Tovastibe
Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto
Tovastibe: ultimo aggiornamento pagina: 18/06/2023 (Fonte: A.I.FA.)
01.0 Denominazione del medicinale
Tovastibe 10 mg/ 10 mg compresse rivestite con film Tovastibe 10 mg/ 20 mg compresse rivestite con film Tovastibe 10 mg/ 40 mg compresse rivestite con film Tovastibe 10 mg/ 80 mg compresse rivestite con film
02.0 Composizione qualitativa e quantitativa
Tovastibe 10 mg/10 mg compresse rivestite con film
Ogni compressa rivestita con film contiene 10 mg di ezetimibe e 10 mg di atorvastatina (come calcio triidrato).
Tovastibe 10 mg/20 mg compresse rivestite con film
Ogni compressa rivestita con film contiene 10 mg di ezetimibe e 20 mg di atorvastatina (come calcio triidrato).
Tovastibe 10 mg/40 mg compresse rivestite con film
Ogni compressa rivestita con film contiene 10 mg di ezetimibe e 40 mg di atorvastatina (come calcio triidrato).
Tovastibe 10 mg/80 mg compresse rivestite con film
Ogni compressa rivestita con film contiene 10 mg di ezetimibe e 80 mg di atorvastatina (come calcio triidrato).
Eccipienti con effetti noti
Ogni compressa rivestita con film di Tovastibe 10 mg/10 mg contiene 2,74 mg di lattosio. Ogni compressa rivestita con film di Tovastibe 10 mg/20 mg contiene 3,76 mg di lattosio. Ogni compressa rivestita con film di Tovastibe 10 mg/40 mg contiene 5,81 mg di lattosio.
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere il paragrafo 6.1.
03.0 Forma farmaceutica
Compressa rivestita con film.
Tovastibe 10 mg/ 10 mg compresse rivestite con film
Compresse rivestite con film bianche, rotonde, biconvesse, con un diametro di circa 8,1 mm
Tovastibe 10 mg/20 mg compresse rivestite con film
Compresse rivestite con film bianche, ovaloidi, biconvesse, con dimensioni di circa 11,6 x 7,1 mm Tovastibe 10 mg/40 mg compresse rivestite con film
Compresse rivestite con film bianche, a forma di capsula, biconvesse, con dimensioni di circa 16,1 x 6,1 mm Tovastibe 10 mg/80 mg compresse rivestite con film
Compresse rivestite con film gialle, oblunghe, biconvesse, con dimensioni di circa 19,1 x 7,6 mm
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
Tovastibe in aggiunta alla dieta è indicato come terapia sostitutiva per il trattamento di adulti con ipercolesterolemia primaria (eterozigote e omozigote familiare e non familiare) o con iperlipidemia mista già controllata con atorvastatina ed ezetimibe, somministrati simultaneamente allo stesso livello di dose, ma come prodotti separati.
04.2 Posologia e modo di somministrazione
Posologia
La dose raccomandata di Tovastibe è di 1 compressa al giorno.
La dose massima raccomandata di Tovastibe è di 10 mg/80 mg al giorno.
Il paziente deve seguire un adeguato regime dietetico a basso contenuto lipidico e deve proseguire la dieta nel corso del trattamento con Tovastibe.
Tovastibe non è adatto per la terapia iniziale. L’inizio del trattamento o l’aggiustamento della dose, se necessario, devono essere attuati unicamente con i monocomponenti e, solo dopo aver stabilito la giusta dose, è possibile il passaggio all’associazione con dose fissa del dosaggio appropriato.
Anziani
Non è richiesto alcun aggiustamento della dose nei pazienti anziani (vedere il paragrafo 5.2).
Popolazione pediatrica
Non sono disponibili dati sufficienti sull’efficacia e sulla sicurezza di Tovastibe nei bambini e negli adolescenti (vedere il paragrafo 5.2). Nessun dato disponibile.
Pazienti con compromissione epatica
Tovastibe non è raccomandato nei pazienti con compromissione epatica moderata o grave (Child Pugh ≥ 7, vedere i paragrafi 4.4. e 5.2). Tovastibe è controindicato nei pazienti con epatopatia attiva (vedere il paragrafo 4.3).
