio clinico comparativo di 12 settimane, condotto su pazienti stabili con schizofrenia, risperidone sospensione a rilascio prolungato si è dimostrato efficace quanto la formulazione orale in compresse. L’efficacia e la sicurezza di risperidone sospensione a rilascio prolungato nel lungo termine (50 settimane) sono state inoltre valutate in uno studio clinico in aperto condotto su pazienti psicotici stabili ospedalieri e ambulatoriali, che soddisfacevano i criteri DSM-IV per la schizofrenia o per il disturbo schizoaffettivo. Con risperidone sospensione a rilascio prolungato (Figura 1) l’efficacia nel tempo è stata mantenuta. Figura 1. Media del punteggio totale della scala PANSS nel tempo (LOCF) nei pazienti con schizofrenia

05.2 Proprietà farmacocinetiche

Assorbimento

L’assorbimento di risperidone da risperidone sospensione a rilascio prolungato è completo.

Dopo una singola iniezione intramuscolare di risperidone sospensione a rilascio prolungato, il profilo di rilascio consiste in un piccolo rilascio iniziale di risperidone (<1% della dose), seguito da un periodo di latenza di 3 settimane. Il rilascio principale di risperidone ha inizio dalla terza settimana in avanti e viene mantenuto per un periodo di 4-6 settimane, per ridursi dalla settimana 7. L’integrazione con antipsicotici orali deve essere pertanto data durante le prime 3 settimane di trattamento con risperidone sospensione a rilascio prolungato (vedere paragrafo 4.2).

L’associazione del profilo di rilascio e del regime terapeutico (iniezione intramuscolare ogni due settimane) si traduce in concentrazioni plasmatiche che si mantengono a lungo nell’intervallo terapeutico. Le concentrazioni plasmatiche terapeutiche permangono fino a 4-6 settimane dopo l’ultima iniezione di risperidone sospensione a rilascio prolungato.

Dopo ripetute iniezioni intramuscolari di risperidone sospensione a rilascio prolungato 25 o 50 mg ogni due settimane, le concentrazioni plasmatiche mediane minime e massime della frazione antipsicotica attiva oscillavano rispettivamente fra 9,9-19,2 ng/ml e 17,9-45,5 ng/ml. Durante l’impiego a lungo termine (12 mesi) in pazienti ai quali veniva iniettata una dose di 25-50 mg ogni due settimane, non è stato osservato alcun accumulo di risperidone.

I suddetti studi sono stati condotti con iniezione intramuscolare nel gluteo. Iniezioni intramuscolari nel deltoide e nel gluteo alle stesse dosi sono bioequivalenti e, pertanto, intercambiabili.

Distribuzione Il risperidone si distribuisce rapidamente. Il volume di distribuzione è 1-2 l/kg. Nel plasma, il risperidone si lega all’albumina e alla alfa1-glicoproteina acida. Il legame di risperidone alle proteine plasmatiche è pari al 90%; quello del metabolita attivo, 9-idrossi-risperidone, è del 77%.

Biotrasformazione ed eliminazione

Il risperidone viene metabolizzato dal CYP2D6 a 9-idrossi-risperidone che ha un’attività farmacologica simile a quella di risperidone. Risperidone e 9-idrossi-risperidone formano la frazione antipsicotica attiva. Il CYP2D6 è soggetto a polimorfismo genetico. I metabolizzatori estensivi del CYP2D6 convertono rapidamente il risperidone a 9-idrossi-risperidone, mentre i metabolizzatori lenti lo convertono molto più lentamente. Sebbene i metabolizzatori estensivi abbiano concentrazioni più basse di risperidone e più alte di 9-idrossi-risperidone rispetto ai metabolizzatori lenti, le farmacocinetiche di risperidone e 9-idrossi-risperidone combinati (cioè la frazione antipsicotica attiva), dopo singola dose e dosi multiple, sono simili nei metabolizzatori estensivi e lenti del CYP2D6.

