Rivaroxaban Eg: Scheda tecnica e prescrivibilità

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Rivaroxaban Eg

Rivaroxaban Eg (Rivaroxaban)

Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

Rivaroxaban Eg: ultimo aggiornamento pagina: 10/10/2026 (Fonte: scheda tecnica ufficiale AIFA (PDF))

Se sei un paziente, consulta anche il Foglietto Illustrativo (Bugiardino) di Rivaroxaban Eg

Indice della Scheda

01.0 Denominazione del medicinale

RIVAROXABAN EG 2,5 mg compresse rivestite con film

02.0 Composizione qualitativa e quantitativa

Ogni compressa rivestita con film contiene 2,5 mg di rivaroxaban.

Eccipiente con effetto noto Ogni compressa rivestita con film contiene 58 mg di lattosio (come monoidrato), vedere paragrafo 4.4.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

03.0 Forma farmaceutica

Compressa rivestita con film (compressa).

Compresse rivestite con film giallo chiaro, rotonde, biconvesse con un diametro di circa 6 mm.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeutiche

RIVAROXABAN EG, somministrato insieme all’acido acetilsalicilico (ASA) da solo oppure insieme ad ASA più clopidogrel o ticlopidina, è indicato per la prevenzione di eventi aterotrombotici in pazienti adulti dopo sindrome coronarica acuta (SCA) con biomarcatori cardiaci elevati (vedere paragrafi 4. 3, 4. 4 e 5. 1). RIVAROXABAN EG, somministrato insieme all’acido acetilsalicilico (ASA) è indicato per la prevenzione di eventi aterotrombotici nei pazienti adulti con malattia coronarica (MCC) o con arteriopatia periferica sintomatica (PAD) ad alto rischio di eventi ischemici.

04.2 Posologia e modo di somministrazione

Posologia La dose raccomandata è pari a 2,5 mg al giorno.

I pazienti che assumono 2,5 mg di RIVAROXABAN EG due volte al giorno devono assumere anche una dose giornaliera di ASA di 75-100 mg oppure una dose giornaliera di ASA di 75-100 mg in aggiunta ad una dose giornaliera di 75 mg di clopidogrel oppure una dose standard giornaliera di ticlopidina.

Il trattamento deve essere controllato regolarmente a livello individuale soppesando il rischio di eventi ischemici contro quello di sanguinamento. L’estensione del trattamento oltre i 12 mesi deve essere valutata su base individuale, in quanto l’esperienza fino ai 24 mesi è limitata (vedere paragrafo 5.1).

Il trattamento con RIVAROXABAN EG deve essere iniziato il più presto possibile dopo la stabilizzazione a seguito di SCA (comprese le procedure di rivascolarizzazione), non prima di 24 ore dopo il ricovero ospedaliero e nel momento in cui la terapia anticoagulante parenterale viene normalmente interrotta.

MCC/PAD

I pazienti che assumono RIVAROXABAN EG 2,5 mg devono prendere anche una dose giornaliera di 75100 mg di ASA.

Nei pazienti reduci da riuscita procedura di rivascolarizzazione all’arto inferiore (chirurgica o endovascolare compresa la procedura ibrida) a seguito di PAD sintomatica il trattamento non deve essere iniziato prima che l’emostasi sia stata raggiunta (vedere paragrafo 5.1).

La durata del trattamento deve essere valutata su base individuale grazie a visite mediche regolari e deve tener presente il rischio di eventi trombotici contro quello di emorragie.

SCA, MCC/PAD

Co-somministrazione con terapia antipiastrinica Nei pazienti con evento trombotico acuto o procedura vascolare e la necessità di doppia terapia antiaggregante piastrinica, il proseguimento della terapia con RIVAROXABAN EG 2,5 mg due volte al giorno deve essere presa in considerazione a seconda del tipo di evento o di procedura e del regime antiaggregante piastrinico.

La sicurezza e l’efficacia di rivaroxaban 2,5 mg due volte al giorno in associazione a doppia terapia antiaggregante piastrinica sono state studiate in pazienti

con SCA recente in associazione ad ASA più clopidogrel/ticlopidina (vedere paragrafo 4.1) e
dopo recente procedura di rivascolarizzazione dell’arto inferiore a causa di PAD sintomatica in

associazione ad ASA e, se possibile, ad utilizzo nel breve di clopidogrel (vedere paragrafi 4.4 e 5.1).

Dosi omesse Nel caso una dose sia stata dimenticata il paziente deve continuare l’assunzione con una dose normale al momento successivo pianificato, come raccomandato. La dose non deve essere raddoppiata per compensare la dose dimenticata.

Passaggio da una terapia con antagonisti della vitamina K (AVK) a RIVAROXABAN EG. Nel passaggio di pazienti da AVK a RIVAROXABAN EG i valori dell’International Normalised Ratio (INR) possono rivelare dei falsi valori elevati dopo l’assunzione di RIVAROXABAN EG. L’INR è un indicatore non valido per la misurazione dell’attività anticoagulante di RIVAROXABAN EG e pertanto non deve essere utilizzato (vedere paragrafo 4.5).

Passaggio da RIVAROXABAN EG ad antagonisti della vitamina K (AVK) La transizione da RIVAROXABAN EG a AKV potenzialmente porta ad un’attività anticoagulante inadeguata. Un’adeguata azione anticoagulante continua deve essere assicurata nel passaggio a qualsiasi terapia anticoagulante alternativa. Si deve rimarcare che RIVAROXABAN EG può contribuire ad un elevato INR. Nei pazienti in transizione da RIVAROXABAN EG a AVK, AVK deve essere somministrato in associazione, finché l’INR arriva a ≥ 2. 0. Per i primi due giorni del periodo di transizione, deve essere somministrato un dosaggio iniziale standard di AVK, seguito da un dosaggio di AVK parametrato alla rilevazione dell’INR. Nel momento in cui i pazienti assumono sia RIVAROXABAN EG che AVK l’INR non deve essere rilevato prima che siano trascorse 24 ore dalla dose precedente ma prima della dose successiva di RIVAROXABAN EG. Una volta che RIVAROXABAN EG è dismesso, la rilevazione dell’INR può essere condotta con affidabilità non prima di 24 ore dopo l’ultima dose (vedere paragrafi 4.5 e 5.2).

Passaggio da terapia anticoagulante parenterale a RIVAROXABAN EG Nei pazienti che stanno assumendo una terapia anticoagulante parenterale, si interrompa la terapia anticoagulante parenterale e si inizi con RIVAROXABAN EG da 0 a 2 ore prima del momento in cui la successiva somministrazione del farmaco parenterale (per es. eparina a basso peso molecolare) è prevista oppure nel momento della dismissione del prodotto medicinale parenterale somministrato in continuo (per es. eparina non frazionata per uso endovenoso).

Passaggio da RIVAROXABAN EG a terapia anticoagulante parenterale Somministrare la prima dose dell’anticoagulante parenterale nel momento in cui sarebbe prevista la dose successiva di RIVAROXABAN EG.

Popolazioni speciali

Compromissione renale Dati clinici limitati su pazienti con grave compromissione renale (clearance della creatinina 15- 29 ml/min) indicano che le concentrazioni plasmatiche di rivaroxaban sono aumentate in maniera significativa. RIVAROXABAN EG deve perciò essere usato con cautela in questi pazienti. Pertanto l’uso in pazienti con clearance della creatinina < 15 ml/min non è consigliato (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Non è necessario adattare il dosaggio nei casi di compromissione renale da lieve (clearance della creatinina 50-80 ml/min) a moderata (clearance della creatinina 30-49 ml/min) (vedere paragrafo 5.2).

Compromissione epatica RIVAROXABAN EG è controindicato in pazienti con malattia epatica associata a coagulopatia e a rischio di sanguinamento clinicamente rilevante, compresi i pazienti cirrotici con Child Pugh B e C (vedere paragrafi 4.3 e 5.2).

Popolazione anziana Non è richiesto alcun aggiustamento della dose (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Il rischio di sanguinamento cresce con l’aumentare dell’età (vedere paragrafo 4.4).

Peso corporeo Non è richiesto alcun aggiustamento della dose (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).

Sesso di appartenenza Non è richiesto alcun aggiustamento della dose (vedere paragrafo 5.2).

Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia di rivaroxaban compresse 2,5 mg nei bambini di età compresa tra 0 e 18 anni non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili. Le compresse di RIVAROXABAN EG 2,5 mg non sono raccomandate per l’uso nei bambini al di sotto dei 18 anni di età.

Modo di somministrazione RIVAROXABAN EG è per uso orale. Le compresse possono essere assunte con o senza cibo (vedere 4.5 e 5.2).

Frantumazione delle compresse Per i pazienti incapaci di inghiottire le compresse intere, le compresse di RIVAROXABAN EG possono essere frantumate e mescolate con acqua o ad una purea di mele prima dell’uso e somministrate per via orale. Le compresse frantumate possono anche essere somministrate tramite sondino nasogastrico (vedere paragrafi 5.2 e 6.6).

04.3 Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Sanguinamento clinicamente significativo in atto.

Lesioni o condizioni, se considerate fattori di rischio significativo per sanguinamento maggiore. Queste possono includere ulcera gastrointestinale in corso o recente, presenza di neoplasie maligne ad elevato rischio di sanguinamento, recente lesione cerebrale o spinale, recente intervento chirurgico a livello cerebrale, spinale od oftalmico, recente emorragia intracranica, varici esofagee accertate o sospette, malformazioni arterovenose, aneurismi vascolari o anomalie vascolari maggiori intraspinali od intracerebrali.

Trattamento concomitante con qualsiasi altro agente anticoagulante, come ad es. eparina non frazionata (ENF), eparine a basso peso molecolare (enoxaparina, dalteparina, ecc.), derivati dell’eparina (fondaparinux, ecc.), anticoagulanti orali (warfarin, dabigatran, etexilato, apixaban ecc.), tranne in circostanze specifiche di passaggio ad altra terapia (vedere paragrafo 4.2) o quando ENF è somministrata in dosi necessarie per il mantenimento di un catetere centrale aperto venoso od arterioso (vedere paragrafo 4.5).

Trattamento della SCA in associazione con terapia antipiastrinica nei pazienti con precedente ictus o attacco ischemico transitorio (TIA) (vedere paragrafo 4.4).

Trattamento di MCC/PAD in associazione con ASA nei pazienti con pregresso ictus emorragico o lacunare o con qualsiasi ictus entro un mese (vedere paragrafo 4.4).

Malattia epatica associata a coagulopatia e a rischio di sanguinamento clinicamente rilevante, compresi i pazienti cirrotici con Child Pugh B e C (vedere paragrafo 5.2).

Gravidanza ed allattamento (vedere paragrafo 4.6).

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso

Nei pazienti con SCA, l’efficacia e la sicurezza di rivaroxaban 2,5 mg due volte al giorno sono state studiate in associazione con l’anticoagulante ASA da solo oppure con ASA più clopidogrel/ticlopidina. Nei pazienti ad alto rischio di eventi ischemici con MCC/PAD l’efficacia e la sicurezza di rivaroxaban 2,5 mg due volte al giorno sono state studiate in associazione con ASA. Nei pazienti dopo recente procedura di rivascolarizzazione dell’arto inferiore a seguito di PAD sintomatica, l’efficacia e la sicurezza di rivaroxaban 2,5 mg due volte al giorno sono state studiate in associazione con l’anticoagulante ASA da solo oppure con ASA più clopidogrel di breve termine. Se necessario, la doppia terapia antipiastrinica con clopidogrel deve essere breve; una terapia antipiastrinica doppia a lungo termine deve essere evitata (vedere paragrafo 5.1).

Un trattamento in associazione ad altri agenti antipiastrinici, come per es. prasugrel o ticagrelor, non è stato investigato e non è raccomandato.

Si raccomanda una sorveglianza clinica in linea con la pratica anticoagulante per tutto il periodo di trattamento.

Rischio emorragico Come con altri anticoagulanti, i pazienti che assumono rivaroxaban devono essere tenuti sotto attenta osservazione per eventuali segni di sanguinamento. Si raccomanda di usarlo con cautela in condizioni di aumentato rischio di emorragia. La somministrazione di rivaroxaban deve essere interrotta se si verifica un’emorragia grave (vedere paragrafo 4.9).

In studi clinici il sanguinamento delle mucose (per es. epistassi, sanguinamento gengivale, gastrointestinale, urogenitale compresi sanguinamenti vaginali anomali o mestruazioni più abbondanti) e anemia sono stati osservati con maggiore frequenza nel corso di somministrazione a lungo termine di rivaroxaban in aggiunta a terapia antipiastrinica singola o doppia. Di conseguenza è ritenuto appropriato, in aggiunta ad un’adeguata sorveglianza clinica, che i test di laboratorio su emoglobina/ematocrito possono essere utili per rilevare sanguinamenti occulti e quantificare il rilievo clinico di sanguinamenti palesi.

Molti sottogruppi di pazienti, come descritti di seguito, presentano un rischio elevato di emorragia. Di conseguenza, l’impiego di rivaroxaban in associazione con doppia terapia antipiastrinica in pazienti con noto rischio di sanguinamento deve essere valutato alla luce della prevenzione di eventi aterotrombotici.. Inoltre, questi pazienti devono essere monitorati attentamente per segni e sintomi di complicazioni emorragiche ed anemia dopo l’inizio del trattamento (vedere paragrafo 4.8).

Qualsiasi inspiegabile diminuzione dell’emoglobina o della pressione sanguigna deve indurre ad una ricerca di un punto di sanguinamento. Benché il trattamento con rivaroxaban non richieda un monitoraggio di routine del livello di esposizione, i livelli di rivaroxaban misurati con un saggio calibrato anti-fattore Xa quantitativo possono essere utili in circostanze eccezionali in cui la conoscenza del livello di esposizione a rivaroxaban può aiutare a supportare decisioni cliniche, ad esempio, sovradosaggio e chirurgia d’urgenza (vedere paragrafi 5.1 e 5.2).

Compromissione renale Nei pazienti con grave compromissione della funzionalità renale (clearance della creatinina < 30 ml/min) i livelli plasmatici di rivaroxaban possono essere significativamente alti (1,6 volte la media), che possono comportare un aumentato rischio di sanguinamento. Rivaroxaban deve essere usato con prudenza nei pazienti con clearance della creatinina 15-29 ml/min. L’uso non è raccomandato nei pazienti con clearance della creatinina < 15 ml/min (vedere paragrafi 4.2 e 5.2).

Nei pazienti con compromissione renale moderata (clearance della creatinina 30-49 ml/min) che assumano contemporaneamente altri prodotti medicinali che aumentano la concentrazione plasmatica di rivaroxaban RIVAROXABAN EG deve essere usato con prudenza (vedere paragrafo 4.5).

Si deve prestare attenzione se i pazienti sono trattati in concomitanza con prodotti medicinali che influiscono sull’emostasi, come i medicinali antinfiammatori non steroidei (FANS), l’acido acetilsalicilico e gli inibitori dell’aggregazione piastrinica o gli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI) e gli inibitori della ricaptazione della serotonina-norepinefrina (SNRI). Nei pazienti a rischio di malattia gastrointestinale ulcerativa si può prendere in considerazione un adeguato trattamento profilattico (vedere paragrafi 4.5 e 5.1).

I pazienti trattati con rivaroxaban ed antipiastrinici devono ricevere un trattamento contemporaneo con FANS solo se il beneficio superi il rischio di emorragia.

Altri fattori di rischio emorragico Come per altri farmaci antitrombotici, rivaroxaban non è raccomandato nei pazienti con un rischio emorragico aumentato, come:

Disturbi del sanguinamento congeniti od acquisiti
Ipertensione arteriosa grave non controllata
Altre malattie gastrointestinali senza ulcerazione attiva che possano portare potenzialmente a

complicazioni emorragiche (per es. malattia intestinale infiammatoria, esofagite, gastrite e malattia da reflusso gastroesofageo)

Retinopatia vascolare
Bronchiectasia o storia di sanguinamento polmonare

Si deve usare con prudenza nei pazienti con SCA e MCC/PAD:

Con ≥75 anni di età, se associato ad ASA da solo o con ASA più clopidogrel oppure ticlopidina.

Il rischio-beneficio del trattamento deve essere valutato individualmente su base regolare.

Con basso peso corporeo (< 60 kg) se associato ad ASA da solo o con ASA più clopidogrel oppure

ticlopidina

Pazienti con MCC con grave insufficienza cardiaca sintomatica. Dati ricavati da studi indicano che tali

pazienti possono avere un beneficio minore dal trattamento con rivaroxaban (vedere paragrafo 5.1).

Pazienti con cancro I pazienti con patologia maligna possono presentare al contempo un rischio più elevato di sanguinamento e trombosi. Il solo beneficio del trattamento anticoagulante deve essere valutato in relazione al rischio di sanguinamento nei pazienti con cancro attivo, a seconda del sito del tumore, della terapia antineoplastica e dello stadio della malattia. I tumori localizzati nel tratto gastrointestinale o urogenitale sono stati correlati ad un elevato rischio di sanguinamento durante la terapia con rivaroxaban. Nei pazienti con neoplasia maligna ad alto rischio di emorragia l’impiego di rivaroxaban è controindicato (vedere paragrafo 4.3).

Pazienti con valvola cardiaca prostetica Rivaroxaban non deve essere utilizzato come profilassi antitrombotica nei pazienti che abbiano recentemente subito un impianto valvolare aortico transcatetere (TAVI). La sicurezza e l’efficacia di rivaroxaban non sono state studiate nei pazienti con valvola cardiaca prostetica, pertanto non ci sono dati a supporto del fatto che rivaroxaban fornisca un’adeguata anticoagulazione in questa popolazione di pazienti. In questi pazienti il trattamento con rivaroxaban non è raccomandato.

Pazienti con sindrome antifosfolipidica Gli anticoagulanti orali ad azione diretta (DOAC), tra cui rivaroxaban, non sono raccomandati nei pazienti con storia pregressa di trombosi ai quali sia stata diagnosticata la sindrome antifosfolipidica. In particolare, per pazienti triplo-positivi (per anticoagulante lupoide, anticorpi anti-cardiolipina e anticorpi anti–beta 2 glicoproteina I), il trattamento con DOAC può essere associato ad una maggiore incidenza di eventi trombotici ricorrenti rispetto alla terapia con antagonisti della vitamina K.

Pazienti con ictus e/o TIA pregressi Pazienti con SCA Rivaroxaban 2,5 mg è controindicato per il trattamento in pazienti con SCA con pregresso ictus o TIA (vedere paragrafo 4.3). Sono stati studiati pochi pazienti con SCA con pregresso ictus o TIA, ma i limitati dati disponibili indicano che tali pazienti non traggono beneficio dal trattamento.

Pazienti con MCC/PAD I pazienti con MCC/PAD con pregresso ictus emorragico o lacunare o con un ictus ischemico, non lacunare nel mese precedente non sono stati studiati (vedere paragrafo 4.3). I pazienti dopo recente procedura di rivascolarizzazione dell’arto inferiore a seguito di PAD sintomatica con ictus o TIA pregresso non sono stati studiati. Il trattamento con rivaroxaban 2,5 mg deve essere evitato in questi pazienti che assumono una doppia terapia antipiastrinica.

Per la riduzione del rischio potenziale di sanguinamento correlato all’uso contemporaneo di rivaroxaban e l’anestesia o puntura neurassiale (epidurale/spinale) si tenga in considerazione il profilo farmacocinetico di rivaroxaban. L’inserzione o la rimozione del catetere epidurale o la puntura lombare riesce al meglio quando l’effetto anticoagulante di rivaroxaban è stimato essere basso (vedere paragrafo 5.2). In ogni caso, la tempistica esatta per il raggiungimento di un effetto anticoagulante sufficientemente basso in ogni paziente non è nota.

Raccomandazioni posologiche prima e dopo procedure invasive ed interventi chirurgici Nel caso sia necessaria una procedura invasiva od un intervento chirurgico, rivaroxaban 2,5 mg deve essere interrotto almeno 12 ore prima dell’intervento, se possibile e sulla base del giudizio clinico del medico. Se il paziente deve essere sottoposto a chirurgia d’elezione e un effetto anticoagulante sia indesiderato, l’inibitore dell’aggregazione piastrinica deve essere interrotto in conformità con le indicazioni prescrittive del produttore. Nel caso la procedura non possa essere posticipata si deve valutare l’aumentato rischio di sanguinamento in relazione all’urgenza dell’intervento. Dopo la procedura invasiva o l’intervento chirurgico rivaroxaban deve essere ricominciato il prima possibile, a condizione che la situazione clinica lo permetta e che si sia stabilita una adeguata emostasi a giudizio del medico curante (vedere paragrafo 5.2).

Popolazione anziana All’aumentare dell’età può aumentare il rischio emorragico (vedere paragrafi 5.1 e 5.2).

Reazioni dermatologiche Nella sorveglianza post-marketing di rivaroxaban, la farmacovigilanza ha riportato gravi reazioni cutanee correlate a rivaroxaban, compreso la sindrome di Stevens-Johnson/necrolisi epidermale tossica e sindrome DRESS (vedere paragrafo 4.8). Nelle prime fasi della terapia i pazienti sembrano essere a più alto rischio di queste reazioni: l’insorgenza della reazione si verifica nella maggior parte dei casi entro le prime settimane di trattamento. Rivaroxaban deve essere interrotto ai primi segni di grave eruzione cutanea (per es. diffusa, intensa e/o con formazione di bolle) o di qualsiasi altro segno di ipersensibilità correlata a lesioni delle mucose.

Eccipienti Rivaroxaban EG contiene lattosio. I pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, deficit totale di lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa, cioè essenzialmente ‘senza sodio’.

04.5 Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione

Inibitori del CYP3A4 e della P-gp La co-somministrazione di rivaroxaban e ketoconazolo (400 mg una volta al giorno) o ritonavir (600 mg due volte al giorno) conduce ad un aumento dell’AUC media di rivaroxaban di 2,6 volte/2,5 volte e ad un incremento della C media di rivaroxaban di 1,7 volte/1,6 volte con un incremento significativo dell’effetto max farmacodinamico che può portare ad un aumento del rischio emorragico. Pertanto, l’utilizzo di rivaroxaban non è raccomandato nei pazienti che ricevono terapia sistemica concomitante con antimicotici azolici come ketoconazolo, itraconazolo, voriconazolo e posaconazolo od inibitori delle proteasi dell’HIV. Questi principi attivi sono forti inibitori sia di CYP3A4 che di P-gp (vedere paragrafo 4.4).

I principi attivi che inibiscono fortemente solo una delle vie di eliminazione di rivaroxaban, il CYP3A4 o Pgp, si ritiene che aumentino le concentrazioni plasmatiche di rivaroxaban in misura minore. Per es. la claritromicina (500 mg due volte al giorno), considerata un forte inibitore di CYP3A4 ed un moderato inibitore di P-gp ha portato ad un incremento nell’AUC media di rivaroxaban di 1,5 volte e ad un incremento nella C di 1,4 volte. L’interazione con la claritromicina non è probabilmente clinicamente max rilevante nella maggior parte dei pazienti, ma può essere potenzialmente significativa nei pazienti ad alto rischio. (Per i pazienti con ridotta funzionalità renale: vedere paragrafo 4.4).

L’eritromicina (500 mg tre volte al giorno), che inibisce moderatamente sia CYP3A4 che P-gp, ha portato ad un incremento nell’AUC media di rivaroxaban e nella C di 1,3 volte. L’interazione con eritromicina non è max. probabilmente clinicamente rilevante nella maggior parte dei pazienti, ma può essere potenzialmente significativa nei pazienti ad alto rischio. Nei soggetti con lieve compromissione renale l’eritromicina (500 mg tre volte al giorno) ha portato ad un incremento nell’AUC media di rivaroxaban di 1,8 volte ed a un incremento nella C di 1,6 volte, se max paragonato a soggetti con funzione renale normale. Nei soggetti con moderata compromissione renale, l’eritromicina ha portato ad un incremento nell’AUC media di rivaroxaban di 2,0 volte ed a un incremento nella C di 1,6 volte, se paragonato a soggetti con funzione renale normale. L’effetto dell’eritromicina max risulta additivo a quello della compromissione renale (vedere paragrafo 4.4).

Fluconazolo (400 mg una volta al giorno), considerato un moderato inibitore di CYP3A4, ha portato ad un incremento nell’AUC media di rivaroxaban di 1,4 volte e ad un incremento nella C di 1,3 volte. max L’interazione con il fluconazolo non è probabilmente clinicamente rilevante nella maggior parte dei pazienti, ma può essere potenzialmente significativa nei pazienti ad alto rischio. (Per i pazienti con ridotta funzionalità renale: vedere paragrafo 4.4).

A fronte dei limitati dati clinici disponibili per il dronedarone, la sua associazione con rivaroxaban deve essere evitata.

Anticoagulanti A seguito della somministrazione di enoxaparina (40 mg in dose singola) in associazione a rivaroxaban (10 mg in dose singola) è stato osservato un effetto additivo sull’attività dell’anti-fattore Xa senza effetti aggiuntivi sui test di coagulazione (PT, aPTT). L’enoxaparina non ha modificato la sulla farmacocinetica di rivaroxaban. A causa dell’aumentato rischio di sanguinamento occorre essere prudenti se i pazienti vengono trattati contemporaneamente con altri anticoagulanti (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).

FANS/inibitori dell’aggregazione piastrinica Non si è riscontrato alcun prolungamento clinicamente rilevante del tempo di sanguinamento dopo somministrazione contemporanea di rivaroxaban (15 mg) e naprossene 500 mg. Ciononostante, ci possono essere individui con una risposta farmacodinamica più accentuata. Quando rivaroxaban è stato somministrato in concomitanza con acido acetilsalicilico 500 mg, non sono state osservate interazioni farmacocinetiche o farmacodinamiche clinicamente significative. Clopidogrel (300 mg dose di carico seguita da 75 mg dose di mantenimento) non ha mostrato interazione farmacocinetica con rivaroxaban (15 mg), ma si è osservato un aumento rilevante nel tempo di sanguinamento in un sottogruppo di pazienti, che non era correlato all’aggregazione piastrinica, alla Pselectina o ai livelli del recettore GPIIb/IIIa. Occorre fare attenzione nel caso i pazienti sono trattati contemporaneamente con FANS (compreso l’acido acetilsalicilico) ed inibitori dell’aggregazione piastrinica, in quanto questi prodotti medicinali aumentano tipicamente il rischio di sanguinamenti (vedere paragrafo 4.4).

SSRIs/SNRIs Come con altri anticoagulanti può esserci la possibilità che i pazienti presentino un rischio elevato di sanguinamento nel caso SSRIs o SNRIs vengano somministrati contemporaneamente a causa dei loro effetti citati sulle piastrine. Nell’uso concomitante clinicamente programmato con rivaroxaban si sono osservate frequenze numericamente superiori di sanguinamenti importanti e meno importanti clinicamente rilevanti in tutti i gruppi di trattamento.

Warfarin Il passaggio di pazienti dall’antagonista della vitamina K warfarin (INR da 2,0 a 3,0) a rivaroxaban (20 mg) o da rivaroxaban (20 mg) a warfarin (INR da 2,0 a 3,0) ha aumentato il tempo di protrombina/INR (Neoplastin) più che in modo additivo (si possono osservare valori individuali di INR fino a 12), mentre gli effetti su aPTT, l’inibizione dell’attività del fattore Xa e il potenziale della trombina endogena sono stati additivi.

Se si desidera indagare gli effetti farmacodinamici di riveroxaban durante il periodo di transizione si possono utilizzare i test per l’attività dell’anti-fattore Xa, PiCT e Heptest, in quanto questi test non vengono influenzati dal warfarin. Il quarto giorno dopo l’ultima dose di warfarin, tutti i test (compresi PT, aPTT, inibizione dell’attività del fattore Xa ed ETP) hanno rispecchiato esclusivamente l’effetto di rivaroxaban. Se si desidera verificare gli effetti farmacodinamici di warfarin durante il periodo di transizione, si può utilizzare il parametro dell’INR in corrispondenza della concentrazione minima (C ) di rivaroxaban (24 trough ore dopo l’assunzione precedente di rivaroxaban), perché, in quel momento, tale test è influenzato in misura minima da rivaroxaban. Non sono state osservate interazioni farmacocinetiche tra warfarin e rivaroxaban.

Altre terapie concomitanti Non sono state osservate interazioni farmacocinetiche o farmacodinamiche clinicamente significative in caso di somministrazione congiunta di rivaroxaban e midazolam (substrato di CYP3A4), digossina (substrato di P-gp), atorvastatina (substrato di CYP3A4 e P-gp) od omeprazolo (inibitore di pompa protonica). Rivaroxaban non inibisce né induce alcuna delle isoforme principali di CYP, come CYP3A4. Non sono state osservate interazioni clinicamente rilevanti con il cibo (vedere paragrafo 4.2).

Parametri di laboratorio I parametri della coagulazione (ad es. PT, aPTT, HepTest) sono alterati come previsto dal meccanismo d’azione di rivaroxaban (vedere paragrafo 5.1).

04.6 Gravidanza e allattamento

Gravidanza La sicurezza e l‘efficacia di rivaroxaban nelle donne in gravidanza non sono state stabilite. Gli studi effettuati sugli animali hanno mostrato tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Per via della potenziale tossicità riproduttiva, del rischio emorragico intrinseco e dell’evidenza che rivaroxaban attraversa la placenta, RIVAROXABAN EG è controindicato durante la gravidanza (vedere paragrafo 4.3).

Le donne in età fertile devono evitare di restare incinte durante il trattamento con rivaroxaban.

Allattamento La sicurezza e l‘efficacia di rivaroxaban non sono state stabilite nelle donne che allattano al seno. I dati ricavati dagli animali indicano che rivaroxaban è escreto nel latte materno. Pertanto RIVAROXABAN EG è controindicato durante l’allattamento (vedere paragrafo 4.3). Il medico deve prendere la decisione se interrompere l’allattamento o interrompere la terapia/astenersi dalla terapia

Fertilità Non sono stati condotti studi specifici con rivaroxaban per determinarne gli effetti sulla fertilità nell’uomo. In uno studio sulla fertilità maschile e femminile nel ratto non sono stati riscontrati effetti (vedere paragrafo 5.3).

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Rivaroxaban ha una lieve influenza sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari. Reazioni avverse come sincope (frequenza: non comune) e capogiri (frequenza: comune) sono state riportate (vedere paragrafo 4.8). I pazienti che abbiano manifestato tali effetti indesiderati non devono guidare o usare macchinari.

04.8 Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza La sicurezza di rivaroxaban è stata valutata in tredici studi registrativi di fase III (vedere Tabella 1). Complessivamente sono stati esposti a rivaroxaban 69.608 pazienti adulti in diciannove studi di fase III e 488 pazienti pediatrici in due studi di fase II e due di fase III.

Tabella 1: Numero di pazienti studiati, dose massima giornaliera e durata del trattamento massima negli studi di fase III su adulti e pazienti pediatrici

Indicazione	Numero di pazienti *	Dose massima giornaliera		Durata del trattamento massima
Prevenzione degli eventi tromboembolici venosi (TEV) nei pazienti adulti sottoposti a intervento chirurgico d’elezione di sostituzione dell’anca o del ginocchio.	6.097	10 mg:	39 giorni
Prevenzione di TEV in pazienti clinicamente malati	3.997	10 mg:	39 giorni
Trattamento di trombosi venosa profonda (TVP), embolia polmonare (EP) e profilassi di recidiva	6.790	Giorno 1-21: 30 mg: Dal giorno 22 in poi: 20 mg Dopo minimo 6 mesi: 10 mg o 20 mg	21 mesi
Trattamento di TEV e prevenzione di recidiva di TEV nei neonati a termine e bambini al di sotto dei 18 anni dopo l’introduzione di trattamento anticoagulante standard	329	Aggiustamento posologico in base al peso corporeo per il raggiungimento di un’esposizione simile a quella osservata negli adulti trattati per TVP con 20 mg di rivaroxaban una volta al giorno	12 mesi
Prevenzione dell’ictus e dell’embolia sistemica nei pazienti affetti da fibrillazione atriale non valvolare	7.750	20 mg	41 mesi
Prevenzione di eventi aterotrombotici nei pazienti dopo SCA	10.225	5 mg o 10 mg co- somministrati rispettivamente con ASA o ASA più clopidogrel o ticlopidina	31 mesi
Prevenzione di eventi aterotrombotici nei pazienti con MCC/PAD	18.244	5 mg in associazione con ASA o 10 mg da solo	47 mesi
	3.256 **	5 mg in associazione con ASA	42 mesi

* Pazienti esposti ad almeno una dose di rivaroxaban. ** Dallo studio VOYAGER PAD.

Le reazioni avverse riportate più comunemente nei pazienti in terapia con rivaroxaban sono state sanguinamenti (vedere paragrafo 4.4 e “Descrizione di reazioni avverse selezionate” più sotto) (Tabella 2). I sanguinamenti riportati più comunemente sono stati epistassi (4,5%) ed emorragia del tratto gastrointestinale (3,8%).

Tabella 2: Percentuali di eventi emorragici * ed anemia in pazienti esposti al rivaroxaban nell’arco di studi di fase III completati negli adulti ed in età pediatrica

Indicazione			Qualsiasi sanguinamento			Anemia
Prevenzione degli eventi tromboembolici venosi (TEV)		6.8% dei pazienti			5,9% dei

nei pazienti adulti sottoposti a intervento chirurgico d’elezione di sostituzione dell’anca o del ginocchio.		pazienti
Prevenzione di tromboembolismo venoso in pazienti clinicamente malati	12,6% dei pazienti	2,1% dei pazienti
Trattamento di TVP, EP e prevenzione di recidiva	23% dei pazienti	1,6 % dei pazienti
Trattamento di TEV e prevenzione di recidiva di TEV nei neonati a termine e bambini al di sotto dei 18 anni dopo l’introduzione di trattamento anticoagulante standard	39,5 % dei pazienti	4,6 % dei pazienti
Prevenzione dell’ictus e dell’embolia sistemica nei pazienti affetti da fibrillazione atriale non valvolare	28 per 100 anni paziente	2,5 per 100 anni paziente
Prevenzione di eventi aterotrombotici nei pazienti dopo SCA	22 per 100 anni paziente	1,4 per 100 anni paziente
Prevenzione di eventi aterotrombotici nei pazienti con MCC/PAD	6,7 per 100 anni paziente	0,15 per 100 anni paziente **
	8,38 per 100 anni paziente #	0,74 per 100 anni paziente ***#

* Per tutti gli studi sul rivaroxaban tutti i casi di sanguinamento vengono raccolti, refertati e valutati. ** Nello studio COMPASS si riscontra un basso tasso di anemia, in quanto è stato applicato un approccio selettivo rispetto alla raccolta degli eventi avversi. *** È stato applicato un approccio selettivo rispetto alla raccolta degli eventi avversi. # Dallo studio VOYAGER-PAD.

Elenco tabellare delle reazioni avverse Le frequenze delle reazioni avverse riportate con rivaroxaban negli adulti e nella popolazione pediatrica sono riassunte nella tabella 3 sottostante, classificate per sistemi e organi (secondo MedDRA) e per frequenza.

Le frequenze sono definite come:

Molto comune Comune Non comune Raro Molto raro (< 1/10.000) Non nota (La frequenza non può essere valutata sulla base dei dati disponibili)

Tabella 3: Tutte le reazioni avverse riportate in pazienti adulti durante studi clinici di fase III o dopo l’utilizzo post-commercializzazione * ed in due studi di fase II e due di fase III nella popolazione pediatrica

Comune

Non comune

Raro

Molto raro

Non nota

Patologie del sistema emolinfopoietico

Anemia (compreso correlati parametri di laboratorio)

Trombocitosi (incluso conta piastrinica aumentata) A, trombocitopenia.

Disturbi del sistema immunitario

reazione allergica, dermatite allergica, angioedema ed edema allergico.

Reazioni anafilattiche incluso lo shock anafilattico.

Patologie del sistema nervoso

Capogiri,

Emorragia cerebrale

cefalea.	ed intracranica, sincope.
Patologie dell’occhio
Emorragia oculare (compreso sanguinamento congiuntivale).
Patologie cardiache
	Tachicardia.
Patologie vascolari
Ipotensione, ematomi.
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Epistassi, emottisi.			Polmonite eosinofila
Patologie gastrointestinali
Sanguinamento gengivale, emorragia del tratto gastrointestinale (incl. emorragia rettale), dolori gastrointestinali e addominali, dispepsia, nausea, costipazione A, diarrea, vomito A.	Bocca secca.
Patologie epatobiliari
Aumento delle transaminasi.	Compromissione epatica, bilirubina elevata, fosfatasi alcalina ematica elevata, GGT elevata A.	Ittero, bilirubina coniugata elevata (con o senza aumento concomitante di ALT), colestasi, epatite (incl. danno epatocellulare).
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Prurito (incl. casi non comuni di prurito generalizzato), eruzione cutanea, ecchimosi, emorragia cutanea e sottocutanea.	Orticaria.		Sindrome di Stevens- Johnson/Necrolisi epidermica tossica, sindrome DRESS.
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Dolore a un arto A.	Emartrosi.	Emorragia muscolare.		Sindrome compartimentale a seguito di

			emorragia.
Patologie renali e urinarie
Emorragia del tratto urogenitale (incl. ematuria e menorragia B), compromissione renale (incl. creatinina ematica elevata, urea ematica elevata).			Insufficienza renale/insufficienza renale acuta a seguito di sanguinamento sufficiente a causare ipoperfusione, nefropatia da anticoagulanti.
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Febbre A, edema periferico, forza ed energia generalmente diminuite (incl. stanchezza ed astenia).	Sensazione di star poco bene(compreso malessere).	Edema localizzato A.
Esami diagnostici
	LDH elevata A, lipasi elevata A, amilasi elevata A.
Traumatismo, avvelenamento e complicanze procedurali
Emorragia post- procedurale (incl. anemia postoperatoria ed emorragia da ferita), contusioni, essudato da ferite A.		Pseudoaneurisma vascolare C.

A Osservato nella prevenzione della TEV nei pazienti adulti sottoposti a intervento chirurgico d’elezione di sostituzione dell’anca o del ginocchio B Osservato nel trattamento TVP, EP e nella prevenzione di recidiva come molto comune nelle donne < 55 anni C Osservato come non comune nella prevenzione di eventi aterotrombotici nei pazienti dopo SCA (a seguito di intervento coronarico percutaneo) * È stato applicato un approccio selettivo preordinato per la raccolta degli eventi avversi in studi selettivi di fase III. L’incidenza delle reazioni avverse non è aumentata e non sono state registrate nuove reazioni avverse farmacologiche dopo l’analisi di questi studi.

Descrizione delle reazioni avverse selezionate A causa del suo meccanismo d’azione farmacologico l’uso di rivaroxaban può essere associato ad un aumento del rischio di emorragie occulte o conclamate in qualsiasi tessuto od organo, che possono indurre anemia postemorragica. Segni, sintomi e gravità (compreso l’esito fatale) varieranno a seconda della sede e dell’entità o portata del sanguinamento e/o dell’anemia (vedere paragrafo 4.9 “Gestione dei sanguinamenti”). Negli studi clinici i sanguinamenti delle mucose (ad es. epistassi, sanguinamenti gengivali, gastrointestinali e urogenitali, compresi sanguinamenti vaginali o sanguinamenti mestruali aumentati) e l’anemia sono stati segnalati più frequentemente, rispetto al trattamento con AVK, durante il trattamento a lungo termine con rivaroxaban. Di conseguenza è ritenuto appropriato, in aggiunta ad un’adeguata sorveglianza clinica, che i test di laboratorio su emoglobina/ematocrito possono essere utili per rilevare sanguinamenti occulti e quantificare il rilievo clinico di sanguinamenti palesi. Il rischio di sanguinamento può essere aumentato in determinate categorie di pazienti, ad es. nei pazienti con grave ipertensione arteriosa non controllata e/o trattati congiuntamente con altri medicinali che abbiano effetti sull’emostasi (vedere “Rischio emorragico” al paragrafo 4.4). Il sanguinamento mestruale può essere di intensità e/o durata maggiore. Le complicanze emorragiche possono presentarsi con debolezza, pallore, capogiro, cefalea o gonfiori di origine sconosciuta, dispnea e shock di origine non nota. In alcuni casi, come conseguenza dell’anemia, sono stati osservati sintomi di ischemia cardiaca come dolore toracico o angina pectoris. Sono state segnalate con rivaroxaban le note complicanze delle emorragie gravi, come la sindrome compartimentale e l’insufficienza renale dovuta a ipoperfusione e la nefropatia da anticoagulanti. Pertanto, nella valutazione delle condizioni dei pazienti in terapia anticoagulante occorre considerare l’eventualità di un’emorragia.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

04.9 Sovradosaggio

Sono state segnalati rari casi di sovradosaggio fino a 1960 mg. In caso di sovradosaggio, il paziente deve essere monitorato attentamente riguardo a complicanze di sanguinamento o altri eventi avversi (vedere paragrafo “Gestione del sanguinamento”). A causa dell’assorbimento limitato, ci si attende un effetto tetto senza ulteriori aumenti dell’esposizione plasmatica media a dosi sovraterapeutiche di 50 mg di rivaroxaban o superiori. È disponibile un antidoto specifico (andexanet alfa) in grado di antagonizzare gli effetti farmacodinamici di rivaroxaban (vedere Riassunto delle caratteristiche del prodotto di andexanet alfa). In caso di sovradosaggio di rivaroxaban può essere preso in considerazione l’uso di carbone vegetale attivo per ridurre l’assorbimento.

Se il sanguinamento non può essere controllato con le misure descritte, deve essere considerata la somministrazione di uno specifico antidoto per l’inibitore del fattore Xa (andexanet alfa), che antagonizza l’effetto farmacodinamico di rivaroxaban, oppure un agente procoagulante specifico, come il concentrato di complesso protrombinico (PCC), il concentrato di complesso protrombinico attivato (APCC) o il fattore VIIa ricombinante (r-FVIIa). Tuttavia, ad oggi esiste un’esperienza clinica molto limitata con l’uso di questi prodotti medicinali nei soggetti trattati con rivaroxaban. La raccomandazione si basa anche su dati preclinici limitati. Andrebbe presa in considerazione l’eventualità di ripetere la somministrazione di fattore VIIa ricombinante, adattandone il dosaggio sulla base del miglioramento del sanguinamento. Sulla base della disponibilità locale, in caso di sanguinamenti maggiori, deve essere presa in considerazione la consultazione di un esperto della coagulazione (vedere paragrafo 5.1).

Non è previsto che la protamina solfato e la vitamina K influiscano sull’attività anticoagulante di rivaroxaban. Vi è esperienza limitata con l’acido tranexamico e nessuna esperienza con l’acido aminocaproico ed aprotinina nei soggetti trattati con rivaroxaban. Non esistono né un razionale scientifico di un possibile beneficio né esperienze con l’uso di emostatici sistemici come desmopressina nei soggetti trattati con rivaroxaban. A causa dell’elevato legame con le proteine plasmatiche non è previsto improbabile che rivaroxaban sia dializzabile.

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: agenti antitrombotici, inibitori diretti del fattore Xa, codice ATC: B01AF01

Meccanismo d’azione Rivaroxaban è un inibitore diretto ed altamente selettivo del fattore Xa, con biodisponibilità orale. L’inibizione del Fattore Xa interrompe le vie intrinseca ed estrinseca della cascata della coagulazione, inibendo sia la formazione di trombina sia lo sviluppo di trombi. Rivaroxaban non inibisce la trombina (Fattore II attivato) e non è stato dimostrato alcun effetto sulle piastrine.

In uno studio clinico farmacologico sull’antagonizzazione degli effetti farmacodinamici di rivaroxaban in soggetti sani adulti (no=22) sono stati valutati gli effetti di una dose singola (50 U.I./kg) di due diversi tipi di PCC, il fattore PCC a 3 Fattori (Fattori II, IX e X) e PCC a 4 Fattori (Fattori II, VII, IX e X). Il PCC a 3 Fattori ha ridotto i valori medi del PT (Neoplastin) approssimativamente di 1,0 secondi entro 30 minuti in confronto ad una diminuzione di circa 3,5 secondi osservata con PCC a 4 Fattori. Diversamente, il PCC a 3 Fattori ha evidenziato un effetto generale maggiore e più rapido sulle modifiche di transizione nella generazione della trombina endogena rispetto al PCC a 4 Fattori (vedere paragrafo 4.9). Il tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) e il HepTest sono anch’essi prolungati in misura dosedipendente; tuttavia non sono consigliati per determinare gli effetti farmacodinamici di rivaroxaban. Durante il trattamento con rivaroxaban, un monitoraggio dei parametri della coagulazione non è necessario nella pratica clinica. Comunque, qualora clinicamente indicato, i livelli plasmatici di rivaroxaban possono essere misurati mediante un test anti-Fattore Xa quantitativamente calibrato (vedere paragrafo 5.2).

Efficacia e sicurezza clinica SCA Il programma clinico di rivaroxaban è stato creato per dimostrare l’efficacia di rivaroxaban nella prevenzione della morte di origine cardiovascolare, di infarto del miocardio (IM) o ictus in soggetti con recente SCA (infarto del miocardio con sopraslivellamento del tratto ST [STEMI], infarto del miocardio senza sopraslivellamento del tratto ST [NSTEMI] o angina instabile [UA]). Nello studio pivotal in doppio cieco ATLAS ACS 2 TIMI 51, 15.526 pazienti sono stati assegnati a caso in modalità 1:1:1 ad uno dei tre gruppi di trattamento:

Rivaroxaban 2,5 mg per os due volte al giorno, 5 mg per os due volte al giorno o placebo due volte al giorno in associazione ad ASA da solo o con ASA più una tienopiridina (clopidogrel o ticlopidina). I pazienti con SCA al di sotto dei 55 anni dovevano avere il diabete mellito o un pregresso IM. Il tempo medio di trattamento è stato di 13 mesi e la durata del trattamento complessivo è stata fino a 3 anni. Il 93,2% dei pazienti ha ricevuto ASA contemporaneamente ad un trattamento con una tienopiridina ed il 6,8% ASA da solo. Tra i pazienti che hanno assunto una terapia antipiastrinica doppia il 98,8% ha assunto clopidogrel, lo 0,9% ticlopidina e lo 0,3% prasugrel. I pazienti hanno avuto la prima dose di rivaroxaban da un minimo di 24 ore fino a 7 giorni (tempo medio 4,7 giorni) dopo il ricovero ospedaliero, ma il più presto possibile dopo la stabilizzazione dell’evento di SCA, compresa la procedura di rivascolarizzazione e quando la terapia parenterale anticoagulante sarebbe normalmente interrotta. Sia il regime con 2,5 mg due volte al giorno che quello con 5 mg due volte al giorno si sono dimostrati efficaci nel ridurre ulteriormente l’incidenza di eventi cardiovascolari a fronte di trattamento antipiastrinico standard. Il regime con 2,5 mg due volte al giorno ha ridotto la mortalità e vi è evidenza che una dose più bassa abbia avuto un rischio inferiore di emorragia; pertanto si raccomanda l’uso di rivaroxaban 2,5 mg due volte al giorno in associazione ad acido acetilsalicilico (ASA) da solo o con ASA più clopidogrel o ticlopidina per la prevenzione di eventi aterotrombotici in pazienti adulti dopo SCA con marcatori cardiaci elevati. Nel confronto col placebo, rivaroxaban ha ridotto in maniera significativa l’endpoint primario composito di morte per evento cardiovascolare, IM o ictus. Il beneficio è stato evidenziato da una riduzione di morte per evento cardiovascolare e IM e si è rivelato presto con un effetto del trattamento costante per l’intero periodo di trattamento (vedere Tabella 4 e Figura 1). Anche il primo endpoint secondario (morte per qualsiasi causa, IM o ictus) è stato ridotto in maniera significativa. Un’analisi retrospettiva aggiuntiva ha mostrato una riduzione nominalmente significativa nella percentuale di incidenza di trombosi dello stent paragonata a placebo (vedere Tabella 4). Le percentuali di incidenza per il principale outcome di sicurezza (innesto di bypass arterioso non coronarico (CABG) eventi emorragici maggiori TIMI) sono state più alte nei pazienti trattati con rivaroxaban rispetto a quelli che hanno assunto placebo (vedere Tabella 6). Comunque la percentuale di incidenza è stata dello stesso livello tra rivaroxaban e placebo riguardo i fattori di eventi di sanguinamento fatali, ipotensione che richiede trattamento con agenti inotropici endovenosi ed intervento chirurgico per sanguinamenti in corso.