Pazienti con compromissione renale
Non è richiesto alcun aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione renale (vedere il paragrafo 5.2).
Co-somministrazione con sequestranti di acidi biliari
La somministrazione di Tovastibe deve avvenire ≥ 2 ore prima o ≥ 4 ore dopo la somministrazione di un sequestrante di acidi biliari.
Co-somministrazione con altri medicinali
Nei pazienti che assumono gli agenti antivirali antiepatite C elbasvir/grazoprevir o letermovir per la profilassi dell’infezione da citomegalovirus in concomitanza con atorvastatina, la dose di atorvastatina non deve superare i 20 mg/die (vedere i paragrafi 4.4 e 4.5).
Modo di somministrazione
Tovastibe è destinato alla somministrazione orale. La compressa deve essere deglutita con un quantitativo sufficiente di liquido (ad es. un bicchiere d’acqua).
Tovastibe può essere somministrato come dose singola in qualsiasi momento della giornata (preferibilmente sempre alla stessa ora), con o senza cibo.
04.3 Controindicazioni
Ipersensibilità ai principi attivi o a uno qualsiasi degli eccipienti elencati nel paragrafo 6.1.
Il trattamento con Tovastibe è controindicato durante la gravidanza e l’allattamento e nelle donne in età fertile, che non fanno uso di adeguate misure contraccettive (vedere il paragrafo 4.6).
Tovastibe è controindicato nei pazienti con epatopatia attiva o con innalzamenti persistenti inspiegati dei livelli delle transaminasi sieriche eccedenti di 3 volte il limite superiore della norma (LSN) e nei pazienti trattati con antivirali antiepatite C glecaprevir/pibrentasvir.
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso
Miopatia/rabdomiolisi
Sono stati segnalati casi di miopatia e rabdomiolisi nell’esperienza post-marketing con ezetimibe. La maggior parte dei pazienti che hanno sviluppato rabdomiolisi era in terapia concomitante con ezetimibe e una statina. Tuttavia, casi di rabdomiolisi sono stati segnalati molto raramente in pazienti in monoterapia con ezetimibe e molto raramente nei pazienti in cui ezetimibe veniva usato in associazione con altri agenti noti per essere associati ad un aumento del rischio di rabdomiolisi.
L’atorvastatina, analogamente ad altri inibitori dell’HMG-CoA reduttasi, può in rare circostanze produrre effetti sulla muscolatura scheletrica e causare mialgia, miosite e miopatia, con possibile evoluzione in rabdomiolisi, una condizione potenzialmente pericolosa per la vita caratterizzata da livelli notevolmente elevati di creatina fosfochinasi (CPK) (> 10 volte il LSN), mioglobinemia e mioglobinuria, condizioni che possono portare a insufficienza renale. Casi di miopatia necrotizzante immunomediata (MNIM) sono stati segnalati molto raramente durante o dopo il trattamento con statine, inclusa l’atorvastatina. La MNIM è caratterizzata clinicamente da debolezza dei muscoli prossimali e da un’elevata creatinchinasi sierica, che permangono nonostante l’interruzione del trattamento con statine.
Prima del trattamento
Tovastibe deve essere prescritto con cautela a pazienti con fattori predisponenti alla rabdomiolisi. Il livello di CPK deve essere misurato prima dell’inizio del trattamento nei casi seguenti: compromissione renale
anamnesi personale o familiare di patologie muscolari ereditarie
anamnesi di episodi pregressi di tossicità muscolare con una statina o un fibrato
anamnesi di episodi pregressi di epatopatia e/o consumo di quantità rilevanti di alcol
nell’anziano (età superiore a 70 anni), la necessità di tale misurazione deve essere valutata in funzione della presenza di altri fattori predisponenti per la rabdomiolisi situazioni in cui potrebbe verificarsi un aumento dei livelli plasmatici, come nel caso di interazioni (vedere il paragrafo 4.5) e di popolazioni speciali, incluse le sottopopolazioni genetiche (vedere il paragrafo 5.2).