Un altro percorso metabolico di risperidone è la N-dealchilazione. Gli studi in vitro sui microsomi epatici umani hanno mostrato che il risperidone, a una concentrazione clinicamente rilevante, non inibisce in maniera sostanziale il metabolismo dei farmaci metabolizzati dagli isoenzimi del citocromo P450, inclusi CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9/10, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4 e CYP3A5. Una settimana dopo la somministrazione di risperidone orale, il 70% della dose viene escreto nelle urine e il 14% nelle feci. Nelle urine, risperidone più 9-idrossi-risperidone rappresentano il 35-45% della dose somministrata per via orale. La restante parte è rappresentata da metaboliti inattivi. La fase di eliminazione è completa in circa 7-8 settimane dopo l’ultima iniezione di risperidone sospensione a rilascio prolungato.

Linearità

La farmacocinetica di risperidone è lineare nell’intervallo posologico compreso fra 25 e 50 mg iniettati ogni 2 settimane.

Anziani, compromissione epatica e renale

Uno studio PK a dose singola con risperidone orale ha mostrato in media concentrazioni plasmatiche della frazione antipsicotica attiva più elevate del 43%, un’emivita più lunga del 38% e una clearance della frazione antipsicotica attiva ridotta del 30% negli anziani.

Negli adulti con malattia renale moderata, la clearance della frazione attiva era circa il 48% della clearance in giovani adulti sani (di età compresa tra 25 e 35 anni). Negli adulti con grave malattia renale, la clearance della frazione attiva era circa il 31% della clearance in giovani adulti sani. L’emivita della frazione attiva era 16,7 ore in giovani adulti, 24,9 ore in adulti con malattia renale moderata (o circa 1,5 volte più lunga che nei giovani adulti), e 28,8 ore in quelli con malattia renale grave (o circa 1,7 volte più lunga che nei giovani adulti). Le concentrazioni plasmatiche di risperidone erano normali nei pazienti con insufficienza epatica, anche se la frazione libera media di risperidone nel plasma era aumentata del 37,1%.

La clearance orale e l’emivita di eliminazione di risperidone e della frazione attiva negli adulti con compromissione epatica moderata e grave non erano significativamente differenti dagli stessi parametri nei giovani adulti sani.

Relazione farmacocinetica/farmacodinamica Nel corso delle visite di controllo effettuate negli studi di fase III, per valutare l’efficacia e la sicurezza del farmaco, non c’era alcuna correlazione fra concentrazioni plasmatiche della frazione antipsicotica attiva e la variazione del punteggio totale PANSS (Positive And Negative Syndrome Scale) e di quello ESRS (Extrapyramidal Symptom Rating Scale) totale.

Sesso, razza e fumo Un’analisi farmacocinetica di popolazione non ha evidenziato alcun effetto apparente di sesso, razza o fumo sul profilo farmacocinetico di risperidone o della frazione antipsicotica attiva.

05.3 Dati preclinici di sicurezza

Analogamente a quanto osservato negli studi di tossicità (sub)cronica con risperidone orale nei ratti e nei cani, i principali effetti del trattamento con risperidone sospensione a rilascio prolungato (somministrazione intramuscolare fino a 12 mesi) erano rappresentati da stimolazione mediata dalla prolattina della ghiandola mammaria, mutamenti del tratto genitale del maschio e della femmina ed effetti sul sistema nervoso centrale (SNC), correlati all’attività farmacodinamica di risperidone. In uno studio di tossicità nei ratti giovani trattati con risperidone orale, è stato osservato un aumento di mortalità nei cuccioli e un ritardo nello sviluppo fisico. In uno studio di 40 settimane su cani giovani trattati con risperidone orale, la maturazione sessuale era ritardata. In base all’AUC, la crescita delle ossa lunghe non era influenzata nei cani per esposizioni pari a 3,6 volte l’esposizione massima orale umana negli adolescenti (1,5 mg/al giorno), mentre si osservavano effetti sulle ossa lunghe e sulla maturazione sessuale per esposizioni pari a 15 volte rispetto a quella massima orale umana negli adolescenti.