Nella Tabella 5, vengono presentati i risultati di efficacia dei pazienti sottoposti ad intervento coronarico percutaneo (PCI). I risultati di sicurezza in questo sottogruppo di pazienti sottoposti a PCI sono stati paragonabili con quelli complessivi di sicurezza.

I pazienti con elevati biomarcatori (troponina o CK-MB) e senza pregresso ictus/TIA hanno costituito l’80% della popolazione dello studio. Anche i risultati di questa popolazione di pazienti sono stati in linea con i risultati di efficacia e sicurezza complessivi.

Tabella 4: Risultati di efficacia da ATLAS ACS 2 TIMI 51 di fase III

Popolazione dello studio		Pazienti con recente sindrome coronarica acuta a)
Dose di trattamento		Rivaroxaban 2,5 mg, due volte al giorno,	Placebo No=5.113 n (%)
		No=5.114
		n (%)
		Hazard Ratio (HR) (IC 95%) e p-value b)
Morte cardiovascolare; IM o ictus	313 (6,1 %) 0,84 (0,72, 0,97) p=0,020 *		376 (7,4 %)
Morte per cause di ogni tipo, IM o ictus	320 (6,3 %) 0,83 (0,72, 0, 97) p=0, 016 *		386 (7,5 %)
Morte cardiovascolare	94 (1,8 %) 0,66 (0,51, 0, 86) p=0,002 *		143 (2,8 %)
Morte per cause di ogni tipo	103 (2,0 %) 0,68 (0,53, 0, 87) p=0,002 *		153 (3,0 %)
IM	205 (4,0 %) 0,90 (0,75, 1, 09) p=0,270		229 (4,5 %)
Ictus	46 (0,9 %) 1,13 (0,74, 1,73) p=0,562		41 (0,8 %)
Trombosi da stent	61 (1,2 %) 0,70 (0,51, 0,97) p=0,033 *		87 (1,7 %)

a) Il set del intent to treat analysis modificato (intent to treat total analysis settato per trombosi da stent) b) Vs. placebo; Log-Rank p-value * Statisticamente superiore ** Nominalmente significativo

Tabella 5: Risultati di efficacia da ATLAS ACS 2 TIMI 51 di fase III in pazienti sottoposti a PCI

Popolazione dello studio		Pazienti con recente sindrome coronarica acuta sottoposti a PCI a)
Dose di trattamento		Rivaroxaban 2,5 mg, due volte al giorno,		Placebo No=3.096 n (%)
		No=3.114
		n (%)HR (IC 95%) e p-value b)
Morte cardiovascolare; IM o ictus	153 (4,9 %) 0,94 (0,75, 1,17) p=0,572		165 (5,3 %)
Morte cardiovascolare	24 (0,8 %) 0,54 (0,33, 0,89) p=0,013 **		45 (1,5 %)
Morte per cause di ogni tipo	31 (1,0 %) 0,64 (0,41, 1,01) p=0,053		49 (1,6 %)
IM	115 (3,7 %) 1,03 (0,79, 1,33) p=0,829		113 (3,6 %)
Ictus	27 (0,9 %) 1,30 (0,74, 2,31) p=0,360		21 (0,7 %)
Trombosi di stent	47 (1,5 %) 0,66 (0,46, 0,95) p=0,026 **		71 (2,3 %)

a) Il set del intent to treat analysis modificato (intent to treat total analysis settato per trombosi da stent)b) Vs. placebo; Log-Rank p-value ** Nominalmente significativo

Tabella 6: Risultati di sicurezza da ATLAS ACS 2 TIMI 51 di fase III

Popolazione dello studio		Pazienti con recente sindrome coronarica acuta a)
Dose di trattamento		Rivaroxaban 2,5 mg, due volte al giorno,	Placebo No=5.125 n (%)
		No=5.115
		n (%)
		HR (IC 95%) e p-value b)
Non-CABG eventi di sanguinamento maggiore TIMI	65 (1,3 %) 3,46 (2,08, 5,77) p=< 0,001 *		19 (0,4 %)
Eventi di sanguinamento fatali	6 (0,1 %) 0,67 (0,24, 1,89) p=0,450		9 (0,2 %)
Emorragia intracranica sintomatica	14 (0,3 %) 2,83 (1,02, 7,86) p=0,037		5 (0,1 %)
Ipotensione che necessita trattamento con agenti inotropici endovenosi	3 (0,1 %)		3 (0,1 %)
Intervento chirurgico per sanguinamento in corso	7 (0,1 %)		9 (0,2 %)
Trasfusione di 4 o più unità di sangue per un periodo di 48 ore	19 (0,4 %)		6 (0,1 %)

a) Popolazione di sicurezza, in trattamento b) Vs. placebo; Log-Rank p-value * Statisticamente significativo Figura 1: Tempo di prima comparsa dell’endpoint principale di efficacia (morte cardiovascolare, IM o ictus)

LEGENDA Figura 1: Rivaroxaban 2,5 mg due volte al giorno Tasso cumulative di eventi (%) Hazard Ratio; 0,84; IC 95%: (0,72, 0,97); p-value=0,020 Giorni correlati dopo randomizzazione No. di pazienti a rischio MCC/PAD Lo studio COMPASS di fase III (27.395 pazienti, 78,0% maschi, 22,0% femmine) ha dimostrato l’efficacia e sicurezza di rivaroxaban nella prevenzione di un insieme di morte cardiovascolare, IM, ictus in pazienti con MCC o PAD sintomatica ad alto rischio di eventi ischemici. I pazienti sono stati seguiti mediamente per 23 mesi e massimo 3,9 anni.

I soggetti non necessitanti di trattamento continuato con un inibitore della pompa protonica sono stati assegnati casualmente a pantoprazolo o placebo. Tutti i pazienti sono stati randomizzati nella modalità 1: 1: 1 a rivaroxaban 2,5 mg due volte al giorno/ASA 100 mg una volta al giorno, a rivaroxaban 5 mg due volte al giorno o ad ASA 100 mg una volta al giorno da solo ed i loro corrispondenti placebo.

I pazienti con MCC avevano MCC multivasale e/o IM pregresso. Riguardo ai pazienti < 65 anni di età è stata richiesta aterosclerosi riguardante almeno due letti vascolari o almeno due rischi cardiovascolari aggiuntivi.

I pazienti con PAD avevano interventi pregressi come bypass chirurgico o angioplastica percutanea transluminale o amputazione di piede o arto a causa di malattia vascolare arteriosa oppure claudicatio intermittens con rapporto della pressione sanguigna della caviglia/ braccio <0,90 e/o stenosi arteriosa periferica significative oppure rivascolarizzazione della carotide pregressa o stenosi della carotide asintomatica ≥ 50%. I criteri di esclusione hanno compreso la necessità di terapia antipiastrinica doppia od altre terapie antipiastriniche non ASA oppure terapia anticoagulante orale ed i pazienti con alto rischio emorragico o insufficienza cardiaca con frazione di eiezione < 30 % oppure New York Heart Association classe III o IV, oppure qualsiasi ictus ischemico, non lacunare entro 1 mese o ictus emorragico o lacunare nell’anamnesi.

Rivaroxaban 2,5 mg due volte al giorno in associazione ad ASA 100 mg una volta al giorno si è dimostrato superiore ad ASA 100 mg nella riduzione del riscontro composito principale di morte cardiovascolare, IM, ictus (vedere Tabella 7 e Figura 2).

Si è riscontrato un aumento significativo del principale outcome di sicurezza (eventi emorragici maggiori secondo ISTH modificato) nei pazienti trattati con riveroxaban 2,5 mg due volte al giorno in associazione ad ASA 100 mg una volta al giorno rispetto a pazienti che hanno assunto ASA 100 mg (vedere Tabella 8).

Riguardo all’outcome principale di efficacia, il beneficio osservato con rivaroxaban 2,5 mg due volte al giorno più ASA 100 mg una volta al giorno rispetto ad ASA 100 mg una volta al giorno è stato HR=0,89 (IC 95% 0,7-1,1) nei pazienti ≥ 75 anni (incidenza: 6,3% vs 7,0%) e HR=0,70 (IC 95% 0,6-0,8) nei pazienti < 75 anni (3,6% vs 5,0%). Riguardo l’emorragia maggiore secondo ISTH modificato, l’aumento del rischio osservato è stato HR=2,12 (IC 95% 1,5-3,0) nei pazienti ≥ 75 anni (5,2% vs 2,5%) e HR=1,53 (IC 95% 1,21,9) nei pazienti < 75 anni (2,6% vs 1,7%).

L’impiego di pantoprazolo 40 mg una volta al giorno in aggiunta a farmaco di studio antipiastrinico in pazienti senza necessità di un inibitore della pompa protonica non ha mostrato alcun beneficio nel prevenire eventi del tratto gastrointestinale superiore (cioè un insieme di sanguinamento gastrointestinale del tratto superiore, ulcera gastrointestinale del tratto superiore o blocco o perforazione del tratto gastrointestinale superiore); la percentuale d’incidenza di eventi del tratto gastrointestinale superiore è stata di 0,39/100 anni/paziente nel gruppo con pantoprazolo 40 mg una volta al giorno e 0,44/100 anni/paziente nel gruppo con placebo una volta al giorno.

Tabella 7: Risultati di efficacia da COMPASS fase III

Popolazione dello studio	Pazienti con MCC/PAD a)
Dose di trattamento		Rivaroxaban 2,5 mg bid			ASA 100 mg od No=9.126
		in associazione con ASA
		100 mg una volta al
		giorno
		No=9.152
		Pazienti con	KM %	KM %		Pazienti con	KM %		HR	p-value b)
		eventi				eventi			(IC 95%)

Ictus, IM o morte cardiovascolare	379 (4,1 %)		5,20 %		496 (5,4 %)		7,17%	0,76 (0,66;0,86)		p=0,00004 *
– Ictus	83 (0,9 %)		1,17 %		142 (1,6 %)		2,23 %	0,58 (0,44;0,76)		p=0,00006
– IM	178 (1,9 %)		2,46 %		205 (2,2 %)		2,94 %	0,86 (0,70;1,05)		p=0,14458
– Morte cardiovascolare	160 (1,7 %)		2,19 %		203 (2,2 %)		2,88 %	0,78 (0,64;0,96)		p=0,02053

Mortalità per tutte le cause	313 (3,4 %)		4,50 %		378 (4,1 %)		5,57 %	0,82 (0.71;0.96)
Ischemia degli arti acuta	22 (0,2 %)		0,27 %		40 (0,4 %)		0,60 %	0,55 (0,32;0,92)

a) Set di intention to treat analysis, analisi primaria b) vs ASA 100 mg; Log-Rank p-value * La riduzione dell’outcome primariodi efficacia è stata statisticamente superiore. bid: bis in die (due volte al giorno); CI: intervallo di confidenza; KM %: stime di Kaplan-Meier sull’incidenza cumulativa, Rischio calcolato a 900 giorni; CV: cardiovascolare; IM: infarto del miocardio; od: una volta al giorno

Tabella 8: Risultati di sicurezza da COMPASS fase III

Popolazione dello studio		Pazienti con MCC/PAD a)
Dose di trattamento		Rivaroxaban 2,5 mg bid		ASA 100 mg od	Hazard Ratio (IC 95%) p-value b)
		in associazione con ASA
		100 mg od
		No=9.152		No=9.126
		n (rischio cum. %)		n (rischio cum. %)
Sanguinamento maggiore secondo ISTH modificato	288 (3,9 %)		170 (2,5 %)		1,70 (1,40;2,05) p=0,00001
– Eventi di sanguinamento fatali	15 (0,2 %)		10 (0,2 %)		1,49 (0,67;3,33) p=0,32164
– Sanguinamento sintomatico in organi critici (non-fatale)	63 (0,9 %)		49 (0,7 %)		1,28 (0,88;1,86) p=0,19679
– Sanguinamento nel sito chirurgico necessitante reintervento (non fatale, non in organo critico)	10 (0,1 %)		8 (0,1 %)		1,24 (0,49;3,14) p=0,65119
– Sanguinamento necessitante ricovero ospedaliero (non fatale, non in organo critico, non necessitante reintervento)	208 (2,9 %)		109 (1,6 %)		1,91 (1,51;2,41) p=0,00001
– Con ricovero	172 (2,3 %)		90 (1,3 %)		1,91 (1,48;2,46) p=0,00001
– Senza ricovero	36 (0,5 %)		21 (0,3 %)		1,70 (0,99;2,92) p=0,04983
Sanguinamento gastrointestinale maggiore	140 (2,0 %)		65 (1,1 %)		2,15 (1,60;2,89) p=0,00001
Emorragia intracranica maggiore	28 (0,4 %)		24 (0,3 %)		1,16 (0,67;2,00) p=0,59858

a) Set di intention to treat analysis, analisi primaria b) vs ASA 100 mg; Log-Rank p-value bid: bis in die (due volte al giorno); CI: intervallo di confidenza; Rischio cum.: rischio di incidenza cumulativa (stime di Kaplan-Meier) a 30 mesi; ISTH: Società Internazionale di Trombosi ed Emostasi; od:

una volta al giorno Figura 2: Tempo di prima insorgenza dell’outcome primario di efficacia (ictus, infarto del miocardio, morte cardiovascolare) nel COMPASS

LEGENDA Figura 2: Rivaroxaban 2,5 mg due volte al giorno; ASA 100 mg una volta al giorno stime di Kaplan-Meier (%) a 30 mesi Probabilità cumulativa (%) Confronto Hazard Ratio (IC 95%) Giorni dalla randomizzazione Numero dei soggetti a rischio

bid: bis in die (due volte al giorno); od: una volta al giorno; CI: intervallo di confidenza

Pazienti dopo recente procedura di rivascolarizzazione dell’arto inferiore a seguito di PAD sintomatica Nello studio pivotal in doppio cieco di fase III VOYAGER PAD, 6.564 pazienti dopo recente procedura di rivascolarizzazione dell’arto inferiore (procedura chirurgica o endovascolare, compresa quella ibrida) a seguito di PAD sintomatica sono stati assegnati a caso ad uno dei due gruppi per trattamento antipiastrinico:

rivaroxaban 2,5 mg due volte al giorno in associazione con ASA 100 mg una volta al giorno, oppure ASA 100 mg una volta al giorno in modalità 1:1. Ai pazienti è stato permesso di assumere in aggiunta una dose standard di clopidogrel una volta al giorno fino a 6 mesi. L’obiettivo dello studio era dimostrare l’efficacia e sicurezza di rivaroxaban più ASA nella prevenzione dell’infarto del miocardio, ictus ischemico, morte cardiovascolare, ischemia acuta dell’arto o i amputazione maggiore ad eziologia vascolare nei pazienti dopo recente procedura di rivascolarizzazione dell’arto inferiore a seguito di PAD sintomatica. Pazienti di età ≥ 50 con documentata PAD aterosclerotica sintomatica dell’arto inferiore da moderata a grave riscontrata da tutto quello che segue: Sono stati inclusi clinicamente (cioè limitazioni funzionali), anatomicamente (cioè riscontro per immagini di PAD distale verso l’arteria iliaca esterna) ed emodinamicamente (indice cavigliabraccio [ABI] ≤ 0,80 oppure indice alluce-braccio [TBI] ≤ 0,60 per pazienti con storia pregressa di rivascolarizzazione dell’arto oppure ABI ≤ 0,85 o TBI ≤ 0,65 per pazienti con storia pregressa di rivascolarizzazione dell’arto. Sono stati esclusi i pazienti con necessità di terapia antipiastrinica doppia per 6 mesi o di qualsiasi terapia antipiastrinica aggiuntiva diversa da ASA e clopidogrel o terapia anticoagulante orale, così come i pazienti con emorragia intracranica, ictus o TIA all’anamnesi o i pazienti con eGFR < 15 ml/min. La durata media di follow up è stata di 24 mesi ed il follow up massimo di 4,1 anni. L’età media dei pazienti arruolati è stata di 67 anni ed il 17% della popolazione arruolata aveva > 75 anni. Il tempo mediano dalla procedura di rivascolarizzazione di valutazione per iniziare il trattamento dello studio è stato 5 giorni nella popolazione complessiva (6 giorni dopo rivascolarizzazione chirurgica e 4 giorni dopo quella endovascolare comprese le procedure ibride). Complessivamente il 53,0% dei pazienti ha ricevuto una terapia con clopidogrel di fondo a breve termine con una durata media di 31 giorni. In linea col protocollo di studio il trattamento dello studio poteva essere iniziato al più presto, ma non più tardi di 10 giorni dopo una procedura riuscita di rivascolarizzazione ed una volta che l’emostasi fosse accertata.

Rivaroxaban 2,5 mg due volte al giorno in associazione con ASA 100 mg una volta al giorno è stato superiore nella riduzione del l’outcome primariocomposito di infarto del miocardio, ictus ischemico, morte cardiovascolare, ischemia acuta dell’arto e amputazione maggiore ad eziologia vascolare rispetto al solo ASA (vedere Tabella 9). L’outcome primario di sicurezza su eventi emorragici maggiori TIMI è risultato aumentato nei pazienti trattati con rivaroxaban ed ASA, con nessun incremento di sanguinamento fatale o intracranico (vedere Tabella 10). L’outcome secondario di efficacia è stato investigato in un ordine preordinato e gerarchico (vedere Tabella 9).

Tabella 9: Risultati di efficacia da VOYAGER PAD fase III

Popolazione dello studio		Pazienti dopo recente procedura di rivascolarizzazione dell’arto inferiore a seguito di PAD sintomatica a)
Dose di trattamento	Rivaroxaban 2,5 mg bid in associazione con ASA 100 mg od No=3.286 n (rischio cum. %) c)	Rivaroxaban 2,5 mg bid		ASA 100 mg od	Hazard Ratio (IC 95%) d)
		in associazione con ASA
		100 mg od
		No=3.286		No=3.278
		n (rischio cum. %) c)		n (rischio cum. %)
				c)
Outcome primario di efficacia principale b)	508 (15,5 %)		584 (17,8 %)		0,85 (0,76;0,96) p=0,0043 e)*
– IM	131 (4,0 %)		148 (4,5 %)		0,88 (0,70;1,12)
– Ictus ischemico	71 (2,2 %)		82 (2,5 %)		0,87 (0,63;1,19)
– Morte cardiovascolare	199 (6,1 %)		174 (5,3 %)		1,14 (0,93;1,40)
– Ischemia acuta degli arti f)	155 (4,7 %)		227 (6,9 %)		0,67 (0,55;0,82)
– Amputazione maggiore ad eziologia vascolare	103 (3,1 %)		115 (3,5 %)		0,89 (0,68;1,16)
Outcome secondario di efficacia
Indice non pianificato di Rivascolarizzazione dell’arto a seguito di ischemia recidiva dell’arto	584 (17,8 %)		655 (20,0 %)		0,88 (0,79;0,99) p=0,0140 e)*
Ospedalizzazione per causa coronarica o periferica (arto inferiore) di natura trombotica	262 (8,0 %)		356 (10,9 %)		0,72 (0,62;0,85) p=0,0001 e)*
Mortalità per tutte le cause	321 (9,8 %)		297 (9,1 %)		1,08 (0,92;1,27)
Eventi di TEV	25 (0,8 %)		41 (1,3 %)		0,61 (0,37;1,00)

a) Set dell’ intention to treat analysis, analisi primaria; giudicato da ICAC b) Aggregato di IM, ictus ischemico, morte cardiovascolare (morte cardiovascolare e morte per causa ignota), ischemia acuta dell’arto e amputazione maggiore di eziologia vascolare c) È presa in considerazione solo la prima insorgenza dell’evento di riscontro sotto analisi entro l’ambito di dati da un soggetto d) HR (IC 95%) si basa sul modello dei rischi proporzionali di Cox stratificato (Cox proportional hazards model stratified) per tipo di procedura e utilizzo di clopidogrel con il trattamento come unica covariata. e) Il p-value unilaterale si basa sul test dei ranghi logaritmici secondo il tipo di procedura ed utilizzo di clopidogrel col trattamento come fattore. f) L’ischemia acuta dell’arto viene definita come improvviso significativo peggioramento della perfusione dell’arto, con un nuovo deficit del battito o con necessità di intervento terapeutico (cioè trombolisi o trombectomia oppure rivascolarizzazione urgente) e richiedente ospedalizzazione. * L’outcome di riduzione di efficacia è stato statisticamente superiore. ALI: Ischemia acuta dell’arto; bid: bis in die (due volte al giorno); od: una volta al giorno; CI: intervallo di confidenza; IM: infarto del miocardio; CV: cardiovascolare; ICAC: Comitato di Valutazione Clinica Indipendente

Tabella 10: Risultati di sicurezza da VOYAGER PAD di fase III

Popolazione dello studio		Pazienti dopo recente procedura di rivascolarizzazione dell’arto inferiore a seguito di PAD sintomatica a)
Dose di trattamento	Rivaroxaban 2,5 mg bid in associazione con ASA 100 mg od No=3.256 n (rischio cum. %) b)	Rivaroxaban 2,5 mg bid		ASA 100 mg od		Rapporto di rischio (IC 95%) c) Valore di p-d)
		in associazione con ASA
		100 mg od
		No=3.256		No=3.248
		n (rischio cum. %) b)		n (rischio cum. %)
				b)
Sanguinamento Maggiore TIMI: (CABG / non-CABG)	62 (1,9 %)		44 (1,4 %)		1,43 (0,97;2,10) p=0,0695
– Sanguinamento fatale	6 (0,2 %)		6 (0,2 %)		1,02 (0,33;3,15)
– Sanguinamento intracranico	13 (0,4 %)		17 (0,5 %)		0,78 (0,38;1,61)
– Sanguinamento evidente correlato con caduta di Hb ≥ 5 g/dl / Hct ≥ 15%	46 (1,4 %)		24 (0,7 %)		1,94 (1,18;3,17)
Sanguinamento Maggiore secondo ISTH	140 (4,3 %)		100 (3,1 %)		1,42 (1,10;1,84) p=0,0068
– Sanguinamento fatale	6 (0,2 %)		8 (0,2 %)		0,76 (0,26;2,19)
Sanguinamento critico di organo non fatale	29 (0,9 %)		26 (0,8 %)		1,14 (0,67;1,93)
Sanguinamento non maggiore clinicamente rilevante secondo ISTH	246 (7,6 %)		139 (4,3 %)		1,81 (1,47;2,23)

a) Insieme analitico sulla sicurezza (tutti i soggetti randomizzati con minimo una dose del farmaco oggetto dello studio), ICAC: Comitato di Valutazione Clinica Indipendente b) N = numero dei soggetti con eventi, N = numero di soggetti a rischio, % = 100 * n/N, n/100 anni/paziente = rapporto del numero di soggetti con gli eventi incidenti / aggregato al momento del rischio c) HR (IC 95%) si basa sul modello dei rischi proporzionali di Cox stratificato tramite il tipo di procedura e l’utilizzo di clopidogrel con il trattamento come unica covariata. d) P-value bilaterale (two sided) si basa sul test dei ranghi logaritmici secondo il tipo di procedura ed utilizzo di clopidogrel col trattamento come fattore.

MCC con insufficienza cardiaca Lo studio COMMANDER HF ha compreso 5.022 pazienti con insufficienza cardiaca e malattia coronarica (MCC) significativa dopo ospedalizzazione per scompenso cardiaco (SC); i pazienti sono stati assegnati random rispettivamente ad uno dei due gruppi di trattamento: rivaroxaban 2,5 due volte al giorno (N=2.507) o placebo corrispondente (N=2.515),. La durata media complessiva del trattamento di studio è stata di 504 giorni. I pazienti dovevano avere avuto SC sintomatico per almeno 3 mesi e frazione di eiezione del ventricolo sinistro (FE) ≤ 40% entro un anno dall’arruolamento. La frazione di eiezione media allo stato basale è stata del 34% (IQR: 28%-38%) ed il 53% dei soggetti mostrava NYHA Classe III o IV.

L’analisi primaria dell’efficacia (cioè l’aggregato della mortalità multicausale, IM o ictus) non ha mostrato differenza statisticamente significativa tra il gruppo con rivaroxaban 2,5 mg due volte al giorno ed il gruppo con placebo con un HR=0,94 (IC 95% 0,84-1,05), p=0,270. Riguardo la mortalità multicausale non si sono riscontrate differenze tra rivaroxaban e placebo nel numero di eventi (rapporto d’evento per 100 anni/paziente; 11,41 vs 11,63, HR: 0,98; IC 95%: da 0,87 a 1,10; p=0,743). I rapporti d’evento per IM per 100 anni/paziente (rivaroxaban vs. placebo) sono stati 2,08 vs 2,52 (HR 0,83; IC 95%: da 0,63 a 1,08; p=0,165) e per ictus i rapporti d’evento per 100 anni/paziente sono stati 1,08 vs 1,62 (HR: 0,66; IC 95%: da 0,47 a 0,95; p=0,023). Il principale outcome di sicurezza (cioè aggregato di emorragia fatale o sanguinamento in distretto critico con potenziale di disabilità permanente) è comparso rispettivamente in 18 (0,7%) pazienti nel gruppo di trattamento con rivaroxaban 2,5 mg due volte al giorno e in 23 pazienti (0,9%) nel gruppo placebo, (HR=0,80; IC 95% 0,43-1,49; p=0,484). Si è verificato un aumento statisticamente significativo in sanguinamenti maggiori secondo ISTH nel gruppo con rivaroxaban rispetto a quello con placebo (rapporto evento per 100 anni/paziente: 2,04 vs 1,21, HR 1,68; IC 95%: da 1,18 a 2,39; p=0,003). Nei pazienti con insufficienza cardiaca lieve e moderata gli effetti del trattamento per il sottogruppo di studio COMPASS sono stati simili a quelli riscontrati in tutta la popolazione dello studio (vedere paragrafo MCC/PAD).

Pazienti ad alto rischio con sindrome antifosfolipidica con positività tripla In uno studio multicentrico in aperto randomizzato sponsorizzato da ricercatore con aggiudicazione dell’endpoint in cieco, rivaroxaban è stato messo a confronto con warfarin in pazienti con storia di trombosi ad alto rischio di eventi tromboembolici, a cui era stata posta una diagnosi di sindrome da anticorpi antifosfolipidi (positivi a tutti e 3 i test per anticorpi antifosfolipidi: anticoagulante lupoide, anticorpi anticardiolipina e anticorpi anti-beta 2 glicoproteina I. Lo studio è stato interrotto prematuramente dopo l’arruolamento di 120 pazienti a causa di un esubero di eventi tra i pazienti del braccio con rivaroxaban. Il follow up medio è stato di 569 giorni. 59 pazienti sono stati randomizzati per rivaroxaban 20 mg (15 mg per i pazienti con clearance della creatinina (CrCl) < 50 ml/min) e 61 per warfarin (INR 2,0-3,0). Eventi tromboembolici sono insorti nel 12% dei pazienti assegnati al rivaroxaban (4 ictus ischemici e 3 infarti del miocardio). Non si sono riportati eventi nel gruppo di pazienti assegnati a warfarin. Sanguinamento importante è comparso in 4 pazienti (7%) del gruppo con rivaroxaban e in 2 pazienti (3%) del gruppo con warfarin.

Popolazione pediatrica L’Agenzia Europea dei Medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli studi con il medicinale di riferimento contenente rivaroxaban in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica per la prevenzione di eventi tromboembolici (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).

05.2 Proprietà farmacocinetiche

Assorbimento Rivaroxaban è rapidamente assorbito con concentrazioni massime (C ) che si riscontrano da 2 a 4 ore dopo max l’assunzione della compressa.

L’assorbimento orale di rivaroxaban è pressoché completo e la biodisponibilità orale per la compressa da 2,5 mg e 10 mg è elevata (80 – 100%), indipendentemente dal digiuno o dall’assunzione di cibo. L’assunzione con il cibo non influisce sull’AUC o la C di rivaroxaban alla dose di 2,5 mg e 10 mg. Le compresse di max rivaroxaban 2,5 mg e 10 mg possono essere assunte con o senza cibo.

Le farmacocinetiche di rivaroxaban sono grosso modo lineari fino a circa 15 mg una volta al giorno. A dosi più elevate di rivaroxaban l’assorbimento è limitato dalla dissoluzione, con riduzione della biodisponibilità e del tasso di assorbimento all’aumentare della dose. Questo è più marcato a digiuno rispetto a dopo i pasti. La variabilità delle farmacocinetiche di rivaroxaban è moderata con una variabilità interindividuale (CV%) compresa tra il 30% e il 40%.

L’assorbimento di rivaroxaban dipende dal sito di rilascio nel tratto gastrointestinale. Si è riscontrata una diminuzione dell’AUC del 29% e del 56% rispetto alle compresse quando il granulato di rivaroxaban viene rilasciato nell’intestino tenue prossimale. L’esposizione viene ulteriormente ridotta quando rivaroxaban è rilasciato nell’intestino tenue distale o nel colon ascendente.Pertanto, la somministrazione di rivaroxaban distale dallo stomaco deve essere evitata in quanto ciò può portare ad un assorbimento ridotto e conseguentemente a una ridotta esposizione al rivaroxaban.

La biodisponibilità (AUC e C ) è stata equiparabile rispetto alla compressa intera nella somministrazione di max rivaroxaban 20 mg per via orale come compressa frantumata mischiata a purea di mele o in sospensione in acqua e come somministrazione per mezzo di sondino nasogastrico seguito da un pasto liquido. Dato il profilo farmacocinetico dose-proporzionale predittivo di rivaroxaban, i risultati di biodisponibilità derivanti da questo studio sembrano essere applicabili a dosi più basse di rivaroxaban.

Distribuzione Nell’uomo, il legame con le proteine plasmatiche è elevato e raggiunge circa il 92%-95%, con la siero albumina che è il principale legante. Il volume di distribuzione è moderato, con un V di circa 50 litri. ss

Biotrasformazione ed eliminazione Approssimativamente i 2/3 della dose somministrata di rivaroxaban subiscono una degradazione metabolica; una metà viene poi eliminata per via renale e l’altra metà per via fecale. Il rimanente 1/3 della dose somministrata viene escreto direttamente per via renale come principio attivo immodificato nelle urine, principalmente per secrezione renale attiva. Rivaroxaban viene metabolizzato tramite il CYP3A4, il CYP2J2 e con meccanismi indipendenti dal CYP. La degradazione ossidativa del gruppo morfolinone e l’idrolisi dei legami ammidici sono i siti principali di biotrasformazione. In base ai dati ottenuti in vitro, rivaroxaban è un substrato delle proteine di trasporto P-gp (glicoproteina P) e Bcrp (breast cancer resistance protein, proteina resistente del carcinoma della mammella). Rivaroxaban immodificato è il composto principale presente nel plasma umano, nel quale non si rilevano metaboliti importanti o attivi circolanti. Con una clearance sistemica di circa 10 l/h, rivaroxaban può essere definito una sostanza a bassa clearance. Dopo somministrazione endovenosa di una dose di 1 mg, l’emivita di eliminazione è di circa 4,5 ore. Dopo somministrazione orale, l’eliminazione viene ad essere limitata dal tasso di assorbimento. L’eliminazione di rivaroxaban dal plasma avviene con un’emivita terminale di 5 – 9 ore nei soggetti giovani, e con un’emivita terminale di 11 – 13 ore negli anziani.

Popolazioni speciali Sesso di appartenenza Non sono state riscontrate differenze clinicamente significative nelle farmacocinetiche e nelle farmacodinamiche tra i pazienti di sesso maschile e femminile.

Popolazione anziana Nei pazienti anziani sono state osservate concentrazioni plasmatiche maggiori che nei pazienti giovani, con valori di AUC medi di circa 1,5 volte superiori, soprattutto dovuti alla (apparente) ridotta clearance renale e totale. Non è necessaria alcuna modifica di dosaggio.

Differenti categorie di peso I valori estremi di peso corporeo (< 50 kg o > 120 kg) hanno avuto solo un’influenza ridotta sulle concentrazioni plasmatiche di rivaroxaban (meno del 25%). Non è necessaria alcuna modifica di dosaggio.

Differenze interetniche Non sono state osservate differenze interetniche clinicamente rilevanti fra pazienti caucasici, afroamericani, ispanici, giapponesi o cinesi riguardo alla farmacocinetica e alla farmacodinamica di rivaroxaban.

Compromissione epatica Nei pazienti cirrotici con lieve compromissione della funzione epatica (classificati come Child Pugh A) sono state osservate solo lievi variazioni della farmacocinetica di rivaroxaban (aumento medio di 1,2 volte dell’AUC di rivaroxaban), pressoché paragonabili a quelle del gruppo sano di controllo. Nei pazienti cirrotici con moderata compromissione epatica (classificati come Child Pugh B), l’AUC media di rivaroxaban è risultata significativamente aumentata di 2,3 volte rispetto ai volontari sani. L’AUC del farmaco non legato è risultata aumentata di 2,6 volte. Questi pazienti presentavano anche ridotta eliminazione renale di rivaroxaban, similmente ai pazienti con moderata compromissione della funzione renale. Non sono disponibili dati sui pazienti con grave compromissione epatica. L’inibizione dell’attività del Fattore Xa è risultata aumentata di 2,6 volte nei pazienti con moderata compromissione epatica rispetto ai volontari sani; anche il prolungamento del PT è risultato aumentato di 2,1 volte. I pazienti con moderata compromissione epatica sono risultati più sensibili a rivaroxaban, con conseguente aumento dell’inclinazione della retta di correlazione PK/PD tra concentrazione e PT. Rivaroxaban è controindicato nei pazienti con malattie epatiche associate a coagulopatia e rischio di sanguinamento clinicamente rilevante, compresi i pazienti cirrotici con Child Pugh B e C (vedere paragrafo 4.3).

Compromissione renale È stato riscontrato un aumento dell’esposizione a rivaroxaban correlato alla riduzione della funzionalità renale, sulla base della determinazione della clearance della creatinina. Nei soggetti con compromissione della funzione renale lieve (clearance della creatinina 50 – 80 ml/min), moderata (clearance della creatinina 30 – 49 ml/min) e grave (clearance della creatinina 15 – 29 ml/min), le concentrazioni plasmatiche di rivaroxaban (AUC) sono risultate aumentate, rispettivamente, di 1,4, 1,5 e 1,6 volte. Gli aumenti corrispondenti degli effetti farmacodinamici sono stati più pronunciati. Nei soggetti con compromissione della funzione renale lieve, moderata e grave, l’inibizione complessiva dell’attività del fattore Xa è risultata aumentata, rispettivamente, di un fattore 1,5, 1,9 e 2,0 in confronto ai volontari sani; similmente, il PT è risultato aumentato, rispettivamente, di 1,3, 2,2 e 2,4 volte. Non sono disponibili dati in pazienti con clearance della creatinina < 15 ml/min. A causa dell’elevato legame con le proteine plasmatiche non è previsto che rivaroxaban sia dializzabile. Si sconsiglia l’uso in pazienti con clearance della creatinina < 15 ml/min. Rivaroxaban deve essere usato con cautela nei pazienti con clearance della creatinina compresa tra 15 e 29 ml/min (vedere paragrafo 4.4).

Dati farmacocinetici nei pazienti Nei pazienti in trattamento con rivaroxaban 2,5 mg due volte al giorno per la prevenzione di eventi aterotrombotici con SCA la media geometrica della concentrazione (intervallo di predizione 90%) dopo 2-4 ore e circa 12 ore dopo l’assunzione (che approssimativamente rappresentano la concentrazione massima e minima nell’intervallo di assunzione) era rispettivamente di 47 (13 – 123) e 9,2 (4,4 – 18) μg/l.

Relazione farmacocinetica/farmacodinamica Il rapporto farmacocinetica/farmacodinamica (FC/FD) tra la concentrazione plasmatica di rivaroxaban e diversi endpoint FD (inibizione del Fattore Xa, PT, aPTT, HepTest) è stato valutato dopo somministrazione di un ampio spettro di dosi (5 – 30 mg due volte al giorno). Il rapporto fra la concentrazione di rivaroxaban e l’attività del Fattore Xa viene descritto al meglio tramite un modello E . Per il PT, il modello di regressione max lineare generalmente descrive meglio i dati. A seconda dei differenti reagenti usati per il PT, lo slope differisce considerevolmente. Quando è stato usato Neoplastin per il PT, il PT basale era di circa 13 s e lo slope di circa 3-4 s/(100 µg/l). I risultati delle analisi di FC/FD in fase II e III sono comparabili con i dati ottenuti nei soggetti sani.

Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia nei bambini e negli adolescenti fino ai 18 anni non sono state verificate per quello che riguarda le indicazioni SCA e MCC/PAD.

05.3 Dati preclinici di sicurezza

I dati non-clinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base degli studi convenzionali di sicurezza farmacologica, tossicità a dosi singole, fototossicità, genotossicità, potenziale cancerogeno e tossicità giovanile (esposizione post-natale).

Gli effetti osservati negli studi di tossicità a dosi ripetute erano prevalentemente dovuti all’eccessiva attività farmacodinamica di rivaroxaban. Nel ratto sono stati osservati livelli plasmatici aumentati di IgG e IgA a livelli di esposizione clinicamente rilevanti.

Nel ratto non sono stati riscontrati effetti sulla fertilità maschile o femminile. Gli studi su animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva correlata al meccanismo d’azione farmacologica di rivaroxaban (ad es. complicanze emorragiche). A concentrazioni plasmatiche clinicamente rilevanti, sono state osservate tossicità embrio-fetale (perdita post-impianto, ossificazione ritardata/progredita, macchie epatiche multiple chiare), aumentata incidenza di malformazioni comuni e alterazioni placentari. Nello studio pre- e postnatalità nel ratto, è stata osservata una riduzione della vitalità della prole a dosi tossiche per la madre.

06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 Eccipienti

Nucleo della compressa Cellulosa microcristallina Lattosio monoidrato Povidone Amido, pregelatinizzato Crospovidone Sodio laurilsolfato Magnesio stearato

Rivestimento Ipromellosa E464 Titanio diossido E171 Macrogol 4000 E1521 Ossido di ferro giallo E172

06.2 Incompatibilità

Non pertinente.

06.3 Periodo di validità

3 anni Compresse frantumate Le compresse di rivaroxaban frantumate sono stabili in acqua o in purea di mela fino a 4 ore.

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione

Questo medicinale non richiede particolari condizioni di conservazione.

06.5 Natura e contenuto della confezione

Blister in PVC/PVDC/Alluminio

Confezioni da 20, 20×1, 28, 28×1, 56, 56×1, 196 e 196×1 compresse rivestite con film.

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione

Nessun requisito particolare.

Frantumazione delle compresse Le compresse di rivaroxaban possono essere frantumate e messe in sospensione in 50 ml di acqua e somministrate tramite sondino nasogastrico o sonda gastrica per nutrizione dopo conferma di collocamento della sonda. Dopo la procedura la sonda deve essere irrorata con acqua. Siccome l’assorbimento di rivaroxaban dipende dal sito di rilascio del principio attivo, la somministrazione distale di rivaroxaban dallo stomaco deve essere evitata, in quanto ciò piò portare ad un assorbimento ridotto e di conseguenza ad una ridotta esposizione al principio attivo. Non si richiede un’alimentazione enterale dopo somministrazione di compresse da 2,5 mg.

07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

EG S.p.A., Via Pavia 6, 20136 Milano

08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio

049674017 – “2,5 mg compresse rivestite con film” 20 compresse in blister Pvc/Pvdc/Al 049674029 – “2,5 mg compresse rivestite con film” 20×1 compresse in blister Pvc/Pvdc/Al divisibile per dose unitaria 049674031 – “2,5 mg compresse rivestite con film” 28 compresse in blister Pvc/Pvdc/Al 049674043 – “2,5 mg compresse rivestite con film” 28×1 compresse in blister Pvc/Pvdc/Al divisibile per dose unitaria 049674056 – “2,5 mg compresse rivestite con film” 56 compresse in blister Pvc/Pvdc/Al 049674068 – “2,5 mg compresse rivestite con film” 56×1 compresse in blister Pvc/Pvdc/Al divisibile per dose unitaria 049674070 – “2,5 mg compresse rivestite con film” 196 compresse in blister Pvc/Pvdc/Al 049674082 – “2,5 mg compresse rivestite con film” 196×1 compresse in blister Pvc/Pvdc/Al divisibile per dose unitaria

09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione

7 Marzo 2023

10.0 Data di revisione del testo

Gennaio 2024 1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE

RIVAROXABAN EG 10 mg compresse rivestite con film

2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Ogni compressa rivestita con film contiene 10 mg di rivaroxaban.

Eccipiente con effetto noto Ogni compressa rivestita con film contiene 49 mg di lattosio (come monoidrato), vedere paragrafo 4.4.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICA

Compressa rivestita con film (compressa).

Compresse rivestite con film rosa chiaro, rotonde, biconvesse con un diametro di circa 6 mm.

4. INFORMAZIONI CLINICHE

4.1. Indicazioni terapeutiche

Prevenzione degli eventi tromboembolici venosi (TEV) nei pazienti adulti sottoposti ad intervento chirurgico d’elezione di sostituzione dell’anca o del ginocchio.

Trattamento di trombosi venosa profonda (TVP), embolia polmonare (EP) e profilassi di recidiva di TVP e EP nell’adulto. (vedere paragrafo 4.4 per i pazienti con EP emodinamicamente instabili).

4.2. Posologia e modo di somministrazione

Posologia

Prevenzione della TEV nei pazienti adulti sottoposti a intervento chirurgico d’elezione di sostituzione dell’anca o del ginocchio La dose raccomandata di RIVAROXABAN EG è di 10 mg, assunta per via orale una volta al giorno. La dose iniziale deve essere presa da 6 a 10 ore dopo l’intervento, nel momento in cui l’emostasi sia conseguita.

La durata del trattamento dipende dal rischio individuale del paziente di tromboembolismo venoso, determinato dal tipo di intervento chirurgico ortopedico.

Nei pazienti sottoposti a interventi di chirurgia maggiore all’anca, si raccomanda un trattamento di 5

settimane.

Nei pazienti sottoposti a interventi di chirurgia maggiore al ginocchio, si raccomanda un trattamento di 2

settimane.

In caso di dimenticanza di una dose, il paziente deve prendere RIVAROXABAN EG immediatamente e proseguire il giorno seguente con l’assunzione mono giornaliera abituale.

Trattamento della TVP, trattamento della EP e prevenzione delle recidive di TVP ed EP La dose raccomandata per il trattamento iniziale di TVP acuta o EP è di 15 mg due volte al giorno per le prime tre settimane, seguita da 20 mg una volta al giorno per il proseguo del trattamento e la prevenzione di TVP e EP ricorrenti.

Una durata breve del trattamento (almeno 3 mesi) deve essere presa in considerazione per i pazienti con TVP o EP causate da fattori di rischio transitori (cioè chirurgia maggiore recente o traumi). Una durata di trattamento più lunga deve essere presa in considerazione per pazienti con TVP o EP indotte non correlate a maggiori fattori di rischio transitori, TVP o EP non indotte o TVP o EP ricorrenti all’anamnesi.

Quando sia indicata una prevenzione estesa di TVP o EP ricorrenti (dopo completamento di terapia per TVP o EP di almeno 6 mesi), la dose raccomandata è di 10 mg una volta al giorno. Nei pazienti nei quali il rischio di TVP o EP ricorrenti sia considerato alto, come quelli con comorbidità complicate o che abbiano sviluppato TVP o EP ricorrenti e siano sottoposti ad estesa prevenzione con RIVAROXABAN EG10 mg una volta al giorno, si deve prendere in considerazione una dose di 20 mg una volta al giorno.

La durata della terapia e la scelta posologica devono essere personalizzate dopo una attenta valutazione dei benefici del trattamento rispetto al rischio di sanguinamento (vedere paragrafo 4.4).

	Periodo di tempo	Piano posologico		Dose massima giornaliera
Trattamento e prevenzione delle recidive di TVP ed EP	Giorno 1-21	15 mg due volte al giorno.	30 mg
	Dal giorno 22	20 mg una volta al giorno	20 mg
Prevenzione delle recidive di TVP ed EP	Dopo completamento di terapia per TVP ed EP di almeno 6 mesi	10 mg una volta al giorno oppure 20 mg una volta al giorno	10 mg o 20 mg

È disponibile una confezione di introduzione del trattamento di RIVAROXABAN EG per le prime 4 settimane per il trattamento di TVP/EP per supportare il passaggio posologico da 15 mg a 20 mg dopo il giorno 21.

Se si dovesse dimenticare una dose durante la fase di trattamento con 15 mg due volte al giorno (giorno 121), il paziente deve prendere RIVAROXABAN EG immediatamente per assicurare un’assunzione di 30 mg al giorno di RIVAROXABAN EG. In questo caso le due compresse da 15 mg possono essere assunte tutte in una volta. Il giorno seguente il paziente deve proseguire con un’assunzione regolare di 15 mg due volte al giorno come raccomandato.

In caso di dimenticanza di una dose durante la fase di trattamento con l’assunzione di una dose al giorno, il paziente deve prendere RIVAROXABAN EG immediatamente e proseguire il giorno seguente con l’assunzione mono giornaliera abituale come raccomandato. La dose non deve essere raddoppiata nello stesso giorno per compensare la dose dimenticata.

Nel passaggio di pazienti da AVK a RIVAROXABAN EG i valori dell’International Normalised Ratio (INR) possono rivelare dei falsi valori elevati dopo l’assunzione di RIVAROXABAN EG. L’INR è un indicatore non valido per la misurazione dell’attività anticoagulante di RIVAROXABAN EG e pertanto non deve essere utilizzato (vedere paragrafo 4.5).

Passaggio da RIVAROXABAN EG ad antagonisti della vitamina K (AVK) La transizione da RIVAROXABAN EG a AKV potenzialmente porta ad un’attività anticoagulante inadeguata. Un’adeguata azione anticoagulante continua deve essere assicurata nel passaggio a qualsiasi terapia anticoagulante alternativa. Si deve rimarcare che RIVAROXABAN EG può contribuire ad un elevato INR. Nei pazienti in transizione da RIVAROXABAN EG a AVK AVK deve essere somministrato in associazione, finché l’INR arriva a ≥ 2,0. Per i primi due giorni del periodo di transizione deve essere somministrato un dosaggio iniziale standard di AVK, seguito da un dosaggio di AVK parametrato alla rilevazione dell’INR. Nel momento in cui i pazienti assumono sia RIVAROXABAN EG che AVK l’INR non deve essere rilevato prima che siano trascorse 24 ore dalla dose precedente ma prima della dose successiva di RIVAROXABAN EG. Una volta che RIVAROXABAN EG è dismesso la rilevazione dell’INR può essere condotta con affidabilità non prima di 24 ore dopo l’ultima dose (vedere paragrafi 4.5 e 5.2).

Popolazioni speciali

Non è necessario adattare il dosaggio nei casi di compromissione renale da lieve (clearance della

creatinina 50-80 ml/min) a moderata (clearance della creatinina 30-49 ml/min) per la prevenzione di TEV in pazienti adulti sottoposti a chirurgia elettiva per sostituzione di anca o ginocchio (vedere paragrafo 5.2).

Non è richiesto alcun adattamento del dosaggio rispetto a quello raccomandato nei pazienti con lieve

compromissione renale (clearance della creatinina 50- 80 ml/min) che siano trattati per TVP, per EP o per la prevenzione di TVP e EP ricorrenti (vedere paragrafo 5.2). Per i pazienti con moderata (clearance della creatinina 30- 49 ml/min) o grave (clearance della creatinina 15- 29 ml/min) compromissione renale: i pazienti devono essere trattati con 15 mg due volte al giorno per le prime 3 settimane. Successivamente, quando la dose raccomandata è di 20 mg una volta al giorno, si può considerare una riduzione della dose da 20 mg una volta al giorno a 15 mg una volta al giorno, se il rischio stimato di emorragia del paziente supera quello di TVP e EP ricorrenti. La raccomandazione per l’uso di 15 mg è basata sui modelli di PK e non è stato studiato in questo contesto clinico (vedere paragrafi 4.4, 5.1 e 5.2). Quando la dose raccomandata sia di 10 mg una volta al giorno, non è necessario alcun aggiustamento posologico diverso da quello raccomandato.

Popolazione anziana Non è richiesto alcun aggiustamento della dose (vedere paragrafo 5.2).

Peso corporeo Non è richiesto alcun aggiustamento della dose (vedere paragrafo 5.2).

Sesso di appartenenza Non è richiesto alcun aggiustamento della dose (vedere paragrafo 5.2).

Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia di rivaroxaban compresse 10 mg nei bambini di età compresa tra 0 e 18 anni non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili. Le compresse di RIVAROXABAN EG 10 mg non sono raccomandate per l’uso nei bambini al di sotto dei 18 anni di età.