Nei casi suddetti, il rischio associato al trattamento deve essere valutato in rapporto al possibile beneficio e, in tal caso, si raccomanda il monitoraggio clinico del paziente.
Se i livelli di CPK sono significativamente elevati al basale (> 5 volte il LSN), il trattamento non deve essere iniziato.
Misurazione dei livelli di creatina fosfochinasi
I livelli di creatina fosfochinasi (CPK) non devono essere misurati dopo un esercizio fisico intenso o in presenza di qualsiasi causa alternativa di aumento della CPK, poiché ciò può rendere i dati di difficile interpretazione. Se i livelli di CPK sono significativamente elevati al basale (> 5 volte il LSN), questi devono essere misurati nuovamente entro 5-7 giorni per una conferma dei risultati.
Monitoraggio durante il trattamento
I pazienti devono essere invitati a segnalare tempestivamente eventuali manifestazioni di dolore muscolare, crampi o debolezza, in particolare se accompagnati da malessere o febbre o se i segni e i sintomi muscolari persistono dopo l’interruzione del trattamento con Tovastibe.
Se durante il trattamento con Tovastibe il paziente riferisce la comparsa di tali sintomi, occorre misurare i livelli di CPK. In caso di livelli significativamente elevati di CPK (> 5 volte il LSN) il trattamento deve essere interrotto.
L’interruzione del trattamento deve essere presa in considerazione in caso di gravi sintomi muscolari che causino fastidio quotidiano, anche se i livelli di CPK rimangono 5 volte il LSN.
Se la sintomatologia regredisce e i livelli di CPK tornano alla normalità, si può prendere in considerazione la reintroduzione di Tovastibe o l’introduzione di un altro medicinale a base di statina, alla dose più bassa e sotto stretto monitoraggio.
La somministrazione di Tovastibe deve essere interrotta qualora si verifichi un aumento
clinicamente significativo dei livelli di CPK (> 10 volte il LSN) o in caso di rabdomiolisi diagnosticata o sospetta.
Trattamento simultaneo con altri medicinali
A causa della presenza di atorvastatina in Tovastibe, il rischio di sviluppare rabdomiolisi aumenta quando l’atorvastatina viene somministrata in concomitanza con determinati medicinali, che possono aumentare la concentrazione plasmatica di atorvastatina, come i potenti inibitori di CYP3A4 o delle proteine di trasporto (ad es. ciclosporina, telitromicina, claritromicina, delavirdina, stiripentolo, ketoconazolo, voriconazolo, itraconazolo, posaconazolo, letermovir e inibitori della proteasi dell’HIV come ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, tipranavir/ritonavir, ledipasvir/sofosbuvir ecc.). Il rischio di sviluppare miopatia può inoltre aumentare con l’uso concomitante di gemfibrozil e altri derivati dell’acido fibrico, di antivirali per il trattamento dell’epatite C (HCV) (boceprevir, telaprevir, elbasvir/grazoprevir), di eritromicina o ezetimibe. Ove possibile, deve essere preso in considerazione l’impiego di terapie alternative (prive di interazioni) a questi medicinali.
Nei casi in cui la co-somministrazione di questi medicinali con Tovastibe sia necessaria, si devono valutare accuratamente i rischi e i benefici del trattamento di associazione. Quando ai pazienti vengono somministrati medicinali che aumentano la concentrazione plasmatica di atorvastatina, si raccomanda l’impiego di una dose massima di Tovastibe più bassa. Inoltre, nel caso in cui vengano utilizzati potenti inibitori di CYP3A4, occorre valutare l’impiego di una dose iniziale di Tovastibe più bassa e si raccomanda un adeguato monitoraggio clinico dei pazienti (vedere il paragrafo 4.5).