Il risperidone non si è rivelato teratogeno nel ratto e nel coniglio. Negli studi con risperidone sulla riproduzione dei ratti, sono stati osservati effetti avversi sull’accoppiamento dei genitori, sul peso alla nascita e sulla sopravvivenza della prole. L’esposizione intrauterina al risperidone è stata associata a deficit cognitivi nell’età adulta nei ratti. Altri antagonisti della dopamina, quando somministrati ad animali in stato di gravidanza, hanno causato effetti negativi sull’apprendimento e sullo sviluppo motorio della prole.

La somministrazione di risperidone sospensione a rilascio prolungato in ratti maschi e femmine per 12 e 24 mesi ha provocato osteodistrofia alla dose di 40 mg/kg/2 settimane. L’effetto della dose per l’osteodistrofia nei ratti era, su una base di mg/m2, 8 volte superiore rispetto alla dose massima raccomandata nell’uomo ed era associato a un’esposizione plasmatica doppia rispetto alla massima esposizione prevista nell’uomo alla dose massima raccomandata. In cani trattati per 12 mesi con risperidone fino a 20 mg/kg/2 settimane non è stata osservata osteodistrofia. Questa dose ha prodotto esposizioni plasmatiche fino a 14 volte superiori rispetto alla dose massima raccomandata nell’uomo.

Non è stata riscontrata alcuna evidenza di potenziale genotossico.

Come previsto per un potente antagonista dei recettori D2 dopaminergici, in studi di carcinogenicità orale su risperidone in ratti e topi sono stati osservati aumenti di adenomi dell’ipofisi (topo), adenomi del pancreas endocrino (ratto) e adenomi della ghiandola mammaria (entrambe le specie).

In uno studio sulla carcinogenicità intramuscolare con risperidone sospensione a rilascio prolungato su ratti Wistar (Hannover) (dosi di 5 e 40 mg/kg/2 settimane), è stato osservato un aumento dell’incidenza di tumori del pancreas endocrino, dell’ipofisi, della midollare del surrene, alla dose di 40 mg/kg, mentre a entrambe le dosi di 5 e 40 mg/kg sono stati osservati tumori della ghiandola mammaria. Questi tumori osservati a seguito di somministrazione orale e intramuscolare possono essere correlati a un prolungato antagonismo dopaminergico D2 e a iperprolattinemia. Studi su colture tissutali suggeriscono che la crescita cellulare nei tumori della mammella nell’uomo potrebbe essere stimolata dalla prolattina. L’ipercalcemia, considerata in grado di contribuire a un’aumentata incidenza di tumori della midollare del surrene in ratti trattati con risperidone sospensione a rilascio prolungato, è stata osservata in entrambi i gruppi di dose. Non esistono evidenze cliniche che suggeriscano che l’ipercalcemia possa causare feocromocitomi nell’uomo.

Con una dose di risperidone sospensione a rilascio prolungato da 40 mg/kg/2 settimane, sono stati riscontrati nei ratti maschi adenomi tubulari renali. Nel gruppo di trattamento con la dose bassa, in quello con NaCl 0,9% o in quello di controllo con il veicolo delle microsfere, non è stato osservato alcun tumore renale. Non è noto il meccanismo che sta alla base dell’insorgenza di tumori renali in ratti maschi Wistar (Hannover) trattati con risperidone sospensione a rilascio prolungato. In studi clinici sulla carcinogenicità orale condotti nei ratti Wistar (Wiga) o nei topi Swiss con risperidone orale, non è stato osservato alcun aumento in relazione al farmaco dell’incidenza di tumori renali. Gli studi clinici condotti per esaminare le differenze dei sottoceppi nel profilo dell’organo interessato dal tumore, suggeriscono che il sottoceppo del Wistar (Hannover), impiegato nello studio di carcinogenicità, differisce sostanzialmente dal sottoceppo Wistar (Wiga) utilizzato nello studio sulla carcinogenicità orale, rispetto alle variazioni spontanee a carico dei reni, di tipo non neoplastico correlate all’età, all’aumento della prolattina sierica e alle variazioni renali in risposta a risperidone. Non esistono dati che suggeriscano modifiche correlate al rene nei cani trattati con risperidone sospensione a rilascio prolungato in modo cronico.