Modo di somministrazione RIVAROXABAN EG è per uso orale. Le compresse possono essere assunte con o senza cibo (vedere 4.5 e 5.2).

Frantumazione delle compresse Per i pazienti incapaci di inghiottire le compresse intere, le compresse di RIVAROXABAN EG possono essere frantumate e mescolate con acqua o ad una purea di mele prima dell’uso e somministrate per via orale. Le compresse frantumate possono anche essere somministrate tramite sondino nasogastrico (vedere paragrafi 5.2 e 6.6).

4.3. Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Sanguinamento clinicamente significativo in atto.

Malattia epatica associata a coagulopatia e a rischio di sanguinamento clinicamente rilevante, compresi i pazienti cirrotici con Child Pugh B e C (vedere paragrafo 5.2).

Gravidanza ed allattamento (vedere paragrafo 4.6).

4.4. Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Si raccomanda una sorveglianza clinica in linea con la pratica anticoagulante per tutto il periodo di trattamento.

Molti sottogruppi di pazienti, come descritti di seguito, presentano un rischio elevato di emorragia. Questi pazienti devono essere monitorati per segni e sintomi di complicazioni emorragiche ed anemia dopo l’inizio del trattamento (vedere paragrafo 4.8). Nei pazienti che assumono RIVAROXABAN EG per la prevenzione di TEV dopo chirurgia elettiva di sostituzione di anca o ginocchio, il trattamento deve essere fatto sulla base di esami fisici regolari del paziente, stretto monitoraggio del drenaggio della ferita chirurgica e misurazione periodica dell’emoglobina. Qualsiasi inspiegabile diminuzione dell’emoglobina o della pressione sanguigna deve indurre ad una ricerca di un punto di sanguinamento.

Benché il trattamento con rivaroxaban non richieda un monitoraggio di routine del livello di esposizione, livelli di rivaroxaban misurati con un saggio calibrato dell’anti-fattore Xa quantitativo possono essere utili in circostanze eccezionali in cui la conoscenza del livello di esposizione a rivaroxaban può aiutare a supportare decisioni cliniche, ad esempio, sovradosaggio e chirurgia d’urgenza (vedere paragrafi 5.1 e 5.2).

Nei pazienti con compromissione renale moderata (clearance della creatinina 30-49 ml/min) che assumano contemporaneamente altri prodotti medicinali che aumentano la concentrazione plasmatica di RIVAROXABAN EG deve essere usato con prudenza (vedere paragrafo 4.5).

Altri fattori di rischio emorragico Come per altri farmaci antitrombotici, rivaroxaban non è raccomandato nei pazienti con un rischio emorragico aumentato, come:

Disturbi del sanguinamento congeniti od acquisiti
Ipertensione arteriosa grave non controllata
Altre malattie gastrointestinali senza ulcera in atto che possa portare potenzialmente a complicazioni

emorragiche (per es. malattia intestinale infiammatoria, esofagite, gastrite e malattia da reflusso gastroesofageo)

Retinopatia vascolare
Bronchiectasia o storia di sanguinamento polmonare

Pazienti con sindrome antifosfolipidica Gli anticoagulanti orali ad azione diretta (DOAC), tra cui rivaroxaban, non sono raccomandati nei pazienti con storia pregressa di trombosi ai quali sia stata diagnosticata la sindrome antifosfolipidica. In particolare, per pazienti triplo-positivi (per anticoagulante lupoide, anticorpi anticardiolipina e anticorpi anti–beta 2glicoproteina I), il trattamento con DOAC può essere associato a una maggiore incidenza di eventi trombotici ricorrenti rispetto alla terapia con antagonisti della vitamina K.

Chirurgia della frattura dell’anca L’efficacia e la sicurezza di rivaroxaban non sono state valutate in studi clinici postintervento su pazienti sottoposti ad interventi chirurgici per frattura dell’anca.

Pazienti con EP emodinamicamente instabili o pazienti che necessitano di trombolisi od embolectomia polmonare Rivaroxaban non è raccomandato come alternativa all’eparina non frazionata in pazienti con embolia polmonare che sono emodinamicamente instabili o che possono essere sottoposti a trombolisi od embolectomia polmonare, in quanto la sicurezza e l’efficacia di rivaroxaban in queste condizioni cliniche non sono state stabilite.

Anestesia o puntura spinale/epidurale Quando si utilizzano anestesia neurassiale (anestesia spinale/epidurale) o puntura spinale/epidurale, i pazienti trattati con agenti antitrombotici per la prevenzione di complicanze tromboemboliche sono esposti al rischio di sviluppare un ematoma epidurale o spinale che può condurre a paralisi prolungata o permanente. Il rischio di questi eventi può aumentare in caso di uso post-operatorio di cateteri epidurali a permanenza o di uso concomitante di medicinali che influiscono sull’emostasi. Il rischio può aumentare anche in caso di punture epidurali o spinali traumatiche o ripetute. I pazienti devono essere frequentemente monitorati per eventuali segni e sintomi di deficit neurologico (per es. intorpidimento o debolezza alle gambe, disfunzione intestinale o vescicale). Se si nota una compromissione neurologica, sono necessari una diagnosi e un trattamento immediati. Prima di un intervento neurassiale il medico deve valutare il potenziale beneficio rispetto al rischio presente nei pazienti in terapia anticoagulante o nei pazienti che devono assumere anticoagulanti per la tromboprofilassi. Per la riduzione del rischio potenziale di sanguinamento correlato all’uso contemporaneo di rivaroxaban e l’anestesia o puntura neurassiale (epidurale/spinale) si tenga in considerazione il profilo farmacocinetico di rivaroxaban. L’inserzione o la rimozione del catetere epidurale o la puntura lombare riesce al meglio quando l’effetto anticoagulante di rivaroxaban è stimato essere basso (vedere paragrafo 5.2). Prima di rimuovere il catetere epidurale devono trascorrere almeno 18 ore dopo l’ultima somministrazione di rivaroxaban. Dopo la rimozione del catetere, devono trascorrere almeno 6 ore prima di somministrare la successiva dose di rivaroxaban. Se sopravviene una puntura traumatica, la somministrazione di rivaroxaban deve essere spostata di 24 ore.

Raccomandazioni posologiche prima e dopo procedure invasive ed interventi chirurgici diversi dalla chirurgia elettiva per la sostituzione dell’anca o del ginocchio Nel caso sia necessaria una procedura invasiva od un intervento chirurgico, rivaroxaban 10 mg deve essere interrotto almeno 24 ore prima dell’intervento, se possibile e sulla base del giudizio clinico del medico. Nel caso la procedura non possa essere posticipata si deve valutare l’aumentato rischio di sanguinamento in relazione all’urgenza dell’intervento. Dopo la procedura invasiva o l’intervento chirurgico rivaroxaban deve essere ricominciato il prima possibile, a condizione che la situazione clinica lo permetta e che si sia stabilita una adeguata emostasi a giudizio del medico curante (vedere paragrafo 5.2).

Popolazione anziana All’aumentare dell’età può aumentare il rischio emorragico (vedere paragrafo 5.2).

Reazioni dermatologiche Nella sorveglianza post-marketing di rivaroxaban la farmacovigilanza ha riportato gravi reazioni cutanee correlate a rivaroxaban, compreso la sindrome di Stevens-Johnson/necrolisi epidermale tossica e sindrome DRESS (vedere paragrafo 4.8). Nelle prime fasi della terapia i pazienti sembrano essere a più alto rischio di queste reazioni: l’insorgenza della reazione si verifica nella maggior parte dei casi entro le prime settimane di trattamento. Rivaroxaban deve essere interrotto ai primi segni di grave eruzione cutanea (per es. diffusa, intensa e/o con formazione di bolle) o di qualsiasi altro segno di ipersensibilità correlata a lesioni delle mucose.

Eccipienti RIVAROXABAN EG contiene lattosio. I pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, totale deficit di lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questa specialità medicinale.

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per compressa, quindi si tratta essenzialmente di un farmaco “privo di sodio”.

4.5. Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Inibitori del CYP3A4 e della P-gp La co-somministrazione di rivaroxaban e ketoconazolo (400 mg una volta al giorno) o ritonavir (600 mg due volte al giorno) conduce ad un aumento dell’AUC media di rivaroxaban di 2,6 volte/2,5 volte e ad un incremento del Cmax medio di rivaroxaban di 1,7 volte/1,6 volte con un incremento significativo dell’effetto farmacodinamico che può portare ad un aumento del rischio emorragico. Pertanto, l’utilizzo di rivaroxaban non è raccomandato nei pazienti che ricevono terapia sistemica concomitante con antimicotici azolici come ketoconazolo, itraconazolo, voriconazolo e posaconazolo) od inibitori delle proteasi dell’HIV. Questi principi attivi sono forti inibitori sia di CYP3A4 che di P-gp (vedere paragrafo 4.4).

I principi attivi che inibiscono fortemente solo una delle vie di eliminazione di rivaroxaban, il CYP3A4 o Pgp, si ritiene che aumentino le concentrazioni plasmatiche di rivaroxaban in misura minore. Per esempio la claritromicina (500 mg due volte al giorno), considerata un forte inibitore di CYP3A4 ed un moderato inibitore di P-gp ha portato ad un incremento nell’AUC media di rivaroxaban di 1,5 volte e ad un incremento nella C di 1,4 volte. L’interazione con la claritromicina non è probabilmente clinicamente max rilevante nella maggior parte dei pazienti, ma può essere potenzialmente significativa nei pazienti ad alto rischio. (Per i pazienti con ridotta funzionalità renale: vedere paragrafo 4.4).

L’eritromicina (500 mg tre volte al giorno) che inibisce moderatamente sia CYP3A4 che P-gp, ha portato ad un incremento nell’AUC media di rivaroxaban e nella C . di 1,3 volte. L’interazione con eritromicina non è max probabilmente clinicamente rilevante nella maggior parte dei pazienti, ma può essere potenzialmente significativa nei pazienti ad alto rischio. Nei soggetti con lieve compromissione renale l’eritromicina (500 mg tre volte al giorno) ha portato ad un incremento nell’AUC media di rivaroxaban di 1,8 volte ed a un incremento nella C di 1,6 volte, se max paragonato a soggetti con funzione renale normale. Nei soggetti con moderata compromissione renale, l’eritromicina ha portato ad un incremento nell’AUC media di rivaroxaban di 2,0 volte ed a un incremento nella C di 1,6 volte, se paragonato a soggetti con funzione renale normale. L’effetto dell’eritromicina max risulta additivo a quello della compromissione renale (vedere paragrafo 4.4). Fluconazolo (400 mg una volta al giorno), considerato un moderato inibitore di CYP3A4, ha portato ad un incremento nell’AUC media di rivaroxaban di 1,4 volte e ad un incremento nella C di 1,3 volte. max L’interazione con il fluconazolo non è probabilmente clinicamente rilevante nella maggior parte dei pazienti, ma può essere potenzialmente significativa nei pazienti ad alto rischio. (Per i pazienti con ridotta funzionalità renale: vedere paragrafo 4.4).

A fronte dei limitati dati clinici disponibili per il dronedarone la sua associazione con rivaroxaban deve essere evitata.

Anticoagulanti A seguito della somministrazione di enoxaparina (40 mg in dose singola) in associazione a rivaroxaban (10 mg in dose singola) è stato osservato un effetto additivo sull’attività dell’anti-fattore Xa senza effetti aggiuntivi sui test di coagulazione (PT, aPTT). L’enoxaparina non ha modificato la farmacocinetica di rivaroxaban. A causa dell’aumentato rischio di sanguinamento occorre essere prudenti se i pazienti vengono trattati contemporaneamente con altri anticoagulanti (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).

Warfarin Il passaggio di pazienti dall’antagonista della vitamina K warfarin (INR da 2,0 a 3,0) a rivaroxaban (20 mg) o da rivaroxaban (20 mg) a warfarin (INR da 2,0 a 3,0) ha aumentato il tempo di protrombina/INR (Neoplastin) più che in modo additivo (si possono osservare valori individuali di INR fino a 12), mentre gli effetti su aPTT, l’inibizione dell’attività del fattore Xa ed il potenziale della trombina endogena sono stati additivi.

Se si desidera indagare gli effetti farmacodinamici di rivaroxaban durante il periodo di transizione si possono utilizzare i test per l’attività dell’anti-fattore Xa, PiCT e Heptest, in quanto questi test non vengono influenzati dal warfarin. Il quarto giorno dopo l’ultima dose di warfarin, tutti i test (compresi PT, aPTT, inibizione dell’attività del fattore Xa ed ETP) hanno rispecchiato esclusivamente l’effetto di rivaroxaban. Se si desidera verificare gli effetti farmacodinamici di warfarin durante il periodo di transizione, si può utilizzare il parametro dell’INR in corrispondenza della concentrazione minima (C ) di rivaroxaban (24 trough ore dopo l’assunzione precedente di rivaroxaban), perché, in quel momento, tale test è influenzato in misura minima da rivaroxaban.

Non sono state osservate interazioni farmacocinetiche tra warfarin e rivaroxaban. Induttori del CYP3A4 La somministrazione congiunta di rivaroxaban e del potente induttore di CYP3A4 rifampicina ha indotto una riduzione di circa il 50% dell’AUC media di rivaroxaban, con riduzione parallela dei suoi effetti farmacodinamici. Anche l’uso concomitante di rivaroxaban e altri induttori potenti di CYP3A4 (ad es. fenitoina, carbamazepina, fenobarbital o erba di san Giovanni (Hypericum perforatum)) può ridurre le concentrazioni plasmatiche di rivaroxaban. Pertanto, la contemporanea somministrazione degli induttori potenti di CYP3A4 va evitata a meno che il paziente sia strettamente monitorato in relazione a segni e sintomi di trombosi.

Parametri di laboratorio I parametri della coagulazione (ad es. PT, aPTT, HepTest) sono alterati come previsto dal meccanismo d’azione di rivaroxaban (vedere paragrafo 5.1).

4.6. Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza La sicurezza e l’efficacia di rivaroxaban nelle donne in gravidanza non sono state stabilite. Gli studi effettuati sugli animali hanno mostrato tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Per via della potenziale tossicità riproduttiva, del rischio emorragico intrinseco e dell’evidenza che rivaroxaban attraversa la placenta, RIVAROXABAN EG è controindicato durante la gravidanza (vedere paragrafo 4.3).

Le donne in età fertile devono evitare di restare incinte durante il trattamento con rivaroxaban.

Allattamento La sicurezza e l’efficacia di rivaroxaban non sono state stabilite nelle donne che allattano al seno. I dati ricavati dagli animali indicano che rivaroxaban è escreto nel latte materno. Pertanto RIVAROXABAN EG è controindicato durante l’allattamento (vedere paragrafo 4.3). Il medico deve prendere la decisione se interrompere l’allattamento o interrompere la terapia/astenersi dalla terapia

4.7. Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

4.8. Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza La sicurezza di rivaroxaban è stata valutata in tredici studi registrativi di fase III (vedere Tabella 1).

Complessivamente sono stati esposti a rivaroxaban 69.608 pazienti adulti in diciannove studi di fase III e 488 pazienti pediatrici in due studi di fase II e due di fase III. Tabella 1: Numero di pazienti studiati, dose massima giornaliera e durata del trattamento massima negli studi di fase III su adulti e pazienti pediatrici

Indicazione		Numero	Dose massima giornaliera	Durata del trattamento massima
		di
		pazienti
		*
Prevenzione degli eventi tromboembolici venosi (TEV) nei pazienti adulti sottoposti a intervento chirurgico d’elezione di sostituzione dell’anca o del ginocchio.	6.097		10 mg	39 giorni
Prevenzione di TEV in pazienti malati clinicamente	3.997		10 mg	39 giorni
Trattamento di trombosi venosa profonda (TVP), embolia polmonare (EP) e profilassi di recidiva	6.790		Giorno 1-21: 30 mg Dal giorno 22 in poi: 20 mg Dopo minimo 6 mesi: 10 mg o 20 mg	21 mesi
Trattamento di TEV e prevenzione di recidiva di TEV nei neonati a termine e bambini al di sotto dei 18 anni dopo l’introduzione di trattamento anticoagulante standard	329		Aggiustamento posologico in base al peso corporeo per il raggiungimento di un’esposizione simile a quella osservata negli adulti trattati per TVP con 20 mg di rivaroxaban una volta al giorno	12 mesi
Prevenzione dell’ictus e dell’embolia sistemica nei pazienti affetti da fibrillazione atriale non valvolare	7.750		20 mg	41 mesi
Prevenzione di eventi aterotrombotici nei pazienti dopo SCA	10.225		5 mg o 10 mg co- somministrati rispettivamente con ASA o ASA più clopidogrel o ticlopidina	31 mesi
Prevenzione di eventi aterotrombotici nei pazienti con MCC/PAD	18.244		5 mg in associazione con ASA o 10 mg da solo	47 mesi
	3.256 **		5 mg in associazione con ASA	42 mesi

* Pazienti esposti ad almeno una dose di rivaroxaban. ** Dallo studio VOYAGER-PAD.

Le reazioni avverse riportate più comunemente nei pazienti in terapia con rivaroxaban sono stati sanguinamenti (vedere paragrafo 4.4 e “Descrizione di reazioni avverse selezionate” più sotto) (Tabella 2). I sanguinamenti riportati più comunemente sono stati epistassi (4,5%) ed emorragia del tratto gastrointestinale (3,8%).

Tabella 2: Percentuali di eventi emorragici * ed anemia in pazienti esposti al rivaroxaban nell’arco di studi di fase III completati negli adulti ed in età pediatrica

Indicazione		Qualsiasi		Anemia
		sanguinamento

Prevenzione degli eventi tromboembolici venosi (TEV) nei pazienti adulti sottoposti a intervento chirurgico d’elezione di sostituzione dell’anca o del ginocchio.	6,8 % dei pazienti	5,9 % dei pazienti
Prevenzione di tromboembolismo venoso in pazienti clinicamente malati	12,6 % dei pazienti	2,1 % dei pazienti
Trattamento di TVP, EP e prevenzione di recidiva	23 % dei pazienti	1,6 % dei pazienti
Trattamento di TEV e prevenzione di recidiva di TEV nei neonati a termine e bambini al di sotto dei 18 anni dopo l’introduzione di trattamento anticoagulante standard	39,5% dei pazienti	4,6% dei pazienti
Prevenzione dell’ictus e dell’embolia sistemica nei pazienti affetti da fibrillazione atriale non valvolare	28 per 100 anni paziente	2,5 per 100 anni paziente
Prevenzione di eventi aterotrombotici nei pazienti dopo SCA	22 per 100 anni paziente	1,4 per 100 anni paziente
Prevenzione di eventi aterotrombotici nei pazienti con MCC/PAD	6,7 per 100 anni paziente	0,15 per 100 anni paziente **
	8,38 per 100 anni paziente #	0,74 per 100 anni paziente ***#

Le frequenze sono definite come:

Molto comune (≥ 1/10) Comune (≥ 1/100 – < 1/10) Non comune (≥ 1/1.000 – < 1/100) Raro (≥ 1/10.000 – < 1/1.000) Molto raro (< 1/10.000) Non nota (La frequenza non può essere valutata sulla base dei dati disponibili)

Comune

Non comune

Raro

Molto raro

Non nota

Patologie del sistema emolinfopoietico

Anemia (incl. correlati parametri di laboratorio)

Trombocitosi (incluso conta piastrinica aumentata) A, trombocitopenia.

Disturbi del sistema immunitario

reazione allergica, dermatite allergica, angioedema ed edema allergico.

Reazioni anafilattiche incluso lo shock anafilattico.

Patologie del sistema nervoso

Capogiri, cefalea.

Emorragia cerebrale ed intracranica, sincope.

Patologie dell’occhio

Emorragia oculare (compresa sanguinamento congiuntivale).
Patologie cardiache
	Tachicardia.
Patologie vascolari
Ipotensione, ematomi.
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Epistassi, emottisi.			Polmonite eosinofila
Patologie gastrointestinali
Sanguinamento gengivale, emorragia del tratto gastrointestinale (incl. emorragia rettale), dolori gastrointestinali e addominali, dispepsia, nausea, costipazione A, diarrea, vomito A.	Bocca secca.
Patologie epatobiliari
Aumento delle transaminasi.	Compromissione epatica, bilirubina elevata, fosfatasi alcalina ematica elevata A, GGT elevata A.	Ittero, bilirubina coniugata elevata (con o senza aumento concomitante di ALT), colestasi, epatite (incl. danno epatocellulare).
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Prurito (incl. casi non comuni di prurito generalizzato), eruzione cutanea, ecchimosi, emorragia cutanea e sottocutanea.	Orticaria.		Sindrome di Stevens- Johnson/Necrolisi epidermica tossica, sindrome DRESS.
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Dolore ad un arto A.	Emartrosi.	Emorragia muscolare.		Sindrome compartimentale a seguito di emorragia.
Patologie renali e urinarie
Emorragia del tratto urogenitale (incl. Ematuria e				Insufficienza renale/insufficienza renale acuta a

menorragia B), compromissione renale (incl. creatinina ematica elevate, urea ematica elevata).			seguito di sanguinamento sufficiente a causare ipoperfusione, nefropatia da anticoagulanti.
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Febbre A, edema periferico, forza ed energia generalmente diminuite (incl. stanchezza ed astenia).	Sensazione di star poco bene (compreso malessere).	Edema localizzato A.
Esami diagnostici
	LDH elevata A, lipasi elevata A, amilasi elevata A.
Traumatismo, avvelenamento e complicanze procedurali
Emorragia post- procedurale (incl. Anemia postoperativa ed emorragia da ferita), contusioni, essudato da ferite A.		Pseudoaneurisma vascolare C.

A Osservato nella prevenzione della TEV nei pazienti adulti sottoposti a intervento chirurgico d’elezione di sostituzione dell’anca o del ginocchio B Osservato nel trattamento di TVP, EP e nella prevenzione di recidiva come molto comune nelle donne < 55 anni C Osservato come non comune nella prevenzione di eventi aterotrombotici nei pazienti dopo SCA (a seguito di intervento coronarico percutaneo) * È stato applicato un approccio selettivo preordinato per la raccolta degli eventi avversi in studi selettivi di fase III. L’incidenza delle reazioni avverse non è aumentata e non sono state registrate nuove reazioni avverse farmacologiche dopo l’analisi di questi studi.

Descrizione delle reazioni avverse selezionate A causa del suo meccanismo d’azione farmacologico l’uso di rivaroxaban può essere associato a un aumento del rischio di emorragie occulte o conclamate in qualsiasi tessuto od organo, che possono indurre anemia postemorragica. Segni, sintomi e gravità (compreso l’esito fatale) varieranno a seconda della sede e dell’entità o portata del sanguinamento e/o dell’anemia (vedere paragrafo 4.9 “Gestione dei sanguinamenti”). Negli studi clinici i sanguinamenti della mucosa (ad es. epistassi, sanguinamenti gengivali, gastrointestinali e urogenitali, compresi sanguinamenti vaginali o sanguinamento mestruali aumentati) e l’anemia sono stati segnalati più frequentemente, rispetto al trattamento con AVK, durante il trattamento a lungo termine con rivaroxaban. Di conseguenza è ritenuto appropriato, in aggiunta ad un’adeguata sorveglianza clinica, che i test di laboratorio su emoglobina/ematocrito possono essere utili per rilevare sanguinamenti occulti e quantificare il rilievo clinico di sanguinamenti palesi. Il rischio di sanguinamento può essere aumentato in determinate categorie di pazienti, ad es. nei pazienti con grave ipertensione arteriosa non controllata e/o trattati congiuntamente con altri medicinali che abbiano effetti sull’emostasi (vedere “Rischio emorragico” al paragrafo 4.4). Il sanguinamento mestruale può essere di intensità e/o durata maggiore. Le complicanze emorragiche possono presentarsi con debolezza, pallore, capogiro, cefalea o gonfiori di origine sconosciuta, dispnea e shock di origine non nota. In alcuni casi, come conseguenza dell’anemia, sono stati osservati sintomi di ischemia cardiaca come dolore toracico o angina pectoris. Sono state segnalate con rivaroxaban le note complicanze delle emorragie gravi, come la sindrome compartimentale e l’insufficienza renale dovuta a ipoperfusione o la nefropatia da anticoagulanti. Pertanto, nella valutazione delle condizioni dei pazienti in terapia anticoagulante occorre considerare l’eventualità di un’emorragia.

4.9. Sovradosaggio

Sono state segnalati rari casi di sovradosaggio fino a 1.960 mg. In caso di sovradosaggio il paziente deve essere monitorato attentamente riguardo a complicanze di sanguinamento o altri eventi avversi (vedere paragrafo “Gestione del sanguinamento”). A causa dell’assorbimento limitato, ci si attende un effetto tetto senza ulteriori aumenti dell’esposizione plasmatica media a dosi sovraterapeutiche di 50 mg di rivaroxaban o superiori. È disponibile un antidoto specifico (andexanet alfa) in grado di antagonizzare gli effetti farmacodinamici di rivaroxaban (vedere Riassunto delle caratteristiche del prodotto di andexanet alfa). In caso di sovradosaggio di rivaroxaban può essere preso in considerazione l’uso di carbone vegetale attivo per ridurre l’assorbimento.

Se il sanguinamento non può essere controllato con le misure descritte, deve essere considerata la somministrazione di uno specifico antidoto per l’inibitore del fattore Xa (andexanet alfa), che antagonizza, l’effetto farmacodinamico di rivaroxaban, oppure un agente procoagulante specifico, come il concentrato di complesso protrombinico (PCC), il concentrato di complesso protrombinico attivato (APCC) o il fattore VIIa ricombinante (r-FVIIa). Tuttavia, ad oggi esiste un’esperienza clinica molto limitata con l’uso di questi prodotti medicinali nei soggetti trattati con rivaroxaban. La raccomandazione si basa anche su dati preclinici limitati. Andrebbe presa in considerazione l’eventualità di ripetere la somministrazione di fattore VIIa ricombinante, adattandone il dosaggio sulla base del miglioramento del sanguinamento. Sulla base della disponibilità locale, in caso di sanguinamenti maggiori, deve essere presa in considerazione la consultazione di un esperto della coagulazione (vedere paragrafo 5.1).

5. PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

5.1. Proprietà farmacodinamiche Categoria farmacoterapeutica: agenti antitrombotici, inibitori diretti del fattore Xa, codice ATC: B01AF01

Meccanismo d’azione Rivaroxaban è un inibitore diretto e altamente selettivo del fattore Xa, con biodisponibilità orale. L’inibizione del fattore Xa interrompe le vie intrinseca ed estrinseca della cascata della coagulazione, inibendo sia la formazione di trombina, sia lo sviluppo di trombi. Rivaroxaban non inibisce la trombina (Fattore II attivato) e non è stato dimostrato alcun effetto sulle piastrine.

Efficacia e sicurezza clinica Prevenzione di TEV in pazienti adulti sottoposti a chirurgia elettiva di sostituzione di anca o ginocchio. Il programma clinico di rivaroxaban è stato creato per dimostrare l’efficacia di rivaroxaban nella prevenzione di TEV, cioè della trombosi venosa profonda (TVP) prossimale e distale e dell’embolia polmonare (EP) nei pazienti sottoposti a interventi di chirurgia ortopedica maggiore agli arti inferiori. Più di 9.500 pazienti (7.050 sottoposti a sostituzione totale dell’anca e 2.531 sottoposti a sostituzione totale del ginocchio) sono stati studiati in studi clinici di fase III controllati, randomizzati, in doppio cieco, che hanno costituito il programma RECORD. Il trattamento con rivaroxaban 10 mg una volta al giorno (od), iniziato non prima di 6 ore dopo l’intervento, è stato paragonato al trattamento con enoxaparina 40 mg una volta al giorno, iniziato 12 ore prima dell’intervento.

In tutti e tre gli studi di fase III (vedere Tabella 4) rivaroxaban ha ridotto in misura significativa la frequenza di TEV totali (qualsiasi TVP rilevata tramite venografia o sintomatica, EP non fatale e decesso) e di TEV maggiori (TVP prossimale, EP non fatale e decesso correlato a TEV), che rappresentano gli endpoint predefiniti primari di efficacia e i principali endpoint secondari. Inoltre, in tutti e tre gli studi la frequenza di TEV sintomatici (TVP sintomatica, EP non fatale, decesso correlato a TEV) è stata inferiore nei pazienti trattati con rivaroxaban rispetto ai pazienti trattati con enoxaparina.

Le frequenze di comparsa dell’endpoint principale di sicurezza, i sanguinamenti maggiori, sono risultati paragonabili nei pazienti trattati con rivaroxaban 10 mg e nei pazienti trattati con enoxaparina 40 mg.

Tabella 4: Risultati di efficacia e sicurezza da studi clinici di fase III

		RECORD 1				RECORD 2				RECORD 3
Popolazion e dello studio		4.541 pazienti sottoposti a				2.509 pazienti sottoposti a				2.531 pazienti sottoposti a chirurgia di sostituzione totale del ginocchio
		chirurgia di sostituzione				chirurgia di sostituzione
		totale dell’anca				totale dell’anca
Posologia e durata del trattamento dopo l’intervento	Rivaroxa ban 10 mg od 35±4 giorni		Enoxapar ina 40 mg od 35±4 giorni	p	Rivaroxa ban 10 mg od 35±4 giorni		Enoxapar ina 40 mg od 12±2 giorni	p	Rivaroxa ban 10 mg od 12±2 giorni		Enoxapar ina 40 mg od 12±2 giorni	p
TEV totale	18 (1,1 %)		58 (3,7 %)	<0,0 01	17 (2,0 %)		81 (9,3 %)	< 000 1	79 (9,6 %)		166 (18,9 %)	< 0,00 1
TEV maggiore	4 (0,2 %)		33 (2,0 %)	<0,0 01	6 (0,6 %)		49 (5,1 %)	< 0,00 1	9 (1,0 %)		24 (2,6 %)	0,01
TEV sintomatica	6 (0,4%)		11 (0,7%)		3 (0,4%)		15 (1,7%)		8 (1,0%)		24 (2,7 %)
Sanguiname nto maggiore	6 (0,3 %),		2 (0,1 %)		1 (0,1 %)		1 (0,1 %)		7 (0,6 %)		6 (0,5 %)

L’analisi dei risultati cumulativi degli studi di fase III ha avvalorato i dati ottenuti nei singoli studi riguardo alla riduzione di TEV totale, TEV maggiore e TEV sintomatico con rivaroxaban 10 mg una volta al giorno in confronto a enoxaparina 40 mg una volta al giorno.

Oltre al programma di fase III RECORD, è stato condotto uno studio post-autorizzativo a coorti (XAMOS), non-interventistico, open label, su 17.413 pazienti sottoposti a un intervento di chirurgia maggiore di anca o di ginocchio finalizzato a confrontare rivaroxaban con altre tromboprofilassi farmacologiche (standard di

cura) nella reale pratica clinica.	Eventi di TEV sintomatico si sono manifestati in 57 pazienti (0,6%) del
gruppo trattato con rivaroxaban (n=8.778) e in 88 pazienti (1,0%) del gruppo trattato con standard di cura
(n=8.635; HR 0,63; IC 95% 0,43-0,91); popolazione studiata per la sicurezza).		I sanguinamenti maggiori s
sono riscontrati in 35 (0,4%) e in 29 (0,3%) pazienti, rispettivamente del gruppo trattato con rivaroxaban e
del gruppo trattato con standard di cura (HR 1,10; IC 95% 0,67-1,80). I risultati dello studio non
interventistico si sono dimostrati coerenti con i risultati degli studi registrativi randomizzati

Trattamento della TVP, dell’EP e prevenzione delle recidive di TVP ed EP Il programma clinico di rivaroxaban è stato sviluppato per dimostrare l’efficacia di rivaroxaban nel trattamento iniziale e continuato della TVP acuta e dell’EP e nella prevenzione delle recidive. Oltre 12.800 pazienti sono stati studiati in quattro studi clinici randomizzati controllati di fase III (Einstein DVT, Einstein PE, Einstein Extension ed Einstein Choice), ed è stata inoltre condotta un’analisi aggregata predefinita degli studi Einstein DVT ed Einstein PE. La durata complessiva massima del trattamento in tutti gli studi è stata di 21 mesi.

Nello studio Einstein DVT, 3.449 pazienti con TVP acuta sono stati studiati per il trattamento della TVP e la

prevenzione delle recidive di TVP ed EP (i pazienti con EP sintomatica sono stati esclusi dallo studio).		La
durata del trattamento era di 3, 6 o 12 mesi, sulla base della valutazione clinica dello sperimentatore.
Nelle prime 3 settimane di trattamento della TVP acuta sono stati somministrati 15 mg di rivaroxaban due
volte al giorno.	Successivamente sono stati somministrati 20 mg di rivaroxaban una volta al giorno.

Nello studio Einstein PE sono stati studiati 4.832 pazienti con EP acuta per il trattamento dell’EP e la prevenzione delle recidive di TVP ed EP. La durata del trattamento era di 3, 6 o 12 mesi, sulla base della valutazione clinica dello sperimentatore. Per il trattamento iniziale dell’EP acuta sono stati somministrati 15 mg di rivaroxaban due volte al giorno per tre settimane. Successivamente sono stati somministrati 20 mg di rivaroxaban una volta al giorno.

Nello studio Einstein Extension, 1.197 pazienti con TVP o EP sono stati studiati per la prevenzione delle recidive di TVP ed EP. La durata del trattamento era incrementata di ulteriori 6 o 12 mesi in pazienti che avevano completato il trattamento per il tromboembolismo venoso da 6 a 12 mesi, in base alla valutazione clinica dello sperimentatore. Rivaroxaban 20 mg una volta al giorno è stato confrontato con il placebo.

Negli studi Einstein DVT, PE ed Extension sono stati utilizzati gli stessi endpoint di efficacia primario e secondario predefiniti. L’endpoint di efficacia primario era il TEV sintomatico recidivante, definito come l’insieme di TVP recidivante ed EP fatale o non fatale. L’endpoint di efficacia secondario era definito come l’insieme di TVP recidivante, EP non fatale e mortalità per qualsiasi causa.

EP sintomatica recidivante non fatale.	I pazienti con indicazione per la prosecuzione della terapia
anticoagulante a dosi terapeutiche sono stati esclusi dallo studio.		La durata massima di trattamento è stata di

12 mesi, a seconda della data di randomizzazione di ogni soggetto (mediana: 351 giorni). Rivaroxaban 20 mg una volta al giorno e rivaroxaban 10 mg una volta al giorno sono stati paragonati a 100 mg di acido acetilsalicilico una volta al giorno. L’endpoint di efficacia primario era il TEV sintomatico recidivante, definito come l’insieme di TVP recidivante ed EP fatale o non fatale.

Nello studio Einstein DVT (vedere Tabella 5) è stato dimostrato che rivaroxaban non è inferiore a enoxaparina/AVK per l’endpoint di efficacia primario (p < 0,0001 (test di non inferiorità); Hazard Reatio (HR): 0,680 (0,443 –1,042), p = 0,076 (test di superiorità)). Per il beneficio clinico netto prespecificato (endpoint di efficacia primario più eventi emorragici maggiori) è stato osservato un HR di 0,67 ((IC 95%:

0,47 –0,95), valore nominale di p = 0,027) a favore di rivaroxaban. I valori di INR erano all’interno dell’intervallo terapeutico mediamente nel 60,3% del tempo per una durata media di trattamento di 189 giorni, e nel 55,4%, 60,1%, e 62,8% del tempo rispettivamente nei gruppi con una durata di trattamento di 3, 6, e 12 mesi. Nel gruppo trattato con enoxaparina/AVK non c’era una chiara relazione tra il livello medio di TTR del centro (Time in Target INR Range tra 2,0 e 3,0) nei terzili di eguali dimensioni e l’incidenza della

TEV recidivante (p=0,932 per interazione).	All’interno del terzile più alto in base al centro, il HR di
rivaroxaban nei confronti di warfarin era 0,69 (IC 95%: 0,35 –1,35).

I tassi di incidenza per l’endpoint di sicurezza primario (eventi emorragici maggiori o non maggiori ma clinicamente rilevanti) e secondario (eventi emorragici maggiori) erano simili nei due gruppi di trattamento.

Tabella 5: Risultati di efficacia e di sicurezza dello studio di fase III Einstein DVT

Popolazione dello studio		3.449 pazienti con trombosi venosa profonda acuta sintomatica
Dose e durata del trattamento	Rivaroxaban a) 3, 6 o 12 mesi No=1.731	Rivaroxaban a) 3, 6 o 12 mesi		Enoxaparina/VKA b) 3, 6 o 12
		No=1.731		mesi
				No=1.718
	36 (2,1 %)		51 (3,0 %)
EP recidivante sintomatica	20 (1,2 %)		18 (1,0 %)
TVP recidivante sintomatica	14 (0,8 %)		28 (1,6 %)
EP e TVP sintomatiche	1		0

	(0,1 %)
EP fatale/ morte in cui l’EP non può essere esclusa	4 (0,2 %)	6 (0,3 %)
Sanguinamento maggiore o non maggiore clinicamente rilevante	139 (8,1 %)	138 (8,1 %)
Episodi emorragici maggiori	14 (0,8 %)	20 (1,2 %)

a) Rivaroxaban 15 mg due volte al giorno per 3 settimane seguito da 20 mg una volta al giorno. b) Enoxaparina per almeno 5 giorni, sovrapposto con e seguito da AVK. * p<0,0001 (non-inferiorità con un HR predefinito di 2,0); HR: 0,680 (0,443 – 1,042), p=0,076 (superiorità)

Nello studio Einstein PE (vedere Tabella 6) è stato dimostrato che rivaroxaban non è inferiore a enoxaparina/AVK per l’endpoint primario di efficacia (p=0,0026 (test per non-inferiorità); HR: 1,123 (0,749

1,684)). Il beneficio clinico netto predefinito (endpoint primario di efficacia più eventi emorragici

maggiori) è stato riportato con un HR di 0,849 ((IC 95%: 0,633 – 1,139), valore nominale di p= 0,275). I valori INR erano all’interno dell’intervallo terapeutico in media per il 63% del tempo per una durata media di trattamento di 215 giorni, e rispettivamente per il 57%, 62%, e 65% del tempo nei gruppi la cui durata di trattamento prevista era di 3,6 e 12 mesi. Nel gruppo trattato con enoxaparina/AVK non c’era una chiara relazione tra il livello medio di TTR del centro (Time in Target INR Range tra 2,0 e 3,0) nei terzili di eguali dimensioni e l’incidenza della TEV recidivante (p=0,082 per interazione). All’interno del terzile più alto in base al centro, il HR di rivaroxaban nei confronti di warfarin era 0,.642 (IC 95%: 0,277-1,484).

I tassi d’incidenza per l’endpoint di sicurezza primario (eventi emorragici maggiori o non maggiori ma clinicamente rilevanti) erano leggermente più bassi nel gruppo trattato con rivaroxaban (10,3% (249/2412)) rispetto al gruppo trattato con enoxaparina/AVK (11,4% (274/2405)). L’incidenza dell’endpoint di sicurezza secondario (eventi emorragici maggiori) era più basso nel gruppo trattato con rivaroxaban (1,1% (26/2412)) rispetto al gruppo trattato con enoxaparina/AVK (2,2% (52/2405)) con un HR di 0,493 (IC 95%: 0,308 – 0,789).

Tabella 6: Risultati di efficacia e di sicurezza dello studio di fase III Einstein PE

Popolazione dello studio		4.832 pazienti con EP sintomatica acuta
Dose e durata del trattamento		Rivaroxaban a) 3, 6 o 12 mesi No=2.419		Enoxaparina/VKA b) 3, 6 o 12 mesi
				No=2.413
TEV recidivante sintomatica*	50 (2,1 %)		44 (1,8 %)
EP recidivante sintomatica	23 (1,0 %)		20 (0,8 %)
TVP recidivante sintomatica	18 (0,7 %)		17 (0,7 %)
EP e TVP sintomatiche	0		2 (<0,1 %)
EP fatale/ morte in cui l’EP non può essere esclusa	11 (0,5%)		7 (0,3 %)
Sanguinamento maggiore o non maggiore clinicamente rilevante	249 (10,3 %)		274 (11,4 %)
Episodi emorragici maggiori	26 (1,1 %)		52 (2,2 %)

a) Rivaroxaban 15 mg due volte al giorno per 3 settimane seguito da 20 mg una volta al giorno. b) Enoxaparina per almeno 5 giorni, sovrapposto con e seguito da AVK. * p<0,0026 (non-inferiorità per un predefinito HR di 2. 0); HR: 1,123 (0,749-1,684)

È stata condotta un’analisi predefinita aggregata del risultato degli studi Einstein DVT e PE (vedere Tabella 7). Tabella 7: Risultati di efficacia e di sicurezza dall’analisi aggregata dello studio di fase III Einstein DVT e Einstein PE

Popolazione dello studio		8.281 pazienti con TVP o EP sintomatica acuta
Dose e durata del trattamento		Rivaroxaban a) 3, 6 o 12 mesi		Enoxaparina/VKA b) 3, 6 o 12 mesi No=4.131
		No=4.150
TEV recidivante sintomatica*	86 (2,1 %)		95 (2,3 %)
EP recidivante sintomatica	43 (1,0%)		38 (0,9 %)
TVP recidivante sintomatica	32 (0,8 %)		45 (1,1 %)
EP e TVP sintomatiche	1 (<0,1%)		2 (<0,1 %)
EP fatale/ morte in cui l’EP non può essere esclusa	15 (0,4 %)		13 (0,3 %)
Sanguinamento maggiore o non maggiore clinicamente rilevante	388 (9,4%)		412 (10,0 %)
Episodi emorragici maggiori	40 (1,0 %)		72 (1,7 %)

a) Rivaroxaban 15 mg due volte al giorno per 3 settimane seguito da 20 mg una volta al giorno. b) Enoxaparina per almeno 5 giorni, sovrapposto con e seguito da AVK. * p<0,0001 (non-inferiorità per un predefinito HR di 1. 75); HR: 0,886 (0,661-1,186)

Il beneficio clinico netto predefinito (endpoint primario di efficacia più eventi emorragici maggiori) nell’analisi aggregata è stato riportato con un HR di 0,771 ((IC 95%: 0,614 – 0,967), valore nominale di p = 0,0244).

Nello studio Einstein Extension (vedere Tabella 8) rivaroxaban è risultato superiore al placebo per gli endpoint di efficacia primario e secondario. Per l’endpoint di sicurezza primario (eventi emorragici maggiori) è stato osservato un tasso di incidenza numericamente, ma non significativamente, maggiore nei pazienti trattati con rivaroxaban 20 mg una volta al giorno in confronto al placebo. Per l’endpoint di sicurezza secondario (eventi emorragici maggiori o non maggiori ma clinicamente rilevanti) sono stati osservati tassi più alti nei pazienti trattati con rivaroxaban 20 mg una volta al giorno in confronto al placebo.

Tabella 8: Risultati di efficacia e di sicurezza dello studio di fase III Einstein Extension

Popolazione dello studio		1.197 pazienti hanno proseguito il trattamento e la prevenzione del tromboembolismo venoso recidivante
Dose e durata del trattamento		Rivaroxaban a) 3,6 o 12 mesi		Placebo 6 o 12 mesi No=594
		No=602
TEV recidivante sintomatica*	8 (1,3%)		42 (7,1%)
EP recidivante sintomatica	2 (0,3%)		13 (2,2%)
TVP recidivante sintomatica	5 (0,8%)		31 (5,2%)
EP fatale/ morte in cui l’EP non può essere esclusa	1 (0,2%)		1 (0,2%)
Episodi emorragici maggiori	4 (0,7%)		0 (0,0%)
Sanguinamento non maggiore clinicamente rilevante	32 (5,4%)		7 (1,2%)

a) Rivaroxaban 20 mg una volta al giorno. * p<0,0001 (superiorità); HR: 0,185 (0,087-0,393) Nello studio Einstein Choice (vedere Tabella 9), rivaroxaban 20 mg e 10 mg sono risultati entrambi superiori a 100 mg di acido acetilsalicilico per l’endpoint primario di efficacia. L’endpoint principale di sicurezza (eventi emorragici maggiori) è risultato simile nei pazienti trattati con rivaroxaban 20 mg e 10 mg una volta al giorno in confronto a 100 mg di acido acetilsalicilico.

Tabella 9: Risultati di efficacia e di sicurezza dello studio di fase III Einstein Choice

Popolazione dello studio		3.396 pazienti hanno proseguito la prevenzione del tromboembolismo venoso recidivante
Dose di trattamento		Rivaroxaban 20	Rivaroxaban 10 mg una volta al giorno No=1.127	ASA 100 mg /1 mg una volta al giorno No=1.131
		mg una volta al
		giorno
		No=1.107
Durata mediana del trattamento [scarto interquartile]	349 [189-362] giorni		353 [190-362] giorni	350 [186-362] giorni
TEV recidivante sintomatica	17 (1,5%) *		13 (1,2%)**	50 (4,4%)
EP recidivante sintomatica	6 (0,5 %)		6 (0,5%)	19 (1,7%)
TVP recidivante sintomatica	9 (0,8%)		8 (0,7%)	30 (2,7%)
EP fatale/ morte in cui l’EP non può essere esclusa	2 (0,2%)		0	2 (0,2%)
TEV recidivante	19 (1,7%)		18 (1,6%)	56 (5,0%)
sintomatico, IM, ictus o
Episodi emorragici maggiori	6 (0,5%)		5 (0,4%)	3 (0,3%)
Sanguinamento non maggiore clinicamente rilevante	30 (2,7,%)		22 (2,0%)	20 (1,8%)
TEV recidivante sintomatica o sanguinamento maggiore (beneficio clinico netto)	23 (2,1%) +		17 (1,5%) ++	53 (4,7%)

* p<0,001(superiorità) rivaroxaban 20 mg od vs ASA 100 mg od; HR=0,34 (0,20-0,59) ** p<0,001(superiorità) rivaroxaban 10 mg od vs ASA 100 mg od; HR=0,26 (0,14-0,47) + Rivaroxaban 20 mg od vs ASA 100 mg od; HR=0,44 (0,27-0,71), p=0,0009 (nominale) ++ Rivaroxaban 10 mg od vs ASA 100 mg od; HR=0,32 (0,18-0,55), p=0,0001 (nominale)

Oltre al programma di fase III EINSTEIN, è stato condotto uno studio di coorte prospettico (XALIA), non
interventistico ed in aperto, con obiettivo principale la valutazione comprendente TEV recidivanti,
sanguinamenti maggiori e morte.	Sono stati arruolati 5.142 pazienti con TVP acuta per indagare la sicurezza
a lungo termine di rivaroxaban rispetto alla terapia anticoagulante “standard di cura” nella pratica clinica.
I tassi di sanguinamento maggiori, TEV recidivante e morti per qualsiasi causa sono stati per rivaroxaban
rispettivamente lo 0,7%, 1,4% e 0,5%.		I pazienti presentavano al basale delle differenze tra cui l’età, la
presenza/assenza di cancro e la compromissione della funzionalità renale.			L’analisi statistica predefinita e
stratificata tramite punteggio di propensione è stata utilizzata al fine di ridurre le differenze al basale,
sebbene dei fattori confondenti potessero, nonostante tutto, influenzare il risultato.				I rapporti di rischio
corretti nel confronto tra rivaroxaban e la terapia standard di cura per sanguinamenti maggiori, recidive di

TVE e morti per qualsiasi causa, erano rispettivamente 0,77 (IC 95% 0,40 – 1,50), 0,91 (IC 95% 0,54 – 1,54) e 0,51 (IC 95% 0,24 – 1,07). Questi risultati in pazienti osservati nella pratica clinica sono coerenti con il profilo di sicurezza definito per questa indicazione. In uno studio post-autorizzativo, non interventistico rivaroxaban è stato prescritto per il trattamento o la prevenzione della TVP e dell’EP, in più di 40.000 pazienti senza un’anamnesi di cancro provenienti da quattro differenti paesi. I tassi di eventi per 100 pazienti-anno per eventi TEV/tromboembolici sintomatici/clinicamente evidenti che hanno portato al ricovero in ospedale variavano da 0,64 (IC 95% 0,40 – 0,97) nel Regno Unito a 2,30 (IC 95% 2,11 – 2,51) per la Germania. Il sanguinamento con conseguente ospedalizzazione si è verificato a tassi di evento per 100 pazienti/anno di 0,31 (IC 95% 0,23 – 0,42) per il sanguinamento intracranico, di 0,89 (IC 95% 0,67 – 1,17) per quello gastrointestinale, di 0,44 (IC 95% 0,26 – 0,74) per quello urogenitale e di 0,41 (IC 95% 0,31 – 0,54) per gli altri sanguinamenti.