Tovastibe non deve essere co-somministrato con formulazioni di acido fusidico per via sistemica o entro 7 giorni dall’interruzione del trattamento con acido fusidico. Nei pazienti in cui l’uso di acido fusidico per via sistemica è considerato essenziale, il trattamento con statina deve essere interrotto per tutta la durata del trattamento con acido fusidico. Ci sono state segnalazioni di rabdomiolisi (compresi alcuni decessi) in pazienti che ricevevano acido fusidico e statine in combinazione (vedere il paragrafo 4.5). Ai pazienti deve essere raccomandato di rivolgersi immediatamente al medico in caso di comparsa di sintomi di debolezza, dolore o dolorabilità muscolare.
La terapia con statina può essere reintrodotta sette giorni dopo l’ultima dose di acido fusidico.
In circostanze eccezionali, nelle quali è necessario l’uso prolungato di acido fusidico per via sistemica, ad esempio per il trattamento di infezioni gravi, la necessità di co-somministrazione di Tovastibe e acido fusidico deve essere valutata soltanto caso per caso e sotto stretto controllo medico.
Sono stati segnalati casi di miopatia e/o rabdomiolisi con la somministrazione concomitante di inibitori della HMG-CoA reduttasi (ad es., atorvastatina ed ezetimibe/atorvastatina) e daptomicina. Si deve usare cautela quando si prescrivono inibitori della HMG-CoA reduttasi con la daptomicina, poiché entrambi gli agenti possono causare miopatia e/o rabdomiolisi se somministrati singolarmente. Si deve prendere in considerazione la sospensione temporanea di Tovastibe in pazienti che assumono daptomicina a meno che i benefici della somministrazione concomitante non superino il rischio. Consultare le informazioni sulla prescrizione di daptomicina per ottenere ulteriori informazioni sulla potenziale interazione con gli inibitori della HMG-CoA reduttasi (ad es., atorvastatina ed ezetimibe/atorvastatina) e per ulteriori indicazioni relative al monitoraggio (vedere paragrafo 4.5).
Enzimi epatici
In studi controllati di co-somministrazione in pazienti trattati con ezetimibe e una statina sono stati osservati aumenti consecutivi delle transaminasi (≥ 3 volte il limite superiore della norma [LSN]) (vedere il paragrafo 4.8).
I pazienti devono essere sottoposti a prove di funzionalità epatica prima dell’inizio del trattamento e periodicamente a seguire. I pazienti che sviluppano segni o sintomi potenzialmente indicativi di danno epatico devono essere sottoposti ad esami di funzionalità epatica. I pazienti in cui si verificano aumenti dei livelli delle transaminasi devono essere sottoposti a monitoraggio fino alla risoluzione dell’anomalia (delle anomalie). Qualora dovesse persistere un innalzamento delle transaminasi superiore di 3 volte il LSN, si raccomanda di ridurre la dose o di sospendere la somministrazione di Tovastibe.
Tovastibe deve essere utilizzato con cautela nei pazienti che consumano quantità rilevanti di alcol e/o con anamnesi di epatopatia.
Insufficienza epatica
A causa degli effetti non noti dell’aumento dell’esposizione a ezetimibe in pazienti con insufficienza epatica moderata o grave, la somministrazione di Tovastibe non è raccomandata (vedere il paragrafo 5.2).
Fibrati:
La sicurezza e l’efficacia di ezetimibe somministrato con fibrati non sono state stabilite. Pertanto, il trattamento concomitante con Tovastibe non è raccomandato (vedere il paragrafo 4.5).
L’inizio del trattamento con Tovastibe nel contesto di una terapia con ciclosporina impone cautela. Le concentrazioni di ciclosporina devono essere monitorate nei pazienti trattati con Tovastibe e ciclosporina (vedere il paragrafo 4.5).
Se Tovastibe viene aggiunto a warfarin, ad un altro anticoagulante cumarinico o al fluindione, il valore dell’International Normalised Ratio (INR) deve essere adeguatamente monitorato (vedere il paragrafo 4.5).