La rilevanza dell’osteodistrofia, dei tumori mediati dalla prolattina e dei tumori renali presumibilmente specifici per sottoceppo dei ratti in termini di rischio per l’uomo non è nota.

Dopo la somministrazione di dosi elevate di risperidone sospensione a rilascio prolungato, nei cani e nei ratti è stata osservata un’irritazione locale nel sito dell’iniezione. In uno studio di 24 mesi sulla carcinogenicità intramuscolare, condotto nei ratti, non è stato osservato alcun aumento dell’incidenza di tumori nel sito dell’iniezione, né nel gruppo di trattamento con il veicolo, né in quello in terapia con il farmaco attivo.

I modelli animali mostrano, sia in vitro che in vivo, che a dosi elevate il risperidone potrebbe causare prolungamento dell’intervallo QT, che è stato associato con un aumento del rischio teorico di torsioni di punta nei pazienti.

06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 Eccipienti

Polvere per sospensione iniettabile:

poli-(d,l-Lattide-co-Glicolide)

Solvente Polisorbato 20 Carmellosa sodica Disodio idrogeno fosfato diidrato Acido citrico Sodio cloruro Sodio idrossido Acqua per preparazioni iniettabili

06.2 Incompatibilità

Questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali ad eccezione di quelli menzionati al paragrafo 6.6.

06.3 Periodo di validità

3 anni a 2-8 °C.

Dopo ricostituzione: dal punto di vista chimico e fisico, la stabilità in uso è stata dimostrata per 24 ore a 25 °C.

Dal punto di vista microbiologico il prodotto deve essere usato immediatamente. Se non viene utilizzato immediatamente, il tempo e le condizioni di conservazione del prodotto prima dell’uso sono sotto la responsabilità dell’utilizzatore e non devono normalmente superare le 6 ore a 25 °C, a meno che la ricostituzione sia stata effettuata in condizioni asettiche controllate e validate.

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione

Conservare l’intera confezione in frigorifero (2-8 °C).

Nel caso in cui non si disponga di refrigerazione, Risperidone Teva Group può essere conservato a temperatura non superiore a 25 °C per un periodo massimo di 7 giorni prima della somministrazione.

Conservare nella confezione originale in modo da proteggerlo dalla luce.

Per le condizioni di conservazione del medicinale ricostituito, vedere paragrafo 6.3.

06.5 Natura e contenuto della confezione

Risperidone 25 mg:

Ciascuna confezione contiene i seguenti componenti in un vassoio di plastica:

• un flaconcino in vetro trasparente con un tappo in gomma clorobutilica di colore grigio con

cappuccio removibile (flip-off) in alluminio di colore rosa, contenente la polvere per sospensione iniettabile;

• una siringa in vetro trasparente pre-riempita con tappo a punta e tappo in gomma bromobutilica

di colore grigio con 2 ml di solvente;

• un adattatore per flaconcino;
• due aghi Terumo SurGuard®-3 per iniezione intramuscolare: un ago di sicurezza 21G UTW da 1

pollice (0,8 mm x 25 mm) con dispositivo di protezione dell’ago per la somministrazione nel deltoide e un ago di sicurezza 20G TW da 2 pollici (0,9 mm x 51 mm) con dispositivo di protezione dell’ago per la somministrazione nel gluteo.