5.2. Proprietà farmacocinetiche

Assorbimento Rivaroxaban è rapidamente assorbito con concentrazioni massime (C ) che si riscontrano da 2 a 4 ore dopo max l’assunzione della compressa.

Le farmacocinetiche di rivaroxaban sono grosso modo lineari fino a circa 15 mg una volta al giorno. A dosi più elevate di rivaroxaban l’assorbimento è limitato dalla dissoluzione, con riduzione della biodisponibilità e del tasso di assorbimento all’aumentare della dose. Questo è più marcato a digiuno rispetto a dopo i pasti. La variabilità delle farmacocinetiche di rivaroxaban è moderata, con una variabilità interindividuale (CV%) compresa tra il 30% e il 40%, a parte il giorno dell’operazione ed il successivo, in cui la variabilità nell’esposizione è alta (70%).

L’assorbimento di rivaroxaban dipende dal sito di rilascio nel tratto gastrointestinale. Si è riscontrata una diminuzione dell’AUC del 29% e del 56% rispetto alle compresse quando il granulato di rivaroxaban viene rilasciato nell’intestino tenue prossimale. L’esposizione risulta ancora più ridotta, quando rivaroxaban viene rilasciato nell’intestino tenue distale o nel colon ascendente. Pertanto la somministrazione di rivaroxaban distale dallo stomaco deve essere evitata in quanto ciò può portare ad un assorbimento ridotto e conseguentemente a una ridotta esposizione di rivaroxaban.

Biotrasformazione ed eliminazione Approssimativamente i 2/3 della dose somministrata di rivaroxaban subiscono una degradazione metabolica; una metà viene poi eliminata per via renale e l’altra metà per via fecale. Il rimanente 1/3 della dose somministrata viene escreto direttamente per via renale come principio attivo immodificato nelle urine, principalmente per secrezione renale attiva. Rivaroxaban viene metabolizzato tramite il CYP3A4, il CYP2J2 e con meccanismi indipendenti dal CYP. La degradazione ossidativa del gruppo morfolinone e l’idrolisi dei legami ammidici sono i siti principali di biotrasformazione. In base ai dati ottenuti in vitro, rivaroxaban è un substrato delle proteine di trasporto P-gp (glicoproteina P) e Bcrp (breast cancer resistance protein, proteina resistente del carcinoma della mammella). Rivaroxaban immodificato è il composto principale presente nel plasma umano, nel quale non si rilevano metaboliti importanti o attivi circolanti. Con una clearance sistemica di circa 10 l/h, rivaroxaban può essere definito una sostanza a bassa clearance. Dopo somministrazione endovenosa di una dose di 1 mg, l’emivita di eliminazione è di circa 4,5 ore. Dopo somministrazione orale, l’eliminazione viene ad essere limitata dal tasso di assorbimento. L’eliminazione di rivaroxaban dal plasma avviene con un’emivita terminale di 5 – 9 ore nei soggetti giovani e con un’emivita terminale di 11 – 13 ore negli anziani.

Dati farmacocinetici nei pazienti Nei pazienti in trattamento con rivaroxaban 10 mg una volta al giorno per la prevenzione di TEV la media geometrica della concentrazione (intervallo di predizione 90%) dopo 2-4 ore e circa 24 ore dopo l’assunzione (che approssimativamente rappresentano la concentrazione massima e minima nell’intervallo di assunzione) era rispettivamente di 101 (7 – 273) e 14 (4 – 51) μg/l.

Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia nei bambini di età compresa tra 0 e 18 anni non sono state stabilite nell’indicazione prevenzione primaria del TEV.

5.3. Dati preclinici di sicurezza

Gli effetti osservati negli studi di tossicità a dosi ripetute erano prevalentemente dovuti all’eccessiva attività farmacodinamica di rivaroxaban. Nel ratto, sono stati osservati livelli plasmatici aumentati di IgG e IgA a livelli di esposizione clinicamente rilevanti.

6.1. Elenco degli eccipienti

Nucleo della compressa Cellulosa microcristallina Lattosio monoidrato Povidone Amido, pregelatinizzato Crospovidone Sodio laurilsolfato Magnesio stearato

Rivestimento Ipromellosa E464 Titanio diossido E171 Macrogol 4000 E1521 Ossido di ferro rosso E172

6.2. Incompatibilità

Non pertinente.

6.3. Periodo di validità

3 anni

Compresse frantumate Le compresse di rivaroxaban frantumate sono stabili in acqua o in purea di mela fino a 4 ore.

6.4. Precauzioni particolari per la conservazione

Questo medicinale non richiede particolari condizioni di conservazione.

6.5. Natura e contenuto del contenitore

Blister in PVC/PVDC/Alluminio

Confezioni da 5, 5×1, 10, 10×1, 30, 30×1, 98, 98×1, 100, e 100×1 compresse rivestite con film.

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6. Precauzioni particolari per lo smaltimento

Nessun requisito particolare.

Frantumazione delle compresse Le compresse di rivaroxaban possono essere frantumate e messe in sospensione in 50 ml di acqua e somministrate tramite sondino nasogastrico o sonda gastrica per nutrizione dopo conferma di collocamento della sonda. Dopo la sonda deve essere irrorata con acqua. Siccome l’assorbimento di rivaroxaban dipende dal sito di rilascio del principio attivo la somministrazione distale di rivaroxaban dallo stomaco deve essere evitata, in quanto ciò può portare ad un assorbimento ridotto e di conseguenza ad una ridotta esposizione al principio attivo. Non si richiede un’alimentazione enterale immediatamente dopo somministrazione di compresse da 10 mg. 7. TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

EG S.p.A., Via Pavia 6, 20136 Milano

8. NUMERO/I DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

049674094 – “10 mg compresse rivestite con film” 5 compresse in blister Pvc/Pvdc/Al 049674106 – “10 mg compresse rivestite con film” 5×1 compresse in blister Pvc/Pvdc/Al divisibile per dose unitaria 049674118 – “10 mg compresse rivestite con film” 10 compresse in blister Pvc/Pvdc/Al 049674120 – “10 mg compresse rivestite con film” 10×1 compresse in blister Pvc/Pvdc/Al divisibile per dose unitaria 049674132 – “10 mg compresse rivestite con film” 30 compresse in blister Pvc/Pvdc/Al 049674144 – “10 mg compresse rivestite con film” 30×1 compresse in blister Pvc/Pvdc/Al divisibile per dose unitaria 049674346 – “10 mg compresse rivestite con film” 98 compresse in blister Pvc/Pvdc/Al 049674334 – “10 mg compresse rivestite con film” 98×1 compresse in blister Pvc/Pvdc/Al divisibile per dose unitaria 049674157 – “10 mg compresse rivestite con film” 100 compresse in blister Pvc/Pvdc/Al 049674169 – “10 mg compresse rivestite con film” 100×1 compresse in blister Pvc/Pvdc/Al divisibile per dose unitaria

9. DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL’AUTORIZZAZIONE

7 Marzo 2023

10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO

Gennaio 2024 1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE

RIVAROXABAN EG 15 mg compresse rivestite con film

2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Ogni compressa rivestita con film contiene 15 mg di rivaroxaban.

Eccipiente con effetto noto Ogni compressa rivestita con film contiene 43 mg di lattosio (come monoidrato), vedere paragrafo 4.4.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICA

Compressa rivestita con film (compressa)

Compresse rivestite con film rosse, rotonde, biconvesse con un diametro di circa 6 mm.

4. INFORMAZIONI CLINICHE

4.1. Indicazioni terapeutiche

Adulti Prevenzione dell’ictus e dell’embolia sistemica nei pazienti adulti affetti da fibrillazione atriale non valvolare con uno o più fattori di rischio, come insufficienza cardiaca congestizia, ipertensione, età ≥ 75 anni, diabete mellito, pregresso ictus o attacco ischemico transitorio.

Trattamento di trombosi venosa profonda (TVP), embolia polmonare (EP) e profilassi di recidiva di TVP e EP nell’adulto. (vedere paragrafo 4.4 per i pazienti con EP emodinamicamente instabili).

Popolazione pediatrica Trattamento del tromboembolismo venoso (TEV) e prevenzione delle recidive di TEV nei bambini e negli adolescenti di età inferiore a 18 anni e peso compreso tra 30 kg e 50 kg dopo almeno 5 giorni di trattamento anticoagulante parenterale iniziale.

4.2. Posologia e modo di somministrazione

Posologia

Prevenzione dell’ictus e dell’embolia sistemica negli adulti La dose raccomandata è di 20 mg una volta al giorno e corrisponde alla dose massima raccomandata.

La terapia con RIVAROXABAN EG deve essere proseguita a lungo termine, a condizione che il beneficio legato alla prevenzione dell’ictus e dell’embolia sistemica superi il rischio emorragico (vedere paragrafo 4.4).

In caso di dimenticanza di una dose, il paziente deve prendere RIVAROXABAN EG immediatamente e proseguire il giorno seguente con l’assunzione monogiornaliera abituale come raccomandato. La dose non deve essere raddoppiata nello stesso giorno per compensare la dose dimenticata. Trattamento della TVP, trattamento della EP e prevenzione delle recidive di TVP ed EP negli adulti La dose raccomandata per il trattamento iniziale di TVP acuta o EP è di 15 mg due volte al giorno per le prime tre settimane, seguito da 20 mg una volta al giorno per il prosieguo del trattamento e la prevenzione di TVP e EP ricorrenti.

Quando sia indicata una prevenzione estesa di TVP o EP ricorrenti (dopo completamento di terapia per TVP o EP di almeno 6 mesi), la dose raccomandata è di 10 mg una volta al giorno. Nei pazienti nei quali il rischio di TVP o EP ricorrenti sia considerato alto, come quelli con comorbidità complicate o che abbiano sviluppato TVP o EP ricorrenti e siano sottoposti ad estesa prevenzione con RIVAROXABAN EG 10 mg una volta al giorno, si deve prendere in considerazione una dose di 20 mg una volta al giorno.

La durata della terapia e la scelta posologica devono essere personalizzate dopo una attenta valutazione dei benefici del trattamento rispetto al rischio di sanguinamento (vedere paragrafo 4.4).

	Periodo di tempo	Piano posologico		Dose massima giornaliera
Trattamento e prevenzione delle recidive di TVP ed EP	Giorno 1-21	15 mg due volte al giorno.	30 mg
	Dal giorno 22	20 mg una volta al giorno	20 mg
Prevenzione delle recidive di TVP ed EP	Dopo completamento di terapia per TVP ed EP di almeno 6 mesi	10 mg una volta al giorno o 20 mg una volta al giorno	10 mg o 20 mg

In caso di dimenticanza di una dose durante la fase di trattamento con l’assunzione di una dose al giorno, il paziente deve prendere RIVAROXABAN EG immediatamente e proseguire il giorno seguente con l’assunzione monogiornaliera abituale come raccomandato. La dose non deve essere raddoppiata nello stesso giorno per compensare la dose dimenticata.

Trattamento del TEV e prevenzione delle recidive di TEV in bambini e adolescenti Il trattamento con RIVAROXABAN EG di bambini ed adolescenti di età inferiore a 18 anni deve essere iniziato dopo almeno 5 giorni di trattamento anticoagulante parenterale iniziale (vedere paragrafo 5.1). La dose per i bambini e gli adolescenti è calcolata in base al peso corporeo.

Peso corporeo da 30 a 50 kg:

È raccomandata una dose di 15 mg di rivaroxaban una volta al giorno. Questa è la dose massima giornaliera.

Peso corporeo pari o superiore a 50 kg:

È raccomandata una dose di 20 mg di rivaroxaban una volta al giorno. Questa è la dose massima giornaliera.

Per i pazienti con peso corporeo inferiore a 30 kg fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del

Prodotto di rivaroxaban granuli per sospensione orale.

Il peso del bambino deve essere monitorato e la dose riesaminata regolarmente.		Questo al fine di garantire il
mantenimento di una dose terapeutica.	Gli aggiustamenti della dose devono essere fatti solo in base ai
cambiamenti del peso corporeo.

Il trattamento deve essere continuato per almeno 3 mesi nei bambini e negli adolescenti.	Quando
clinicamente necessario, il trattamento può essere esteso fino a un massimo di 12 mesi.	Non ci sono dati
disponibili a supporto di una riduzione della dose nei bambini dopo 6 mesi di trattamento.		Il rapporto
beneficio-rischio della prosecuzione della terapia dopo 3 mesi deve essere valutato su base individual
tenendo conto del rischio di recidiva di trombosi rispetto al potenziale rischio di sanguinamento.

Se si dimentica una dose, la dose dimenticata deve essere presa non appena possibile dopo essersene accorti,
ma solo se nello stesso giorno.		Se ciò non fosse possibile, il paziente deve saltare la dose e continuare con la
successiva come prescritto.	Il paziente non deve prendere due dosi per compensare la dimenticanza della
dose.

Passaggio da una terapia con antagonisti della vitamina K (AVK) a RIVAROXABAN EG.

Prevenzione dell’ictus e dell’embolia sistemica:

Il trattamento con AVK deve essere interrotto e la terapia con RIVAROXABAN EG iniziata quando l’International Normalised Ratio (INR) è ≤ 3,0.

Trattamento della TVP, dell’EP e prevenzione delle recidive negli adulti e trattamento del TEV e

prevenzione delle recidive nei pazienti pediatrici:

Il trattamento con AVK deve essere interrotto e la terapia con RIVAROXABAN EG iniziata quando l’International Normalised Ratio (INR) è ≤ 2,5. Nel passaggio di pazienti da AVK a RIVAROXABAN EG i valori dell’International Normalised Ratio possono rivelare dei falsi aumenti dopo l’assunzione di RIVAROXABAN EG. L’INR è un indicatore non valido per la misurazione dell’attività anticoagulante di RIVAROXABAN EG e pertanto non deve essere utilizzato (vedere paragrafo 4.5).

Passaggio da RIVAROXABAN EG ad antagonisti della vitamina K (AVK) La transizione da RIVAROXABAN EG a AKV potenzialmente porta ad un’attività anticoagulante inadeguata. Un’adeguata azione anticoagulante continua deve essere assicurata nel passaggio a qualsiasi terapia anticoagulante alternativa. Si deve rimarcare che RIVAROXABAN EG può contribuire ad un elevato INR. Nei pazienti in transizione da RIVAROXABAN EG a AVK AVK deve essere somministrato in associazione, finché l’INR arriva a ≥ 2,0. Per i primi due giorni del periodo di transizione, deve essere somministrato un dosaggio iniziale standard di AVK, seguito da un dosaggio di AVK parametrato alla rilevazione dell’INR. Nel momento in cui i pazienti assumono sia RIVAROXABAN EG che AVK l’INR non deve essere rilevato prima che siano trascorse 24 ore dalla dose precedente ma prima della dose successiva di RIVAROXABAN EG. Una volta che RIVAROXABAN EG è dismesso la rilevazione dell’INR può essere condotta con affidabilità non prima di 24 ore dopo l’ultima dose (vedere paragrafi 4.5 e 5.2).

effettuare un esame dell’INR prima della successiva dose programmata di					RIVAROXABAN EG	. Si
consiglia di continuare la co-somministrazione di			RIVAROXABAN EG	e AVK finché l’INR non è ≥ 2,
Una volta che	RIVAROXABAN EG	sia stato interrotto, l’esame dell’INR può essere effettuato in modo
affidabile 24 ore dopo l’ultima dose (vedere sopra e paragrafo 4.5).

0).

Passaggio da terapia anticoagulante parenterale a RIVAROXABAN EG Nei pazienti adulti e pediatrici in trattamento con un anticoagulante parenterale, interrompere il trattamento con l’anticoagulante parenterale e iniziare la terapia con RIVAROXABAN EG da 0 a 2 ore prima del momento in cui è prevista la successiva somministrazione del medicinale parenterale (ad es. eparine a basso peso molecolare) o al momento dell’interruzione di un medicinale parenterale a somministrazione continua (ad es. eparina non frazionata per via endovenosa). Passaggio da RIVAROXABAN EG a terapia anticoagulante parenterale Interrompere RIVAROXABAN EG e somministrare la prima dose dell’anticoagulante parenterale quando la dose successiva di RIVAROXABAN EG avrebbe dovuto essere somministrata.

Popolazioni speciali

Compromissione renale

Adulti Dati clinici limitati su pazienti con grave compromissione renale (clearance della creatinina 15- 29 ml/min) indicano che le concentrazioni plasmatiche di rivaroxaban sono aumentate in maniera significativa. RIVAROXABAN EG deve perciò essere usato con cautela in questi pazienti. Pertanto l’uso in pazienti con clearance della creatinina < 15 ml/min non è consigliato (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).

Nei pazienti con compromissione renale moderata (clearance della creatinina 30 -49 mL/min) o grave (clearance della creatinina 15 -29 mL/min) si applicano le seguenti raccomandazioni posologiche:

Per la prevenzione dell’ictus e dell’embolia sistemica nei pazienti con fibrillazione atriale non valvolare,

la dose raccomandata è 15 mg una volta al giorno (vedere paragrafo 5.2).

Per il trattamento della TVP, trattamento della EP e prevenzione delle recidive di TVP ed EP:

I pazienti devono essere trattati con 15 mg due volte al giorno nelle prime 3 settimane. Successivamente, quando la dose raccomandata è di 20 mg una volta al giorno, si può considerare una riduzione della dose da 20 mg una volta al giorno a 15 mg una volta al giorno, se il rischio stimato di emorragia del paziente supera quello di TVP e EP ricorrenti. La raccomandazione per l’uso di 15 mg è basata sui modelli di PK e non è stato studiato in questo contesto clinico (vedere paragrafi 4.4, 5.1 e 5.2). Quando la dose raccomandata sia di 10 mg una volta al giorno, non è necessario alcun aggiustamento posologico diverso da quello raccomandato.

Non sono necessari aggiustamenti della dose nei pazienti con lieve compromissione renale (clearance della creatinina 50 – 80 mL/min) (vedere paragrafo 5.2).

Popolazione pediatrica

Bambini e adolescenti con compromissione renale lieve (tasso di filtrazione glomerulare				50 – 80
mL/min/1,73 m	2	):	non è richiesto alcun aggiustamento della dose, in base ai dati ottenuti negli adulti e ai
dati limitati ottenuti nei pazienti pediatrici (vedere paragrafo 5.2).
Bambini e adolescenti con compromissione renale moderata o grave (tasso di filtrazione glomerulare < 50
mL/min/1,73 m	2	):

disponibili (vedere paragrafo 4.4).

Popolazione anziana Non è richiesto alcun aggiustamento della dose (vedere paragrafo 5.2).

Peso corporeo Non è richiesto alcun aggiustamento della dose negli adulti (vedere paragrafo 5.2). Per i pazienti pediatrici la dose è determinata in base al peso corporeo.

Sesso di appartenenza Non è richiesto alcun aggiustamento della dose (vedere paragrafo 5.2). Pazienti sottoposti a cardioversione

Il trattamento con
cardioversione
Per la cardioversione guidata da Ecografia Trans-Esofagea (TEE) in pazienti non precedentemente trattati
con anticoagulanti, il trattamento con	RIVAROXABAN EG	deve essere iniziato almeno 4 ore prima della
cardioversione per garantire un’adeguata anticoagulazione (vedere paragrafi 5.1 e 5.2).			Per tutti i pazienti,
prima d’iniziare la cardioversione è necessario avere conferma che				sia stato assunto
come prescritto.

o e le raccomandazioni delle linee guida stabilite per il trattamento anticoagulante in pazienti sottoposti a cardioversione.

Pazienti con fibrillazione atriale non valvolare sottoposti a PCI (Intervento Coronarico Percutaneo) con posizionamento di uno stent In pazienti con fibrillazione atriale non valvolare che richiedono un anticoagulante orale e vengono sottoposti a PCI (Intervento Coronarico Percutaneo) con posizionamento di uno stent, c’è un’esperienza limitata con una dose ridotta di 15 mg di rivaroxaban una volta al giorno (o 10 mg di rivaroxaban una volta al giorno per pazienti con compromissione renale moderata [clearance della creatinina 30 –49 mL/min]) in aggiunta ad un inibitore di P2Y12 per un massimo di 12 mesi (vedere paragrafi 4.4 e 5.1).

Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia di rivaroxaban nei bambini di età compresa tra 0 e < 18 anni non sono state stabilite nell’indicazione prevenzione dell’ictus e dell’embolia sistemica in pazienti con fibrillazione atriale non valvolare. Non ci sono dati disponibili. Pertanto, l’uso nei bambini di età inferiore a 18 anni non è raccomandato in indicazioni diverse dal trattamento del TEV e dalla prevenzione delle recidive di TEV.

Modo di somministrazione

Adulti RIVAROXABAN EG è per uso orale. Le compresse devono essere assunte con del cibo (vedere paragrafo 5.2).

Frantumazione delle compresse Per i pazienti incapaci di inghiottire le compresse intere, le compresse di RIVAROXABAN EG possono essere frantumate e mescolate con acqua o ad una purea di mele prima dell’uso e somministrate per via orale. Dopo la somministrazione delle compresse rivestite con film frantumate da 15 mg o 20 mg di RIVAROXABAN EG, la dose deve essere seguita immediatamente dall’assunzione di cibo. Le compresse frantumate possono anche essere somministrate tramite sondino nasogastrico (vedere paragrafi 5.2 e 6.6).

Bambini e adolescenti di peso compreso tra 30 kg e 50 kg RIVAROXABAN EG è per uso orale.

Al paziente deve essere consigliato di deglutire la compressa con dei liquidi.		La compressa, inoltre, dev
essere assunta con del cibo (vedere paragrafo 5.2).	Le compresse devono essere assunte a circa 24 ore d
distanza.

e i

Nel caso in cui il paziente sputi immediatamente la dose o vomiti entro 30 minuti dall’assunzione della dose, deve essere somministrata una nuova dose. Se il paziente, però, vomita più di 30 minuti dopo la dose, questa non deve essere risomministrata e la dose successiva deve essere assunta come previsto.

La compressa non deve essere divisa nel tentativo di frazionare la dose.

Frantumazione delle compresse Per i pazienti incapaci di deglutire le compresse intere, deve essere usato rivaroxaban in granuli per sospensione orale. Se la sospensione orale non è immediatamente disponibile, quando sono prescritte dosi di 15 mg o 20 mg di rivaroxaban, è possibile frantumare la compressa da 15 mg o da 20 mg, mescolarla con acqua o purea di mele immediatamente prima dell’uso e somministrarla per via orale. Una volta frantumata, la compressa può essere somministrata mediante sonda nasogastrica o gastrica (vedere paragrafi 5.2 e 6.6).

4.3. Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Sanguinamento clinicamente significativo in atto.

Malattia epatica associata a coagulopatia e a rischio di sanguinamento clinicamente rilevante, compresi i pazienti cirrotici con Child Pugh B e C (vedere paragrafo 5.2).

Gravidanza ed allattamento (vedere paragrafo 4.6).

4.4. Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Si raccomanda una sorveglianza clinica in linea con la pratica anticoagulante per tutto il periodo di trattamento.

Molti sottogruppi di pazienti, come descritti di seguito presentano un rischio elevato di emorragia. Inoltre, questi pazienti devono essere monitorati attentamente per segni e sintomi di complicazioni emorragiche ed anemia dopo l’inizio del trattamento (vedere paragrafo 4.8). Qualsiasi inspiegabile diminuzione dell’emoglobina o della pressione sanguigna deve indurre ad una ricerca di un punto di sanguinamento.

Benché il trattamento con rivaroxaban non richieda un monitoraggio di routine del livello di esposizione, livelli di rivaroxaban misurati con un saggio calibrato anti-fattore Xa quantitativo possono essere utili in circostanze eccezionali in cui la conoscenza del livello di esposizione a rivaroxaban può aiutare a supportare decisioni cliniche, ad esempio, sovradosaggio e chirurgia d’urgenza (vedere paragrafi 5.1 e 5.2). Popolazione pediatrica Nei bambini con trombosi del seno venoso cerebrale che hanno un’infezione del SNC sono disponibili dati limitati (vedere paragrafo 5.1). Il rischio di sanguinamento deve essere valutato con attenzione prima e durante la terapia con rivaroxaban.

Compromissione renale Nei pazienti adulti con grave compromissione della funzionalità renale (clearance della creatinina < 30 ml/min) i livelli plasmatici di rivaroxaban possono essere significativamente alti (1,6 volte la media), che possono comportare un aumentato rischio di sanguinamento. Rivaroxaban deve essere usato con prudenza nei pazienti con clearance della creatinina 15-29 ml/min. L’uso non è raccomandato nei pazienti con clearance della creatinina < 15 ml/min (vedere paragrafi 4.2 e 5.2). RIVAROXABAN EG dev’essere usato con cautela anche nei pazienti con compromissione renale che stiano assumendo altri medicinali che aumentano le concentrazioni plasmatiche di rivaroxaban (vedere paragrafo 4.5). RIVAROXABAN EG non è raccomandato in bambini ed adolescenti con compromissione renale moderata o grave (tasso di filtrazione glomerulare < 50 mL/min/1,73 m2), in quanto non ci sono dati clinici disponibili.

Interazione con altri prodotti medicinali L’utilizzo di rivaroxaban non è raccomandato nei pazienti che ricevono terapia sistemica concomitante con antimicotici azolici (per es. ketoconazolo, itraconazolo, voriconazolo e posaconazolo) od inibitori delle proteasi dell’HIV (per es. ritonavir). Questi principi attivi sono forti inibitori sia di CYP3A4 che di P-gp e possono pertanto aumentare le concentrazioni plasmatiche di rivaroxaban ad un livello clinicamente rilevante (2.6 volte la media) che può portare ad un aumento del rischio di sanguinamento. Non ci sono dati sistemici clinici disponibili in bambini che ricevono un trattamento concomitante con potenti inibitori del CYP 3A4 e della P-gp (vedere paragrafo 4.5). Si deve prestare attenzione se i pazienti sono trattati in concomitanza con prodotti medicinali che influiscono sull’emostasi, come i medicinali antinfiammatori non steroidei (FANS), l’acido acetilsalicilico e gli inibitori dell’aggregazione piastrinica o gli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI) e gli inibitori della ricaptazione della serotonina-norepinefrina (SNRI). Nei pazienti a rischio di malattia gastrointestinale ulcerativa si può prendere in considerazione un adeguato trattamento profilattico (vedere paragrafi 4.5).

Altri fattori di rischio emorragico Come per altri farmaci antitrombotici rivaroxaban non è raccomandato nei pazienti con un rischio emorragico aumentato, come:

Disturbi del sanguinamento congeniti od acquisiti
Ipertensione arteriosa grave non controllata
Altre malattie gastrointestinali senza ulcerazione attiva che possa portare potenzialmente a complicazioni

emorragiche (per es. malattia intestinale infiammatoria, esofagite, gastrite e malattia da reflusso gastroesofageo)

Retinopatia vascolare
Bronchiectasia o storia di sanguinamento polmonare

Pazienti con valvola cardiaca prostetica Rivaroxaban non deve essere utilizzato come profilassi antitrombotica nei pazienti che abbiano recentemente subito un impianto valvolare aortico transcatetere (TAVI). La sicurezza e l’efficacia del rivaroxaban non sono state studiate nei pazienti con valvola cardiaca prostetica, pertanto non ci sono dati a supporto del fatto che rivaroxaban fornisca un’adeguata anticoagulazione in questa popolazione di pazienti. In questi pazienti il trattamento con rivaroxaban non è raccomandato.

Pazienti con sindrome antifosfolipidica Gli anticoagulanti orali ad azione diretta (DOAC), tra cui rivaroxaban, non sono raccomandati nei pazienti con storia pregressa di trombosi ai quali sia stata diagnosticata la sindrome antifosfolipidica. In particolare, per pazienti triplo-positivi (per anticoagulante lupoide, anticorpi anticardiolipina e anticorpi anti–beta 2 glicoproteina I), il trattamento con DOAC può essere associato a una maggiore incidenza di eventi trombotici ricorrenti rispetto alla terapia con antagonisti della vitamina K.

Pazienti con fibrillazione atriale non valvolare sottoposti a PCI con posizionamento di uno stent Sono disponibili dati clinici derivanti da uno studio interventistico con l’obiettivo primario di valutare la sicurezza in pazienti con fibrillazione atriale non valvolare sottoposti a PCI con posizionamento di uno stent. I dati di efficacia in questa popolazione sono limitati (vedere paragrafi 4.2 e 5.1). Non ci sono dati disponibili per questa tipologia di pazienti con pregresso ictus/attacco ischemico transitorio (TIA).

Anestesia o puntura spinale/epidurale Quando si utilizzano anestesia neurassiale (anestesia spinale/epidurale) o puntura spinale/epidurale, i pazienti trattati con agenti antitrombotici per la prevenzione di complicanze tromboemboliche sono esposti al rischio di sviluppare un ematoma epidurale o spinale che può condurre a paralisi prolungata o permanente. Il rischio di questi eventi può aumentare in caso di uso post-operatorio di cateteri epidurali a permanenza o di uso concomitante di medicinali che influiscono sull’emostasi. Il rischio può aumentare anche in caso di punture epidurali o spinali traumatiche o ripetute. I pazienti devono essere frequentemente monitorati per eventuali segni e sintomi di deficit neurologico (per es. intorpidimento o debolezza alle gambe, disfunzione intestinale o vescicale). Se si nota una compromissione neurologica, sono necessari una diagnosi e un trattamento immediati. Prima di un intervento neurassiale il medico deve valutare il potenziale beneficio rispetto al rischio presente nei pazienti in terapia anticoagulante o nei pazienti che devono assumere anticoagulanti per la tromboprofilassi. Non esiste esperienza clinica nell’uso di rivaroxaban 15 mg in queste situazioni. Per la riduzione del rischio potenziale di sanguinamento correlato all’uso contemporaneo di rivaroxaban e l’anestesia o puntura neurassiale (epidurale/spinale) si tenga in considerazione il profilo farmacocinetico del rivaroxaban. L’inserzione o la rimozione del catetere epidurale o la puntura lombare riesce al meglio quando l’effetto anticoagulante del rivaroxaban è stimato essere basso. Tuttavia, non è noto il tempo esatto per raggiungere, in ciascun paziente, un effetto anticoagulante sufficientemente basso e deve essere valutato rispetto all’urgenza di una procedura diagnostica. Per la rimozione di un catetere epidurale tenuto conto delle caratteristiche PK generali deve trascorrere almeno il doppio dell’emivita, ovvero almeno 18 ore nei pazienti adulti giovani e 26 ore nei pazienti anziani, dopo l’ultima somministrazione di rivaroxaban (vedere paragrafo 5.2). Dopo la rimozione del catetere devono trascorrere almeno 6 ore prima di somministrare la successiva dose di rivaroxaban.

Se sopravviene una puntura traumatica, la somministrazione di rivaroxaban deve essere spostata di 24 ore. Non ci sono dati disponibili su quando posizionare o rimuovere il catetere neurassiale in bambini che assumono rivaroxaban. In tali casi, interrompere rivaroxaban e prendere in considerazione l’uso di un anticoagulante parenterale a breve durata d’azione.

Raccomandazioni posologiche prima e dopo procedure invasive ed interventi chirurgici Nel caso sia necessaria una procedura invasiva od un intervento chirurgico rivaroxaban 15 mg deve essere interrotto almeno 24 ore prima dell’intervento, se possibile e sulla base del giudizio clinico del medico. Nel caso la procedura non possa essere posticipata si deve valutare l’aumentato rischio di sanguinamento in relazione all’urgenza dell’intervento. Dopo la procedura invasiva o l’intervento chirurgico rivaroxaban deve essere ricominciato il prima possibile, a condizione che la situazione clinica lo permetta e che si sia stabilita una adeguata emostasi a giudizio del medico curante (vedere paragrafo 5.2).

Popolazione anziana All’aumentare dell’età può aumentare il rischio emorragico (vedere paragrafo 5.2).

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per compressa, quindi si tratta essenzialmente di un farmaco “privo di sodio”.

4.5. Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Non si conosce l’entità delle interazioni nella popolazione pediatrica. Per la popolazione pediatrica è necessario tenere conto dei dati sulle interazioni citati più sotto che sono stati ottenuti negli adulti e delle avvertenze riportate al paragrafo 4.4.

Inibitori del CYP3A4 e della P-gp La co-somministrazione di rivaroxaban e ketoconazolo (400 mg una volta al giorno) o ritonavir (600 mg due volte al giorno) conduce ad un aumento dell’AUC media di rivaroxaban di 2,6 volte/2,5 volte e ad un incremento del Cmax medio di rivaroxaban di 1,7 volte/1,6 volte con un incremento significativo dell’effetto farmacodinamico che può portare ad un aumento del rischio emorragico. Pertanto, l’utilizzo di rivaroxaban non è raccomandato nei pazienti che ricevono terapia sistemica concomitante con antimicotici azolici come ketoconazolo, itraconazolo, voriconazolo e posaconazolo od inibitori delle proteasi dell’HIV. Questi principi attivi sono forti inibitori sia di CYP3A4 che di P-gp (vedere paragrafo 4.4).

I principi attivi che inibiscono fortemente solo una delle vie di eliminazione del rivaroxaban, il CYP3A4 o Pgp, si ritiene che aumentino le concentrazioni plasmatiche di rivaroxaban in misura minore. Per esempio la claritromicina (500 mg due volte al giorno), considerata un forte inibitore di CYP3A4 ed un moderato inibitore di P-gp ha portato ad un incremento nell’AUC media di rivaroxaban di 1,5 volte e ad un incremento nella C di 1,4 volte. L’interazione con la claritromicina non è probabilmente clinicamente max rilevante nella maggior parte dei pazienti, ma può essere potenzialmente significativa nei pazienti ad alto rischio. (Per i pazienti con ridotta funzionalità renale: vedere paragrafo 4.4).

L’eritromicina (500 mg tre volte al giorno) che inibisce moderatamente sia CYP3A4 che P-gp, ha portato ad un incremento nell’AUC media di rivaroxaban e nella C di 1,3 volte. L’interazione con eritromicina non è max probabilmente clinicamente rilevante nella maggior parte dei pazienti, ma può essere potenzialmente significativa nei pazienti ad alto rischio. Nei soggetti con lieve compromissione renale l’eritromicina (500 mg tre volte al giorno) ha portato ad un incremento nell’AUC media di rivaroxaban di 1,8 volte ed a un incremento nella C di 1,6 volte, se max paragonato a soggetti con funzione renale normale. Nei soggetti con moderata compromissione renale, l’eritromicina ha portato ad un incremento nell’AUC media di rivaroxaban di 2,0 volte ed a un incremento nella C di 1,6 volte, se paragonato a soggetti con funzione renale normale. L’effetto dell’eritromicina max risulta additivo a quello della compromissione renale (vedere paragrafo 4.4).

Il fluconazolo (400 mg una volta al giorno), considerato un moderato inibitore di CYP3A4, ha portato ad un incremento nell’AUC media di rivaroxaban di 1,4 volte e ad un incremento nella C di 1,3 volte. max L’interazione con il fluconazolo non è probabilmente clinicamente rilevante nella maggior parte dei pazienti, ma può essere potenzialmente significativa nei pazienti ad alto rischio. (Per i pazienti con ridotta funzionalità renale: vedere paragrafo 4.4).

A fronte dei limitati dati clinici disponibili per il dronedarone, la sua associazione con rivaroxaban deve essere evitata.

Anticoagulanti A seguito della somministrazione di enoxaparina (40 mg in dose singola) in associazione a rivaroxaban (10 mg in dose singola) è stato osservato un effetto additivo sull’attività dell’anti-fattore Xa senza effetti aggiuntivi sui test di coagulazione (PT, aPTT). L’enoxaparina non ha modificato la farmacocinetica del rivaroxaban. A causa dell’aumentato rischio di sanguinamento occorre essere prudenti se i pazienti vengono trattati contemporaneamente con altri anticoagulanti (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).

FANS/inibitori dell’aggregazione piastrinica Non si è riscontrato alcun prolungamento clinicamente rilevante del tempo di sanguinamento dopo somministrazione contemporanea di rivaroxaban (15 mg) e naprossene 500 mg. Ciononostante ci possono essere individui con una risposta farmacodinamica più accentuata. Quando rivaroxaban è stato somministrato in concomitanza con acido acetilsalicilico 500 mg, non sono state osservate interazioni farmacocinetiche o farmacodinamiche clinicamente significative. Clopidogrel (300 mg dose di carico seguita da 75 mg dose di mantenimento) non ha mostrato interazione farmacocinetica con rivaroxaban (15 mg), ma si è osservato un aumento rilevante nel tempo di sanguinamento in un sottogruppo di pazienti, che non era correlato all’aggregazione piastrinica, alla Pselectina o ai livelli del recettore GPIIb/IIIa. Occore fare attenzione nel caso i pazienti sono trattati contemporaneamente con FANS (compreso l’acido acetilsalicilico) ed inibitori dell’aggregazione piastrinica, in quanto questi prodotti medicinali aumentano tipicamente il rischio di sanguinamenti (vedere paragrafo 4.4).

Se si desidera indagare gli effetti farmacodinamici del rivaroxaban durante il periodo di transizione si possono utilizzare i test per l’attività dell’anti-fattore Xa, PiCT e Heptest, in quanto questi test non vengono influenzati dal warfarin. Il quarto giorno dopo l’ultima dose di warfarin, tutti i test (compresi PT, aPTT, inibizione dell’attività del fattore Xa ed ETP) hanno rispecchiato esclusivamente l’effetto di rivaroxaban. Se si desidera verificare gli effetti farmacodinamici di warfarin durante il periodo di transizione, si può utilizzare il parametro dell’INR in corrispondenza della concentrazione minima (C ) di rivaroxaban (24 trough ore dopo l’assunzione precedente di rivaroxaban), perché, in quel momento, tale test è influenzato in misura minima da rivaroxaban. Non sono state osservate interazioni farmacocinetiche tra warfarin e rivaroxaban.

Parametri di laboratorio I parametri della coagulazione (ad es. PT, aPTT, HepTest) sono alterati come previsto dal meccanismo d’azione di rivaroxaban (vedere paragrafo 5.1).

4.6. Fertilità, gravidanza e allattamento

Le donne in età fertile devono evitare di restare incinte durante il trattamento con rivaroxaban.

4.7. Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

4.8. Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza La sicurezza di rivaroxaban è stata valutata in tredici studi registrativi di fase III (vedere Tabella 1).

Complessivamente sono stati esposti a rivaroxaban 69.608 pazienti adulti in diciannove studi di fase III e 488 pazienti pediatrici in due studi di fase II e due di fase III.

Tabella 1: Numero di pazienti studiati, dose massima giornaliera e durata del trattamento massima negli studi di fase III su adulti e pazienti pediatrici

Indicazione	Numero di pazienti *	Dose massima giornaliera		Durata del trattamento massima
Prevenzione degli eventi tromboembolici venosi (TEV) nei pazienti adulti sottoposti a intervento chirurgico d’elezione di sostituzione dell’anca o del ginocchio.	6.097	10 mg	39 giorni
Prevenzione di TEV in pazienti clinicamente malati	3.997	10 mg	39 giorni
Trattamento di trombosi venosa profonda (TVP), embolia polmonare (EP) e profilassi di recidiva	6.790	Giorno 1-21: 30 mg Dal giorno 22 in poi: 20 mg Dopo minimo 6 mesi: 10 mg o 20 mg	21 mesi
Trattamento di TEV e prevenzione di recidiva di TEV nei neonati a termine e bambini al di sotto dei 18 anni dopo l’introduzione di trattamento anticoagulante standard	329	Aggiustamento posologico in base al peso corporeo per il raggiungimento di un’esposizione simile a quella osservata negli adulti trattati per TVP con 20 mg di rivaroxaban una volta al giorno	12 mesi
Prevenzione dell’ictus e dell’embolia sistemica nei pazienti affetti da fibrillazione atriale non valvolare	7.750	20 mg	41 mesi
Prevenzione di eventi aterotrombotici nei pazienti dopo SCA	10.225	5 mg o 10 mg co- somministrati rispettivamente con ASA o ASA più clopidogrel o ticlopidina	31 mesi
Prevenzione di eventi aterotrombotici nei pazienti con MCC/PAD	18.244	5 mg in associazione con ASA o 10 mg da solo	47 mesi
	3.256 **	5 mg in associazione con ASA	42 mesi

* Pazienti esposti ad almeno una dose di rivaroxaban. ** Dallo studio VOYAGER-PAD.

Tabella 2: Percentuali di eventi emorragici * ed anemia in pazienti esposti al rivaroxaban nell’arco di studi di fase III completati negli adulti ed in età pediatrica

Indicazione			Qualsiasi sanguinamento			Anemia
Prevenzione degli eventi tromboembolici venosi (TEV)		6,8% dei pazienti			5,9% dei pazienti

nei pazienti adulti sottoposti a intervento chirurgico d’elezione di sostituzione dell’anca o del ginocchio.
Prevenzione di tromboembolismo venoso in pazienti clinicamente malati	12.,6% dei pazienti	2,1% dei pazienti
Trattamento di TVP, EP e prevenzione di recidiva	23% dei pazienti	1,6% dei pazienti
Trattamento di TEV e prevenzione di recidiva di TEV nei neonati a termine e bambini al di sotto dei 18 anni dopo l’introduzione di trattamento anticoagulante standard	39,5% dei pazienti	4,6% dei pazienti
Prevenzione dell’ictus e dell’embolia sistemica nei pazienti affetti da fibrillazione atriale non valvolare	28 per 100 paziente/anni	2,5 per 100 paziente/anni
Prevenzione di eventi aterotrombotici nei pazienti dopo SCA	22 per 100 paziente/anni	1,4 per 100 paziente/anni
Prevenzione di eventi aterotrombotici nei pazienti con MCC/PAD	6,7 per 100 paziente/anni	0,15 per 100 paziente/anni **
	8,38 per 100 paziente/anni #	0,74 per 100 paziente/anni ***#

Le frequenze sono definite come:

Comune

Non comune

Raro

Molto raro

Non nota

Patologie del sistema emolinfopoietico

Anemia (incl. correlati parametri di laboratorio

Trombocitosi (incluso conta piastrinica aumentata) A, trombocitopenia.

Disturbi del sistema immunitario

reazione allergica, dermatite allergica, angioedema ed edema allergico.

Reazioni anafilattiche incluso lo shock anafilattico.

Patologie del sistema nervoso

Capogiri, cefalea.

Emorragia cerebrale ed intracranica, sincope.

Patologie dell’occhio
Emorragia oculare (compresa sanguinamento congiuntivale).
Patologie cardiache
	Tachicardia.
Patologie vascolari
Ipotensione, ematomi.
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Epistassi, emottisi.			Polmonite eosinofila
Patologie gastrointestinali
Sanguinamento gengivale, emorragia del tratto gastrointestinale (incl. emorragia rettale), dolori gastrointestinali e addominali, dispepsia, nausea, costipazione A, diarrea, vomito A.	Bocca secca.
Patologie epatobiliari
Aumento delle transaminasi.	Compromissione epatica, bilirubina elevata, fosfatasi alcalina ematica elevata A, GGT elevata A.	Ittero, bilirubina coniugata elevata (con o senza aumento concomitante di ALT), colestasi, epatite (incl. danno epatocellulare).
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Prurito (incl. casi non comuni di prurito generalizzato), eruzione cutanea, ecchimosi, emorragia cutanea e sottocutanea.	Orticaria.		Sindrome di Stevens- Johnson/Necrolisi epidermica tossica, sindrome DRESS.
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Dolore a un arto A.	Emartrosi.	Emorragia muscolare.		Sindrome compartimentale a seguito di emorragia.
Patologie renali e urinarie
Emorragia del				Insufficienza

tratto urogenitale (incl. ematuria e menorragia B), compromissione renale (incl. creatinina ematica elevata, urea ematica elevate).			renale/insufficienza renale acuta a seguito di sanguinamento sufficiente a causare ipoperfusione, nefropatia da anticoagulanti.
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Febbre A, edema periferico, forza ed energia generalmente diminuite (incl. stanchezza ed astenia).	Sensazione di star poco bene (compreso malessere).	Edema localizzato A.
Esami diagnostici
	LDH elevata A, lipasi elevata A, amilasi elevata A.
Traumatismo, avvelenamento e complicanze procedurali
Emorragia post- procedurale (incl. anemia postoperativa ed emorragia da ferita), contusioni, essudato da ferite A.		Pseudoaneurisma vascolare C.

Descrizione delle reazioni avverse selezionate A causa del suo meccanismo d’azione farmacologico l’uso di rivaroxaban può essere associato ad un aumento del rischio di emorragie occulte o conclamate in qualsiasi tessuto od organo, che possono indurre anemia postemorragica. Segni, sintomi e gravità (compreso l’esito fatale) varieranno a seconda della sede e dell’entità o portata del sanguinamento e/o dell’anemia (vedere paragrafo 4.9 “Gestione dei sanguinamenti”). Negli studi clinici i sanguinamenti delle mucose (ad es. epistassi, sanguinamenti gengivali, gastrointestinali e urogenitali, compresi sanguinamenti vaginali o sanguinamento mestruali aumentati) e l’anemia sono stati segnalati più frequentemente, rispetto al trattamento con AVK, durante il trattamento a lungo termine con rivaroxaban. Di conseguenza è ritenuto appropriato, in aggiunta ad un’adeguata sorveglianza clinica, che i test di laboratorio su emoglobina/ematocrito possono essere utili per rilevare sanguinamenti occulti e quantificare il rilievo clinico di sanguinamenti palesi. Il rischio di sanguinamento può essere aumentato in determinate categorie di pazienti, ad es. nei pazienti con grave ipertensione arteriosa non controllata e/o trattati congiuntamente con altri medicinali che abbiano effetti sull’emostasi (vedere “Rischio emorragico” al paragrafo 4.4). Il sanguinamento mestruale può essere di intensità e/o durata maggiore. Le complicanze emorragiche possono presentarsi con debolezza, pallore, capogiro, cefalea o gonfiori di origine sconosciuta, dispnea e shock di origine non nota. In alcuni casi, come conseguenza dell’anemia, sono stati osservati sintomi di ischemia cardiaca come dolore toracico o angina pectoris. Sono state segnalate con rivaroxaban le note complicanze delle emorragie gravi, come la sindrome compartimentale e l’insufficienza renale dovuta a ipoperfusione o la nefropatia da anticoagulanti. Pertanto, nella valutazione delle condizioni dei pazienti in terapia anticoagulante occorre considerare l’eventualità di un’emorragia.

Popolazione pediatrica Trattamento della TEV e prevenzione delle recidive di TEV

La valutazione della sicurezza in bambini ed adolescenti si basa sui dati di sicurezza ottenuti in due studi di
fase II e uno di fase III in aperto, controllati con confronto attivo, in pazienti pediatrici dalla nascita a meno
di 18 anni di età.	I risultati relativi alla sicurezza sono stati generalmente simili con rivaroxaban e con il
confronto nelle varie fasce di età pediatrica.		In generale, il profilo di sicurezza nei 412 bambini e adolescenti
trattati con rivaroxaban è stato simile a quello osservato nella popolazione adulta e coerente nei diversi
sottogruppi di età, anche se la valutazione è limitata dal basso numero di pazienti.
Nei pazienti pediatrici, cefalea (molto comune, 16,7%), febbre (molto comune, 11,7%), epistassi (molto
comune, 11,2%), vomito (molto comune, 10,7%), tachicardia (comune, 1,5%), aumento della bilirubina
(comune, 1,5%) e aumento della bilirubina coniugata (non comune, 0,7%) sono stati segnalati più
frequentemente che negli adulti. Coerentemente con la popolazione adulta, la menorragia è stata osservata
nel 6,6% (comune) delle adolescenti dopo il menarca.			La trombocitopenia, come osservata nell’esperienza
post-marketing nella popolazione adulta, è stata comune (4,6%) negli studi clinici pediatrici.				Le reazion
avverse al farmaco nei pazienti pediatrici sono state principalmente di gravità da lieve a moderata.

4.9. Sovradosaggio

Sono state segnalati rari casi di sovradosaggio negli adulti fino a 1.960 mg. In caso di sovradosaggio il paziente deve essere monitorato attentamente riguardo a complicanze di sanguinamento o altri eventi avversi (vedere paragrafo “Gestione del sanguinamento”). I dati disponibili nei bambini sono limitati. A causa dell’assorbimento limitato, ci si attende un effetto tetto senza ulteriori aumenti dell’esposizione plasmatica media a dosi sovraterapeutiche di 50 mg di rivaroxaban o superiori negli adulti, ma non ci sono dati disponibili a dosi sovraterapeutiche nei bambini. Uno specifico agente antagonista (andexanet alfa) che contrasta l’effetto farmacodinamico di rivaroxaban è disponibile per gli adulti, ma non è stato studiato nei bambini (fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di andexanet alfa). In caso di sovradosaggio di rivaroxaban può essere preso in considerazione l’uso di carbone vegetale attivo per ridurre l’assorbimento.