Prevenzione dell’ictus mediante la riduzione aggressiva dei livelli di colesterolo (SPARCL) Da un’analisi post-hoc condotta su sottotipi di ictus in pazienti senza cardiopatia coronarica (CHD), che avevano avuto un episodio recente di ictus o attacco ischemico transitorio (TIA), è emersa un’incidenza più elevata di ictus emorragico nei pazienti in cui era stata iniziata la somministrazione di atorvastatina 80 mg rispetto a quelli trattati con placebo. Il rischio maggiore è stato osservato in particolare nei pazienti con anamnesi positiva per ictus emorragico o infarto lacunare al momento dell’accesso allo studio. Nei pazienti con episodi pregressi di ictus emorragico o infarto lacunare, il rapporto rischio/beneficio associato ad atorvastatina 80 mg non è chiaro e il rischio potenziale di ictus emorragico va attentamente considerato prima di iniziare il trattamento (vedere il paragrafo 5.1).
Malattia polmonare interstiziale
Con alcune statine sono stati segnalati casi eccezionali di malattia polmonare interstiziale, soprattutto in associazione a terapia a lungo termine (vedere il paragrafo 4.8). La sintomatologia può includere dispnea, tosse non produttiva e deterioramento dello stato di salute generale (affaticamento, perdita di peso e febbre). Se si sospetta che un paziente abbia sviluppato malattia polmonare interstiziale, la terapia a base di statina deve essere interrotta.
Diabete mellito
Alcune evidenze suggeriscono che le statine, come effetto di classe, aumentano la glicemia e in alcuni pazienti, ad alto rischio di sviluppare diabete, possono indurre un livello di iperglicemia tale da rendere opportuno il ricorso a terapia antidiabetica. Questo rischio, tuttavia, è superato dalla riduzione del rischio vascolare ottenuta con l’uso di statine e pertanto non deve essere motivo di interruzione del trattamento con statine. I pazienti a rischio (glicemia a digiuno da 5,6 a 6,9 mmol/L, BMI > 30 kg/m2, livelli elevati di trigliceridi, ipertensione) devono essere monitorati sia sul piano clinico sia su quello biochimico in ottemperanza alle linee guida nazionali.
Eccipienti
Tovastibe contiene lattosio.
I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere il medicinale.
Tovastibe contiene sodio.
Tovastibe contiene meno di una 1 mmol di sodio (23 mg) per compressa, cioè essenzialmente ´senza sodio`.
04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione
Interazioni farmacodinamiche
Molteplici meccanismi possono contribuire a potenziali interazioni con gli inibitori dell’HMG-CoA reduttasi. Medicinali o prodotti a base di erbe, che inibiscono alcuni enzimi (ad es. CYP3A4) e/o le vie dei trasportatori (ad es. OATP1B), possono aumentare le concentrazioni plasmatiche di atorvastatina e possono determinare un aumento del rischio di miopatia/rabdomiolisi.
Consultare le informazioni sulla prescrizione di tutti i medicinali usati in concomitanza per ottenere ulteriori informazioni sulle loro potenziali interazioni con atorvastatina e/o sulle potenziali alterazioni degli enzimi o dei trasportatori e sui possibili aggiustamenti della dose e dei regimi posologici.
Interazioni farmacocinetiche
Non sono state osservate interazioni farmacocinetiche clinicamente significative durante la somministrazione concomitante di ezetimibe e atorvastatina.
Effetti di altri medicinali su Tovastibe
Ezetimibe
Antiacidi: la somministrazione concomitante di antiacidi ha diminuito la velocità di assorbimento di ezetimibe, ma non ha avuto effetto sulla sua biodisponibilità. Tale diminuzione della velocità di assorbimento non è considerata clinicamente significativa.
Colestiramina la somministrazione concomitante di colestiramina ha ridotto l’area media sotto la curva (AUC) di ezetimibe totale (ezetimibe + ezetimibe-glucuronide) di circa il 55 %. La riduzione incrementale del colesterolo legato a lipoproteine a bassa densità (C-LDL) dovuta all’aggiunta di ezetimibe alla colestiramina può essere attenuata da questa interazione (vedere il paragrafo 4.2).