Risperidone 37,5 mg:

Ciascuna confezione contiene i seguenti componenti in un vassoio di plastica:

• un flaconcino in vetro trasparente con un tappo in gomma clorobutilica di colore grigio con

cappuccio removibile (flip-off) in alluminio di colore verde, contenente la polvere per sospensione iniettabile;

• una siringa in vetro trasparente pre-riempita con tappo a punta e tappo in gomma bromobutilica

di colore grigio con 2 ml di solvente;

• un adattatore per flaconcino;
• due aghi Terumo SurGuard®-3 per iniezione intramuscolare: un ago di sicurezza 21G UTW da 1

pollice (0,8 mm x 25 mm) con dispositivo di protezione dell’ago per la somministrazione nel deltoide e un ago di sicurezza 20G TW da 2 pollici (0,9 mm x 51 mm) con dispositivo di protezione dell’ago per la somministrazione nel gluteo.

Risperidone 50 mg:

Ciascuna confezione contiene i seguenti componenti in un vassoio di plastica:

• un flaconcino in vetro trasparente con un tappo in gomma clorobutilica di colore grigio con

cappuccio removibile (flip-off) in alluminio di colore blu, contenente la polvere per sospensione iniettabile;

• una siringa in vetro trasparente pre-riempita con tappo a punta e tappo in gomma bromobutilica

di colore grigio con 2 ml di solvente;

• un adattatore per flaconcino;
• due aghi Terumo SurGuard®-3 per iniezione intramuscolare: un ago di sicurezza 21G UTW da 1

pollice (0,8 mm x 25 mm) con dispositivo di protezione dell’ago per la somministrazione nel deltoide e un ago di sicurezza 20G TW da 2 pollici (0,9 mm x 51 mm) con dispositivo di protezione dell’ago per la somministrazione nel gluteo.

Risperidone Teva Group è disponibile in confezioni da 1, 2 o 5 confezioni monodose.

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione

Informazioni importanti

Risperidone Teva Group richiede un’attenzione particolare ai passaggi delle “Istruzioni per l’Uso” per garantire una corretta somministrazione.

Utilizzare i componenti forniti

I componenti contenuti nella confezione monodose sono specificatamente progettati per l’utilizzo con Risperidone Teva Group. Risperidone Teva Group deve essere ricostituito esclusivamente con il solvente fornito con la confezione.

Non sostituire ALCUN componente della confezione.

Non conservare la sospensione dopo la ricostituzione.

Somministrare la dose subito dopo la ricostituzione per evitare che la sospensione si sedimenti.

Somministrazione della dose corretta

Per garantire la somministrazione della dose prevista di Risperidone Teva Group, è necessario somministrare tutto il contenuto del flaconcino.

DISPOSITIVO MONOUSO

Non riutilizzare

I dispositivi medici richiedono specifiche caratteristiche del materiale per funzionare correttamente. Queste caratteristiche sono state verificate solo per il singolo utilizzo (monouso). Qualsiasi tentativo di riutilizzo del dispositivo per un successivo uso può influire negativamente sull’integrità del dispositivo o portare a un deterioramento del funzionamento.

Contenuto della confezione

	Passaggio 1			Assemblaggio dei componenti
Togliere la dose dalla confezione			Collegare l’adattatore per il flaconcino al flaconcino
Aspettare 30 minuti Prelevare 1 confezione monodose dal frigorifero e lasciarla a temperatura ambiente per almeno 30 minuti prima della ricostituzione. Non riscaldare in altro modo.			Togliere il tappo dal flacone Rimuovere il cappuccio di protezione colorato dal flaconcino. Pulire la parte superiore del tappo grigio con un batuffolo imbevuto di alcol. Lasciare asciugare all’aria. Non rimuovere il tappo in gomma grigio.		Preparare l’adattatore per il flaconcino Togliere la pellicola del blister e rimuovere l’adattatore del flaconcino tenendolo tra il tappo luer bianco e la ghiera. Non toccare mai la punta spike tip né il punto di connessione luer. Questo porterebbe a una contaminazione.	Collegare l’adattatore per il flaconcino al flaconcino Poggiare il flaconcino su una superficie rigida e tenere la base del flaconcino. Sistemare l’adattatore per il flaconcino al centro sopra al tappo di gomma grigio. Spingere l’adattatore dritto verso il basso sulla parte superiore del flaconcino fino a quando non sia agganciato saldamente (si deve sentire “clic”). Non orientare l’adattatore per il flaconcino in posizione angolata altrimenti il solvente potrebbe fuoriuscire al momento del trasferimento al flaconcino.