Gestione del sanguinamento Qualora si verificasse una complicanza emorragica in un paziente trattato con rivaroxaban, la successiva somministrazione di rivaroxaban dovrà essere posticipata oppure il trattamento deve essere interrotto, a seconda dei casi. Rivaroxaban ha negli adulti un’emivita compresa tra circa 5 e 13 ore. L’emivita nei bambini, stimata usando approcci di modellizzazione della popolazione farmacocinetica (popPK), è più breve (vedere paragrafo 5.2). La gestione del paziente deve essere personalizzata in base alla gravità e alla sede dell’emorragia. Secondo necessità può essere effettuato un trattamento sintomatico idoneo come la compressione meccanica (ad esempio in caso di epistassi grave), l’emostasi chirurgica con procedure di controllo del sanguinamento, il ripristino dei liquidi e il supporto emodinamico, la somministrazione di emoderivati (concentrati eritrocitari o plasma fresco congelato, a seconda dell’anemia o della coagulopatia associate) o di piastrine. Se il sanguinamento non può essere controllato con le misure descritte, deve essere considerata la somministrazione di uno specifico antidoto inibitore del fattore Xa (andexanet alfa), che antagonizza l’effetto farmacodinamico di rivaroxaban, oppure un agente procoagulante specifico, come il concentrato di complesso protrombinico (PCC), il concentrato di complesso protrombinico attivato (APCC) o il fattore VIIa ricombinante (r-FVIIa). Tuttavia, ad oggi esiste un’esperienza clinica molto limitata con l’uso di questi prodotti medicinali nei soggetti adulti trattati con rivaroxaban. La raccomandazione si basa anche su dati preclinici limitati. Andrebbe presa in considerazione l’eventualità di ripetere la somministrazione di fattore VIIa ricombinante, adattandone il dosaggio sulla base del miglioramento del sanguinamento. Sulla base della disponibilità locale, in caso di sanguinamenti maggiori, deve essere presa in considerazione la consultazione di un esperto della coagulazione (vedere paragrafo 5.1).

Non è previsto che la protamina solfato e la vitamina K influiscano sull’attività anticoagulante di rivaroxaban. Vi è esperienza limitata con l’acido tranexamico e nessuna esperienza con l’acido aminocaproico ed aprotinina nei soggetti adulti trattati con rivaroxaban. Non vi è esperienza sull’uso di tali farmaci nei bambini che assumono rivaroxaban. Non esistono né un razionale scientifico di un possibile beneficio né esperienze con l’uso di emostatici sistemici come desmopressina nei soggetti trattati con rivaroxaban. A causa dell’elevato legame con le proteine plasmatiche non è previsto che rivaroxaban sia dializzabile.

5. PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

5.1. Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: agenti antitrombotici, inibitori diretti del fattore Xa, codice ATC: B01AF01

Meccanismo d’azione Rivaroxaban è un inibitore diretto ed altamente selettivo del fattore Xa, con biodisponibilità orale. L’inibizione del Fattore Xa interrompe le vie intrinseca ed estrinseca della cascata della coagulazione, inibendo sia la formazione di trombina, sia lo sviluppo di trombi. Rivaroxaban non inibisce la trombina (Fattore II attivato) e non è stato dimostrato alcun effetto sulle piastrine.

Effetti farmacodinamici Nell’uomo è stata osservata un’inibizione dose-dipendente dell’attività del Fattore Xa. Se il test viene effettuato con Neoplastin, il tempo di protrombina (PT) è influenzato da rivaroxaban in misura dosedipendente, con una stretta correlazione con le concentrazioni plasmatiche (valore r uguale a 0,98). Con altri reagenti si ottengono risultati diversi. Il PT deve essere espresso in secondi, perché l’INR (International Normalized Ratio) è calibrato e validato solo per le cumarine e non può essere usato per altri anticoagulanti. Nei pazienti trattati con rivaroxaban per la TVP, l’EP e la prevenzione delle recidive, i percentili 5/95 per il PT (Neoplastin) 2 –4 ore dopo l’assunzione delle compresse (cioè quando l’effetto è massimo) erano compresi tra 17 e 32 s per 15 mg di rivaroxaban due volte al giorno e tra 15 e 30 s per 20 mg di rivaroxaban una volta al giorno. Quando l’effetto è minimo (8 –16 ore dopo l’assunzione della compressa) i percentili 5/95 per 15 mg due volte al giorno erano compresi tra 14 e 24 s, mentre per 20 mg una volta al giorno (18 – 30 ore dopo l’assunzione della compressa) erano compresi tra 13 e 20 s. Nei pazienti con fibrillazione atriale non valvolare trattati con rivaroxaban per la prevenzione dell’ictus e dell’embolia sistemica, i percentili 5/95 per il PT (Neoplastin) 1 –4 ore dopo l’assunzione della compressa (cioè al momento dell’effetto massimo) erano compresi tra 14 e 40 s nei pazienti trattati con 20 mg una volta al giorno e tra 10 e 50 s nei pazienti con compromissione renale moderata trattati con 15 mg una volta al giorno. L’effetto è minimo (16 –36 ore dopo l’assunzione della compressa) i percentili 5/95 per 20 mg una volta al giorno erano compresi tra 12 e 26 s, ed in pazienti con moderata compromissione renale trattati con 15 mg una volta al giorno erano compresi tra 12 e 26 s. In uno studio clinico farmacologico sull’antagonizzazione degli effetti farmacodinamici del rivaroxaban in soggetti sani adulti (no=22) sono stati valutati gli effetti di una dose singola (50 U.I./kg) di due diversi tipi di PCC, il Fattore PCC a 3 Fattori (Fattori II, IX e X) e PCC a 4 Fattori (Fattori II, VII, IX e X). Il PCC a 3 Fattori ha ridotto i valori medi del PT (Neoplastin) approssimativamente di 1,0 secondi entro 30 minuti in confronto ad una diminuzione di circa 3,5 secondi osservata con PCC a 4 Fattori. Diversamente, il PCC a 3 fattori ha evidenziato un effetto generale maggiore e più rapido sulle modifiche di transizione nella generazione della trombina endogena rispetto al PCC a 4 fattori (vedere paragrafo 4.9). Il tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) e l’HepTest sono anch’essi prolungati in misura dosedipendente; tuttavia, non sono consigliati per determinare gli effetti farmacodinamici di rivaroxaban. Durante il trattamento con rivaroxaban, un monitoraggio dei parametri della coagulazione non è necessario nella pratica clinica. Comunque, qualora clinicamente indicato, i livelli plasmatici di rivaroxaban possono essere misurati mediante un test anti-Fattore Xa quantitativamente calibrato (vedere paragrafo 5.2).

Popolazione pediatrica Nei bambini, i valori di PT (reagente neoplastina), aPTT e anti-Xa (misurato con un test quantitativo calibrato) mostrano una stretta correlazione con le concentrazioni plasmatiche. La correlazione tra anti-Xa e concentrazioni plasmatiche è lineare con una pendenza prossima a 1. Possono essere presenti differenze individuali con valori di anti-Xa superiori o inferiori rispetto alle concentrazioni plasmatiche corrispondenti. Durante il trattamento con rivaroxaban, un monitoraggio dei parametri della coagulazione non è necessario. Tuttavia, se clinicamente indicato, le concentrazioni di rivaroxaban possono essere misurate in mcg/L mediante test quantitativi calibrati anti-fattore Xa (vedere Tabella 13 al paragrafo 5.2 per gli intervalli osservati per le concentrazioni plasmatiche di rivaroxaban nei bambini). Quando il test dell’anti-Xa viene usato per quantificare le concentrazioni plasmatiche di rivaroxaban nei bambini deve essere considerato il limite inferiore di quantificazione. Non è stata stabilita una soglia per gli eventi di efficacia o di sicurezza.

Efficacia e sicurezza clinica Prevenzione dell’ictus e dell’embolia sistemica nei pazienti affetti da fibrillazione atriale non valvolare Il programma clinico di rivaroxaban è stato sviluppato per dimostrare l’efficacia di rivaroxaban nella prevenzione dell’ictus e dell’embolia sistemica nei pazienti con fibrillazione atriale non valvolare. Nello studio pivotal in doppio cieco ROCKET AF 14.264 pazienti sono stati assegnati a rivaroxaban 20 mg una volta al giorno (15 mg una volta al giorno nei pazienti con clearance della creatinina di 30 –49 mL/min) oppure a warfarin titolato a un valore target di INR di 2,5 (intervallo terapeutico compreso tra 2,0 e 3,0). Il tempo mediano di trattamento è stato di 19 mesi e la durata complessiva massima del trattamento è stata di 41 mesi. Il 34,9% dei pazienti è stato trattato con acido acetilsalicilico e l’11,4% è stato trattato con antiaritmici di classe III, compreso l’amiodarone.

Rivaroxaban si è dimostrato non inferiore al warfarin per l’endpoint primario composito di ictus ed emboli
sistemica non a carico del SNC.	Nella popolazione aderente al protocollo in trattamento l’ictus o l’embolia

sistemica sono stati osservati in 188 pazienti in trattamento con rivaroxaban (1,71% per anno) ed in 241 pazienti in trattamento con warfarin (2,16% per anno) (HR 0,79; IC 95%, 0,66 –0,96; p<0,001 per non-

inferiorità).	Fra tutti i pazienti randomizzati analizzati secondo l’approccio di trattamento complessiv
(“intention-to-treat”- ITT) gli eventi primari si sono verificati in 269 pazienti trattati con rivaroxaban (2,12
per anno) ed in 306 pazienti trattati con warfarin (2,42% per anno) (HR 0,88; IC 95%, 0,74 –1,03; p<0,001
per non-inferiorità; p=0,117 per superiorità).		Nella Tabella 4 sono riportati i risultati per gli endpoint
secondari testati in ordine gerarchico nell’ITT.
Nei pazienti trattati con warfarin i valori di INR erano all’interno dell’intervallo terapeutico (da 2,0 a 3,0) i
media per il 55% del tempo (mediana, 58%; intervallo interquartile, da 43 a 71).			L’effetto di rivaroxaban n
differiva in funzione del livello di TTR del centro (Time in Target INR Range da 2,0 a 3,0) nei quartili di
uguali dimensioni (p=0,74 per interazione).		All’interno del quartile più alto in base al centro, il rapporto di
rischio (HR) di rivaroxaban nei confronti di warfarin era 0,74 (IC 95%, da 0,49 a 1,12)

n on

I tassi di incidenza per il principale endpoint di sicurezza (eventi emorragici maggiori e non maggiori clinicamente rilevanti) erano simili nei due gruppi di trattamento (vedere Tabella 5).

Tabella 4: Risultati di efficacia da ROCKET AF fase III

Popolazione dello studio Analisi di efficacia ITT in pazienti con fibrillazione atriale non valvolare

Dose di trattamento		Rivaroxaban 20 mg	Warfarin titolato ad un INR di riferimento di 2,5 (forbice terapeutica da 2,0 a 3,0) Tasso di eventi (100 anni/paziente)	HR (IC 95%) p- value, test per superiorità
		una volta al giorno (15
		mg una volta al giorno
		nei pazienti con
		compromissione renale
		moderata)
		Tasso di eventi (100
		anni/paziente)
Ictus ed embolismo sistemico non a carico del SNC	269 (2,12)		306 (2,42)	0,88 (0,74-1,03) 0,117
Ictus, embolismo sistemico non a carico del SNC e morte vascolare	572 (4,51)		609 (4,81)	0,94 (0,84-1,05) 0,265
Ictus, embolismo sistemico non a carico del SNC, morte vascolare ed infarto del miocardio	659 (5,24)		709 (5,65)	0,93 (0,83-1,03) 0,158
Ictus	253 (1,99)		281 (2,22)	0,90 (0,76-1,07) 0,221
embolismo sistemico non a carico del SNC	20 (0,16)		27 (0,21)	0,74 (0,42-1,32) 0,308
Infarto del miocardio	130 (1,02)		142 (1,11)	0,91 (0,72-1,16) 0,464

Tabella 5: Risultati di sicurezza da ROCKET AF fase III

Popolazione dello studio		Pazienti con fibrillazione atriale non valvolare a)
Dose di trattamento		Rivaroxaban 20 mg		Warfarin titolato ad	HR (IC 95%) p-value
		una volta al giorno (15		un INR di
		mg una volta al giorno		riferimento di 2,5
		nei pazienti con		(forbice terapeutica
		compromissione renale		da 2,0 a 3,0)
		moderata)
		Tasso di eventi (100		Tasso di eventi (100
		anni/paziente)		anni/paziente)
Eventi di sanguinamento maggiori e non maggiori clinicamente rilevanti	1.475 (14,91)		1.449 (14,52)		1,03 (0,96-1,11) 0,442
Episodi emorragici maggiori	395 (3,60)		386 (3,45)		1,04 (0,90-1,20) 0,576
Morte causata da Sanguinamento *	27 (0,24)		55 (0,48)		0,50 (0,31-0,79) 0,003
Sanguinamento di organo critico *	91 (0,82)		133 (1,18)		0,69 (0,53-0,91) 0,007
Emorragia intracranica *	55 (0,49)		84 (0,74)		0,67 (0,47-0,93) 0,019
Caduta di emoglobina *	305 (2,77)		254 (2,26)		1,22 (1,03-1,44) 0,019
Trasfusione di 2 o più unità di concentrati eritrocitari o sangue intero*	183 (1,65)		149 (1,32)		1,25 (1,01-1,55) 0,044
Eventi di sanguinamento non maggiore clinicamente rilevante	1.185 (11,80)		1.151 (11,37)		1,04 (0,96-1,13) 0,345

Mortalità per tutte le cause 208 250 0,85 (0,70-1,02) (1,87) (2,21) 0,073 a) Popolazione di sicurezza, in trattamento * Nominalmente significativo

Oltre allo studio di fase III ROCKET AF, è stato condotto uno studio (XANTUS) di coorte prospettico, a

singolo braccio, post-autorizzativo, non interventistico ed in aperto, con obiettivo principale la valutazione
comprendente gli eventi tromboembolici e i sanguinamenti maggiori.			6.704 pazienti con fibrillazione atrial
non valvolare sono stati reclutati per la prevenzione dell’ictus e dell’embolismo sistemico non riferito al
sistema nervoso centrale (SNC) nella pratica clinica.		Il valore medio era 1,9 per il CHADS 2		e 2,0 per l’HA
BLED nello studio XANTUS, mentre nello studio ROCKET AF i valori medi per CHADS				e HAS- BLED 2
erano rispettivamente 3,5 e 2,8.	Sanguinamenti maggiori si sono verificati in 2,1 su 100 paziente/anni.

Emorragie fatali sono state riportate in 0,2 su 100 paziente/anni ed emorragie intracraniche in 0,4 su 100 paziente/anni. Ictus o embolismo sistemico non riferito al SNC sono stati rilevati in 0,8 su 100 paziente/anni. Questi risultati in pazienti osservati nella pratica clinica sono coerenti con il profilo di sicurezza definito per questa indicazione.

In uno studio post-autorizzativo, non interventistico, condotto su più di 162.000 pazienti provenienti da quattro paesi, rivaroxaban è stato prescritto per la prevenzione dell’ictus e dell’embolia sistemica in pazienti con fibrillazione atriale non valvolare. Il tasso di eventi per ictus ischemico è stato di 0,70 (IC 95% 0,44 – 1,13) per 100 pazienti/anno. Il sanguinamento con conseguente ospedalizzazione si è verificato a tassi di evento per 100 pazienti/anno di 0,43 (IC 95% 0,31 – 0,59) per il sanguinamento intracranico, di 1,04 (IC 95% 0,65 – 1,66) per quello gastrointestinale, di 0,41 (IC 95% 0,31 – 0,53) per quello urogenitale e di 0,40 (IC 95% 0,25 – 0,65) per altri sanguinamenti.

Pazienti sottoposti a cardioversione Uno studio esplorativo prospettico, randomizzato, in aperto, multicentrico, con valutazione in cieco dell’endpoint (X-VERT) è stato condotto in 1.504 pazienti (nuovi o già in trattamento con terapia anticoagulante orale) con fibrillazione atriale non valvolare a cui è stata programmata cardioversione. Lo

scopo dello studio è stato di confrontare rivaroxaban con AVK a dose aggiustata (randomizzazione 2:1) pe
la prevenzione di eventi cardiovsscolari.	Le strategie utilizzate sono state cardioversione guidata da TEE (1
giorni di pretrattamento) o cardioversione convenzionale (almeno tre settimane di pretrattamento).		L’esito

r 1-5

primario di efficacia (tutti i tipi di ictus, attacco ischemico transitorio, embolismo sistemico non centrale, infarto del miocardio (IM) e morte cardiovascolare si è verificato in 5 (0,5 %) pazienti del gruppo rivaroxaban (n = 978) e in 5 (1,0 %) pazienti del gruppo AVK (n = 492; RR 0,50; IC 95 % 0,15-1,73; popolazione ITT modificata). Il risultato principale di sicurezza (sanguinamento maggiore) si è verificato in 6 (0,6%) e 4 (0,8%) pazienti rispettivamente nel gruppo rivaroxaban (n = 988) e nel gruppo AVK (n = 499), (RR 0,76; IC 95% 0,21-2,67; popolazione di sicurezza). Questo studio esplorativo ha mostrato efficacia e sicurezza comparabili tra i due gruppi di trattamento rivaroxaban e VKA nel contesto della cardioversione.

Pazienti con fibrillazione atriale non valvolare sottoposti a PCI con posizionamento di uno stent. Uno studio clinico randomizzato, in aperto, multicentrico (PIONEER AF-PCI) è stato condotto con lo scopo di confrontare due regimi di trattamento con rivaroxaban ed uno con AVK in 2124 pazienti con fibrillazione

atriale non valvolare che erano stati sottoposti a PCI con posizionamento di stent per malattia ateroscleroti
primaria.
Pazienti con pregresso ictus o TIA sono stati esclusi.
Il Gruppo 1 ha ricevuto rivaroxaban 15 mg una volta al giorno (10 mg una volta al giorno per pazienti con
clearance della creatinina 30 – 49 mL/min) più un inibitore del P2Y12.		Il Gruppo 2 ha ricevuto rivaroxaba
2,5 mg due volte al giorno più DAPT (doppia terapia antiaggregante, ad esempio clopidogrel 75 mg [o un
inibitore del P2Y12 alternativo] più acido acetilsalicilico [ASA] a basso dosaggio) per 1,6 o 12 mesi, segui
da rivaroxaban 15 mg (o 10 mg per pazienti con clearance della creatinina 30 – 49 mL/min) una volta al
giorno più ASA a basse dosi.	Il Gruppo 3 ha ricevuto una dose aggiustata di AVK più DAPT per 1, 6 o 12
mesi seguiti da una dose aggiustata di AVK più ASA a basse dosi.

0,47-0,76; p<0,001, e HR 0,63; IC 95% 0,50-0,80; p<0,001.		L’endpoint secondario (aggregato degli eventi
cardiovascolari morte cardiovascolare, IM o ictus) si è verificato in 41 (5,9%) 36 (5,1%) e 36 (5,2%) soggetti
nel gruppo 1, 2 e 3, rispettivamente.	Ognuno dei regimi con rivaroxaban ha mostrato una riduzione
significativa degli eventi di sanguinamento clinicamente rilevanti in confronto al regime con AVK in
pazienti con fibrillazione atriale non valvolare che erano stati sottoposti a PCI con posizionamento di stent.

L’obiettivo primario dello studio PIONEER AF-PCI era quello di valutare la sicurezza.	Dati di efficacia
(inclusi eventi tromboembolici) in questa popolazione sono limitati.

Nello studio Einstein DVT, 3.449 pazienti con TVP acuta sono stati studiati per il trattamento della TVP e la prevenzione delle recidive di TVP ed EP (i pazienti con EP sintomatica sono stati esclusi dallo studio). La durata del trattamento era di 3, 6 o 12 mesi, sulla base della valutazione clinica dello sperimentatore. Nelle prime 3 settimane di trattamento della TVP acuta sono stati somministrati 15 mg di rivaroxaban due volte al giorno. Successivamente sono stati somministrati 20 mg di rivaroxaban una volta al giorno.

Nello studio Einstein Choice, 3.396 pazienti con TVP sintomatica confermata e/o EP che hanno completato 6-12 mesi di trattamento anticoagulante sono stati studiati per la prevenzione della EP fatale o della TVP o EP sintomatica recidivante non fatale. I pazienti con indicazione per la prosecuzione della terapia anticoagulante a dosi terapeutiche sono stati esclusi dallo studio. La durata massima di trattamento è stata di 12 mesi, a seconda della data di randomizzazione di ogni soggetto (mediana: 351 giorni). Rivaroxaban 20 mg una volta al giorno e rivaroxaban 10 mg una volta al giorno sono stati paragonati a 100 mg di acido acetilsalicilico una volta al giorno. L’endpoint di efficacia primario era il TEV sintomatico recidivante, definito come l’insieme di TVP recidivante ed EP fatale o non fatale. Nello studio Einstein DVT (vedere Tabella 5) è stato dimostrato che rivaroxaban non è inferiore a enoxaparina/AVK per l’endpoint di efficacia primario (p < 0,0001 (test di non inferiorità); HR: 0,680 (0,443

1,042), p = 0,076 (test di superiorità)). Per il beneficio clinico netto prespecificato (endpoint di efficacia

primario più eventi emorragici maggiori) è stato osservato un HR di 0,67 ((IC 95%: 0,47 –0,95), valore nominale di p = 0,027) a favore di rivaroxaban. I valori di INR erano all’interno dell’intervallo terapeutico mediamente nel 60,3% del tempo per una durata media di trattamento di 189 giorni, e nel 55,4%, 60,1%, e 62,8% del tempo rispettivamente nei gruppi con una durata di trattamento di 3, 6, e 12 mesi. Nel gruppo trattato con enoxaparina/AVK non c’era una chiara relazione tra il livello medio di TTR del centro (Time in Target INR Range tra 2,0 e 3,0) nei terzili di eguali dimensioni e l’incidenza della TEV recidivante (p=0,932 per interazione). All’interno del terzile più alto in base al centro, il HR di rivaroxaban nei confronti di warfarin era 0,69 (IC 95%: 0,35 –1,35).

Tabella 6: Risultati di efficacia e di sicurezza dello studio di fase III Einstein DVT

Popolazione dello studio		3.449 pazienti con trombosi venosa profonda acuta sintomatica
Dose e durata del trattamento	Rivaroxaban a) 3, 6 o 12 mesi No=1.731	Rivaroxaban a) 3, 6 o 12 mesi		Enoxaparina/VKA b) 3, 6 o 12 mesi No=1.718
		No=1.731
TEV recidivante sintomatica*	36 (2,1 %)		51 (3,0 %)
EP recidivante sintomatica	20 (1,2 %)		18 (1,0 %)
TVP recidivante sintomatica	14 (0,8 %)		28 (1,6 %)
EP e TVP sintomatiche	1 (0,1 %)		0
EP fatale/ morte in cui l’EP non può essere esclusa	4 (0,2 %)		6 (0,3 %)
Sanguinamento maggiore o non maggiore clinicamente rilevante	139 (8,1 %)		138 (8,1 %)
Episodi emorragici maggiori	14 (0,8 %)		20 (1,2 %)

a) Rivaroxaban 15 mg due volte al giorno per 3 settimane seguito da 20 mg una volta al giorno. b) Enoxaparina per almeno 5 giorni, sovrapposto con e seguito da AVK. * p<0,0001 (non-inferiorità per un predefinito HR di 2,0); HR: 0,680 (0,443-1,042), p=0,076 (superiorità)

Nello studio Einstein PE (vedere Tabella 7) è stato dimostrato che rivaroxaban non è inferiore a enoxaparina/AVK per l’endpoint primario di efficacia (p=0,0026 (test per non-inferiorità); HR: 1,123 (0,749

1,684)). Il beneficio clinico netto predefinito (endpoint primario di efficacia più eventi emorragici

Popolazione dello studio		4.832 pazienti con EP sintomatica acuta
Dose e durata del trattamento		Rivaroxaban a)		Enoxaparina/VKA b) 3, 6 o 12 mesi No=2.413
		3,6 o 12 mesi
		No=2.419
TEV recidivante sintomatica*	50 (2,1 %)		44 (1,8 %)
EP recidivante sintomatica	23 (1,0 %)		20 (0,8 %)
TVP recidivante sintomatica	18 (0,7 %)		17 (0,7 %)
EP e TVP sintomatiche	0		2 (<,0,1 %)
EP fatale/ morte in cui l’EP non può essere esclusa	11 (0,5 %)		7 (0,3%)
Sanguinamento maggiore o non maggiore clinicamente rilevante	249 (10,3%)		274 (11,4%)
Episodi emorragici maggiori	26 (1,1%)		52 (2,2%)

È stata condotta un’analisi predefinita aggregata del risultato degli studi Einstein DVT e PE (vedere Tabella 8).

Tabella 8: Risultati di efficacia e di sicurezza dall’analisi aggregata dello studio di fase III Einstein DVT e Einstein PE

Popolazione dello studio		8.281 pazienti con TVP o EP sintomatica acuta
Dose e durata del trattamento	Rivaroxaban a) 3, 6 o 12 mesi No=4.150	Rivaroxaban a) 3, 6 o 12 mesi		Enoxaparina/VKA b) 3, 6 o 12 mesi No=4.131
		No=4.150
TEV recidivante sintomatica*	86 (2,1 %)		95 (2,3 %)
EP recidivante sintomatica	43 (1,0 %)		38 (0,9 %)
TVP recidivante sintomatica	32 (0,8 %)		45 (1,1 %)
EP e TVP sintomatiche	1 (< 0,1 %)		2 (< 0,1 %)
EP fatale/ morte in cui l’EP non può essere esclusa	15 (0,4%)		13 (0,3%)
Sanguinamento maggiore o non maggiore clinicamente rilevante	388 (9,4%)		412 (10,0%)
Episodi emorragici maggiori	40 (1,0%)		72 (1,7%)

a) Rivaroxaban 15 mg due volte al giorno per 3 settimane seguito da 20 mg una volta al giorno. b) Enoxaparina per almeno 5 giorni, sovrapposto con e seguito da AVK. * p<0,0001 (non-inferiorità per un predefinito HR di 1,75); HR: 0,886 (0,661-1,186)

Nello studio Einstein Extension (vedere Tabella 9) rivaroxaban è risultato superiore al placebo per gli endpoint di efficacia primario e secondario. Per l’endpoint di sicurezza primario (eventi emorragici maggiori) è stato osservato un tasso di incidenza numericamente, ma non significativamente, maggiore nei pazienti trattati con rivaroxaban 20 mg una volta al giorno in confronto al placebo. Per l’endpoint di sicurezza secondario (eventi emorragici maggiori o non maggiori, ma clinicamente rilevanti) sono stati osservati tassi più alti nei pazienti trattati con rivaroxaban 20 mg una volta al giorno in confronto al placebo.

Tabella 9: Risultati di efficacia e di sicurezza dello studio di fase III Einstein Extension

Popolazione dello studio		1.197 pazienti hanno proseguito il trattamento e la prevenzione del tromboembolismo venoso recidivante
Dose e durata del trattamento		Rivaroxaban a) 3,6 o 12 mesi		Placebo 6 o 12 mesi No=594
		No=602
TEV recidivante sintomatica*	8 (1,3%)		42 (7,1%)
EP recidivante sintomatica	2 (0,3%)		13 (2,2%)
TVP recidivante sintomatica	5 (0,8%)		31 (5,2%)
EP fatale/ morte in cui l’EP non può essere esclusa	1 (0,2%)		1 (0,2%)
Episodi emorragici maggiori	4 (0,7%)		0 (0,0%)
Sanguinamento non maggiore clinicamente rilevante	32 (5,4%)		7 (1,2%)

a) Rivaroxaban 20 mg una volta al giorno. * p<0,0001 (superiorità); HR: 0,185 (0,087-0,393)

Nello studio Einstein Choice (vedere Tabella 10), rivaroxaban 20 mg e 10 mg sono risultati entrambi superiori a 100 mg di acido acetilsalicilico per l’endpoint primario di efficacia. L’endpoint principale di sicurezza (eventi emorragici maggiori) è risultato simile nei pazienti trattati con rivaroxaban 20 mg e 10 mg una volta al giorno in confronto a 100 mg di acido acetilsalicilico.

Tabella 10: Risultati di efficacia e di sicurezza dello studio di fase III Einstein Choice

Popolazione dello studio		3.396 pazienti hanno proseguito la prevenzione del tromboembolismo venoso recidivante
Dose di trattamento		Rivaroxaban 20 mg una		Rivaroxaban 10 mg una		ASA 100 mg una volta al giorno No=1.131
		volta al giorno		volta al giorno
		No=1.107		No=1.127
Durata mediana del trattamento [scarto interquartile]	349 [189-362] giorni		353 [190-362] giorni		350 [186-362] giorni
TEV recidivante sintomatica	17 (1,5%) *		13 (1,2%) **		50 (4,4%)
EP recidivante sintomatica	6 (0,5%)		6 (0,5%)		19 (1,7%)
TVP recidivante sintomatica	9 (0,8%)		8 (0.7 %)		30 (2.7 %)
EP fatale/ morte in cui l’EP non può essere esclusa	2 (0.2 %)		0 (0,0%)		2 (0,2%)
TEV recidivante	19		18		56

sintomatico, IM, ictus o embolia sistemica non SNC	(1,7%)	(1,6%)	(5,0%)
Episodi emorragici maggiori	6 (0,5%)	5 (0,4%)	3 (0,3%)
Sanguinamento non maggiore clinicamente rilevante	30 (2,7%)	22 (2,0%)	20 (1,8%)
TEV recidivante sintomatica o sanguinamento maggiore (beneficio clinico netto)	23 (2,1%) +	17 (1,5%) ++	53 (4,7%)

Oltre al programma di fase III EINSTEIN, è stato condotto uno studio di coorte prospettico (XALIA), non interventistico ed in aperto, con obiettivo principale la valutazione comprendente TEV recidivanti, sanguinamenti maggiori e morte. Sono stati arruolati 5.142 pazienti con TVP acuta per indagare la sicurezza a lungo termine di rivaroxaban rispetto alla terapia anticoagulante “standard di cura” nella pratica clinica. I tassi di sanguinamento maggiori, TEV recidivante e morti per qualsiasi causa sono stati per rivaroxaban rispettivamente lo 0,7%, 1,4% e 0,5%. I pazienti presentavano al basale delle differenze tra cui l’età, la presenza/assenza di cancro e la compromissione della funzionalità renale. L’analisi statistica predefinita e stratificata tramite punteggio di propensione è stata utilizzata al fine di ridurre le differenze al basale, sebbene dei fattori confondenti potessero, nonostante tutto, influenzare il risultato. I rapporti di rischio corretti nel confronto tra rivaroxaban e la terapia standard di cura per sanguinamenti maggiori, recidive di TVE e morti per qualsiasi causa, erano rispettivamente 0,77 (IC 95% 0,40 – 1,50), 0,91 (IC 95% 0,54 – 1,54) e 0,51 (IC 95% 0,24 – 1,07). Questi risultati in pazienti osservati nella pratica clinica sono coerenti con il profilo di sicurezza definito per questa indicazione.

In uno studio post-autorizzativo, non interventistico, rivaroxaban è stato prescritto per il trattamento o la prevenzione della TVP e dell’EP in più di 40.000 pazienti senza un’anamnesi di cancro, provenienti da quattro differenti paesi. I tassi di eventi per 100 pazienti-anno per eventi TEV/tromboembolici sintomatici/clinicamente evidenti che hanno portato al ricovero in ospedale variavano da 0,64 (IC 95% 0,40 – 0,97) nel Regno Unito a 2,30 (IC 95% 2,11 – 2,51) per la Germania. Il sanguinamento con conseguente ospedalizzazione si è verificato a tassi di evento per 100 pazienti/anno di 0,31 (IC 95% 0,23 – 0,42) per il sanguinamento intracranico, di 0,89 (IC 95% 0,67 – 1,17) per quello gastrointestinale, di 0,44 (IC 95% 0,26 – 0,74) per quello urogenitale e di 0,41 (IC 95% 0,31 – 0,54) per gli altri sanguinamenti.

Popolazione pediatrica Trattamento della TEV e prevenzione della TEV ricorrente in pazienti pediatrici In 6 studi pediatrici multicentrici in aperto è stato studiato un totale di 727 bambini con TEV acuto confermato, 528 dei quali avevano ricevuto rivaroxaban. Un dosaggio aggiustato per il peso corporeo nei pazienti dalla nascita a un’età inferiore a 18 anni di età ha rivelato un’esposizione a rivaroxaban simile a quella osservata nei pazienti adulti affetti da TVP trattati con rivaroxaban 20 mg una volta al giorno, come confermato nello studio di fase III (vedere paragrafo 5.2).

Lo studio di fase III EINSTEIN Junior è stato uno studio clinico multicentrico randomizzato, controllato con confronto attivo, in aperto, condotto su 500 pazienti pediatrici (dalla nascita a un’età < 18 anni) con TEV acuto confermato.

Sono stati inclusi 276 bambini di età compresa tra 12 e < 18 anni, 101 bambini di età compresa tra 6 e < 12 anni, 69 bambini di età compresa tra 2 e < 6 anni e 54 bambini di età < 2 anni.

Il TEV indice è stato classificato come TEV associato a catetere venoso centrale (TEV-CVC; 90/335 pazient
nel gruppo rivaroxaban, 37/165 pazienti nel gruppo di confronto), trombosi del seno venoso cerebrale
(CVST; 74/335 pazienti nel gruppo rivaroxaban, 43/165 pazienti nel gruppo di confronto), e tutti gli altri tipi
inclusi TVP ed EP (TEV-non-CVC; 171/335 pazienti nel gruppo rivaroxaban, 85/165 pazienti nel gruppo di
confronto).	La presentazione più comune dell’ indice di trombosi nei bambini di età compresa tra 12 e < 18
anni è stata il TEV-non-CVC in 211 (76,4%) casi; nei bambini di età compresa tra 6 e < 12 anni e in quelli d
età compresa tra 2 e < 6 anni è stata la CVST rispettivamente in 48 (47,5%) e 35 (50,7%) casi; e nei bambini
di età < 2 anni è stata il TEV-CVC in 37 (68,5%) casi.
nel gruppo rivaroxaban.		Nei pazienti con CVST, 22 hanno avuto un’infezione al SNC (13 pazienti nel
gruppo rivaroxaban e 9 pazienti nel gruppo di confronto).

Il TEV è stato provocato da fattori di rischio persistenti, transitori o sia persistenti che transitori in 438 (87,6%) bambini.

I pazienti hanno ricevuto un trattamento iniziale con dosi terapeutiche di eparina non frazionata, eparina a basso peso molecolare o fondaparinux per almeno 5 giorni e sono stati randomizzati 2:1 a ricevere dosi aggiustate per il peso corporeo di rivaroxaban o del gruppo di confronto (eparine, AVK) per un periodo di trattamento dello studio principale di 3 mesi (1 mese per i bambini di età < 2 anni con TEV-CVC). Alla fine del periodo di trattamento dello studio principale, il test diagnostico per immagini, che era stato ottenuto al basale, è stato ripetuto, se clinicamente fattibile. Il trattamento dello studio poteva essere interrotto a questo punto o proseguito per un massimo di 12 mesi totali a discrezione dello sperimentatore (per un massimo di 3 mesi per bambini di età < 2 anni con TEV-CVC).

L’endpoint di efficacia primario era il TEV recidivante sintomatico. L’endpoint di sicurezza primario era composto da sanguinamento maggiore e sanguinamento non maggiore clinicamente rilevante (clinically relevant non-major bleeding, CRNMB). Tutti gli endpoint di efficacia e sicurezza sono stati valutati da un comitato indipendente in cieco per l’assegnazione del trattamento. I risultati di efficacia e sicurezza sono illustrati nelle Tabelle 11 e 12 seguenti.

Recidive di TEV si sono verificate nel gruppo rivaroxaban in 4 pazienti su 335 e nel gruppo di confronto in
pazienti su 165.	L’evento composito di emorragia maggiore e CRNMB è stato segnalato in 10 pazienti su
329 (3%) trattati con rivaroxaban e in 3 pazienti su 162 (1,9%) trattati con il confronto.			Un beneficio clinico
netto (TEV recidivante sintomatico più eventi di emorragia maggiore) è stato riportato nel gruppo
rivaroxaban in 4 pazienti su 335 e nel gruppo di confronto in 7 pazienti su 165		. La normalizzazione de
carico trombotico alla ripetizione dell’esame per immagini si è verificata in 128 pazienti su 335 in
trattamento con rivaroxaban e in 43 pazienti su 165 nel gruppo di confronto. Q		uesti risultati sono stati
generalmente simili nelle diverse fasce di età.

Ci sono stati 119 (36,2%) bambini con emorragia da trattamento emergente nel gruppo rivaroxaban e 45 (27,8%) bambini nel gruppo di confronto.

Tabella 11: Risultati di efficacia alla fine del periodo principale di trattamento

		Rivaroxaban No=335*	Gruppo di confronto No=165*
TEV recidiva (riscontro di efficacia primario)	4 (1,2%, IC 95% 0,4%-3,0%)		5 (3,0 %, IC 95% 1,2%-6,6%
Aggregato: TEV recidivante sintomatico + peggioramento asintomatico alla ripetizione dell’esame per immagini	5 (1,5%, IC 95% 0,6%-3,4%)		6 (3,6%, IC 95% 1,6%-7,6%)
Aggregato: TEV recidivante sintomatico + peggioramento asintomatico + nessuna variazione alla ripetizione dell’esame per immagini	21 (6,3%, IC 95% 4,0%-9,2%)		19 (11,5%, IC 95% 7,3%- 17,4%)
Normalizzazione alla ripetizione dell’esame	128		43

)

Evento		Rivaroxaban		Gruppo di confronto No=165*
		No=335*
per immagini	(38,2%, IC 95% 33,0%- 43,5%)		(26,1%, IC 95% 19,8%- 33,0%)
Aggregato: TEV recidivante sintomatico + sanguinamento maggiore (beneficio clinico netto)	4 (1,2%, IC 95% 0,4%-3,0%)		7 (4,2%, IC 95% 2,0%-8,4%)
Embolismo polmonare fatale o non fatale	1 (0,3%, IC 95% 0,0%-1,6%)		1 (0,6%, IC 95% 0,0 %- 3,1 %)

* FAS= set di analisi completo, tutti i bambini che sono stati randomizzati

Tabella 12: Risultati di sicurezza alla fine del periodo principale di trattamento

Evento		Rivaroxaban		Gruppo di confronto No=162*
		No=329*
Aggregato: Sanguinamento maggiore + CRNMB (riscontro primario di sicurezza)	10 (3,0%, IC 95% 1,6%-5,5%)		3 (1,9%, IC 95% 0,5%-5,3%)
Sanguinamento maggiore	0 (0,0%, IC 95% 0,0%-1,1%)		2 (1,2%, IC 95% 0,2%-4,3%)
Qualsiasi sanguinamento derivante dal trattamento	119 (36,2%)		45 (27,8%)

* SAF= set di analisi di sicurezza, tutti i bambini che sono stati randomizzati e hanno ricevuto almeno 1 dose del medicinale dello studio.

Il profilo di efficacia e di sicurezza di rivaroxaban è stato in gran parte simile nella popolazione pediatrica affetta da TEV e nella popolazione adulta affetta da TVP/EP, tuttavia, la proporzione di soggetti con qualsiasi sanguinamento è stata più alta nella popolazione pediatrica affetta da TEV rispetto alla popolazione adulta affetta da TVP/EP.

Pazienti ad alto rischio con sindrome antifosfolipidica con positività tripla In uno studio multicentrico in aperto randomizzato sponsorizzato da ricercatore con aggiudicazione dell’endpoint in cieco, rivaroxaban è stato messo a confronto con warfarin in pazienti con storia di trombosi ad alto rischio di eventi tromboembolici, a cui era stata posta una diagnosi di sindrome da anticorpi antifosfolipidi (positivi a tutti e 3 i test per anticorpi antifosfolipidi: anticoagulante lupoide, anticorpi anticardiolipina e anticorpi anti-beta 2 glicoproteina I. Lo studio è stato interrotto prematuramente dopo l’arruolamento di 120 pazienti a causa di un esubero di eventi tra i pazienti del braccio con rivaroxaban. La durata media di follow-up è stata di 569 giorni. 59 pazienti sono stati randomizzati per rivaroxaban 20 mg (15 mg per i pazienti con clearance della creatinina (CrCl) < 50 ml/min) e 61 per warfarin (INR 2,0-3,0). Eventi tromboembolici sono insorti nel 12% dei pazienti assegnati al rivaroxaban (4 ictus ischemici e 3 infarti del miocardio). Non si sono riportati eventi nel gruppo di pazienti assegnati a warfarin. Sanguinamento importante è comparso in 4 pazienti (7%) del gruppo con rivaroxaban e in 2 pazienti (3%) del gruppo con warfarin.

5.2. Proprietà farmacocinetiche

Assorbimento Le informazioni seguenti si basano sui dati ottenuti negli adulti. Rivaroxaban è rapidamente assorbito con concentrazioni massime (C ) che si riscontrano da 2 a 4 ore dopo max l’assunzione della compressa. L’assorbimento orale di rivaroxaban è pressoché completo e la biodisponibilità orale per la compressa da 2,5 mg e 10 mg è elevata (80 – 100%), indipendentemente dal digiuno o dall’assunzione di cibo. L’assunzione con il cibo non influisce sull’AUC o la C di rivaroxaban alla dose di 2,5 mg e 10 mg. max

A causa di un assorbimento ridotto, per la compressa da 20 mg è stata determinata una biodisponibilità orale
del 66% in condizioni di digiuno.	In caso di assunzione delle compresse di rivaroxaban da 20 mg con il cibo
sono stati osservati aumenti del 39% dell’AUC media in confronto all’assunzione della compressa a digiuno
ciò indica un assorbimento pressoché completo e una biodisponibilità orale elevata.		Le compresse di
rivaroxaban da 15 mg e 20 mg devono essere assunte con il cibo (vedere paragrafo 4.2).

;

Le farmacocinetiche di rivaroxaban sono grosso modo lineari fino a circa 15 mg una volta al giorno a digiuno. Con l’assunzione di cibo, per le compresse di rivaroxaban da 10 mg, 15 mg e 20 mg la farmacocinetica è proporzionale alla dose. A dosi più elevate di rivaroxaban l’assorbimento è limitato dalla dissoluzione, con riduzione della biodisponibilità e del tasso di assorbimento all’aumentare della dose. La variabilità delle farmacocinetiche di rivaroxaban è moderata, con una variabilità interindividuale (CV%) compresa tra il 30% e il 40%.

L’assorbimento di rivaroxaban dipende dal sito di rilascio nel tratto gastrointestinale. Si è riscontrata una diminuzione dell’AUC del 29% e del 56% rispetto alle compresse quando il granulato di rivaroxaban viene rilasciato nell’intestino tenue prossimale. L’esposizione risulta ancora più ridotta, quando rivaroxaban viene rilasciato nell’intestino tenue distale o nel colon ascendente. Pertanto la somministrazione di rivaroxaban distale dallo stomaco deve essere evitata in quanto ciò può portare ad un assorbimento ridotto e conseguentemente a una ridotta esposizione del rivaroxaban.

La biodisponibilità (AUC e Cm ) è stata equiparabile rispetto alla compressa intera nella somministrazione ax di rivaroxaban 20 mg per via orale come compressa frantumata mischiata a purea di mele o in sospensione in acqua e come somministrazione per mezzo di sondino nasogastrico seguito da un pasto liquido. Dato il profilo farmacocinetico dose-proporzionale predittivo di rivaroxaban, i risultati di biodisponibilità derivanti da questo studio sembrano essere applicabili a dosi a più basse di rivaroxaban.

Popolazione pediatrica

I bambini hanno ricevuto le compresse o la sospensione orale di rivaroxaban durante o poco dopo
l’alimentazione o l’assunzione di cibo, con una tipica porzione di liquidi per garantire un dosaggio affidabile
nei bambini.	Come negli adulti, rivaroxaban è prontamente assorbito nei bambini dopo somministrazione
orale delle formulazioni in compresse o granuli per sospensione orale.			Non sono state osservate differenze
nella velocità di assorbimento né nella sua entità tra la formulazione in compresse e quella in granuli per
sospensione orale.		Non sono disponibili dati PK a seguito di somministrazione endovenosa ai bambini, pe
cui la biodisponibilità assoluta di rivaroxaban nei bambini non è nota.			È stata riscontrata una riduzione della
biodisponibilità relativa all’aumentare delle dosi (in mg/kg di peso corporeo), il che suggerisce limitazioni
all’assorbimento per dosi più elevate, anche se assunte insieme al cibo
Rivaroxaban 15 mg compresse deve essere assunto con l’alimentazione o con il cibo (vedere paragrafo 4.2).

Biotrasformazione ed eliminazione Negli adulti approssimativamente i 2/3 della dose somministrata di rivaroxaban subiscono una degradazione metabolica; una metà viene poi eliminata per via renale e l’altra metà per via fecale. Il rimanente 1/3 della dose somministrata viene escreto direttamente per via renale come principio attivo immodificato nelle urine, principalmente per secrezione renale attiva. Rivaroxaban viene metabolizzato tramite il CYP3A4, il CYP2J2 e con meccanismi indipendenti dal CYP. La degradazione ossidativa del gruppo morfolinone e l’idrolisi dei legami ammidici sono i siti principali di biotrasformazione. In base ai dati ottenuti in vitro, rivaroxaban è un substrato delle proteine di trasporto P-gp (glicoproteina P) e Bcrp (breast cancer resistance protein, proteina resistente del carcinoma della mammella). Rivaroxaban immodificato è il composto principale presente nel plasma umano, nel quale non si rilevano metaboliti importanti o attivi circolanti. Con una clearance sistemica di circa 10 l/h, rivaroxaban può essere definito una sostanza a bassa clearance. Dopo somministrazione endovenosa di una dose di 1 mg, l’emivita di eliminazione è di circa 4,5 ore. Dopo somministrazione orale, l’eliminazione viene ad essere limitata dal tasso di assorbimento. L’eliminazione di rivaroxaban dal plasma avviene con un’emivita terminale di 5 – 9 ore enei soggetti giovani, e con un’emivita terminale di 11 – 13 ore negli anziani.

Popolazione pediatrica Non ci sono dati disponibili specifici per i bambini sul metabolismo. Non sono disponibili dati PK a seguito di somministrazione endovenosa ai bambini. La CL stimata attraverso modellizzazione PK di popolazione pediatrica (intervallo di età da 0 a <18 anni) a seguito di somministrazione orale di rivaroxaban dipende dal peso corporeo e può essere descritta con una funzione allometrica, con una media di 8 L/h per un soggetto con peso corporeo di 82,8 kg. I valori della media geometrica per le emivite (t ) di distribuzione ed 1/2 eliminazione stimati attraverso modellazione PK di popolazione diminuiscono al diminuire dell’età e sono compresi tra 4,2 h negli adolescenti e circa 3 h nei bambini di 2-12 anni, fino a 1,9 e 1,6 h nei bambini di 0,5< 2 anni e di meno di 0,5 anni, rispettivamente.

Popolazioni speciali Sesso di appartenenza Negli adulti non sono state riscontrate differenze clinicamente significative nelle farmacocinetiche e nelle farmacodinamiche tra i pazienti di sesso maschile e femminile. Un’analisi esplorativa non ha rivelato differenze rilevanti nell’esposizione a rivaroxaban tra bambini di sesso maschile e femminile.

Nei bambini, rivaroxaban è somministrato in base al peso corporeo.	Un’analisi esplorativa non ha rivelato un
impatto rilevante del sottopeso o dell’obesità sull’esposizione a rivaroxaban nei bambini.