Ciclosporina: in uno studio condotto su otto pazienti post-trapianto renale con clearance della creatinina > 50 mL/min a dosi stabili di ciclosporina, la somministrazione di una dose singola da 10 mg di ezetimibe ha prodotto un incremento di 3,4 volte (intervallo da 2,3 a 7,9 volte) della AUC media per ezetimibe totale rispetto a una popolazione sana di controllo, proveniente da un altro studio e trattata solo con ezetimibe (n=17). In un differente studio, un paziente sottoposto a trapianto renale con insufficienza renale grave, in terapia con ciclosporina e con diversi altri medicinali, ha mostrato un’esposizione a ezetimibe totale 12 volte superiore rispetto a quella dei relativi controlli trattati solo con ezetimibe. In uno studio crossover a due periodi condotto su dodici soggetti sani, la somministrazione giornaliera di 20 mg di ezetimibe per 8 giorni con ciclosporina 100 mg in dose singola al giorno 7 ha prodotto un incremento medio del 15 % della AUC della ciclosporina (intervallo compreso fra una diminuzione del 10 % e un aumento del 51 %) rispetto a una dose singola di 100 mg di ciclosporina da sola. Non sono stati condotti studi controllati sull’effetto della co-somministrazione di ezetimibe sull’esposizione a ciclosporina in pazienti sottoposti a trapianto renale. Deve essere usata cautela quando si inizia il trattamento con Tovastibe nel contesto di una terapia con ciclosporina impone cautela. Le concentrazioni di ciclosporina devono essere monitorate nei pazienti trattati con Tovastibe e ciclosporina (vedere il paragrafo 4.4).
Fibrati: la co-somministrazione di fenofibrato o gemfibrozil ha aumentato in modo modesto le concentrazioni totali di ezetimibe, rispettivamente di circa 1,5 e 1,7 volte. Sebbene tali aumenti non siano considerati clinicamente significativi, la co-somministrazione di Tovastibe con fibrati non è raccomandata.
Atorvastatina
Effetti della co-somministrazione di medicinali sull’atorvastatina
L’atorvastatina è metabolizzata dal citocromo P450 3A4 (CYP3A4) ed è un substrato dei trasportatori epatici, del polipeptide organico trasportatore di anioni 1B1 (OATP1B1) e del trasportatore 1B3 (OATP1B3). I metaboliti dell’atorvastatina sono substrati di OATP1B1. L’atorvastatina è anche identificata come substrato della proteina di resistenza multifarmaco 1 (MDR1) e della proteina di resistenza del cancro al seno (BCRP), che può limitare l’assorbimento intestinale e la clearance biliare dell’atorvastatina (vedere il paragrafo 5.2). La co-somministrazione di medicinali che agiscono come inibitori di CYP3A4 o delle proteine di trasporto può determinare un aumento delle concentrazioni plasmatiche di atorvastatina e un maggiore rischio di sviluppare miopatia. Questo rischio può aumentare anche in caso di somministrazione concomitante di atorvastatina con altri medicinali potenzialmente in grado di indurre miopatia, come i derivati dell’acido fibrico ed ezetimibe (vedere i paragrafi 4.3 e 4.4).
Inibitori di CYP3A4: è stato dimostrato che potenti inibitori di CYP3A4 determinano un aumento marcato delle concentrazioni di atorvastatina (vedere la Tabella 1 e le informazioni specifiche indicate di seguito). La co-somministrazione di potenti inibitori di CYP3A4 (ad es. ciclosporina, telitromicina, claritromicina, delavirdina, stiripentolo, ketoconazolo, voriconazolo, itraconazolo, posaconazolo, alcuni antivirali usati nel trattamento dell’HCV (ad es. elbasvir/grazoprevir) e inibitori della proteasi dell’HIV (inclusi ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, ecc.) deve essere evitata laddove possibile. Nei casi in cui la co-somministrazione di questi medicinali con atorvastatina non può essere evitata occorre valutare l’impiego di dosi iniziali e massime di atorvastatina inferiori e si raccomanda un adeguato monitoraggio clinico del paziente (vedere la Tabella 1).