Collegare la siringa preriempita all’adattatore per il flaconcino
Pulire il punto di connessione Mantenere il flaconcino in posizione verticale per evitare perdite. Tenere la base del flaconcino e pulire il punto di connessione luer (cerchio blu) dell’adattatore del flaconcino con un batuffolo imbevuto di alcol e lasciare asciugare prima di collegare la siringa. Non agitare. Non toccare il punto di connessione luer sull’adattatore del flaconcino. Questo porterebbe a una contaminazione.	Impugnatura corretta Impugnare il collare bianco sulla punta della siringa. Non tenere la siringa per il corpo di vetro durante l’assemblaggio.	Rimuovere il cappuccio Tenendo il collare bianco, far scattare il cappuccio bianco. Non ruotare o tagliare il tappo bianco. Non toccare la punta della siringa. Questo porterebbe a una contaminazione. Il cappuccio tolto può essere eliminato.	Collegare la siringa all’adattatore per il flaconcino Tenere la ghiera dell’adattatore per mantenerlo fermo. Tenere la siringa per il collare bianco e contemporaneamente inserire e premere la punta della siringa nel cerchio blu dell’adattatore del flaconcino, poi ruotare in senso orario per fissare la siringa all’adattatore del flaconcino (non stringere eccessivamente). Non tenere la siringa per il corpo di vetro. Il collare bianco potrebbe allentarsi o staccarsi.

	Passaggio 2				Ricostituzione delle microsfere
Iniettare il solvente Iniettare nel flaconcino l’intero contenuto della siringa.		Sospendere le microsfere nel solvente Continuando a tenere premuto lo stantuffo, agitare energicamente per almeno 10 secondi, come mostrato. Controllare la sospensione. Se miscelata correttamente, la sospensione appare uniforme, densa e di colore lattiginoso. Le microsfere saranno visibili all’interno del liquido. Procedere immediatamente al passaggio successivo in modo che la sospensione non si sedimenti.		Trasferire la sospensione nella siringa Capovolgere completamente il flaconcino. Tirare lentamente lo stantuffo per aspirare tutto il contenuto dal flaconcino nella siringa.		Rimuovere l’adattatore per il flaconcino Impugnare il collare bianco della siringa e svitarlo dall’adattatore. Smaltire sia il flaconcino che l’adattatore del flaconcino in modo appropriato.

	Passaggio 3			Collegamento dell’ago
Selezionare l’ago appropriato Scegliere l’ago in base alla posizione dove effettuare l’iniezione (gluteo o deltoide).			Collegare l’ago Staccare parzialmente la pellicola di apertura della confezione e utilizzarla per tenere la base dell’ago, come mostrato. Tenendo il collare bianco della siringa, attaccare la siringa alla connessione luer dell’ago girando in senso orario con un movimento deciso fino a quando si aggancia. Non toccare l’apertura luer dell’ago. Questo porterebbe a una contaminazione.		Risospendere le microsfere Rimuovere completamente la confezione dell’ago. Appena prima dell’iniezione, agitare vigorosamente la siringa ancora una volta, poiché il prodotto ricostituito sarà nel frattempo sedimentato.