Differenze interetniche Negli adulti non sono state osservate differenze interetniche clinicamente rilevanti fra pazienti caucasici, afroamericani, ispanici, giapponesi o cinesi riguardo alla farmacocinetica e alla farmacodinamica di rivaroxaban. Un’analisi esplorativa non ha rivelato differenze interetniche rilevanti nell’esposizione a rivaroxaban tra bambini giapponesi, cinesi o di paesi asiatici al di fuori di Giappone e Cina rispetto alla rispettiva popolazione pediatrica complessiva

Compromissione renale Negli adulti è stato riscontrato un aumento dell’esposizione a rivaroxaban correlato alla riduzione della funzionalità renale, sulla base della determinazione della clearance della creatinina. Nei soggetti con compromissione della funzione renale lieve (clearance della creatinina 50 – 80 ml/min), moderata (clearance della creatinina 30 – 49 ml/min) e grave (clearance della creatinina 15 – 29 ml/min), le concentrazioni plasmatiche di rivaroxaban (AUC) sono risultate aumentate, rispettivamente, di 1,4, 1,5 e 1,6 volte. Gli aumenti corrispondenti degli effetti farmacodinamici sono stati più pronunciati. Nei soggetti con compromissione della funzione renale lieve, moderata e grave, l’inibizione complessiva dell’attività del fattore Xa è risultata aumentata, rispettivamente, di un fattore 1,5, 1,9 e 2,0 in confronto ai volontari sani; similmente, il PT è risultato aumentato, rispettivamente, di 1,3, 2,2 e 2,4 volte. Non sono disponibili dati in pazienti con clearance della creatinina < 15 ml/min. A causa dell’elevato legame con le proteine plasmatiche non è previsto che rivaroxaban sia dializzabile. Si sconsiglia l’uso in pazienti con clearance della creatinina < 15 ml/min. Rivaroxaban deve essere usato con cautela nei pazienti con clearance della creatinina compresa tra 15 e 29 ml/min (vedere paragrafo 4.4).

Non ci sono dati clinici disponibili in bambini di età pari o superiore a 1 anno con compromissione renale
moderata o grave (tasso di filtrazione glomerulare < 50 mL/min/1,73 m	2)

Dati farmacocinetici nei pazienti Nei pazienti in trattamento con rivaroxaban per la trombosi venosa profonda acuta (TVP), che ricevono 20 mg una volta al giorno, la media geometrica della concentrazione (intervallo di previsione 90%) dopo 2–4 ore e circa 24 ore dopo l’assunzione (che approssimativamente rappresentano la concentrazione massima e minima nell’intervallo di assunzione) era rispettivamente di 215(22 – 535) e 32 (6 –239) mcg/l.

Nei pazienti pediatrici con TEV acuto che ricevono rivaroxaban aggiustato per il peso corporeo con conseguente esposizione simile a quella dei pazienti adulti affetti da TVP che ricevono una dose giornaliera di 20 mg, le medie geometriche delle concentrazioni (intervallo di predizione 90%) agli intervalli di tempo di campionamento che rappresentano approssimativamente le concentrazioni massime e minime durante l’intervallo di dosaggio sono riassunte nella Tabella 13.

Tabella 13: Statistiche riassuntive (media geometrica (intervallo 90%)) delle concentrazioni plasmatiche allo stato stazionario di rivaroxaban (mcg/L) per regime di dosaggio ed età

Intervalli
temporali
o.d.	N	12-<18 anni	N	6-<12 anni
2,5-4 h post	171	241,5 (105-484)	24	229,7 (91,5-777)
20-24 h post	151	20.6 (5,69-66,5)	24	15.9 (3,42-45,5)
b.i.d.	N	6-<12 anni	N	2-<6 anni	N	0,5-<2 anni
2,5-4 h post	36	145,4 (46,0-343)	38	171,8 (70,7-438)	2	n.c.
10-16 h post	33	26,0 (7,99-94,9)	37	22,2 (0,25-127)	3	10,7 (n. c. -n. c.)

Intervalli
temporali
t.i.d.	N	Da < 2- a <6 anni	N	nascita-<2 anni	N	Da 0,5- a <2 anni	N	nascita- <0,5 anni
0,5-3 h post	5	164,7 (108-283)	25	111,2 (22,9-320)	13	114,3 (22,9-346)	12	108,0 (19,2-320)
7-8 h post	3	33.2 (18,7-99,7)	23	18.7 (10,1-36,5)	12	21,4 (10,5-65,6)	11	16,1 (1,03-33,6)

o.d. =una volta al giorno, b.i.d. = due volte al giorno, t.i.d. tre volte al giorno, n.c. = non calcolato I valori al di sotto del limite inferiore di quantificazione (LLOQ) sono stati sostituiti da 1/2 LLOQ per il calcolo statistico (LLOQ = 0,5 mcg/L).

Relazione farmacocinetica/farmacodinamica Il rapporto farmacocinetica/farmacodinamica (FC/FD) tra la concentrazione plasmatica di rivaroxaban e diversi endpoint FD (inibizione del Fattore Xa, PT, aPTT, HepTest) è stato valutato dopo somministrazione di un ampio spettro di dosi (5 – 30 mg due volte al giorno). Il rapporto fra la concentrazione di rivaroxaban e l’attività del Fattore Xa viene descritto al meglio tramite un modello E . Per il PT, il modello di linear max intercept generalmente descrive meglio i dati. A seconda dei differenti reagenti usati per il PT, lo slope differisce considerevolmente. Quando è stato usato Neoplastin per il PT, il PT basale era di circa 13 s e lo slope di circa 3-4 s/(100 µg/l). I risultati delle analisi di FC/FD in fase II e III sono comparabili con i dati ottenuti nei soggetti sani.

Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia nei bambini e negli adolescenti fino ai 18 anni non sono state stabilite nell’indicazione prevenzione dell’ictus e dell’embolia polmonare nei pazienti con fibrillazione atriale non valvolare.

5.3. Dati preclinici di sicurezza

Rivaroxaban è stato testato in ratti giovani per una durata massima del trattamento di 3 mesi a partire dal giorno 4 post-natale mostrando un aumento dell’emorragia peri-insulare non correlato alla dose. Non sono state osservate evidenze di tossicità specifica per gli organi bersaglio.

6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

6.1. Elenco degli eccipienti

Nucleo della compressa Cellulosa microcristallina Lattosio monoidrato Povidone Amido, pregelatinizzato Crospovidone Sodio laurilsolfato Magnesio stearato

Rivestimento Ipromellosa E464 Titanio diossido E171 Macrogol 4000 E1521 Ossido di ferro rosso E172

6.2. Incompatibilità

Non pertinente.

6.3. Periodo di validità

3 anni Compresse frantumate Le compresse di rivaroxaban frantumate sono stabili in acqua o in purea di mela fino a 4 ore.

6.4. Precauzioni particolari per la conservazione

Questo medicinale non richiede particolari condizioni di conservazione.

6.5. Natura e contenuto del contenitore

Blister in PVC/PVDC/Alluminio

Confezioni con 10, 10×1, 28, 28×1, 42, 42×1, 98, 98×1, 100 e 100×1 compresse rivestite con film.

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6. Precauzioni particolari per lo smaltimento

Nessun requisito particolare.

Frantumazione delle compresse Le compresse di rivaroxaban possono essere frantumate e messe in sospensione in 50 ml di acqua e somministrate tramite sondino nasogastrico o sonda gastrica per nutrizione dopo conferma di collocamento della sonda. Dopo la sonda deve essere irrorata con acqua. Siccome l’assorbimento di rivaroxaban dipende dal sito di rilascio del principio attivo la somministrazione distale di rivaroxaban dallo stomaco deve essere evitata, in quanto ciò può portare ad un assorbimento ridotto e di conseguenza ad una ridotta esposizione al principio attivo. Dopo la somministrazione delle compresse rivestite con film frantumate da 15 mg o 20 mg, la dose deve essere seguita immediatamente da nutrizione enterale.

7. TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

EG S.p.A., Via Pavia 6, 20136 Milano

8. NUMERO/I DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

049674171 – “15 mg compresse rivestite con film” 10 compresse in blister Pvc/Pvdc/Al 049674183 – “15 mg compresse rivestite con film” 10×1 compresse in blister Pvc/Pvdc/Al divisibile per dose unitaria 049674195 – “15 mg compresse rivestite con film” 28 compresse in blister Pvc/Pvdc/Al 049674207 – “15 mg compresse rivestite con film” 28×1 compresse in blister Pvc/Pvdc/Al divisibile per dose unitaria 049674219 – “15 mg compresse rivestite con film” 42 compresse in blister Pvc/Pvdc/Al 049674221 – “15 mg compresse rivestite con film” 42×1 compresse in blister Pvc/Pvdc/Al divisibile per dose unitaria 049674233 – “15 mg compresse rivestite con film” 98 compresse in blister Pvc/Pvdc/Al 049674245 – “15 mg compresse rivestite con film” 98×1 compresse in blister Pvc/Pvdc/Al divisibile per dose unitaria 049674373 – “15 mg compresse rivestite con film” 100 compresse in blister Pvc/Pvdc/Al 049674397 – “15 mg compresse rivestite con film” 100×1 compresse in blister Pvc/Pvdc/Al divisibile per dose unitaria

9. DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL’AUTORIZZAZIONE

7 Marzo 2023

10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO

Gennaio 2024 1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE

RIVAROXABAN EG 20 mg compresse rivestite con film

2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Ogni compressa rivestita con film contiene 20 mg di rivaroxaban.

Eccipiente con effetto noto Ogni compressa rivestita con film contiene 57 mg di lattosio (come monoidrato), vedere paragrafo 4.4.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICA

Compressa rivestita con film (compressa)

Compresse rivestite con film rosso-marrone, rotonde, biconvesse con un diametro di circa 7 mm.

4. INFORMAZIONI CLINICHE

4.1. Indicazioni terapeutiche

Trattamento di trombosi venosa profonda (TVP), embolia polmonare (EP) e profilassi di recidiva di TVP e EP nell’adulto. (vedere paragrafo 4.4 per i pazienti con EP emodinamicamente instabili).

Popolazione pediatrica Trattamento del tromboembolismo venoso (TEV) e prevenzione delle recidive di TEV nei bambini e negli adolescenti di età inferiore a 18 anni e peso pari a 50 kg e oltre dopo almeno 5 giorni di trattamento anticoagulante parenterale iniziale.

4.2. Posologia e modo di somministrazione

Posologia

Prevenzione dell’ictus e dell’embolia sistemica negli adulti La dose raccomandata è di 20 mg una volta al giorno e corrisponde alla dose massima raccomandata.

Quando sia indicata una prevenzione estesa di TVP o EP ricorrenti (dopo completamento di terapia per TVP o EP di almeno 6 mesi), la dose raccomandata è di 10 mg una volta al giorno. Nei pazienti nei quali il rischio di TVP o EP ricorrenti sia considerato alto, come quelli con comorbidità complicate o che abbiano sviluppato TVP o EP ricorrenti e siano sottoposti ad estesa prevenzione con RIVAROXABAN EG 10 mg una volta al giorno, si deve prendere in considerazione una dose di 20 mg una volta al giorno.

La durata della terapia e la scelta posologica devono essere personalizzate dopo una attenta valutazione dei benefici del trattamento rispetto al rischio di sanguinamento (vedere paragrafo 4.4).

	Periodo di tempo	Piano posologico		Dose massima giornaliera
Trattamento e prevenzione delle recidive di TVP ed EP	Giorno 1-21	15 mg due volte al giorno.	30 mg
	Dal giorno 22	20 mg una volta al giorno	20 mg
Prevenzione delle recidive di TVP ed EP	Dopo completamento di terapia per TVP ed EP di almeno 6 mesi	10 mg una volta al giorno o 20 mg una volta al giorno	10 mg o 20 mg

In caso di dimenticanza di una dose durante la fase di trattamento con l’assunzione di una dose al giorno, il paziente deve prendere RIVAROXABAN EG immediatamente e proseguire il giorno seguente con l’assunzione monogiornaliera abituale come raccomandato. La dose non deve essere raddoppiata nello stesso giorno per compensare la dose dimenticata.

Trattamento del TEV e prevenzione delle recidive di TEV in bambini e adolescenti Il trattamento con RIVAROXABAN EG di bambini e adolescenti di età inferiore a 18 anni deve essere iniziato dopo almeno 5 giorni di trattamento anticoagulante parenterale iniziale (vedere paragrafo 5.1).

La dose per i bambini e gli adolescenti è calcolata in base al peso corporeo.

Peso corporeo pari o superiore a 50 kg:

È raccomandata una dose di 20 mg di rivaroxaban una volta al giorno. Questa è la dose massima giornaliera.

Peso corporeo da 30 a 50 kg:

È raccomandata una dose di 15 mg di rivaroxaban una volta al giorno. Questa è la dose massima giornaliera.

Per i pazienti con peso corporeo inferiore a 30 kg fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del

Prodotto di rivaroxaban granuli per sospensione orale.

Il peso del bambino deve essere monitorato e la dose riesaminata regolarmente. Questo al fine di garantire il mantenimento di una dose terapeutica. Gli aggiustamenti della dose devono essere fatti solo in base ai cambiamenti del peso corporeo.

Il trattamento deve essere continuato per almeno 3 mesi nei bambini e negli adolescenti. Quando clinicamente necessario, il trattamento può essere esteso fino a un massimo di 12 mesi. Non ci sono dati disponibili a supporto di una riduzione della dose nei bambini dopo 6 mesi di trattamento. Il rapporto beneficio-rischio della prosecuzione della terapia dopo 3 mesi deve essere valutato su base individuale tenendo conto del rischio di recidiva di trombosi rispetto al potenziale rischio di sanguinamento.

Se si dimentica una dose, la dose dimenticata deve essere presa non appena possibile dopo essersene accorti, ma solo se nello stesso giorno. Se ciò non fosse possibile, il paziente deve saltare la dose e continuare con la successiva come prescritto. Il paziente non deve prendere due dosi per compensare la dimenticanza della dose.

Passaggio da una terapia con antagonisti della vitamina K (AVK) a RIVAROXABAN EG.

Prevenzione dell’ictus e dell’embolia sistemica:

Il trattamento con AVK deve essere interrotto e la terapia con RIVAROXABAN EG iniziata quando l’International Normalised Ratio (INR) è ≤ 3,0.

Trattamento della TVP, dell’EP e prevenzione delle recidive negli adulti e trattamento del TEV e

prevenzione delle recidive nei pazienti pediatrici:

Il trattamento con AVK deve essere interrotto e la terapia con RIVAROXABAN EG iniziata quando l’International Normalised Ratio (INR) è ≤ 2,5. Nel passaggio di pazienti da AVK a RIVAROXABAN EG i valori dell’International Normalised Ratio (INR) possono rivelare dei falsi valori elevati dopo l’assunzione di RIVAROXABAN EG. L’INR è un indicatore non valido per la misurazione dell’attività anticoagulante di RIVAROXABAN EG e pertanto non deve essere utilizzato (vedere paragrafo 4.5).

Passaggio da RIVAROXABAN EG ad antagonisti della vitamina K (AVK) La transizione da RIVAROXABAN EG a AKV potenzialmente porta ad un’attività anticoagulante inadeguata. Un’adeguata azione anticoagulante continua deve essere assicurata nel passaggio a qualsiasi terapia anticoagulante alternativa. Si deve rimarcare che RIVAROXABAN EG può contribuire ad un elevato INR. Nei pazienti in transizione da RIVAROXABAN EG a AVK, AVK deve essere somministrato in associazione, finché l’INR arriva a ≥ 2,0. Per i primi due giorni del periodo di transizione, deve essere somministrato un dosaggio iniziale standard di AVK, seguito da un dosaggio di AVK parametrato alla rilevazione dell’INR. Nel momento in cui i pazienti assumono sia RIVAROXABAN EG che AVK l’INR non deve essere rilevato prima che siano trascorse 24 ore dalla dose precedente ma prima della dose successiva di RIVAROXABAN EG. Una volta che RIVAROXABAN EG è dismesso la rilevazione dell’INR può essere condotta con affidabilità non prima di 24 ore dopo l’ultima dose (vedere paragrafi 4.5 e 5.2).

Popolazione pediatrica I bambini che passano da RIVAROXABAN EG agli AVK devono continuare il trattamento con RIVAROXABAN EG per 48 ore dopo la prima dose di AVK. Dopo 2 giorni di co-somministrazione, si deve effettuare un esame dell’INR prima della successiva dose programmata di RIVAROXABAN EG. Si consiglia di continuare la co-somministrazione di RIVAROXABAN EG e AVK finché l’INR non è ≥ 2,0). Una volta che RIVAROXABAN EG sia stato interrotto, l’esame dell’INR può essere effettuato in modo affidabile 24 ore dopo l’ultima dose (vedere sopra e paragrafo 4.5).

Passaggio da RIVAROXABAN EG a terapia anticoagulante parenterale Interrompere RIVAROXABAN EG e somministrare la prima dose dell’anticoagulante parenterale quando la dose successiva di RIVAROXABAN EG avrebbe dovuto essere somministrata.

Popolazioni speciali

Compromissione renale

Adulti Dati clinici limitati su pazienti con grave compromissione renale (clearance della creatinina 15- 29 ml/min) indicano che le concentrazioni plasmatiche di rivaroxaban sono aumentate in maniera significativa. Pertanto, RIVAROXABAN EG deve perciò essere usato con cautela in questi pazienti. L’uso in pazienti con clearance della creatinina < 15 ml/min non è consigliato (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).

Nei pazienti con compromissione renale moderata (clearance della creatinina 30 -49 mL/min) o grave (clearance della creatinina 15 -29 mL/min) si applicano le seguenti raccomandazioni posologiche:

Per la prevenzione dell’ictus e dell’embolia sistemica nei pazienti con fibrillazione atriale non valvolare,

la dose raccomandata è 15 mg una volta al giorno (vedere paragrafo 5.2).

Per il trattamento della TVP, trattamento della EP e prevenzione delle recidive di TVP ed EP:

i pazienti devono essere trattati con 15 mg due volte al giorno nelle prime 3 settimane. Successivamente, quando la dose raccomandata è di 20 mg una volta al giorno, si deve considerare una riduzione della dose da 20 mg una volta al giorno a 15 mg una volta al giorno, se il rischio stimato di emorragia del paziente supera quello di TVP e EP ricorrenti. La raccomandazione per l’uso di 15 mg è basata sui modelli di PK e non è stato studiato in questo contesto clinico (vedere paragrafi 4.4, 5.1 e 5.2). Quando la dose raccomandata è 10 mg una volta al giorno, non è necessario alcun aggiustamento posologico diverso da quello raccomandato.

Non sono necessari aggiustamenti della dose nei pazienti con lieve compromissione renale (clearance della creatinina 50 – 80 mL/min) (vedere paragrafo 5.2).

Popolazione pediatrica

Bambini e adolescenti con compromissione renale lieve (tasso di filtrazione glomerulare 50 – 80

mL/min/1,73 m2): non è richiesto alcun aggiustamento della dose, in base ai dati ottenuti negli adulti e ai dati limitati ottenuti nei pazienti pediatrici (vedere paragrafo 5.2).

Bambini e adolescenti con compromissione renale moderata o grave (tasso di filtrazione glomerulare < 50

mL/min/1,73 m2): RIVAROXABAN EG non è raccomandato in quanto non ci sono dati clinici disponibili (vedere paragrafo 4.4).

Popolazione anziana Non è richiesto alcun aggiustamento della dose (vedere paragrafo 5.2).

Peso corporeo Non è richiesto alcun aggiustamento della dose negli adulti (vedere paragrafo 5.2). Per i pazienti pediatrici la dose è determinata in base al peso corporeo. Sesso di appartenenza Non è richiesto alcun aggiustamento della dose (vedere paragrafo 5.2).

Pazienti sottoposti a cardioversione Il trattamento con RIVAROXABAN EG può essere iniziato o continuato nei pazienti che necessitino di cardioversione. Per la cardioversione guidata da Ecografia Trans-Esofagea (TEE) in pazienti non precedentemente trattati con anticoagulanti, il trattamento con RIVAROXABAN EG deve essere iniziato almeno 4 ore prima della cardioversione per garantire un’adeguata anticoagulazione (vedere paragrafi 5.1 e 5.2). Per tutti i pazienti, prima d’iniziare la cardioversione è necessario avere conferma che RIVAROXABAN EG sia stato assunto come prescritto. Nel decidere circa l’inizio e la durata del trattamento si devono prendere in considerazione le raccomandazioni delle linee guida stabilite per il trattamento anticoagulante in pazienti sottoposti a cardioversione.

Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia di rivaroxaban nei bambini di età compresa tra 0 e <18 anni non sono state stabilite nell’indicazione prevenzione dell’ictus e dell’embolia sistemica in pazienti con fibrillazione atriale non valvolare. Non ci sono dati disponibili. Pertanto, l’uso nei bambini di età inferiore a 18 anni non è raccomandato in indicazioni diverse dal trattamento del TEV e dalla prevenzione delle recidive di TEV.

Modo di somministrazione

Adulti RIVAROXABAN EG è per uso orale. Le compresse devono essere assunte con del cibo (vedere paragrafo 5.2).

Frantumazione delle compresse Per i pazienti incapaci di inghiottire le compresse intere, le compresse di RIVAROXABAN EG possono essere frantumate e mescolate con acqua o ad una purea di mele prima dell’uso e somministrate per via orale. Dopo la somministrazione delle compresse rivestite con film frantumate da 15 mg o 20 mg di RIVAROXABAN EG, la dose deve essere seguita immediatamente dall’assunzione di cibo. Le compresse frantumate possono anche essere somministrate tramite sondino nasogastrico (vedere paragrafi 5.2 e 6.6).

Bambini e adolescenti di peso superiore ai 50 kg RIVAROXABAN EG è per uso orale. Al paziente deve essere consigliato di deglutire la compressa con dei liquidi. La compressa, inoltre, deve essere assunta con del cibo (vedere paragrafo 5.2). Le compresse devono essere assunte a circa 24 ore di distanza.

La compressa non deve essere divisa nel tentativo di frazionare la dose.

4.3. Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Sanguinamento clinicamente significativo in atto.

Malattia epatica associata a coagulopatia e a rischio di sanguinamento clinicamente rilevante, compresi i pazienti cirrotici con Child Pugh B e C (vedere paragrafo 5.2).

Gravidanza ed allattamento (vedere paragrafo 4.6).

4.4. Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Si raccomanda una sorveglianza clinica in linea con la pratica anticoagulante per tutto il periodo di trattamento.

Molti sottogruppi di pazienti, come descritti di seguito, presentano un rischio elevato di emorragia. Inoltre, questi pazienti devono essere monitorati attentamente per segni e sintomi di complicazioni emorragiche ed anemia dopo l’inizio del trattamento (vedere paragrafo 4.8). Qualsiasi inspiegabile diminuzione dell’emoglobina o della pressione sanguigna deve indurre ad una ricerca di un punto di sanguinamento.

Popolazione pediatrica Nei bambini con trombosi del seno venoso cerebrale che hanno un’infezione del SNC sono disponibili dati limitati (vedere paragrafo 5.1). Il rischio di sanguinamento deve essere valutato con attenzione prima e durante la terapia con rivaroxaban.

Compromissione renale Nei pazienti adulti con grave compromissione della funzionalità renale (clearance della creatinina < 30 ml/min) i livelli plasmatici di rivaroxaban possono essere significativamente alti (1,6 volte la media), e possono quindi comportare un aumentato rischio di sanguinamento. Rivaroxaban deve essere usato con prudenza nei pazienti con clearance della creatinina 15-29 ml/min. L’uso non è raccomandato nei pazienti con clearance della creatinina < 15 ml/min (vedere paragrafi 4.2 e 5.2). RIVAROXABAN EG dev’essere usato con cautela anche nei pazienti con compromissione renale che stiano assumendo altri medicinali che aumentano le concentrazioni plasmatiche di rivaroxaban (vedere paragrafo 4.5). RIVAROXABAN EG non è raccomandato in bambini e adolescenti con compromissione renale moderata o grave (tasso di filtrazione glomerulare < 50 mL/min/1,73 m2), in quanto non ci sono dati clinici disponibili.

Interazione con altri prodotti medicinali L’utilizzo di rivaroxaban non è raccomandato nei pazienti che ricevono terapia sistemica concomitante con antimicotici azolici come ketoconazolo, itraconazolo, voriconazolo e posaconazolo) od inibitori delle proteasi dell’HIV (per es. ritonavir). Questi principi attivi sono forti inibitori sia di CYP3A4 che di P-gp e possono pertanto aumentare le concentrazioni plasmatiche di rivaroxaban ad un livello clinicamente rilevante (2.6 volte la media) che può portare ad un aumento del rischio di sanguinamento. Non ci sono dati sistemici clinici disponibili in bambini che ricevono un trattamento concomitante con potenti inibitori del CYP 3A4 e della P-gp (vedere paragrafo 4.5).

Altri fattori di rischio emorragico Come per altri farmaci antitrombotici, rivaroxaban non è raccomandato nei pazienti con un rischio emorragico aumentato, come:

Disturbi del sanguinamento congeniti od acquisiti
Ipertensione arteriosa grave non controllata
Altre malattie gastrointestinali senza ulcerazione attiva che possa portare potenzialmente a complicazioni

emorragiche (per es. malattia intestinale infiammatoria, esofagite, gastrite e malattia da reflusso gastroesofageo)

Retinopatia vascolare
Bronchiectasia o storia di sanguinamento polmonare

Pazienti con sindrome antifosfolipidica Gli anticoagulanti orali ad azione diretta (Direct acting Oral Anticoaugulants – DOACs), tra cui rivaroxaban, non sono raccomandati nei pazienti con storia pregressa di trombosi ai quali sia diagnosticata la sindrome antifosfolipidica. In particolare, per pazienti triplo-positivi (per anticoagulante lupoide, anticorpi anticardiolipina e anticorpi anti–beta 2-glicoproteina I), il trattamento con DOACs può essere associato ad una maggiore incidenza di eventi trombotici ricorrenti rispetto alla terapia con antagonisti della vitamina K.

Pazienti con fibrillazione atriale non valvolare sottoposti a PCI con posizionamento di uno stent Sono disponibili dati clinici derivanti da uno studio interventistico con l’obiettivo primario di valutare la sicurezza in pazienti con fibrillazione atriale non valvolare sottoposti a PCI con posizionamento di uno stent. I dati di efficacia su questa popolazione sono limitati (vedere paragrafi 4.2 e 5.1). Non ci sono dati disponibili per questa tipologia di pazienti con pregresso ictus/attacco ischemico transitorio (TIA).

Anestesia o puntura spinale/epidurale Quando si utilizzano anestesia neurassiale (anestesia spinale/epidurale) o puntura spinale/epidurale, i pazienti trattati con agenti antitrombotici per la prevenzione di complicanze tromboemboliche sono esposti al rischio di sviluppare un ematoma epidurale o spinale che può condurre a paralisi prolungata o permanente. Il rischio di questi eventi può aumentare in caso di uso post-operatorio di cateteri epidurali a permanenza o di uso concomitante di medicinali che influiscono sull’emostasi. Il rischio può aumentare anche in caso di punture epidurali o spinali traumatiche o ripetute. I pazienti devono essere frequentemente monitorati per eventuali segni e sintomi di deficit neurologico (per es. intorpidimento o debolezza alle gambe, disfunzione intestinale o vescicale). Se si nota una compromissione neurologica, sono necessari una diagnosi e un trattamento immediati. Prima di un intervento neurassiale il medico deve valutare il potenziale beneficio rispetto al rischio presente nei pazienti in terapia anticoagulante o nei pazienti che devono assumere anticoagulanti per la tromboprofilassi. Non esiste esperienza clinica nell’uso di rivaroxaban 20 mg in queste situazioni. Per la riduzione del rischio potenziale di sanguinamento correlato all’uso contemporaneo di rivaroxaban e l’anestesia o puntura neurassiale (epidurale/spinale) si tenga in considerazione il profilo farmacocinetico di rivaroxaban. L’inserzione o la rimozione del catetere epidurale o la puntura lombare riesce al meglio quando l’effetto anticoagulante di rivaroxaban sia considerato basso. Tuttavia, non è noto il tempo esatto per raggiungere, in ciascun paziente, un effetto anticoagulante sufficientemente basso e deve essere valutato rispetto all’urgenza di una procedura diagnostica. Per la rimozione di un catetere epidurale tenuto conto delle caratteristiche PK generali deve trascorrere almeno il doppio dell’emivita, ovvero almeno 18 ore nei pazienti adulti giovani e 26 ore nei pazienti anziani, dopo l’ultima somministrazione di rivaroxaban (vedere paragrafo 5.2). Dopo la rimozione del catetere devono trascorrere almeno 6 ore prima disomministrare la successiva dose di rivaroxaban.

Raccomandazioni posologiche prima e dopo procedure invasive ed interventi chirurgici Nel caso sia necessaria una procedura invasiva od un intervento chirurgico rivaroxaban 20 mg deve essere interrotto almeno 24 ore prima dell’intervento, se possibile e sulla base del giudizio clinico del medico. Nel caso la procedura non possa essere posticipata si deve valutare l’aumentato rischio di sanguinamento in relazione all’urgenza dell’intervento. Dopo la procedura invasiva o l’intervento chirurgico rivaroxaban deve essere ricominciato il prima possibile, a condizione che la situazione clinica lo permetta e che si sia stabilita una adeguata emostasi a giudizio del medico curante (vedere paragrafo 5.2).

Popolazione anziana All’aumentare dell’età può aumentare il rischio emorragico (vedere paragrafo 5.2).

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per dose, quindi si tratta essenzialmente di un farmaco “privo di sodio”.

4.5. Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Non si conosce l’entità delle interazioni nella popolazione pediatrica. Per la popolazione pediatrica è necessario tenere conto dei dati sulle interazioni citati sotto che sono stati ottenuti negli adulti e delle avvertenze riportate al paragrafo 4.4.

Inibitori del CYP3A4 e della P-gp La co-somministrazione di rivaroxaban e ketoconazolo (400 mg una volta al giorno) o ritonavir (600 mg due volte al giorno) conduce ad un aumento dell’AUC media di rivaroxaban di 2,6 volte/2,5 volte e ad un incremento del C medio di rivaroxaban di 1,7 volte/1,6 volte con un incremento significativo dell’effetto max farmacodinamico che può portare ad un aumento del rischio emorragico. Pertanto, l’utilizzo di rivaroxaban non è raccomandato nei pazienti che ricevono terapia sistemica concomitante con antimicotici azolici come ketoconazolo, itraconazolo, voriconazolo e posaconazolo) od inibitori delle proteasi dell’HIV. Questi principi attivi sono forti inibitori sia di CYP3A4 che di P-gp (vedere paragrafo 4.4).

I principi attivi che inibiscono fortemente solo una delle vie di eliminazione di rivaroxaban, il CYP3A4 o Pgp, si ritiene che aumentino le concentrazioni plasmatiche di rivaroxaban in misura minore. Per esempio, la claritromicina (500 mg due volte al giorno), considerata un forte inibitore di CYP3A4 ed un moderato inibitore di P-gp ha portato ad un incremento nell’AUC media di rivaroxaban di 1,5 volte e ad un incremento nella C di 1,4 volte. L’interazione con la claritromicina non è probabilmente clinicamente max rilevante nella maggior parte dei pazienti, ma può essere potenzialmente significativa nei pazienti ad alto rischio (per i pazienti con ridotta funzionalità renale: vedere paragrafo 4.4).

A fronte dei limitati dati clinici disponibili per il dronedarone, la sua associazione con rivaroxaban deve essere evitata.

Anticoagulanti A seguito della somministrazione di enoxaparina (40 mg in dose singola) in associazione a rivaroxaban (10 mg in dose singola) è stato osservato un effetto additivo sull’attività dell’anti-fattore Xa senza effetti aggiuntivi sui test di coagulazione (PT, aPTT). L’enoxaparina non ha modificato la farmacocinetica di rivaroxaban. A causa dell’aumentato rischio di sanguinamento occorre essere prudenti se i pazienti vengono trattati contemporaneamente con altri anticoagulanti (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).

FANS/inibitori dell’aggregazione piastrinica Non si è riscontrato alcun prolungamento clinicamente rilevante del tempo di sanguinamento dopo somministrazione contemporanea di rivaroxaban (15 mg) e naprossene 500 mg. Ciononostante ci possono essere individui con una risposta farmacodinamica più accentuata. Quando rivaroxaban è stato somministrato in concomitanza con acido acetilsalicilico 500 mg, non sono state osservate interazioni farmacocinetiche o farmacodinamiche clinicamente significative. Clopidogrel (300 mg dose di carico seguita da 75 mg dose di mantenimento) non ha mostrato interazione farmacocinetica con rivaroxaban (15 mg), ma si è osservato un aumento rilevante nel tempo di sanguinamento in un sottogruppo di pazienti, che non era correlato all’aggregazione piastrinica, alla Pselectina o ai livelli del recettore GPIIb/IIIa. Occorre fare attenzione nel caso i pazienti sono trattati contemporaneamente con FANS (compreso l’acido acetilsalicilico) ed inibitori dell’aggregazione piastrinica, in quanto questi prodotti medicinali aumentano tipicamente il rischio di sanguinamenti (vedere paragrafo 4.4).

Non sono state osservate interazioni farmacocinetiche tra warfarin e rivaroxaban.

Parametri di laboratorio I parametri della coagulazione (ad es. PT, aPTT, HepTest) sono alterati come previsto dal meccanismo d’azione di rivaroxaban (vedere paragrafo 5.1).

4.6. Fertilità, gravidanza e allattamento

Le donne in età fertile devono evitare di restare incinte durante il trattamento con rivaroxaban.

Allattamento La sicurezza e l’efficacia di rivaroxaban non sono state stabilite nelle donne che allattano al seno. I dati ricavati dagli animali indicano che rivaroxaban è escreto nel latte materno. Pertanto, RIVAROXABAN EG è controindicato durante l’allattamento (vedere paragrafo 4.3). Il medico deve prendere la decisione se interrompere l’allattamento o interrompere la terapia/astenersi dalla terapia

4.7. Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

4.8. Effetti indesiderati

Tabella 1: Numero di pazienti studiati, dose massima giornaliera e durata del trattamento massima negli studi di fase III su adulti e pazienti pediatrici

Indicazione	Numero di pazienti *	Dose massima giornaliera		Durata del trattamento massima
Prevenzione degli eventi tromboembolici venosi (TEV) nei pazienti adulti sottoposti a intervento chirurgico d’elezione di sostituzione dell’anca o del ginocchio.	6.097	10 mg	39 giorni
Prevenzione di TEV in pazienti clinicamente malati	3.997	10 mg	39 giorni
Trattamento di trombosi venosa profonda (TVP), embolia polmonare (EP) e profilassi di recidiva	6.790	Giorno 1-21: 30 mg Dal giorno 22 in poi: 20 mg Dopo minimo 6 mesi: 10 mg o 20 mg	21 mesi
Trattamento di TEV e prevenzione di recidiva di TEV nei neonati a termine e bambini al di sotto dei 18 anni dopo l’introduzione di trattamento anticoagulante standard	329	Aggiustamento posologico in base al peso corporeo per il raggiungimento di un’esposizione simile a quella osservata negli adulti trattati per TVP con 20 mg di rivaroxaban una volta al giorno	12 mesi
Prevenzione dell’ictus e dell’embolia sistemica nei pazienti affetti da fibrillazione atriale non valvolare	7.750	20 mg	41 mesi
Prevenzione di eventi aterotrombotici nei pazienti dopo SCA	10.225	5 mg o 10 mg co- somministrati rispettivamente con ASA o ASA più clopidogrel o ticlopidina	31 mesi
Prevenzione di eventi aterotrombotici nei pazienti con MCC/PAD	18.244	5 mg in associazione con ASA o 10 mg da solo	47 mesi
	3.256 **	5 mg in associazione con ASA	42 mesi

* Pazienti esposti ad almeno una dose di rivaroxaban. ** Dallo studio VOYAGER-PAD.

Tabella 2: Percentuali di eventi emorragici * ed anemia in pazienti esposti al rivaroxaban nell’arco di studi di fase III completati negli adulti ed in età pediatrica

Indicazione Qualsiasi sanguinamento Anemia

Prevenzione degli eventi tromboembolici venosi (TEV) nei pazienti adulti sottoposti a intervento chirurgico d’elezione di sostituzione dell’anca o del ginocchio.	6,6% dei pazienti	5,6% dei pazienti
Prevenzione di tromboembolismo venoso in pazienti clinicamente malati	12,6% dei pazienti	2,6% dei pazienti
Trattamento di TVP, EP e prevenzione di recidiva	23% dei pazienti	1,6% dei pazienti
Trattamento di TEV e prevenzione di recidiva di TEV nei neonati a termine e bambini al di sotto dei 18 anni dopo l’introduzione di trattamento anticoagulante standard	39,5% dei pazienti	4,6% dei pazienti
Prevenzione dell’ictus e dell’embolia sistemica nei pazienti affetti da fibrillazione atriale non valvolare	28 per 100 anni / paziente	2,5 per 100 anni / paziente
Prevenzione di eventi aterotrombotici nei pazienti dopo SCA	22 per 100 anni / paziente	1,4 per 100 anni / paziente
Prevenzione di eventi aterotrombotici nei pazienti con MCC/PAD	6,7 per 100 anni / paziente	0,15 per 100 anni / paziente **
	8,38 per 100 anni /paziente #	0,74 per 100 anni /paziente ***#

Le frequenze sono definite come:

Comune

Non comune

Raro

Molto raro

Non nota

Patologie del sistema emolinfopoietico

Anemia (incl. correlati parametri di laboratorio

Trombocitosi (incluso conta piastrinica aumentata) A, trombocitopenia.

Disturbi del sistema immunitario

reazione allergica, dermatite allergica, angioedema ed edema allergico.

Reazioni anafilattiche incluso lo shock anafilattico.

Patologie del sistema nervoso

Capogiri, cefalea.	Emorragia cerebrale ed intracranica, sincope.
Patologie dell’occhio
Emorragia oculare (compresa sanguinamento congiuntivale).
Patologie cardiache
	Tachicardia.
Patologie vascolari
Ipotensione, ematomi.
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Epistassi, emottisi.			Polmonite eosinofila
Patologie gastrointestinali
Sanguinamento gengivale, emorragia del tratto gastrointestinale (incl. emorragia rettale), dolori gastrointestinali e addominali, dispepsia, nausea, costipazione A, diarrea, vomito A.	Bocca secca.
Patologie epatobiliari
Aumento delle transaminasi.	Compromissione epatica, bilirubina elevata, fosfatasi alcalina ematica elevata A, GGT elevata A.	Ittero, bilirubina coniugata elevata (con o senza aumento concomitante di ALT), colestasi, epatite (incl. danno epatocellulare).
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Prurito (incl. casi non comuni di prurito generalizzato), eruzione cutanea, ecchimosi, emorragia cutanea e sottocutanea.	Orticaria.		Sindrome di Stevens- Johnson/Necrolisi epidermica tossica, sindrome DRESS.
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Dolore a un arto A.	Emartrosi.	Emorragia muscolare.		Sindrome compartimentale a

			seguito di emorragia.
Patologie renali e urinarie
Emorragia del tratto urogenitale (incl. ematuria e menorragia B), compromissione renale (incl. creatinina ematica elevate, urea ematica elevate).			Insufficienza renale/insufficienza renale acuta a seguito di sanguinamento sufficiente a causare ipoperfusione, nefropatia da anticoagulanti.
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Febbre A, edema periferico, forza ed energia generalmente diminuite (incl. stanchezza ed astenia).	Sensazione di star poco bene (compreso malessere).	Edema localizzato A.
Esami diagnostici
	LDH elevata A, lipasi elevata A, amilasi elevata A.
Traumatismo, avvelenamento e complicanze procedurali
Emorragia post- procedurale (incl. anemia postoperativa ed emorragia da ferita), contusioni, essudato da ferite A.		Pseudoaneurisma vascolare C.

Descrizione delle reazioni avverse selezionate A causa del suo meccanismo d’azione farmacologico l’uso di rivaroxaban può essere associato ad un aumento del rischio di emorragie occulte o conclamate in qualsiasi tessuto od organo, che possono indurre anemia postemorragica. Segni, sintomi e gravità (compreso l’esito fatale) varieranno a seconda della sede e dell’entità o portata del sanguinamento e/o dell’anemia (vedere paragrafo 4.9 “Gestione dei sanguinamenti”). Negli studi clinici i sanguinamenti delle mucose (ad es. epistassi, sanguinamenti gengivali, gastrointestinali e urogenitali, compresi sanguinamenti vaginali o sanguinamenti mestruali aumentati) e l’anemia sono stati segnalati più frequentemente, rispetto al trattamento con AVK, durante il trattamento a lungo termine con rivaroxaban. Di conseguenza è ritenuto appropriato, in aggiunta ad un’adeguata sorveglianza clinica, che i test di laboratorio su emoglobina/ematocrito possono essere utili per rilevare sanguinamenti occulti e quantificare il rilievo clinico di sanguinamenti palesi. Il rischio di sanguinamento può essere aumentato in determinate categorie di pazienti, ad es. nei pazienti con grave ipertensione arteriosa non controllata e/o trattati congiuntamente con altri medicinali che abbiano effetti sull’emostasi (vedere “Rischio emorragico” al paragrafo 4.4). Il sanguinamento mestruale può essere di intensità e/o durata maggiore. Le complicanze emorragiche possono presentarsi con debolezza, pallore, capogiro, cefalea o gonfiori di origine sconosciuta, dispnea e shock di origine non nota. In alcuni casi, come conseguenza dell’anemia, sono stati osservati sintomi di ischemia cardiaca come dolore toracico o angina pectoris. Sono state segnalate con rivaroxaban le note complicanze delle emorragie gravi, come la sindrome compartimentale e l’insufficienza renale dovuta a ipoperfusione o la nefropatia da anticoagulanti. Pertanto, nella valutazione delle condizioni dei pazienti in terapia anticoagulante occorre considerare l’eventualità di un’emorragia.

Popolazione pediatrica Trattamento della VTE e delle recidive della VTE La valutazione della sicurezza in bambini e adolescenti si basa sui dati di sicurezza ottenuti in due studi di fase II e uno di fase III in aperto, controllati con confronto attivo, in pazienti pediatrici dalla nascita a meno di 18 anni di età. I risultati relativi alla sicurezza sono stati generalmente simili con rivaroxaban e con il confronto nelle varie fasce di età pediatrica. In generale, il profilo di sicurezza nei 412 bambini e adolescenti trattati con rivaroxaban è stato simile a quello osservato nella popolazione adulta e coerente nei diversi sottogruppi di età, anche se la valutazione è limitata dal basso numero di pazienti. Nei pazienti pediatrici, cefalea (molto comune, 16,7%), febbre (molto comune, 11,7%), epistassi (molto comune, 11,2%), vomito (molto comune, 10,7%), tachicardia (comune, 1,5%), aumento della bilirubina (comune, 1,5%) e aumento della bilirubina coniugata (non comune, 0,7%) sono stati segnalati più frequentemente che negli adulti. Coerentemente con la popolazione adulta, la menorragia è stata osservata nel 6,6% (comune) delle adolescenti dopo il menarca. La trombocitopenia, come osservata nell’esperienza post-marketing nella popolazione adulta, è stata comune (4,6%) negli studi clinici pediatrici. Le reazioni avverse al farmaco nei pazienti pediatrici sono state principalmente di gravità da lieve a moderata.

4.9. Sovradosaggio

Sono stati segnalati rari casi di sovradosaggio negli adulti fino a 1.960 mg. In caso di sovradosaggio il paziente deve essere monitorato attentamente riguardo a complicanze di sanguinamento o altri eventi avversi (vedere paragrafo “Gestione del sanguinamento”). I dati disponibili nei bambini sono limitati. A causa dell’assorbimento limitato, ci si attende un effetto tetto senza ulteriori aumenti dell’esposizione plasmatica media a dosi sovraterapeutiche di 50 mg di rivaroxaban o superiori negli adulti, ma non ci sono dati disponibili a dosi sovraterapeutiche nei bambini. Uno specifico agente antagonista (andexanet alfa) che contrasta l’effetto farmacodinamico di rivaroxaban è disponibile per gli adulti, ma non è stato studiato nei bambini (fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di andexanet alfa). In caso di sovradosaggio di rivaroxaban può essere preso in considerazione l’uso di carbone vegetale attivo per ridurre l’assorbimento.

Se il sanguinamento non può essere controllato con le misure descritte, deve essere considerata la somministrazione di uno specifico antidoto inibitore del fattore Xa (andexanet alfa) che antagonizzi l’effetto farmacodinamico di rivaroxaban, oppure un agente procoagulante specifico, come il concentrato di complesso protrombinico (PCC), il concentrato di complesso protrombinico attivato (APCC) o il fattore VIIa ricombinante (r-FVIIa). Tuttavia, ad oggi esiste un’esperienza clinica molto limitata con l’uso di questi prodotti medicinali nei soggetti adulti trattati con rivaroxaban. La raccomandazione si basa anche su dati preclinici limitati. Andrebbe presa in considerazione l’eventualità di ripetere la somministrazione di fattore VIIa ricombinante, adattandone il dosaggio sulla base del miglioramento del sanguinamento. Sulla base della disponibilità locale, in caso di sanguinamenti maggiori, deve essere presa in considerazione la consultazione di un esperto della coagulazione (vedere paragrafo 5.1).

Non è previsto che la protamina solfato e la vitamina K influiscano sull’attività anticoagulante di rivaroxaban. Vi è esperienza limitata con l’acido tranexamico e nessuna esperienza con l’acido aminocaproico ed aprotinina nei soggetti adulti trattati con rivaroxaban. Non vi è esperienza sull’uso di tali farmaci nei bambini che assumono rivaroxaban. Non esistono né un razionale scientifico di un possibile beneficio né esperienze con l’uso di emostatici sistemici come desmopressina nei soggetti trattati con rivaroxaban. A causa dell’elevato legame con le proteine plasmatiche non è previsto che rivaroxaban sia dializzabile.

5. PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

5.1. Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: agenti antitrombotici, inibitori diretti del fattore Xa, codice ATC: B01AF01

Meccanismo d’azione Rivaroxaban è un inibitore diretto e altamente selettivo del fattore Xa, con biodisponibilità orale. L’inibizione del Fattore Xa interrompe le vie intrinseca ed estrinseca della cascata della coagulazione, inibendo sia la formazione di trombina, sia lo sviluppo di trombi. Rivaroxaban non inibisce la trombina (Fattore II attivato) e non è stato dimostrato alcun effetto sulle piastrine.

Effetti farmacodinamici Nell’uomo è stata osservata un’inibizione dose-dipendente dell’attività del Fattore Xa. Se il test viene effettuato con Neoplastin, il tempo di protrombina (PT) è influenzato da rivaroxaban in misura dosedipendente, con una stretta correlazione con le concentrazioni plasmatiche (valore r uguale a 0,98). Con altri reagenti si ottengono risultati diversi. Il PT deve essere espresso in secondi, perché l’INR (International Normalized Ratio) è calibrato e validato solo per le cumarine e non può essere usato per altri anticoagulanti. Nei pazienti trattati con rivaroxaban per la TVP, l’EP e la prevenzione delle recidive, i percentili 5/95 per il PT (Neoplastin) 2 –4 ore dopo l’assunzione delle compresse (cioè quando l’effetto è massimo) erano compresi tra 17 e 32 s per 15 mg di rivaroxaban due volte al giorno e tra 15 e 30 s per 20 mg di rivaroxaban una volta al giorno. Quando l’effetto è minimo (8 –16 ore dopo l’assunzione della compressa) i percentili 5/95 per 15 mg due volte al giorno erano compresi tra 14 e 24 s, mentre per 20 mg una volta al giorno (18 – 30 ore dopo l’assunzione della compressa) erano compresi tra 13 e 20 s. Nei pazienti con fibrillazione atriale non valvolare trattati con rivaroxaban per la prevenzione dell’ictus e dell’embolia sistemica, i percentili 5/95 per il PT (Neoplastin) 1 –4 ore dopo l’assunzione della compressa (cioè al momento dell’effetto massimo) erano compresi tra 14 e 40 s nei pazienti trattati con 20 mg una volta al giorno e tra 10 e 50 s nei pazienti con compromissione renale moderata trattati con 15 mg una volta al giorno. Quando l’effetto è minimo (16 –36 ore dopo l’assunzione della compressa) i percentili 5/95 per 20 mg una volta al giorno erano compresi tra 12 e 26 s, ed in pazienti con moderata compromissione renale trattati con 15 mg una volta al giorno erano compresi tra 12 e 26 s. In uno studio clinico farmacologico sull’antagonizzazione degli effetti farmacodinamici di rivaroxaban in soggetti sani adulti (no=22) sono stati valutati gli effetti di una dose singola (50 U.I./kg) di due diversi tipi di PCC, il Fattore PCC a 3 Fattori (Fattori II, IX e X) e PCC a 4 Fattori (Fattori II, VII, IX e X). Il PCC a 3 Fattori ha ridotto i valori medi del PT (Neoplastin) approssimativamente di 1,0 secondi entro 30 minuti in confronto ad una diminuzione di circa 3,5 secondi osservata con PCC a 4 Fattori. Diversamente, ,il PCC a 3 fattori ha evidenziato un effetto generale maggiore e più rapido sulle modifiche di transizione nella generazione della trombina endogena rispetto al PCC a 4 fattori (vedere paragrafo 4.9). Il tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) e l’HepTest sono anch’essi prolungati in misura dosedipendente; tuttavia, non sono consigliati per determinare gli effetti farmacodinamici di rivaroxaban. Durante il trattamento con rivaroxaban, un monitoraggio dei parametri della coagulazione non è necessario nella pratica clinica. Comunque, qualora clinicamente indicato, i livelli plasmatici di rivaroxaban possono essere misurati mediante un test anti-Fattore Xa quantitativamente calibrato (vedere paragrafo 5.2).