	Passaggio 4			Iniezione della dose
Rimuovere la custodia trasparente dell’ago Spostare il dispositivo di sicurezza dell’ago verso la siringa, come mostrato. Quindi tenere il collare bianco della siringa e, con cautela, estrarre la custodia trasparente. Non ruotare la custodia poiché la connessione luer potrebbe allentarsi.			Rimuovere le bolle d’aria Tenere la siringa in posizione verticale e picchiettare delicatamente per fare salire eventuali bolle d’aria verso l’alto. Lentamente e con attenzione premere lo stantuffo verso l’alto per eliminare l’aria.		Iniezione Iniettare immediatamente l’intero contenuto della siringa per via intramuscolare, nel gluteo o nel deltoide del paziente. L’iniezione nel gluteo deve essere eseguita nel quadrante esterno superiore dell’area del gluteo. Non somministrare per via endovenosa.	Chiudere l’ago nel dispositivo di sicurezza Con una sola mano, posizionare il dispositivo di sicurezza dell’ago con un angolo di 45 gradi su una superficie rigida e piatta. Premere verso il basso con un movimento rapido e deciso fino a quando l’ago è entrato completamente nel dispositivo di sicurezza. Evitare di ferirsi con l’ago: Non utilizzare due mani. Non sganciare o manomettere il dispositivo di sicurezza dell’ago. Non tentare di raddrizzare l’ago o di agganciare il dispositivo di sicurezza se l’ago è piegato o danneggiato.	Smaltire gli aghi nel modo appropriato Controllare che l’ago sia completamente inserito nel dispositivo di sicurezza. Smaltire in un apposito contenitore approvato. Smaltire anche l’ago inutilizzato fornito nella confezione.

07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Teva Italia S.r.l. – Piazzale Luigi Cadorna, 4 – 20123 Milano

08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio

049100011 – “25 mg polvere e solvente per sospensione iniettabile a rilascio prolungato” 1 x (1 flaconcino polvere + 1 adattatore per flaconcino + 1 siringa preriempita 2 ml solvente + 2 aghi di sicurezza); 049100023 – “25 mg polvere e solvente per sospensione iniettabile a rilascio prolungato” 2 x (1 flaconcino polvere + 1 adattatore per flaconcino + 1 siringa preriempita 2 ml solvente + 2 aghi di sicurezza); 049100035 – “25 mg polvere e solvente per sospensione iniettabile a rilascio prolungato” 5 x (1 flaconcino polvere + 1 adattatore per flaconcino + 1 siringa preriempita 2 ml solvente + 2 aghi di sicurezza); 049100047 – “37,5 mg polvere e solvente per sospensione iniettabile a rilascio prolungato” 1 x (1 flaconcino polvere + 1 adattatore per flaconcino + 1 siringa preriempita 2 ml solvente + 2 aghi di sicurezza); 049100050 – “37,5 mg polvere e solvente per sospensione iniettabile a rilascio prolungato” 2 x (1 flaconcino polvere + 1 adattatore per flaconcino + 1 siringa preriempita 2 ml solvente + 2 aghi di sicurezza); 049100062 – “37,5 mg polvere e solvente per sospensione iniettabile a rilascio prolungato” 5 x (1 flaconcino polvere + 1 adattatore per flaconcino + 1 siringa preriempita 2 ml solvente + 2 aghi di sicurezza); 049100074 – “50 mg polvere e solvente per sospensione iniettabile a rilascio prolungato” 1 x (1 flaconcino polvere + 1 adattatore per flaconcino + 1 siringa preriempita 2 ml solvente + 2 aghi di sicurezza); 049100086 – “50 mg polvere e solvente per sospensione iniettabile a rilascio prolungato” 2 x (1 flaconcino polvere + 1 adattatore per flaconcino + 1 siringa preriempita 2 ml solvente + 2 aghi di sicurezza); 049100098 – “50 mg polvere e solvente per sospensione iniettabile a rilascio prolungato” 5 x (1 flaconcino polvere + 1 adattatore per flaconcino + 1 siringa preriempita 2 ml solvente + 2 aghi di sicurezza).

09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione: 30 gennaio 2021 Data del rinnovo più recente: 14 ottobre 2025

10.0 Data di revisione del testo