Popolazione pediatrica Nei bambini, i valori di PT (reagente neoplastina), aPTT e del saggio anti-Xa (misurato con un test quantitativo calibrato) mostrano una stretta correlazione con le concentrazioni plasmatiche. La correlazione tra anti-Xa e concentrazioni plasmatiche è lineare con una pendenza prossima a 1. Possono essere presenti differenze individuali con valori di anti-Xa superiori o inferiori rispetto alle concentrazioni plasmatiche corrispondenti. Durante il trattamento con rivaroxaban, un monitoraggio dei parametri della coagulazione non è necessario. Tuttavia, se clinicamente indicato, le concentrazioni di rivaroxaban possono essere misurate in mcg/L mediante test quantitativi calibrati anti-fattore Xa (vedere Tabella 13 al paragrafo 5.2 per gli intervalli osservati per le concentrazioni plasmatiche di rivaroxaban nei bambini). Quando il test dell’antiXa viene usato per quantificare le concentrazioni plasmatiche di rivaroxaban nei bambini deve essere considerato il limite inferiore di quantificazione. Non è stata stabilita una soglia per gli eventi di efficacia o di sicurezza.

Efficacia e sicurezza clinica Prevenzione dell’ictus e dell’embolia sistemica nei pazienti affetti da fibrillazione atriale non valvolare Il programma clinico di rivaroxaban è stato sviluppato per dimostrare l’efficacia di rivaroxaban nella prevenzione dell’ictus e dell’embolia sistemica nei pazienti con fibrillazione atriale non valvolare. Nello studiopivotal in doppio cieco ROCKET AF 14.264 pazienti sono stati assegnati a rivaroxaban 20 mg una volta al giorno (15 mg una volta al giorno nei pazienti con clearance della creatinina di 30 –49 mL/min) oppure a warfarin titolato a un valore target di INR di 2,5 (intervallo terapeutico compreso tra 2,0 e 3,0). Il tempo mediano di trattamento è stato di 19 mesi e la durata complessiva massima del trattamento è stata di 41 mesi. Il 34,9% dei pazienti è stato trattato con acido acetilsalicilico e l’11,4% è stato trattato con antiaritmici di classe III, compreso l’amiodarone.

Rivaroxaban si è dimostrato non inferiore al warfarin per l’endpoint primario composito di ictus ed embolia sistemica non a carico del SNC. Nella popolazione per-protocol in trattamento, l’ictus o l’embolia sistemica sono stati osservati in 188 pazienti in trattamento con rivaroxaban (1,71% per anno) ed in 241 pazienti in trattamento con warfarin (2,16% per anno) (HR 0,79; IC 95%, 0,66 –0,96; p<0,001 per non-inferiorità). Fra tutti i pazienti randomizzati analizzati secondo l’approccio di trattamento complessivo (“intention-to-treat” – ITT) gli eventi primari si sono verificati in 269 pazienti trattati con rivaroxaban (2,12% per anno) ed in 306 pazienti trattati con warfarin (2,42% per anno) (HR 0,88; IC 95%, 0,74 –1,03; p<0,001 per non-inferiorità; p=0,117 per superiorità). Nella Tabella 4 sono riportati i risultati per gli endpoint secondari testati in ordine gerarchico nell’ITT. Nei pazienti trattati con warfarin, i valori di INR erano all’interno dell’intervallo terapeutico (da 2,0 a 3,0) in media per il 55% del tempo (mediana, 58%; intervallo interquartile, da 43 a 71). L’effetto di rivaroxaban non differiva in funzione del livello di TTR del centro (Time in Target INR range da 2,0 a 3,0) nei quartili di uguali dimensioni (p=0,74 per interazione). All’interno del quartile più alto in base al centro, l’Hazard ratio (HR) di rivaroxaban nei confronti di warfarin era 0,74 (IC 95%, da 0,49 a 1,12).

I tassi di incidenza per il principale endpoint di sicurezza (eventi emorragici maggiori e non maggiori clinicamente rilevanti) erano simili nei due gruppi di trattamento (vedere Tabella 5). Tabella 4: Risultati di efficacia da ROCKET AF fase III

Popolazione dello studio		Analisi di efficacia ITT in pazienti con fibrillazione atriale non valvolare
Dose di trattamento		Rivaroxaban 20 mg		Warfarin titolato ad	HR (IC 95%) p-value, test per superiorità
		una volta al giorno		un INR di
		(15 mg una volta al		riferimento di 2,5
		giorno nei pazienti		(range terapeutico
		con compromissione		da 2,0 a 3,0)
		renale moderata)
		Tasso di eventi (100		Tasso di eventi (100
		paziente/anni)		paziente/anni)
Ictus ed embolismo sistemico non a carico del SNC	269 (2,12)		306 (2,42)		0,88 (0,74-1,03) 0,117
Ictus, embolismo sistemico non a carico del SNC e morte vascolare	572 (4,51)		609 (4,8,)		0,94 (0,84-1,05) 0,265
Ictus, embolismo sistemico non a carico del SNC, morte vascolare ed infarto del miocardio	659 (5.24)		709 (5,65)		0,93 (0,83-1.03) 0,158
Ictus	253 (1,99)		281 (2,22)		0,90 (0,76-1,07) 0,221
Embolismo sistemico non a carico del SNC	20 (0,16)		27 (0,21)		0,74 (0,42-1,32) 0,308
Infarto del miocardio	130 (1,02)		142 (1,11)		0,91 (0,72-1,16) 0,464

Tabella 5: Risultati di sicurezza da ROCKET AF fase III

Popolazione dello studio		Pazienti con fibrillazione atriale non valvolare a)
Dose di trattamento		Rivaroxaban 20 mg	Warfarin titolato ad un INR di riferimento di 2,5 (range terapeutico da 2,0 a 3,0) Tasso di eventi (100 paziente/anni)	HR (IC 95%) p-value
		una volta al giorno
		(15 mg una volta al
		giorno nei pazienti
		con
		compromissione
		renale moderata)
		Tasso di eventi (100
		paziente/anni)
Eventi di sanguinamento maggiori e non maggiori clinicamente rilevanti	1,475 (14,91)		1.449 (14,52)	1,03 (0,96-1,11) 0,442
Episodi di sanguinamento maggiori	395 (3,60)		386 (3,45)	1,04 (0,90-1,20) 0,576
Morte causata da sanguinamento*	27 (0,24)		55 (0,48)	0,50 (0,31-0,79) 0,003
Sanguinamento di organo critico *	91 (0,82)		133 (1,18)	0,69 (0,53-0,91) 0,007
Emorragia intracranica *	55 (0,49)		84 (0,74)	0,67 (0,47-0,93) 0,019
Caduta di emoglobina *	305 (2,77)		254 (2,26)	1,22 (1,03-1,44) 0,019
Trasfusione di 2 o più unità di concentrati	183 (1,65)		149 (1,32)	1,25 (1,01-1,55) 0,044

eritrocitari o sangue intero*
Eventi di sanguinamento non maggiore clinicamente rilevante	1.185 (11,80)	1.151 (11,37)	1,04 (0,96-1,13) 0,345
Mortalità per tutte le cause	208 (1,87)	250 (2,21)	0,85 (0,70-1,02) 0,073

a) Popolazione di sicurezza, in trattamento * Nominalmente significativo

Oltre allo studio di fase III ROCKET AF, è stato condotto uno studio (XANTUS) di coorte prospettico, a singolo braccio, post-autorizzativo, non interventistico ed open label, con obiettivo principale la valutazione comprendente gli eventi tromboembolici e i sanguinamenti maggiori. 6.704 pazienti con fibrillazione atriale non valvolare sono stati reclutati per la prevenzione dell’ictus e dell’embolismo sistemico non riferito al sistema nervoso centrale (SNC) nella pratica clinica. Il valore medio era 1,9 per il CHADS e 2,0 per l’HASBLED nello studio XANTUS, mentre nello studio ROCKET AF i valori medi per CHADS e HAS- BLED erano rispettivamente 3,5 e 2,8. Sanguinamenti maggiori si sono verificati in 2,1 su 100 paziente/anni. Emorragie fatali sono state riportate in 0,2 su 100 paziente/anni ed emorragie intracraniche in 0,4 su 100 paziente/anni. Ictus o embolismo sistemico non riferito al SNC sono stati rilevati in 0,8 su 100 paziente/anni. Questi risultati in pazienti osservati nella pratica clinica sono coerenti con il profilo di sicurezza definito per questa indicazione.

In uno studio post-autorizzativo, non interventistico, condotto su più di 162.000 pazienti provenienti da quattro paesi, rivaroxaban è stato prescritto per la prevenzione dell’ictus e dell’embolia sistemica in pazienti con fibrillazione atriale non valvolare. Il tasso di eventi per ictus ischemico è stato di 0,70 (IC 95% 0,44 – 1,13) per 100 pazienti-anno. Il sanguinamento con conseguente ospedalizzazione si è verificato a tassi di evento per 100 pazienti-anno di 0,43 (IC 95% 0,31 – 0,59) per il sanguinamento intracranico, di 1,04 (IC 95% 0,65 – 1,66) per quello gastrointestinale, di 0,41 (IC 95% 0,31 – 0,53) per quello urogenitale e di 0,40 (IC 95% 0,25 – 0,65) per gli altri sanguinamenti.

Pazienti sottoposti a cardioversione Uno studio esplorativo prospettico, randomizzato, open label, multicentrico, con valutazione in cieco dell’endpoint (X-VERT) è stato condotto in 1.504 pazienti (nuovi o già in trattamento con terapia anticoagulante orale) con fibrillazione atriale non valvolare a cui è stata programmata cardioversione. Lo scopo dello studio è stato di confrontare rivaroxaban con AVK a dose aggiustata (randomizzazione 2:1) per la prevenzione di eventi cardiovascolari. Le strategie utilizzate sono state cardioversione guidata da TEE (1-5 giorni di pretrattamento) o cardioversione convenzionale (almeno tre settimane di pretrattamento). L’esito primario di efficacia (tutti i tipi di ictus, attacco ischemico transitorio, embolismo sistemico non centrale, infarto del miocardio (IM) e morte cardiovascolare si è verificato in 5 (0,5 %) pazienti del gruppo rivaroxaban (n = 978) e in 5 (1,0 %) pazienti del gruppo AVK (n = 492; RR 0,50; IC 95 % 0,15-1,73; popolazione ITT modificata). Il risultato principale di sicurezza (sanguinamento maggiore) si è verificato in 6 (0,6%) e 4 (0,8%) pazienti rispettivamente nel gruppo rivaroxaban (n = 988) e nel gruppo AVK (n = 499), (RR 0,76; IC 95% 0,21-2,67; popolazione di sicurezza). Questo studio esplorativo ha mostrato efficacia e sicurezza comparabili tra i due gruppi di trattamento rivaroxaban e VKA nel contesto della cardioversione.

Pazienti con fibrillazione atriale non valvolare sottoposti a PCI con posizionamento di uno stent. Uno studio clinico randomizzato, open label, multicentrico (PIONEER AF-PCI) è stato condotto con lo scopo di confrontare due regimi di trattamento con rivaroxaban ed uno con AVK in 2124 pazienti con fibrillazione atriale non valvolare che erano stati sottoposti a PCI con posizionamento di stent per malattia aterosclerotica primaria. I pazienti sono stati assegnati a caso in un rapporto1:1:1 per una terapia complessiva di 12 mesi. Pazienti con pregresso ictus o TIA sono stati esclusi. Il Gruppo 1 ha ricevuto rivaroxaban 15 mg una volta al giorno (10 mg una volta al giorno per pazienti con clearance della creatinina 30 –49 mL/min) più un inibitore del P2Y12. Il Gruppo 2 ha ricevuto rivaroxaban 2,5 mg due volte al giorno più DAPT (doppia terapia antiaggregante, ad esempio clopidogrel 75 mg [o un inibitore del P2Y12 alternativo] più acido acetilsalicilico [ASA] a basso dosaggio) per 1,6 o 12 mesi, seguiti da rivaroxaban 15 mg (o 10 mg per pazienti con clearance della creatinina 30 –49 mL/min) una volta al giorno più ASA a basse dosi. Il Gruppo 3 ha ricevuto una dose aggiustata di AVK più DAPT per 1, 6 o 12 mesi seguiti da una dose aggiustata di AVK più ASA a basse dosi.

L’endpoint primario di sicurezza, eventi di sanguinamento clinicamente rilevanti, si sono verificati rispettivamente in 109 (15,7%), 117 (16,6%) e 167 (24,0%) soggetti nei gruppi 1,2 e 3 (HR 0,59; IC 95% 0,47-0,76; p<0,001, e HR 0,63; IC 95% 0,50-0,80; p<0,001. L’endpoint secondario (aggregato degli eventi cardiovascolari morte cardiovascolare, IM o ictus) si è verificato in 41 (5,9%) 36 (5,1%) e 36 (5,2%) soggetti nel gruppo 1, 2 e 3, rispettivamente. Ognuno dei regimi con rivaroxaban ha mostrato una riduzione significativa degli eventi di sanguinamento clinicamente rilevanti in confronto al regime con AVK in pazienti con fibrillazione atriale non valvolare che erano stati sottoposti a PCI con posizionamento di stent.

L’obiettivo primario dello studio PIONEER AF-PCI era quello di valutare la sicurezza. Dati di efficacia (inclusi eventi tromboembolici) in questa popolazione sono limitati.

Nello studio Einstein DVT (vedere Tabella 6) è stato dimostrato che rivaroxaban non è inferiore a enoxaparina/AVK per l’endpoint di efficacia primario (p < 0,0001 (test di non inferiorità); HR: 0,680 (0,443

1,042), p = 0,076 (test di superiorità)). Per il beneficio clinico netto prespecificato (endpoint di efficacia

primario più eventi emorragici maggiori) è stato osservato un HR di 0,67 ((IC 95%: 0,47 –0,95), valore nominale di p = 0,027) a favore di rivaroxaban. I valori di INR erano all’interno dell’intervallo terapeutico mediamente nel 60,3% del tempo per una durata media di trattamento di 189 giorni, e nel 55,4%, 60,1%, e 62,8% del tempo rispettivamente nei gruppi con una durata di trattamento di 3, 6, e 12 mesi. Nel gruppo trattato con enoxaparina/AVK non c’era una chiara relazione tra il livello medio di TTR del centro (Time in Target INR forbice tra 2,0 e 3,0) nei terzili di eguali dimensioni e l’incidenza della TEV recidivante (p=0,932 per interazione). All’interno del terzile più alto in base al centro, il HR di rivaroxaban nei confronti di warfarin era 0,69 (IC 95%: 0,35 –1,35).

Tabella 6: Risultati di efficacia e di sicurezza dello studio di fase III Einstein DVT

Popolazione dello studio		3.449 pazienti con trombosi venosa profonda acuta sintomatica
Dose e durata del trattamento	Rivaroxaban a) 3,6 o 12 mesi No=1.731	Rivaroxaban a) 3,6 o 12 mesi		Enoxaparina/VKA b) 3,6 o 12 mesi No=1.718
		No=1.731
TEV recidivante sintomatica*	36 (2,1%)		51 (3,0%)
EP recidivante sintomatica	20 (1,2%)		18 (1,0%)
TVP recidivante sintomatica	14 (0.8 %)		28 (1.6 %)
, EP e TVP sintomatiche	1 (0,1%)		0
EP fatale/ morte in cui l’EP non può essere esclusa	4 (0,2%)		6 (0,3,%)
Sanguinamento maggiore o non maggiore clinicamente rilevante	139 (8,1%)		138 (8,1,%)
Episodi emorragici maggiori	14 (0,8%)		20 (1,2%)

a) Rivaroxaban 15 mg due volte al giorno per 3 settimane seguito da 20 mg una volta al giorno. b) Enoxaparina per almeno 5 giorni, sovrapposto con e seguito da AVK. * p<0,0001 (non-inferiorità per un predefinito HR di 2,0); HR: 0,680 (0,443-1,042), p=0,076 (superiorità)

1,684)). Il beneficio clinico netto predefinito (endpoint primario di efficacia più eventi emorragici

maggiori) è stato riportato con un HR di 0,849 ((IC 95%: 0,633 – 1,139), valore nominale di p= 0,275). I valori INR erano all’interno dell’intervallo terapeutico in media per il 63% del tempo per una durata media di trattamento di 215 giorni, e rispettivamente per il 57%, 62%, e 65% del tempo nei gruppi la cui durata di trattamento prevista era di 3,6 e 12 mesi. Nel gruppo trattato con enoxaparina/AVK non c’era una chiara relazione tra il livello medio di TTR del centro (Time in Target INR forbice tra 2,0 e 3,0) nei terzili di eguali dimensioni e l’incidenza della TEV recidivante (p=0,082 per interazione). All’interno del terzile più alto in base al centro, il HR di rivaroxaban nei confronti di warfarin era 0,642 (IC 95%: 0,277 –1,484).

Tabella 7 Risultati di efficacia e di sicurezza dello studio di fase III Einstein PE

Popolazione dello studio		4.832 pazienti con EP sintomatica acuta
Dose e durata del trattamento	Rivaroxaban a) 3,6 o 12 mesi No=2.419	Rivaroxaban a) 3,6 o 12 mesi		Enoxaparina/VKA b) 3,6 o 12 mesi No=2.413
		No=2.419
TEV recidivante sintomatica*	50 (2,1%)		44 (1,8%)
EP recidivante sintomatica	23 (1,0%)		20 (0,8%)
TVP recidivante sintomatica	18 (0,7%)		17 (0,7%)
EP e TVP sintomatiche	0		2 (< 0,1%)
EP fatale/ morte in cui l’EP non può essere esclusa	11 (0,5%)		7 (0,3%)
Sanguinamento maggiore o non maggiore clinicamente rilevante	249 (10,3%)		274 (11,4%)
Episodi emorragici maggiori	26 (1,1%)		52 (2,2%)

È stata condotta un’analisi predefinita aggregata del risultato degli studi Einstein DVT e PE (vedere Tabella 8).

Tabella 8: Risultati di efficacia e di sicurezza dall’analisi aggregata dello studio di fase III Einstein DVT e Einstein PE

Popolazione dello studio		8.281 pazienti con TVP o EP sintomatica acuta
Dose e durata del trattamento	Rivaroxaban a) 3,6 o 12 mesi No=4.150	Rivaroxaban a) 3,6 o 12 mesi		Enoxaparina/VKA b) 3,6 o 12 mesi No=4.131
		No=4.150
TEV recidivante sintomatica*	86 (2,1%)		95 (2,3%)
EP recidivante sintomatica	43 (1,0%)		38 (0,9%)
TVP recidivante sintomatica	32 (0,8%)		45 (1,1%)
EP e TVP sintomatiche	1 (< 0,1%)		2 (< 0,1%)
EP fatale/ morte in cui l’EP non può essere esclusa	15 (0,4%)		13 (0,3%)
Sanguinamento maggiore o non maggiore clinicamente rilevante	388 (9,4%)		412 (10,0%)
Episodi emorragici maggiori	40 (1,0%)		72 (1,7%)

a) Rivaroxaban 15 mg due volte al giorno per 3 settimane seguito da 20 mg una volta al giorno. b) Enoxaparina per almeno 5 giorni, sovrapposto con e seguito da AVK. * p<0,0001 (non-inferiorità per un predefinito HR di 1,75); HR: 0,886 (0,661-1,186)

Nello studio Einstein Extension (vedere Tabella 9) rivaroxaban è risultato superiore al placebo per gli endpoint di efficacia primario e secondario. Per l’endpoint di sicurezza primario (eventi emorragici maggiori) è stato osservato un tasso di incidenza numericamente, ma non significativamente, maggiore nei pazienti trattati con rivaroxaban 20 mg una volta al giorno in confronto al placebo. Per l’endpoint di sicurezza secondario (eventi emorragici maggiori o non maggiori ma clinicamente rilevanti) sono stati osservati tassi più alti nei pazienti trattati con rivaroxaban 20 mg una volta al giorno in confronto al placebo.

Tabella 9: Risultati di efficacia e di sicurezza dello studio di fase III Einstein Extension

Popolazione dello studio		1.197 pazienti hanno proseguito il trattamento e la prevenzione del tromboembolismo venoso recidivante
Dose e durata del trattamento		Rivaroxaban a) 3,6 o 12 mesi		Placebo 6 o 12 mesi No=594
		No=602
TEV recidivante sintomatica*	8 (1,3%)		42 (7,1%)
EP recidivante sintomatica	2 (0,3%)		13 (2,2%)
TVP recidivante sintomatica	5 (0,8%)		31 (5,2%)
EP fatale/ morte in cui l’EP non può essere esclusa	1 (0,2%)		1 (0,2%)
Episodi di sanguinamento maggiori	4 (0,7%)		0 (0,0%)
Sanguinamento non maggiore clinicamente rilevante	32 (5,4%)		7 (1,2%)

a) Rivaroxaban 20 mg una volta al giorno. * p<0,0001 (superiorità); HR: 0,185 (0,087-0,393)

Tabella 10: Risultati di efficacia e di sicurezza dello studio di fase III Einstein Choice

Popolazione dello studio		3.396 pazienti hanno proseguito la prevenzione del tromboembolismo venoso recidivante
Dose di trattamento		Rivaroxaban 20 mg		Rivaroxaban 10 mg una		ASA 100 mg una volta al giorno No=1.131
		una volta al giorno		volta al giorno
		No=1.107		No=1.127
Durata mediana del trattamento [scarto interquartile]	349 [189-362] giorni		353 [190-362] giorni		350 [186-362] giorni
TEV recidivante sintomatica	17 (1,5%) *		13 (1,2%)**		50 (4,4%)
EP recidivante sintomatica	6 (0,5%)		6 (0,5%)		19 (1,7%)
TVP recidivante sintomatica	9 (0,8%)		8 (0,7%)		30 (2,7%)

EP fatale/ morte in cui l’EP non può essere esclusa	2 (0,2%)	0 (0,0%)	2 (0,2%)
TEV recidivante sintomatico, IM, ictus o embolia sistemica non SNC	19 (1,7%)	18 (1,6%)	56 (5,0%)
Episodi emorragici maggiori	6 (0,5%)	5 (0,4%)	3 (0,3%)
Sanguinamento non maggiore clinicamente rilevante	30 (2,7%)	22 (2,0%)	20 (1,8%)
TEV recidivante sintomatica o sanguinamento maggiore (beneficio clinico netto)	23 (2,1%)+	17 (1,5%)++	53 (4,7%)

Oltre al programma di fase III EINSTEIN, è stato condotto uno studio di coorte prospettico (XALIA), non interventistico ed in aperto, con obiettivo principale la valutazione comprendente TEV recidivanti, sanguinamenti maggiori e morte. Sono stati arruolati 5.142 pazienti con TVP acuta per indagare la sicurezza a lungo termine di rivaroxaban rispetto alla terapia anticoagulante “standard di cura” nella pratica clinica. I tassi di sanguinamento maggiori, TEV recidivante e morte per qualsiasi causa sono stati per rivaroxaban rispettivamente lo 0,7%, 1,4% e 0,5%. I pazienti presentavano al basale delle differenze tra cui l’età, la presenza/assenza di cancro e la compromissione della funzionalità renale. L’analisi statistica predefinita e stratificata tramite punteggio di propensione è stata utilizzata al fine di ridurre le differenze al basale, sebbene dei fattori confondenti potessero, nonostante tutto, influenzare il risultato. I rapporti di rischio corretti nel confronto tra rivaroxaban e la terapia standard di cura per sanguinamenti maggiori, recidive di TVE e morti per qualsiasi causa, erano rispettivamente 0,77 (IC 95% 0,40 – 1,50), 0,91 (IC 95% 0,54 – 1,54) e 0,51 (IC 95% 0,24 – 1,07). Questi risultati in pazienti osservati nella pratica clinica sono coerenti con il profilo di sicurezza definito per questa indicazione.

Sono stati inclusi 276 bambini di età compresa tra 12 e < 18 anni, 101 bambini di età compresa tra 6 e < 12 anni, 69 bambini di età compresa tra 2 e < 6 anni e 54 bambini di età < 2 anni.

Il TEV indice è stato classificato come TEV associato a catetere venoso centrale (TEV-CVC; 90/335 pazienti nel gruppo rivaroxaban, 37/165 pazienti nel gruppo di confronto), trombosi del seno venoso cerebrale (CVST; 74/335 pazienti nel gruppo rivaroxaban, 43/165 pazienti nel gruppo di confronto), e tutti gli altri tipi, inclusi TVP ed EP (TEV-non-CVC; 171/335 pazienti nel gruppo rivaroxaban, 85/165 pazienti nel gruppo di confronto). La presentazione più comune della trombosi indice nei bambini di età compresa tra 12 e < 18 anni è stata il TEV-non-CVC in 211 (76,4%) casi; nei bambini di età compresa tra 6 e < 12 anni ed in quelli di età compresa tra 2 e < 6 anni è stata la CVST rispettivamente in 48 (47,5%) e 35 (50,7%) casi; e nei bambini di età< 2 anni è stata il TEV-CVC in 37 (68,5%) casi. Non ci sono stati bambini di età < 6 mesi con CVST nel gruppo rivaroxaban. Nei pazienti con CVST, 22 hanno avuto un’infezione al SNC (13 pazienti nel gruppo rivaroxaban e 9 pazienti nel gruppo di confronto).

Il TEV è stato provocato da fattori di rischio persistenti, transitori o sia persistenti che transitori in 438 (87,6%) bambini.

L’endpoint di efficacia primario era il TEV recidivante sintomatico. L’endpoint di sicurezza primario era composto da emorragia maggiore ed emorragia non maggiore clinicamente rilevante (clinically relevant nonmajor bleeding, CRNMB). Tutti gli endpoint di efficacia e sicurezza sono stati valutati da un comitato indipendente in cieco per l’assegnazione del trattamento. I risultati di efficacia e sicurezza sono illustrati nelle Tabelle 11 e 12 seguenti.

Recidive di TEV si sono verificate nel gruppo rivaroxaban in 4 pazienti su 335 e nel gruppo di confronto in 5 pazienti su 165. L’evento composito di emorragia maggiore e CRNMB è stato segnalato in 10 pazienti su 329 (3%) trattati con rivaroxaban e in 3 pazienti su 162 (1,9%) trattati con il confronto. Un beneficio clinico netto (TEV recidivante sintomatico più eventi di emorragia maggiore) è stato riportato nel gruppo rivaroxaban in 4 pazienti su 335 e nel gruppo di confronto in 7 pazienti su 165. La normalizzazione del carico trombotico alla ripetizione dell’esame per immagini si è verificata in 128 pazienti su 335 in trattamento con rivaroxaban e in 43 pazienti su 165 nel gruppo di confronto. Questi risultati sono stati generalmente simili nelle diverse fasce di età. Ci sono stati 119 (36,2%) bambini con emorragia da trattamento emergente nel gruppo rivaroxaban e 45 (27,8%) bambini nel gruppo di confronto.

Tabella 11: Risultati di efficacia alla fine del periodo principale di trattamento

Evento		Rivaroxaban		Gruppo di confronto No=165*
		No=335*
TEV recidiva (riscontro di efficacia primario)	4 (1,2%, IC 95% 0,4%-3,0%)		5 (3,0 %, IC 95% 1,2 %-6,6 %)
Aggregato: TEV recidivante sintomatico + peggioramento asintomatico alla ripetizione dell’esame per immagini	5 (1,5%, IC 95% 0,6%-3,4%)		6 (3,6%, IC 95 % 1,6%-7,6%)
Aggregato: TEV recidivante sintomatico + peggioramento asintomatico + nessuna variazione	21 (6,3%, IC 95% 4,0%-9,2%)		19 (11,5%, IC 95% 7,3%-17,4%)

Evento		Rivaroxaban		Gruppo di confronto No=165*
		No=335*
alla ripetizione dell’esame per immagini
Normalizzazione alla ripetizione dell’esame per immagini	128 (38,2%, IC 95% 33,0%-43,5%)		43 (26,1%, IC 95% 19,8%- 33,0%)
Aggregato: TEV recidivante sintomatico + sanguinamento maggiore (beneficio clinico netto)	4 (1,2%, IC 95% 0,4%-3,0%)		7 (4,2%, IC 95% 2,0%-8,4%)
Embolismo polmonare fatale o non fatale	1 (0,3%, IC 95% 0,0%-1,6%)		1 (0,6%, IC 95% 0,0%-3,1%)

* FAS= set di analisi completo, tutti i bambini che sono stati randomizzati

Tabella 12: Risultati di sicurezza alla fine del periodo principale di trattamento

Evento		Rivaroxaban		Gruppo di confronto No=162*
		No=329*
Aggregato: Sanguinamento maggiore + CRNMB (riscontro primario di sicurezza)	10 (3,0%, IC 95% 1,6%-5,5%)		3 (1,9%, IC 95% 0,5%-5,3%)
Sanguinamento maggiore	0 (0.0%, IC 95% 0,0%1,1%)		2 (1,2%, IC 95% 0,2%-4,3%)
Qualsiasi sanguinamento derivante dal trattamento	119 (36,2 %)		45 (27,8%)

* SAF= set di analisi di sicurezza, tutti i bambini che sono stati randomizzati e hanno ricevuto almeno 1 dose del medicinale dello studio.

Pazienti ad alto rischio con sindrome antifosfolipidica con positività tripla In uno studio multicentrico in aperto randomizzato sponsorizzato da ricercatore con aggiudicazione dell’endpoint in cieco, rivaroxaban è stato messo a confronto con warfarin in pazienti con storia di trombosi ad alto rischio di eventi tromboembolici, a cui era stata posta una diagnosi di sindrome da anticorpi antifosfolipidi (positivi a tutti e 3 i test per anticorpi antifosfolipidi: anticoagulante lupoide, anticorpi anticardiolipina e anticorpi anti-beta 2 glicoproteina I. Lo studio è stato interrotto prematuramente dopo l’arruolamento di 120 pazienti a causa di un esubero di eventi tra i pazienti del braccio con rivaroxaban. La durata media di follow-up è stata di 569 giorni. 59 pazienti sono stati randomizzati per rivaroxaban 20 mg (15 mg per i pazienti con clearance della creatinina (CrCl) < 50 ml/min) e 61 per warfarin (INR 2,0-3,0). Eventi tromboembolici sono insorti nel 12% dei pazienti assegnati al rivaroxaban (4 ictus ischemici e 3 infarti del miocardio). Non si sono riportati eventi nel gruppo di pazienti assegnati a warfarin. Sanguinamento importante è comparso in 4 pazienti (7%) del gruppo con rivaroxaban e in 2 pazienti (3%) del gruppo con warfarin.

5.2. Proprietà farmacocinetiche

A causa di un assorbimento ridotto, per la compressa da 20 mg è stata determinata una biodisponibilità orale del 66% in condizioni di digiuno. In caso di assunzione delle compresse di rivaroxaban da 20 mg con il cibo sono stati osservati aumenti del 39% dell’AUC media in confronto all’assunzione della compressa a digiuno; ciò indica un assorbimento pressoché completo e una biodisponibilità orale elevata. Le compresse di rivaroxaban da 15 mg e 20 mg devono essere assunte con il cibo (vedere paragrafo 4.2).

Le farmacocinetiche di rivaroxaban sono grosso modo lineari fino a circa 15 mg una volta al giorno a digiuno. Con l’assunzione di cibo, per le compresse di rivaroxaban da 10 mg, 15 mg e 20 mg la farmacocinetica è proporzionale alla dose. A dosi più elevate di rivaroxaban l’assorbimento è limitato dalla dissoluzione, con riduzione della biodisponibilità e del tasso di assorbimento all’aumentare della dose. La variabilità delle farmacocinetiche di rivaroxaban è moderata con una variabilità interindividuale (CV%) compresa tra il 30% e il 40%.

L’assorbimento di rivaroxaban dipende dal sito di rilascio nel tratto gastrointestinale. Si è riscontrata una diminuzione dell’AUC del 29% e del 56% rispetto alle compresse, quando il granulato di rivaroxaban viene rilasciato nell’intestino tenue prossimale. L’esposizione risulta ancora più ridotta, quando rivaroxaban viene rilasciato nell’intestino tenue distale o nel colon ascendente. Pertanto, la somministrazione di rivaroxaban distale dallo stomaco deve essere evitata in quanto ciò può portare ad un assorbimento ridotto e conseguentemente a una ridotta esposizione di rivaroxaban.

Popolazione pediatrica I bambini hanno ricevuto le compresse o la sospensione orale di rivaroxaban durante o poco dopo l’alimentazione o l’assunzione di cibo, con una tipica porzione di liquidi per garantire un dosaggio affidabile nei bambini. Come negli adulti, rivaroxaban è prontamente assorbito nei bambini dopo somministrazione orale delle formulazioni in compresse o granuli per sospensione orale. Non sono state osservate differenze nella velocità di assorbimento né nella sua entità tra la formulazione in compresse e quella in granuli per sospensione orale. Non sono disponibili dati PK a seguito di somministrazione endovenosa ai bambini, per cui la biodisponibilità assoluta di rivaroxaban nei bambini non è nota. È stata riscontrata una riduzione della biodisponibilità relativa all’aumentare delle dosi (in mg/kg di peso corporeo), il che suggerisce limitazioni all’assorbimento per dosi più elevate, anche se assunte insieme al cibo. Rivaroxaban 20 mg compresse deve essere assunto con l’alimentazione o con il cibo (vedere paragrafo 4.2).

Popolazione pediatrica Non ci sono dati disponibili specifici per i bambini sul legame di rivaroxaban alle proteine plasmatiche. Non sono disponibili dati PK a seguito di somministrazione endovenosa ai bambini. Il V stimato attraverso la ss modellizzazione PK di popolazione nei bambini (intervallo di età da 0 a <18 anni) a seguito di somministrazione orale di rivaroxaban dipende dal peso corporeo e può essere descritto con una funzione allometrica, con una media di 113 L per un soggetto con peso corporeo di 82,8 kg. Biotrasformazione ed eliminazione Negli adulti approssimativamente i 2/3 della dose somministrata di rivaroxaban subiscono una degradazione metabolica; una metà viene poi eliminata per via renale e l’altra metà per via fecale. Il rimanente 1/3 della dose somministrata viene escreto direttamente per via renale come principio attivo immodificato nelle urine, principalmente per secrezione renale attiva. Rivaroxaban viene metabolizzato tramite il CYP3A4, il CYP2J2 e con meccanismi indipendenti dal CYP. La degradazione ossidativa del gruppo morfolinone e l’idrolisi dei legami ammidici sono i siti principali di biotrasformazione. In base ai dati ottenuti in vitro, rivaroxaban è un substrato delle proteine di trasporto P-gp (glicoproteina P) e Bcrp (breast cancer resistance protein, proteina resistente del carcinoma della mammella). Rivaroxaban immodificato è il composto principale presente nel plasma umano, nel quale non si rilevano metaboliti importanti o attivi circolanti. Con una clearance sistemica di circa 10 l/h, rivaroxaban può essere definito una sostanza a bassa clearance. Dopo somministrazione endovenosa di una dose di 1 mg, l’emivita di eliminazione è di circa 4,5 ore. Dopo somministrazione orale, l’eliminazione viene ad essere limitata dal tasso di assorbimento. L’eliminazione di rivaroxaban dal plasma avviene con un’emivita terminale di 5 – 9 ore nei soggetti giovani, e con un’emivita terminale di 11 – 13 ore negli anziani.

Popolazione pediatrica Non ci sono dati disponibili specifici per i bambini sul metabolismo. Non sono disponibili dati PK a seguito di somministrazione endovenosa ai bambini. La CL stimata attraverso modellizzazione PK di popolazione pediatrica (intervallo di età da 0 a < 18 anni) a seguito di somministrazione orale di rivaroxaban dipende dal peso corporeo e può essere descritta con una funzione allometrica, con una media di 8 L/h per un soggetto con peso corporeo di 82,8 kg. I valori della media geometrica per le emivite (t1/2) di distribuzione ed eliminazione stimati attraverso modellazione PK di popolazione diminuiscono al diminuire dell’età e sono compresi tra 4,2 h negli adolescenti e circa 3 h nei bambini di 2-12 anni, fino a 1,9 e 1,6 h nei bambini di 0,5< 2 anni e di meno di 0,5 anni, rispettivamente.

Differenti categorie di peso Negli adulti i valori estremi di peso corporeo (< 50 kg o > 120 kg) hanno avuto solo un’influenza ridotta sulle concentrazioni plasmatiche di rivaroxaban (meno del 25%). Non è necessaria alcuna modifica di dosaggio. Nei bambini, rivaroxaban è somministrato in base al peso corporeo. Un’analisi esplorativa non ha rivelato un impatto rilevante del sottopeso o dell’obesità sull’esposizione a rivaroxaban nei bambini.

Dati farmacocinetici nei pazienti Nei pazienti in trattamento con rivaroxaban per la trombosi venosa profonda acuta (TVP), che ricevono 20 mg una volta al giorno, la media geometrica della concentrazione (intervallo di predizione 90%) dopo 2–4 ore e circa 24 ore dopo l’assunzione (che approssimativamente rappresentano la concentrazione massima e minima nell’intervallo di assunzione) era rispettivamente di 215 (22 – 535) e 32 (6 –239) mcg/l.

Nei pazienti pediatrici con TEV acuto che ricevono rivaroxaban aggiustato per il peso corporeo con conseguente esposizione simile a quella dei pazienti adulti affetti da TVP che ricevono una dose giornaliera di 20 mg, le concentrazioni medie geometriche (intervallo 90%) agli intervalli di tempo di campionamento che rappresentano approssimativamente le concentrazioni massime e minime durante l’intervallo di dosaggio sono riassunte nella Tabella 13.

Tabella 13: Statistiche riassuntive (media geometrica (intervallo 90%)) delle concentrazioni plasmatiche allo stato stazionario di rivaroxaban (mcg/L) per regime di dosaggio ed età

Intervalli temporali
o.d.	N	12-<18 anni	N	6-<12 anni
2.5-4 h post	171	241,5 (105-484)	24	229,7 (91,5-777)
20-24 h post	151	20,6 (5,69-66,5)	24	15,9 (3,42-45,5)
b.i.d.	N	6-<12 anni	N	2-<6 anni	N	0.5-<2 anni
2.5-4 h post	36	145,4 (46,0-343)	38	171,8 (70,7-438)	2	n.c.

Intervalli temporali
10-16 h post	33	26,0 (7,99-94,9)	37	22,2 (0,25-127)	3	10,7 (n. c. -n. c.)
t.i.d.	N	Da < 2- a <6 anni	N	nascita-<,2 anni	N	Da 0,5- a <2 anni	N	nascita-<0,5 anni
0.5-3 h post	5	164,7 (108-283)	25	111,2 (22,9-320)	13	114,3 (22,9-346)	12	108,0 (19,2-320)
7-8 h post	3	33,2 (18,7-99,7)	23	18,7 (10,1-36,5)	12	21.4 (10,5-65,6)	11	16,1 (1,03-33,6)

Relazione farmacocinetica/farmacodinamica Il rapporto farmacocinetica/farmacodinamica (FC/FD) tra la concentrazione plasmatica di rivaroxaban e diversi endpoint FD (inibizione del Fattore Xa, PT, aPTT, HepTest) è stato valutato dopo somministrazione di un ampio spettro di dosi (5 – 30 mg due volte al giorno). Il rapporto fra la concentrazione di rivaroxaban e l’attività del Fattore Xa viene descritto al meglio tramite un modello E . Per il PT, il modello di linear max intercept generalmente descrive meglio i dati. A seconda dei differenti reagenti usati per il PT, lo slope differisce considerevolmente. Quando è stato usato Neoplastin per il PT, il PT basale era di circa 13 s e lo slope di circa 3-4 s/(100 µg/l). I risultati delle analisi di FC/FD in fase II e III sono comparabili con i dati ottenuti nei soggetti sani.

5.3. Dati preclinici di sicurezza

6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

6.1. Elenco degli eccipienti

Nucleo della compressa Cellulosa microcristallina Lattosio monoidrato Povidone Amido, pregelatinizzato Crospovidone Sodio laurilsolfato Magnesio stearato

Rivestimento Ipromellosa E464 Titanio diossido E171 Macrogol 4000 E1521 Ossido di ferro rosso E172

6.2. Incompatibilità

Non pertinente.

6.3. Periodo di validità

3 anni Compresse frantumate Le compresse di rivaroxaban frantumate sono stabili in acqua o in purea di mela fino a 4 ore.

6.4. Precauzioni particolari per la conservazione

Questo medicinale non richiede particolari condizioni di conservazione.

6.5. Natura e contenuto del contenitore

Blister in PVC/PVDC/Alluminio

Le confezioni contengono 10, 10×1, 14, 14×1, 28, 28×1, 98, 98×1, 100 e 100×1 compresse rivestite con film.

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6. Precauzioni particolari per lo smaltimento

Nessun requisito particolare.

Frantumazione delle compresse Le compresse di rivaroxaban possono essere frantumate e messe in sospensione in 50 ml di acqua e somministrate tramite sondino nasogastrico o sonda gastrica per nutrizione dopo conferma di collocamento della sonda. Dopo la sonda deve essere irrorata con acqua. Siccome l’assorbimento di rivaroxaban dipende dal sito di rilascio del principio attivo la somministrazione distale di rivaroxaban dallo stomaco deve essere evitata, in quanto ciò può portare ad un assorbimento ridotto e di conseguenza ad una ridotta esposizione al principio attivo. Dopo la somministrazione delle compresse rivestite con film frantumate da 15 mg o 20 mg, la dose deve essere seguita immediatamente da nutrizione enterale.

7. TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

EG S.p.A., Via Pavia 6, 20136 Milano

8. NUMERO/I DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO 049674258 – “20 mg compresse rivestite con film” 10 compresse in blister Pvc/Pvdc/Al 049674260 – “20 mg compresse rivestite con film” 10×1 compresse in blister Pvc/Pvdc/Al divisibile per dose unitaria 049674361 – “20 mg compresse rivestite con film” 14 compresse in blister Pvc/Pvdc/Al 049674359 – “20 mg compresse rivestite con film” 14×1 compresse in blister Pvc/Pvdc/Al divisibile per dose unitaria 049674272 – “20 mg compresse rivestite con film” 28 compresse in blister Pvc/Pvdc/Al 049674284 – “20 mg compresse rivestite con film” 28×1 compresse in blister Pvc/Pvdc/Al divisibile per dose unitaria 049674296 – “20 mg compresse rivestite con film” 98 compresse in blister Pvc/Pvdc/Al 049674308 – “20 mg compresse rivestite con film” 98×1 compresse in blister Pvc/Pvdc/Al divisibile per dose unitaria 049674385 – “20 mg compresse rivestite con film” 100 compresse in blister Pvc/Pvdc/Al 049674409 – “20 mg compresse rivestite con film” 100×1 compresse in blister Pvc/Pvdc/Al divisibile per dose unitaria

9. DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL’AUTORIZZAZIONE

7 Marzo 2023

10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO

Gennaio 2024 Confezione di inizio del trattamento

1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE

RIVAROXABAN EG 15 mg compresse rivestite con film RIVAROXABAN EG 20 mg compresse rivestite con film

2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Ogni compressa rivestita con film contiene 15 mg di rivaroxaban. Ogni compressa rivestita con film contiene 20 mg di rivaroxaban.

Eccipiente con effetto noto Ogni compressa rivestita con film da 15 mg contiene 43 mg di lattosio (come monoidrato), vedere paragrafo 4.4. Ogni compressa rivestita con film da 20 mg contiene 57 mg di lattosio (come monoidrato), vedere paragrafo 4.4.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICA

Compressa rivestita con film (compressa).

Compresse rivestite con film da 15 mg:

Compresse rivestite con film rosse, rotonde, biconvesse con un diametro di circa 6 mm.

Compresse rivestite con film da 20 mg:

Compresse rivestite con film rosso-marrone, rotonde, biconvesse con un diametro di circa 7 mm.

4. INFORMAZIONI CLINICHE

4.1. Indicazioni terapeutiche

Trattamento di trombosi venosa profonda (TVP), embolia polmonare (EP) e profilassi di recidiva di TVP e EP nell’adulto. (vedere paragrafo 4.4 per i pazienti con EP emodinamicamente instabili).

4.2. Posologia e modo di somministrazione

Posologia

Trattamento della TVP, trattamento della EP e prevenzione delle recidive di TVP ed EP La dose raccomandata per il trattamento iniziale di TVP acuta o EP è di 15 mg due volte al giorno per le prime tre settimane, seguito da 20 mg una volta al giorno per il prosieguo del trattamento e la prevenzione di TVP e EP ricorrenti.

Quando sia indicata una prevenzione estesa di TVP o EP ricorrenti (dopo completamento di terapia per TVP o EP di almeno 6 mesi), la dose raccomandata è di 10 mg una volta al giorno. Nei pazienti nei quali il rischio di TVP o EP ricorrenti sia considerato alto, come quelli con comorbidità complicate o che abbiano sviluppato TVP o EP ricorrenti e siano sottoposti ad estesa prevenzione con rivaroxaban 10 mg una volta al giorno, si deve prendere in considerazione una dose di 20 mg una volta al giorno.

La durata della terapia e la scelta posologica devono essere personalizzate dopo una attenta valutazione dei benefici del trattamento rispetto al rischio di sanguinamento (vedere paragrafo 4.4).

	Periodo di tempo	Piano posologico		Dose massima giornaliera
Trattamento e prevenzione delle recidive di TVP ed EP	Giorno 1-21	15 mg due volte al giorno.	30 mg
	Dal giorno 22	20 mg una volta al giorno	20 mg
Prevenzione delle recidive di TVP ed EP	Dopo completamento di terapia per TVP ed EP di almeno 6 mesi	10 mg una volta al giorno o 20 mg una volta al giorno	10 mg o 20 mg

La confezione di inizio trattamento di 4 settimane di RIVAROXABAN EG è indirizzata ai pazienti che cambieranno dose da 15 mg due volte al giorno a 20 mg una volta al giorno a partire dal giorno 22 (vedere paragrafo 6.5) Per pazienti con compromissione della funzionalità renale moderata o grave, per i quali si è deciso un dosaggio dopo il giorno 22 di 15 mg una volta al giorno, sono disponibili altre confezioni contenenti solo compresse rivestite con film da 15 mg (vedere le istruzioni sul dosaggio nella sezione di seguito “Popolazioni Particolari”).

In caso di dimenticanza di una dose durante la fase di trattamento con l’assunzione di una dose al giorno, il paziente deve prendere RIVAROXABAN EG immediatamente e proseguire il giorno seguente con l’assunzione monogiornaliera abituale come raccomandato. La dose non deve essere raddoppiata nello stesso giorno per compensare la dose dimenticata.

Passaggio da una terapia con antagonisti della vitamina K (AVK) a RIVAROXABAN EG. Nei pazienti trattati per TVP/EP e per la profilassi di ricaduta il trattamento con AVK deve essere interrotto e la terapia con RIVAROXABAN EG iniziata quando l’International Normalised Ratio (INR) è ≤ 2,5. Nel passaggio di pazienti da AVK a RIVAROXABAN EG i valori di INR possono rivelare dei falsi valori elevati dopo l’assunzione di RIVAROXABAN EG. L’INR è un indicatore non valido per la misurazione dell’attività anticoagulante di RIVAROXABAN EG e pertanto non deve essere utilizzato (vedere paragrafo 4.5).

Passaggio da RIVAROXABAN EG ad antagonisti della vitamina K (AVK) La transizione da RIVAROXABAN EG a AKV potenzialmente porta ad un’attività anticoagulante inadeguata. Un’adeguata azione anticoagulante continua deve essere assicurata nel passaggio a qualsiasi terapia anticoagulante alternativa. Si deve rimarcare che RIVAROXABAN EG può contribuire ad un elevato INR. Nei pazienti in transizione da RIVAROXABAN EG a AVK AVK deve essere somministrato in associazione, finché l’INR arriva a ≥ 2,0. Per i primi due giorni del periodo di transizione deve essere somministrato un dosaggio iniziale standard di AVK, seguito da un dosaggio di AVK parametrato alla rilevazione dell’INR. Nel momento in cui i pazienti assumono sia RIVAROXABAN EG che AVK l’INR non deve essere rilevato prima che siano trascorse 24 ore dalla dose precedente ma prima della dose successiva di RIVAROXABAN EG. Una volta che RIVAROXABAN EG è dismesso la rilevazione dell’INR può essere condotta con affidabilità non prima di 24 ore dopo l’ultima dose (vedere paragrafi 4.5 e 5.2).

Popolazioni speciali

Nei pazienti con compromissione renale moderata (clearance della creatinina 30 -49 mL/min) o grave (clearance della creatinina 15 -29 mL/min) si applicano le seguenti raccomandazioni posologiche:

Per il trattamento della TVP, il trattamento della EP e la prevenzione di TVP ed EP i pazienti devono

essere trattati con 15 mg due volte al giorno nelle prime 3 settimane Successivamente, quando la dose raccomandata è di 20 mg una volta al giorno, si deve considerare una riduzione della dose da 20 mg una volta al giorno a 15 mg una volta al giorno, se il rischio stimato di emorragia del paziente supera quello di TVP e EP ricorrenti. La raccomandazione per l’uso di 15 mg è basata sui modelli di PK e non è stato studiato in questo contesto clinico (vedere paragrafi 4.4, 5.1 e 5.2). Quando la dose raccomandata è di 10 mg una volta al giorno, non è necessario alcun aggiustamento posologico diverso da quello raccomandato.

Non sono necessari aggiustamenti della dose nei pazienti con lieve compromissione renale (clearance della creatinina 50 – 80 mL/min) (vedere paragrafo 5.2).

Compromissione epatica Rivaroxaban EG è controindicato in pazienti con malattia epatica associata a coagulopatia e a rischio di sanguinamento clinicamente rilevante, compresi i pazienti cirrotici con Child Pugh B e C (vedere paragrafi 4.3 e 5.2).

Popolazione anziana Non è richiesto alcun aggiustamento della dose (vedere paragrafo 5.2).

Peso corporeo Non è richiesto alcun aggiustamento della dose (vedere paragrafo 5.2).

Sesso di appartenenza Non è richiesto alcun aggiustamento della dose (vedere paragrafo 5.2).

Popolazione pediatrica La confezione di inizio trattamento di RIVAROXABAN EG non deve essere usata in bambini di età compresa tra 0 e 18 anni perché è progettata specificatamente per il trattamento di pazienti adulti e non è appropriata per l’uso in pazienti pediatrici.

Modo di somministrazione

RIVAROXABAN EG è per uso orale. Le compresse devono essere assunte con del cibo (vedere paragrafo 5.2).

Frantumazione delle compresse Per i pazienti incapaci di inghiottire le compresse intere, le compresse di RIVAROXABAN EG possono essere frantumate e mescolate con acqua o ad una purea di mele prima dell’uso e somministrate per via orale. Dopo la somministrazione delle compresse rivestite con film frantumate da 15 mg o 20 mg di RIVAROXABAN EG, la dose deve essere seguita immediatamente dall’assunzione di cibo. Le compresse frantumate possono anche essere somministrate tramite sondino nasogastrico (vedere paragrafi 5.2 e 6.6).

4.3. Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Sanguinamento clinicamente significativo in atto.

Malattia epatica associata a coagulopatia e a rischio di sanguinamento clinicamente rilevante, compresi i pazienti cirrotici con Child Pugh B e C (vedere paragrafo 5.2).

Gravidanza ed allattamento (vedere paragrafo 4.6).

4.4. Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Si raccomanda una sorveglianza clinica in linea con la pratica anticoagulante per tutto il periodo di trattamento.

Negli studi clinici i sanguinamenti della mucosa (ad es. epistassi, sanguinamenti gengivali, gastrointestinali e urogenitali, compresi sanguinamenti vaginali anomali o mestruazioni più abbondanti ) e l’anemia sono stati segnalati più frequentemente, in confronto al trattamento con AVK, durante il trattamento a lungo termine con rivaroxaban. Di conseguenza è ritenuto appropriato, in aggiunta ad un’adeguata sorveglianza clinica, che i test di laboratorio su emoglobina/ematocrito possono essere utili per rilevare sanguinamenti occulti e quantificare il rilievo clinico di sanguinamenti palesi. Molti sottogruppi di pazienti, come descritti di seguito, presentano un rischio elevato di emorragia. Inoltre, questi pazienti devono essere monitorati attentamente per segni e sintomi di complicazioni emorragiche ed anemia dopo l’inizio del trattamento (vedere paragrafo 4.8). Qualsiasi inspiegabile diminuzione dell’emoglobina o della pressione sanguigna deve indurre ad una ricerca di un punto di sanguinamento.

Compromissione renale Nei pazienti con grave compromissione della funzionalità renale (clearance della creatinina < 30 ml/min) i livelli plasmatici di rivaroxaban possono essere significativamente alti (1,6 volte la media), e possono quindi comportare un aumentato rischio di sanguinamento. Rivaroxaban deve essere usato con prudenza nei pazienti con clearance della creatinina 15-29 ml/min. L’uso non è raccomandato nei pazienti con clearance della creatinina < 15 ml/min (vedere paragrafi 4.2 e 5.2). Rivaroxaban dev’essere usato con cautela nei pazienti con compromissione renale che stiano assumendo altri medicinali che aumentano le concentrazioni plasmatiche di rivaroxaban (vedere paragrafo 4.5).

Interazione con altri prodotti medicinali L’utilizzo di rivaroxaban non è pertanto raccomandato nei pazienti che ricevono terapia sistemica concomitante con antimicotici azolici come ketoconazolo, itraconazolo, voriconazolo e posaconazolo) od inibitori delle proteasi dell’HIV (per es. ritonavir). Questi principi attivi sono forti inibitori sia di CYP3A4 che di P-gp e possono pertanto aumentare le concentrazioni plasmatiche di rivaroxaban ad un livello clinicamente rilevante (2.6 volte la media) che può portare ad un aumento del rischio di sanguinamento (vedere paragrafo 4.5).

Altri fattori di rischio emorragico Come per altri farmaci antitrombotici, rivaroxaban non è raccomandato nei pazienti con un rischio emorragico aumentato, come:

Disturbi del sanguinamento congeniti od acquisiti
Ipertensione arteriosa grave non controllata
Altre malattie gastrointestinali senza ulcerazione attiva che possa portare potenzialmente a complicazioni

emorragiche (per es. malattia intestinale infiammatoria, esofagite, gastrite e malattia da reflusso gastroesofageo)

Retinopatia vascolare
Bronchiectasia o storia di sanguinamento polmonare

Pazienti con sindrome antifosfolipidica Gli anticoagulanti orali ad azione diretta (Direct acting Oral Anticoagulants – DOACs), tra cui rivaroxaban, non sono raccomandati nei pazienti con storia pregressa di trombosi ai quali sia stata diagnosticata la sindrome antifosfolipidica. In particolare, per pazienti triplo-positivi (per anticoagulante lupoide, anticorpi anticardiolipina e anticorpi anti–beta 2-glicoproteina I), il trattamento con DOACs può essere associato ad una maggiore incidenza di eventi trombotici ricorrenti rispetto alla terapia con antagonisti della vitamina K.

Anestesia o puntura spinale/epidurale Quando si utilizzano anestesia neurassiale (anestesia spinale/epidurale) o puntura spinale/epidurale, i pazienti trattati con agenti antitrombotici per la prevenzione di complicanze tromboemboliche sono esposti al rischio di sviluppare un ematoma epidurale o spinale che può condurre a paralisi prolungata o permanente. Il rischio di questi eventi può aumentare in caso di uso post-operatorio di cateteri epidurali a permanenza o di uso concomitante di medicinali che influiscono sull’emostasi. Il rischio può aumentare anche in caso di punture epidurali o spinali traumatiche o ripetute. I pazienti devono essere frequentemente monitorati per eventuali segni e sintomi di deficit neurologico (per es. intorpidimento o debolezza alle gambe, disfunzione intestinale o vescicale). Se si nota una compromissione neurologica, sono necessari una diagnosi e un trattamento immediati. Prima di un intervento neurassiale il medico deve valutare il potenziale beneficio rispetto al rischio presente nei pazienti in terapia anticoagulante o nei pazienti che devono assumere anticoagulanti per la tromboprofilassi. Non esiste esperienza clinica nell’uso di rivaroxaban 15 mg o 20 mg in queste situazioni. Per la riduzione del rischio potenziale di sanguinamento correlato all’uso contemporaneo di rivaroxaban e l’anestesia o puntura neurassiale (epidurale/spinale) si tenga in considerazione il profilo farmacocinetico di rivaroxaban. L’inserzione o la rimozione del catetere epidurale o la puntura lombare riesce al meglio quando l’effetto anticoagulante di rivaroxaban sia considerato basso. In ogni caso la tempistica per il raggiungimento di un effetto anticoagulante sufficientemente basso in ogni paziente non è nota. Per la rimozione di un catetere epidurale tenuto conto delle caratteristiche PK generali deve trascorrere almeno il doppio dell’emivita, ovvero almeno 18 ore nei pazienti adulti giovani e 26 ore nei pazienti anziani, dopo l’ultima somministrazione di rivaroxaban (vedere paragrafo 5.2). Dopo la rimozione del catetere devono trascorrere almeno 6 ore prima di somministrare la successiva dose di rivaroxaban.

Se sopravviene una puntura traumatica, la somministrazione di rivaroxaban deve essere spostata di 24 ore.

Raccomandazioni posologiche prima e dopo procedure invasive ed interventi chirurgici Nel caso sia necessaria una procedura invasiva od un intervento chirurgico rivaroxaban 15 / rivaroxaban 20 mg deve essere interrotto almeno 24 ore prima dell’intervento, se possibile e sulla base del giudizio clinico del medico. Nel caso la procedura non possa essere posticipata si deve valutare l’aumentato rischio di sanguinamento in relazione all’urgenza dell’intervento. Dopo la procedura invasiva o l’intervento chirurgico rivaroxaban deve essere ricominciato il prima possibile, a condizione che la situazione clinica lo permetta e che si sia stabilita una adeguata emostasi a giudizio del medico curante (vedere paragrafo 5.2).

Popolazione anziana All’aumentare dell’età può aumentare il rischio emorragico (vedere paragrafo 5.2). Reazioni dermatologiche Nella sorveglianza post-marketing di rivaroxaban la farmacovigilanza ha riportato gravi reazioni cutanee correlate a rivaroxaban, compreso la sindrome di Stevens-Johnson/necrolisi epidermale tossica e sindrome DRESS (vedere paragrafo 4.8). Nelle prime fasi della terapia i pazienti sembrano essere a più alto rischio di queste reazioni: l’insorgenza della reazione si verifica nella maggior parte dei casi entro le prime settimane di trattamento. Rivaroxaban deve essere interrotto ai primi segni di grave eruzione cutanea (per es. diffusa, intensa e/o con formazione di bolle) o di qualsiasi altro segno di ipersensibilità correlata a lesioni delle mucose.

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per compressa, quindi si tratta essenzialmente di un farmaco “privo di sodio”.

4.5. Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Inibitori del CYP3A4 e della P-gp La co-somministrazione di rivaroxaban e ketoconazolo (400 mg una volta al giorno) o ritonavir (600 mg due volte al giorno) conduce ad un aumento dell’AUC media di rivaroxaban di 2,6 volte/2,5 volte e ad un incremento del C medio di rivaroxaban di 1,7 volte/1,6 volte con un incremento significativo dell’effetto max farmacodinamico che può portare ad un aumento del rischio emorragico. Pertanto, l’utilizzo di rivaroxaban non è raccomandato nei pazienti che ricevono terapia sistemica concomitante con antimicotici azolici come ketoconazolo, itraconazolo, voriconazolo e posaconazolo) od inibitori delle proteasi dell’HIV. Questi principi attivi sono forti inibitori sia di CYP3A4 che di P-gp (vedere paragrafo 4.4).

I principi attivi che inibiscono fortemente solo una delle vie di eliminazione di rivaroxaban, il CYP3A4 o Pgp, si ritiene che aumentino le concentrazioni plasmatiche di rivaroxaban in misura minore. Per esempio, la claritromicina (500 mg due volte al giorno), considerata un forte inibitore di CYP3A4 ed un moderato inibitore di P-gp, ha portato ad un incremento nell’AUC media di rivaroxaban di 1,5 volte e ad un incremento nella C di 1,4 volte. L’interazione con la claritromicina non è probabilmente clinicamente max rilevante nella maggior parte dei pazienti, ma può essere potenzialmente significativa nei pazienti ad alto rischio. (Per i pazienti con ridotta funzionalità renale: vedere paragrafo 4.4).

Eritromicina (500 mg tre volte al giorno) che inibisce moderatamente sia CYP3A4 che P-gp, ha portato ad un incremento nell’AUC media di rivaroxaban e nella C . di 1,3 volte. L’interazione con eritromicina non max è probabilmente clinicamente rilevante nella maggior parte dei pazienti, ma può essere potenzialmente significativa nei pazienti ad alto rischio. Nei soggetti con lieve compromissione renale l’eritromicina (500 mg tre volte al giorno) ha portato ad un incremento nell’AUC media di rivaroxaban di 1,8 volte ed a un incremento nella Cmax di 1,6 volte, se paragonato a soggetti con funzione renale normale. Nei soggetti con moderata compromissione renale, l’eritromicina ha portato ad un incremento nell’AUC media di rivaroxaban di 2,0 volte ed a un incremento nella C di 1,6 volte, se paragonato a soggetti con funzione renale normale. L’effetto dell’eritromicina max risulta additivo a quello della compromissione renale (vedere paragrafo 4.4).

A fronte dei limitati dati clinici disponibili per il dronedarone, la sua associazione con rivaroxaban deve essere evitata. Anticoagulanti A seguito della somministrazione di enoxaparina (40 mg in dose singola) in associazione a rivaroxaban (10 mg in dose singola) è stato osservato un effetto additivo sull’attività dell’anti-fattore Xa senza effetti aggiuntivi sui test di coagulazione (PT, aPTT). L’enoxaparina non ha modificato la farmacocinetica di rivaroxaban.. A causa dell’aumentato rischio di sanguinamento occorre essere prudenti se i pazienti vengono trattati contemporaneamente con altri anticoagulanti (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).

Non sono state osservate interazioni farmacocinetiche tra warfarin e rivaroxaban.

Induttori del CYP3A4 La somministrazione congiunta di rivaroxaban e del potente induttore di CYP3A4 rifampicina ha indotto una riduzione di circa il 50% dell’AUC media di rivaroxaban, con riduzione parallela dei suoi effetti farmacodinamici. Anche l’uso concomitante di rivaroxaban e altri induttori potenti di CYP3A4 (ad es. fenitoina, carbamazepina, fenobarbital o erba di san Giovanni (Hypericum perforatum)) può ridurre le concentrazioni plasmatiche di rivaroxaban. Pertanto, la contemporanea somministrazione degli induttori potenti di CYP3A4 va evitata a meno che il paziente sia strettamente monitorato in relazione a segni e sintomi di trombosi. Altre terapie concomitanti Non sono state osservate interazioni farmacocinetiche o farmacodinamiche clinicamente significative in caso di somministrazione congiunta di rivaroxaban e midazolam (substrato di CYP3A4), digossina (substrato di P-gp), atorvastatina (substrato di CYP3A4 e P-gp) od omeprazolo (inibitore di pompa protonica). Rivaroxaban non inibisce né induce alcuna delle isoforme principali di CYP, come CYP3A4.

Parametri di laboratorio I parametri della coagulazione (ad es. PT, aPTT, HepTest) sono alterati come previsto dal meccanismo d’azione di rivaroxaban (vedere paragrafo 5.1).

4.6. Fertilità, gravidanza e allattamento

Le donne in età fertile devono evitare di restare incinte durante il trattamento con rivaroxaban.

Allattamento La sicurezza e l‘efficacia di rivaroxaban non sono state stabilite nelle donne che allattano al seno. I dati ricavati dagli animali indicano che rivaroxaban è escreto nel latte materno. Pertanto, RIVAROXABAN EG è controindicato durante l’allattamento (vedere paragrafo 4.3). Il medico deve prendere la decisione se interrompere l’allattamento o interrompere la terapia/astenersi dalla terapia

4.7. Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

4.8. Effetti indesiderati

Tabella 1: Numero di pazienti studiati, dose massima giornaliera e durata del trattamento massima negli studi di fase III su adulti e pazienti pediatrici

Indicazione	Numero di pazienti *	Dose massima giornaliera		Durata del trattamento massima
Prevenzione degli eventi tromboembolici venosi (TEV) nei pazienti adulti sottoposti a intervento chirurgico d’elezione di sostituzione	6.097	10 mg	39 giorni

dell’anca o del ginocchio.
Prevenzione di TEV in pazienti clinicamente malati	3.997	10 mg	39 giorni
Trattamento di trombosi venosa profonda (TVP), embolia polmonare (EP) e profilassi di recidiva	6.790	Giorno 1-21: 30 mg Dal giorno 22 in poi: 20 mg Dopo minimo 6 mesi: 10 mg o 20 mg	21 mesi
Trattamento di TEV e prevenzione di recidiva di TEV nei neonati a termine e bambini al di sotto dei 18 anni dopo l’introduzione di trattamento anticoagulante standard	329	Aggiustamento posologico in base al peso corporeo per il raggiungimento di un’esposizione simile a quella osservata negli adulti trattati per TVP con 20 mg di rivaroxaban una volta al giorno	12 mesi
Prevenzione dell’ictus e dell’embolia sistemica nei pazienti affetti da fibrillazione atriale non valvolare	7.750	20 mg	41 mesi
Prevenzione di eventi aterotrombotici nei pazienti dopo SCA	10.225	5 mg o 10 mg co- somministrati rispettivamente con ASA o ASA più clopidogrel o ticlopidina	31 mesi
Prevenzione di eventi aterotrombotici nei pazienti con MCC/PAD	18.244	5 mg in associazione con ASA o 10 mg da solo	47 mesi
	3,256 **	5 mg in associazione con ASA	42 mesi

* Pazienti esposti ad almeno una dose di rivaroxaban. ** Dallo studio VOYAGER-PAD.

Tabella 2: Percentuali di eventi emorragici * ed anemia in pazienti esposti al rivaroxaban nell’arco di studi di fase III completati negli adulti ed in età pediatrica

Indicazione		Qualsiasi sanguinamento		Anemia
Prevenzione degli eventi tromboembolici venosi (TEV) nei pazienti adulti sottoposti a intervento chirurgico d’elezione di sostituzione dell’anca o del ginocchio.	6,8% dei pazienti		5,9% dei pazienti
Prevenzione di tromboembolismo venoso in pazienti clinicamente malati	12,6% dei pazienti		2,1% dei pazienti
Trattamento di TVP, EP e prevenzione di recidiva	23% dei pazienti		1,6% dei pazienti

Trattamento di TEV e prevenzione di recidiva di TEV nei neonati a termine e bambini al di sotto dei 18 anni dopo l’introduzione di trattamento anticoagulante standard	39,5% dei pazienti	4,6% dei pazienti
Prevenzione dell’ictus e dell’embolia sistemica nei pazienti affetti da fibrillazione atriale non valvolare	28 per 100 anni / paziente	2,5 per 100 anni / paziente
Prevenzione di eventi aterotrombotici nei pazienti dopo SCA	22 per 100 anni / paziente	1,4 per 100 anni / paziente
Prevenzione di eventi aterotrombotici nei pazienti con MCC/PAD	6,7 per 100 anni / paziente	0,15 per 100 anni / paziente **
	8,38 per 100 anni /paziente #	0.74 per 100 anni /paziente ***#

Le frequenze sono definite come:

Comune

Non comune

Raro

Molto raro

Non nota

Patologie del sistema emolinfopoietico

Anemia (incl. correlati parametri di laboratorio)

Trombocitosi (incluso conta piastrinica aumentata) A, trombocitopenia.

Disturbi del sistema immunitario

reazione allergica, dermatite allergica, angioedema ed edema allergico.

Reazioni anafilattiche incluso lo shock anafilattico.

Patologie del sistema nervoso

Capogiri, cefalea.

Emorragia cerebrale ed intracranica, sincope.

Patologie dell’occhio

Emorragia oculare (compresa sanguinamento congiuntivale).
Patologie cardiache
	Tachicardia.
Patologie vascolari
Ipotensione, ematomi.
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Epistassi, emottisi.			Polmonite eosinofila
Patologie gastrointestinali
Sanguinamento gengivale, emorragia del tratto gastrointestinale (incl. emorragia rettale), dolori gastrointestinali e addominali, dispepsia, nausea, costipazione A, diarrea, vomito A.	Bocca secca.
Patologie epatobiliari
Aumento delle transaminasi.	Compromissione epatica, bilirubina elevata, fosfatasi alcalina ematica elevata A, GGT elevata A.	Ittero, bilirubina coniugata elevata (con o senza aumento concomitante di ALT), colestasi, epatite (incl. danno epatocellulare).
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Prurito (incl. casi non comuni di prurito generalizzato), eruzione cutanea, ecchimosi, emorragia cutanea e sottocutanea.	Orticaria.		Sindrome di Stevens- Johnson/Necrolisi epidermica tossica, sindrome DRESS.
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Dolore ad un arto A.	Emartrosi.	Emorragia muscolare.		Sindrome compartimentale a seguito di emorragia.
Patologie renali e urinarie
Emorragia del tratto urogenitale (incl. ematuria e menorragia B), compromissione renale (incl. creatinina ematica elevate, urea ematica elevate).				Insufficienza renale/insufficienza renale acuta a seguito di sanguinamento sufficiente a causare ipoperfusione, nefropatia da anticoagulanti.
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Febbre A, edema	Sensazione di	Edema

periferico, forza ed energia generalmente diminuite (incl. stanchezza ed astenia).	star poco bene (compreso malessere).	localizzato A.
Esami diagnostici
	LDH elevata A, lipasi elevata A, amilasi elevata A.
Traumatismo, avvelenamento e complicanze procedurali
Emorragia post- procedurale (incl. anemia postoperativa ed emorragia da ferita), contusioni, essudato da ferite A.		Pseudoaneurisma vascolare C.

Descrizione delle reazioni avverse selezionate A causa del suo meccanismo d’azione farmacologico l’uso di rivaroxaban può essere associato ad un aumento del rischio di emorragie occulte o conclamate in qualsiasi tessuto od organo, che possono indurre anemia postemorragica. Segni, sintomi e gravità (compreso l’esito fatale) varieranno a seconda della sede e dell’entità o portata del sanguinamento e/o dell’anemia (vedere paragrafo 4.9 “Gestione dei sanguinamenti”). Negli studi clinici i sanguinamenti delle mucose (ad es. epistassi, sanguinamenti gengivali, gastrointestinali e urogenitali, compresi sanguinamenti vaginali o sanguinamento mestruali aumentati) e l’anemia sono stati segnalati più frequentemente, in confronto al trattamento con AVK, durante il trattamento a lungo termine con rivaroxaban. Di conseguenza è ritenuto appropriato, in aggiunta ad un’adeguata sorveglianza clinica, che i test di laboratorio su emoglobina/ematocrito possono essere utili per rilevare sanguinamenti occulti e quantificare il rilievo clinico di sanguinamenti palesi. Il rischio di sanguinamento può essere aumentato in determinate categorie di pazienti, ad es. nei pazienti con grave ipertensione arteriosa non controllata e/o trattati congiuntamente con altri medicinali che abbiano effetti sull’emostasi (vedere “Rischio emorragico” al paragrafo 4.4). Il sanguinamento mestruale può essere di intensità e/o durata maggiore. Le complicanze emorragiche possono presentarsi con debolezza, pallore, capogiro, cefalea o gonfiori di origine sconosciuta, dispnea e shock di origine non nota. In alcuni casi, come conseguenza dell’anemia, sono stati osservati sintomi di ischemia cardiaca come dolore toracico o angina pectoris. Sono state segnalate con rivaroxaban le note complicanze delle emorragie gravi, come la sindrome compartimentale e l’insufficienza renale dovuta a ipoperfusione o la nefropatia da anticoagulanti. Pertanto, nella valutazione delle condizioni dei pazienti in terapia anticoagulante occorre considerare l’eventualità di un’emorragia.

4.9. Sovradosaggio

Sono stati segnalati rari casi di sovradosaggio fino a 1.960 mg. In caso di sovradosaggio il paziente deve essere monitorato attentamente riguardo a complicanze di sanguinamento o altri eventi avversi (vedere paragrafo “Gestione del sanguinamento”). A causa dell’assorbimento limitato, ci si attende un effetto tetto senza ulteriori aumenti dell’esposizione plasmatica media a dosi sovraterapeutiche di 50 mg di rivaroxaban o superiori. È disponibile un antidoto specifico (andexanet alfa) in grado di antagonizzare gli effetti farmacodinamici di rivaroxaban (vedere Riassunto delle caratteristiche del prodotto di andexanet alfa). In caso di sovradosaggio di rivaroxaban può essere preso in considerazione l’uso di carbone vegetale attivo per ridurre l’assorbimento.

Se il sanguinamento non può essere controllato con le misure descritte, deve essere considerata la somministrazione di uno specifico antidoto inibitore del fattore Xa (andexanet alfa) che antagonizzi l’effetto farmacodinamico di rivaroxaban, oppure un agente procoagulante specifico, come il concentrato di complesso protrombinico (PCC), il concentrato di complesso protrombinico attivato (APCC) o il fattore VIIa ricombinante (r-FVIIa). Tuttavia, ad oggi esiste un’esperienza clinica molto limitata con l’uso di questi prodotti medicinali nei soggetti trattati con rivaroxaban. La raccomandazione si basa anche su dati preclinici limitati. Andrebbe presa in considerazione l’eventualità di ripetere la somministrazione di fattore VIIa ricombinante, adattandone il dosaggio sulla base del miglioramento del sanguinamento. Sulla base della disponibilità locale, in caso di sanguinamenti maggiori, deve essere presa in considerazione la consultazione di un esperto della coagulazione (vedere paragrafo 5.1).

5. PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: agenti antitrombotici, inibitori diretti del fattore Xa, codice ATC: B01AF01

Effetti farmacodinamici Nell’uomo è stata osservata un’inibizione dose-dipendente dell’attività del Fattore Xa. Se il test viene effettuato con Neoplastin, il tempo di protrombina (PT) è influenzato da rivaroxaban in misura dosedipendente, con una stretta correlazione con le concentrazioni plasmatiche (valore r uguale a 0,98). Con altri reagenti si ottengono risultati diversi. Il PT deve essere espresso in secondi, perché l’INR (International Normalized Ratio) è calibrato e validato solo per le cumarine e non può essere usato per altri anticoagulanti. Nei pazienti trattati con rivaroxaban per la TVP, l’EP e la prevenzione delle recidive, i percentili 5/95 per il PT (Neoplastin) 2 –4 ore dopo l’assunzione delle compresse (cioè quando l’effetto è massimo) erano compresi tra 17 e 32 s per 15 mg di rivaroxaban due volte al giorno e tra 15 e 30 s per 20 mg di rivaroxaban una volta al giorno. Quando l’effetto è minimo (8 –16 ore dopo l’assunzione della compressa) i percentili 5/95 per 15 mg due volte al giorno erano compresi tra 14 e 24 s, mentre per 20 mg una volta al giorno (18 – 30 ore dopo l’assunzione della compressa) erano compresi tra 13 e 20 s. Nei pazienti con fibrillazione atriale non valvolare trattati con rivaroxaban per la prevenzione dell’ictus e dell’embolia sistemica, i percentili 5/95 per il PT (Neoplastin) 1 –4 ore dopo l’assunzione della compressa (cioè al momento dell’effetto massimo) erano compresi tra 14 e 40 s nei pazienti trattati con 20 mg una volta al giorno e tra 10 e 50 s nei pazienti con compromissione renale moderata trattati con 15 mg una volta al giorno. Quando l’effetto è minimo (16 –36 ore dopo l’assunzione della compressa) i percentili 5/95 per 20 mg una volta al giorno erano compresi tra 12 e 26 s, ed in pazienti con moderata compromissione renale trattati con 15 mg una volta al giorno erano compresi tra 12 e 26 s. In uno studio clinico farmacologico sull’antagonizzazione degli effetti farmacodinamici di rivaroxaban in soggetti sani adulti (no=22) sono stati valutati gli effetti di una dose singola (50 U.I./kg) di due diversi tipi di PCC, il fattore PCC a 3 Fattori (Fattori II, IX e X) e PCC a 4 Fattori (Fattori II, VII, IX e X). Il PCC a 3 Fattori ha ridotto i valori medi del PT (Neoplastin) approssimativamente di 1,0 secondi entro 30 minuti in confronto ad una diminuzione di circa 3,5 secondi osservata con PCC a 4 Fattori. Diversamente, con questo il PCC a 3 fattori ha evidenziato un effetto generale maggiore e più rapido sulle modifiche di transizione nella generazione della trombina endogena rispetto al PCC a 4 Fattori (vedere paragrafo 4.9). Il tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) e l’HepTest sono anch’essi prolungati in misura dosedipendente; tuttavia, non sono consigliati per determinare gli effetti farmacodinamici di rivaroxaban. Durante il trattamento con rivaroxaban, un monitoraggio dei parametri della coagulazione non è necessario nella pratica clinica. Comunque, qualora clinicamente indicato, i livelli plasmatici di rivaroxaban possono essere misurati mediante un test anti-Fattore Xa quantitativamente calibrato (vedere paragrafo 5.2).

Efficacia e sicurezza clinica Trattamento della TVP, dell’EP e prevenzione delle recidive di TVP ed EP Il programma clinico di rivaroxaban è stato sviluppato per dimostrare l’efficacia di rivaroxaban nel trattamento iniziale e continuato della TVP acuta e dell’EP e nella prevenzione delle recidive. Oltre 12.800 pazienti sono stati studiati in quattro studi clinici randomizzati controllati di fase III (Einstein DVT, Einstein PE, Einstein Extension ed Einstein Choice), ed è stata inoltre condotta un’analisi aggregata predefinita degli studi Einstein DVT ed Einstein PE. La durata complessiva massima del trattamento in tutti gli studi è stata di 21 mesi.

Sia nello studio Einstein DVT che nello studio Einstein PE il regime terapeutico di confronto era costituito da enoxaparina somministrata per almeno 5 giorni in associazione con antagonisti della vitamina K fino a ottenere un PT/INR nell’intervallo terapeutico (≥ 2,0). Il trattamento proseguiva con una dose di antagonista della vitamina K titolata in modo da mantenere i valori PT/INR nell’intervallo terapeutico compreso tra 2,0 e 3,0. Nello studio Einstein Extension, 1.197 pazienti con TVP o EP sono stati studiati per la prevenzione delle recidive di TVP ed EP. La durata del trattamento era incrementata di ulteriori 6 o 12 mesi in pazienti che avevano completato il trattamento per il tromboembolismo venoso da 6 a 12 mesi, in base alla valutazione clinica dello sperimentatore. Rivaroxaban 20 mg una volta al giorno è stato confrontato con il placebo.

Nello studio Einstein DVT (vedere Tabella 4) è stato dimostrato che rivaroxaban non è inferiore a enoxaparina/AVK per l’endpoint di efficacia primario (p < 0,0001 (test di non inferiorità); rapporto di rischio (HR): 0,680 (0,443 –1,042), p = 0,076 (test di superiorità)). Per il beneficio clinico netto prespecificato (endpoint di efficacia primario più eventi emorragici maggiori) è stato osservato un HR di 0,67 ((IC 95%:

Tabella 4: Risultati di efficacia e di sicurezza dello studio di fase III Einstein DVT

Popolazione dello studio		3.449 pazienti con trombosi venosa profonda acuta sintomatica
Dose e durata del trattamento		Rivaroxaban a) 3,6 o 12 mesi		Enoxaparina/VKA b) 3,6 o 12 mesi No=1.718
		No=1.731
TEV recidivante sintomatica*	36 (2,1%)		51 (3,0%)
EP recidivante sintomatica	20 (1,2%)		18 (1,0%)
TVP recidivante sintomatica	14 (0,8%)		28 (1,6%)
EP e TVP sintomatiche	1 (0,1 %)		0
EP fatale/ morte in cui l’EP non può essere esclusa	4 (0,2%)		6 (0,3%)
Sanguinamento maggiore o non maggiore clinicamente rilevante	139 (8,1%)		138 (8,1%)
Episodi emorragici maggiori	14 (0,8%)		20 (1,2%)

a) Rivaroxaban 15 mg due volte al giorno per 3 settimane seguito da 20 mg una volta al giorno. b) Enoxaparina per almeno 5 giorni, sovrapposto con e seguito da AVK. * p<0,0001 (non-inferiorità per un predefinito HR di 2,0); HR: 0,680 (0,443-1,042), p=0,076 (superiorità)

Nello studio Einstein PE (vedere Tabella 5) è stato dimostrato che rivaroxaban non è inferiore a enoxaparina/AVK per l’endpoint primario di efficacia (p=0,0026 (test per non-inferiorità); HR: 1,123 (0,749

1,684)). Il beneficio clinico netto predefinito (endpoint primario di efficacia più eventi emorragici

maggiori) è stato riportato con un HR di 0,849 ((IC 95%: 0,633 – 1,139), valore nominale di p= 0,275). I valori INR erano all’interno dell’intervallo terapeutico in media per il 63% del tempo per una durata media di trattamento di 215 giorni, e rispettivamente per il 57%, 62%, e 65% del tempo nei gruppi la cui durata di trattamento prevista era di 3,6 e 12 mesi. Nel gruppo trattato con enoxaparina/AVK non c’era una chiara relazione tra il livello medio di TTR del centro (Time in Target INR forbice tra 2,0 e 3,0) nei terzili di eguali dimensioni e l’incidenza della TEV recidivante (p=0,082 per interazione). All’interno del terzile più alto in base al centro, il HR di rivaroxaban nei confronti di warfarin era 0,642 (IC 95%: 0,277 –1,484).

Tabella 5 Risultati di efficacia e di sicurezza dello studio di fase III Einstein PE

Popolazione dello studio		4.832 pazienti con EP sintomatica acuta
Dose e durata del trattamento		Rivaroxaban a)	Enoxaparina/VKA b) 3,6 o 12 mesi No=2.413
		3,6 o 12 mesi
		No=2.419
TEV recidivante sintomatica*	50 (2,1%)		44 (1,8%)
EP recidivante sintomatica	23 (1,0%)		20 (0.8%)
TVP recidivante sintomatica	18 (0,7%)		17 (0,7%)
EP e TVP sintomatiche	0		2 (< 0,1%)
EP fatale/ morte in cui l’EP non può essere esclusa	11 (0.5 %)		7 (0.3 %)
Sanguinamento maggiore o non maggiore clinicamente rilevante	249 (10,3%)		274 (11,4%)
Episodi emorragici maggiori	26 (1,1%)		52 (2,2%)

È stata condotta un’analisi predefinita aggregata del risultato degli studi Einstein DVT e PE (vedere Tabella 6).

Tabella 6: Risultati di efficacia e di sicurezza dall’analisi aggregata dello studio di fase III Einstein DVT e Einstein PE

Popolazione dello studio	8.281 pazienti con TVP o EP sintomatica acuta
Dose e durata del trattamento	Rivaroxaban a) 3,6 o 12	Enoxaparina/VKA b) 3,6 o 12 mesi No=4.131
	mesi
	No=4.150

TEV recidivante sintomatica*	86 (2,1%)	95 (2,3%)
EP recidivante sintomatica	43 (1,0%)	38 (0,9%)
TVP recidivante sintomatica	32 (0,8%)	45 (1,1%)
EP e TVP sintomatiche	1 (< 0,1%)	2 (< 0,1%)
EP fatale/ morte in cui l’EP non può essere esclusa	15 (0,4%)	13 (0,3%)
Sanguinamento maggiore o non maggiore clinicamente rilevante	388 (9,4%)	412 (10,0%)
Episodi emorragici maggiori	40 (1,0%)	72 (1,7%)

a) Rivaroxaban 15 mg due volte al giorno per 3 settimane seguito da 20 mg una volta al giorno. b) Enoxaparina per almeno 5 giorni, sovrapposto con e seguito da AVK. * p<0,0001 (non-inferiorità per un predefinito HR di 1. 75); HR: 0,886 (0,661-1,186)

Nello studio Einstein Extension (vedere Tabella 7) rivaroxaban è risultato superiore al placebo per gli endpoint di efficacia primario e secondario. Per l’endpoint di sicurezza primario (eventi emorragici maggiori) è stato osservato un tasso di incidenza numericamente, ma non significativamente, maggiore nei pazienti trattati con rivaroxaban 20 mg una volta al giorno in confronto al placebo. Per l’endpoint di sicurezza secondario (eventi emorragici maggiori o non maggiori ma clinicamente rilevanti) sono stati osservati tassi più alti nei pazienti trattati con rivaroxaban 20 mg una volta al giorno in confronto al placebo.

Tabella 7: Risultati di efficacia e di sicurezza dello studio di fase III Einstein Extension

Popolazione dello studio		1.197 pazienti hanno proseguito il trattamento e la prevenzione del tromboembolismo venoso recidivante
Dose e durata del trattamento		Rivaroxaban a) 3,6 o 12 mesi		Placebo 6 o 12 mesi No=594
		No=602
TEV recidivante sintomatica*	8 (1,3%)		42 (7,1%)
EP recidivante sintomatica	2 (0,3%)		13 (2,2%)
TVP recidivante sintomatica	5 (0,8%)		31 (5,2%)
EP fatale/ morte in cui l’EP non può essere esclusa	1 (0,2%)		1 (0,2%)
Episodi emorragici maggiori	4 (0,7%)		0 (0,0%)
Sanguinamento non maggiore clinicamente rilevante	32 (5,4%)		7 (1,2%)

a) Rivaroxaban 20 mg una volta al giorno. * p<0,0001 (superiorità); HR: 0,185 (0,087-0,393)

Nello studio Einstein Choice (vedere Tabella 8), rivaroxaban 20 mg e 10 mg sono risultati entrambi superiori a 100 mg di acido acetilsalicilico per l’endpoint primario di efficacia. L’endpoint principale di sicurezza (eventi emorragici maggiori) è risultato simile nei pazienti trattati con rivaroxaban 20 mg e 10 mg una volta al giorno in confronto a 100 mg di acido acetilsalicilico. Tabella 8: Risultati di efficacia e di sicurezza dello studio di fase III Einstein Choice

Popolazione dello studio		3.396 pazienti hanno proseguito la prevenzione del tromboembolismo venoso recidivante
Dose di trattamento		Rivaroxaban 20 mg una		Rivaroxaban 10 mg una		ASA 100 mg una volta al giorno No=1.131
		volta al giorno		volta al giorno
		No=1.107		No=1.127
Durata mediana del trattamento [scarto interquartile]	349 [189-362] giorni		353 [190-362] giorni		350 [186-362] giorni
TEV recidivante sintomatica	17 (1,5%) *		13 (1,2%) **		50 (4,4%)
EP recidivante sintomatica	6 (0,5%)		6 (0,5%)		19 (1,7%)
TVP recidivante sintomatica	9 (0,8%)		8 (0,7%)		30 (2,7%)
EP fatale/ morte in cui l’EP non può essere esclusa	2 (0,2%)		0 (0,0%)		2 (0,2%)
TEV recidivante, IM, ictus o embolia sistemica non SNC	19 (1,7%)		18 (1,6%)		56 (5,0%)
Episodi emorragici maggiori	6 (0,5%)		5 (0,4%)		3 (0,3%)
Sanguinamento non maggiore clinicamente rilevante	30 (2,7%)		22 (2,0%)		20 (1,8%)
TEV recidivante sintomatica o sanguinamento maggiore (beneficio clinico netto)	23 (2,1%)+		17 (1,5%)++		53 (4,7%)

Pazienti ad alto rischio con sindrome antifosfolipidica con positività tripla In uno studio multicentrico in aperto randomizzato sponsorizzato da ricercatore con aggiudicazione dell’endpoint in cieco, rivaroxaban è stato messo a confronto con warfarin in pazienti con storia di trombosi ad alto rischio di eventi tromboembolici, a cui era stata posta una diagnosi di sindrome da anticorpi antifosfolipidi (positivi a tutti e 3 i test per anticorpi antifosfolipidi: anticoagulante lupoide, anticorpi anticardiolipina e anticorpi anti-beta 2 glicoproteina I. Lo studio è stato interrotto prematuramente dopo l’arruolamento di 120 pazienti a causa di un esubero di eventi tra i pazienti del braccio con rivaroxaban. La durata media di follow-up è stata di 569 giorni. 59 pazienti sono stati randomizzati per rivaroxaban 20 mg (15 mg per i pazienti con clearance della creatinina (CrCl) < 50 ml/min) e 61 per warfarin (INR 2,0-3,0). Eventi tromboembolici sono insorti nel 12% dei pazienti assegnati al rivaroxaban (4 ictus ischemici e 3 infarti del miocardio). Non si sono riportati eventi nel gruppo di pazienti assegnati a warfarin. Sanguinamento importante è comparso in 4 pazienti (7%) del gruppo con rivaroxaban e in 2 pazienti (3%) del gruppo con warfarin.

Popolazione pediatrica La confezione di inizio trattamento di rivaroxaban è progettata specificatamente per il trattamento di pazienti adulti e non è appropriata per l’uso in pazienti pediatrici.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Assorbimento Rivaroxaban è rapidamente assorbito con concentrazioni massime (Cmax) che si riscontrano da 2 a 4 ore dopo l’assunzione della compressa.

L’assorbimento di rivaroxaban dipende dal sito di rilascio nel tratto gastrointestinale. Si è riscontrata una diminuzione dell’AUC del 29% e del 56% rispetto alle compresse quando il granulato di rivaroxaban viene rilasciato nell’intestino tenue prossimale. L’esposizione risulta ancora più ridotta, quando rivaroxaban viene rilasciato nell’intestino tenue distale o nel colon ascendente. Pertanto, la somministrazione di rivaroxaban distale dallo stomaco deve essere evitata, in quanto ciò può portare ad un assorbimento ridotto e conseguentemente a una ridotta esposizione di rivaroxaban.

La biodisponibilità (AUC e Cmax) è stata equiparabile rispetto alla compressa intera nella somministrazione di rivaroxaban 20 mg per via orale come compressa frantumata mischiata a purea di mele o in sospensione in acqua e come somministrazione per mezzo di sondino nasogastrico seguito da un pasto liquido. Dato il profilo farmacocinetico dose-proporzionale predittivo di rivaroxaban, i risultati di biodisponibilità derivanti da questo studio sembrano essere applicabili a dosi a più basse di rivaroxaban.

Distribuzione Nell’uomo, il legame con le proteine plasmatiche è elevato e raggiunge circa il 92%-95% con la siero albumina che è il principale legante. Il volume di distribuzione è moderato, con un V di circa 50 litri. ss

Biotrasformazione ed eliminazione Approssimativamente i 2/3 della dose somministrata di rivaroxaban subiscono una degradazione metabolica; una metà viene poi eliminata per via renale e l’altra metà per via fecale. Il rimanente 1/3 della dose somministrata viene escreto direttamente per via renale come principio attivo immodificato nelle urine, principalmente per secrezione renale attiva. Rivaroxaban viene metabolizzato tramite il CYP3A4, il CYP2J2 e con meccanismi indipendenti dal CYP. La degradazione ossidativa del gruppo morfolinone e l’idrolisi dei legami ammidici sono i siti principali di biotrasformazione. In base ai dati ottenuti in vitro, rivaroxaban è un substrato delle proteine di trasporto P-gp (glicoproteina P) e Bcrp (breast cancer resistance protein, proteina resistente del carcinoma della mammella). Rivaroxaban immodificato è il composto principale presente nel plasma umano, nel quale non si rilevano metaboliti importanti o attivi circolanti. Con una clearance sistemica di circa 10 l/h, rivaroxaban può essere definito una sostanza a bassa clearance. Dopo somministrazione endovenosa di una dose di 1 mg, l’emivita di eliminazione è di circa 4,5 ore. Dopo somministrazione orale, l’eliminazione viene ad essere limitata dal tasso di assorbimento. L’eliminazione di rivaroxaban dal plasma avviene con un’emivita terminale di 5 – 9 ore enei soggetti giovani e con un’emivita terminale di 11 – 13 ore negli anziani.

Dati farmacocinetici nei pazienti Nei pazienti in trattamento con rivaroxaban per la trombosi venosa profonda acuta (TVP), che ricevono 20 mg una volta al giorno, la media geometrica della concentrazione (intervallo di predizione 90%) dopo 2–4 ore e circa 24 ore dopo l’assunzione (che approssimativamente rappresentano la concentrazione massima e minima nell’intervallo di assunzione) era rispettivamente di 215(22 – 535) e 32 (6 –239) mcg/l.

Relazione farmacocinetica/farmacodinamica Il rapporto farmacocinetica/farmacodinamica (FC/FD) tra la concentrazione plasmatica di rivaroxaban e diversi endpoint FD (inibizione del Fattore Xa, PT, aPTT, HepTest) è stato valutato dopo somministrazione di un ampio spettro di dosi (5 – 30 mg due volte al giorno). Il rapporto fra la concentrazione di rivaroxaban e l’attività del Fattore Xa viene descritto al meglio tramite un modello Emax. Per il PT, il modello di linear intercept generalmente descrive meglio i dati. A seconda dei differenti reagenti usati per il PT, lo slope differisce considerevolmente. Quando è stato usato Neoplastin per il PT, il PT basale era di circa 13 s e lo slope di circa 3-4 s/(100 µg/l). I risultati delle analisi di FC/FD in fase II e III sono comparabili con i dati ottenuti nei soggetti sani.

Popolazione pediatrica La confezione di inizio trattamento di rivaroxaban è progettata specificatamente per il trattamento di pazienti adulti e non è appropriata per l’uso in pazienti pediatrici.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE 6.1. Elenco degli eccipienti

Nucleo della compressa Cellulosa microcristallina Lattosio monoidrato Povidone Amido, pregelatinizzato Crospovidone Sodio laurilsolfato Magnesio stearato

Rivestimento Ipromellosa E464 Titanio diossido E171 Macrogol 4000 E1521 Ossido di ferro rosso E172

6.2. Incompatibilità

Non pertinente.

6.3. Periodo di validità

3 anni

6.4. Precauzioni particolari per la conservazione

Questo medicinale non richiede particolari condizioni di conservazione.

6.5. Natura e contenuto del contenitore

Blister in PVC/PVDC/Alluminio

Confezione di inizio trattamento: ogni confezione contiene 49 compresse in totale. 42 compresse rivestite con film da 15 mg e 7 compresse rivestite con film da 20 mg in blister oppure 42×1 compresse rivestite con film da 15 mg e 7×1 compresse rivestite con film da 20 mg in blister per dose unitaria.

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6. Precauzioni particolari per lo smaltimento

Nessun requisito particolare.

Frantumazione delle compresse Le compresse di rivaroxaban possono essere frantumate e messe in sospensione in 50 ml di acqua e somministrate tramite sondino nasogastrico o sonda gastrica per nutrizione dopo conferma di collocamento della sonda. Dopo la sonda deve essere irrorata con acqua. Siccome l’assorbimento di rivaroxaban dipende dal sito di rilascio del principio attivo, la somministrazione distale di rivaroxaban dallo stomaco deve essere evitata, in quanto ciò può portare ad un assorbimento ridotto e di conseguenza ad una ridotta esposizione al principio attivo. Dopo la somministrazione delle compresse rivestite con film frantumate da 15 mg o 20 mg, la dose deve essere seguita immediatamente da nutrizione enterale.

7. TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO EG S.p.A., Via Pavia 6, 20136 Milano

8. NUMERO/I DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

049674310 – “15 mg + 20 mg compresse rivestite con film” confezione di inizio trattamento 49 compresse in blister Pvc/Pvdc/Al (42 x 15 mg + 7 x 20 mg) 049674322 – “15 mg + 20 mg compresse rivestite con film” confezione di inizio trattamento 49 compresse in blister Pvc/Pvdc/Al (42 x1) 15 mg + 7 x 1 (20 mg) divisibile per dose unitaria

9. DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL’AUTORIZZAZIONE

7 Marzo 2023

10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO

Gennaio 2024