La somministrazione di moderati inibitori di CYP3A4 (ad es. eritromicina, diltiazem, verapamil e fluconazolo) può indurre un aumento delle concentrazioni plasmatiche di atorvastatina (vedere la Tabella 1). È stato osservato un maggiore rischio di miopatia durante l’uso di eritromicina in associazione con statine. Non sono stati condotti studi di interazione atti a valutare gli effetti di amiodarone o verapamil su atorvastatina. Sia amiodarone sia verapamil sono noti per il loro effetto inibitorio sull’attività di CYP3A4 e la co-somministrazione con Tovastibe può determinare una maggiore esposizione ad atorvastatina. È pertanto necessario considerare l’impiego di una dose massima di Tovastibe più bassa e si raccomanda un adeguato monitoraggio clinico del paziente in caso di uso concomitante con moderati inibitori di CYP3A4. Si raccomanda un adeguato monitoraggio clinico dopo l’inizio del trattamento o successivamente all’aggiustamento della dose dell’inibitore.
Inibitori della proteina di resistenza del cancro al seno (BCRP):
la somministrazione concomitante di medicinali inibitori di BCRP (ad es. elbasvir e grazoprevir) può determinare un aumento della concentrazione plasmatica di atorvastatina e un aumento del rischio di sviluppare miopatia; pertanto, si deve prendere in considerazione un aggiustamento della dose di atorvastatina in base alla dose prescritta. La co-somministrazione di elbasvir e grazoprevir con atorvastatina aumenta le concentrazioni plasmatiche di atorvastatina di 1,9 volte (vedere la Tabella 1); pertanto, la dose di Tovastibe non deve essere superiore a 10mg/20 mg al giorno in pazienti in terapia concomitante con medicinali contenenti elbasvir o grazoprevir (vedere i paragrafi 4.2 e 4.4).
Induttori del citocromo P450 3A4: la somministrazione concomitante di atorvastatina con induttori del citocromo P450 3A4 (ad es. efavirenz, rifampicina, erba di San Giovanni) può determinare riduzioni variabili delle concentrazioni plasmatiche di atorvastatina. In considerazione del duplice meccanismo di interazione di rifampicina (induzione del citocromo P450 3A4 e inibizione del trasportatore per l’uptake epatocitario OATP1B1), si raccomanda la co-somministrazione simultanea di atorvastatina e rifampicina, in quanto la somministrazione di atorvastatina successivamente a quella di rifampicina è stata associata a una riduzione significativa delle concentrazioni plasmatiche di atorvastatina. L’effetto di rifampicina sulle concentrazioni di atorvastatina negli epatociti non è tuttavia noto e, se non si può evitare la somministrazione concomitante, occorre monitorare attentamente l’efficacia sui pazienti.
Inibitori del trasporto:
gli inibitori delle proteine di trasporto (ad es., ciclosporina, letermovir) possono aumentare l’esposizione sistemica ad atorvastatina (vedere la Tabella 1). L’effetto dell’inibizione dei trasportatori per l’uptake epatico sulle concentrazioni di atorvastatina negli epatociti non è noto. Se non è possibile evitare la somministrazione concomitante, si raccomanda la riduzione della dose di Tovastibe e il monitoraggio clinico dell’efficacia (vedere la Tabella 1).
L’uso di atorvastatina non è raccomandato nei pazienti che assumono letermovir co-somministrato con ciclosporina (vedere paragrafi 4.4 e 4.5).
Gemfibrozil/derivati dell’acido fibrico: l’uso dei soli fibrati è occasionalmente associato a eventi di natura muscolare, inclusa la rabdomiolisi. Il rischio di questi eventi può aumentare con l’uso concomitante di derivati dell’acido fibrico e atorvastatina.
Ezetimibe: l’uso di ezetimibe da solo è associato a eventi di natura muscolare, inclusa la rabdomiolisi. Il rischio di questi eventi può pertanto aumentare con l’uso concomitante di ezetimibe e atorvastatina. Si raccomanda un monitoraggio clinico adeguato di questi pazienti.
Colestipolo: le concentrazioni plasmatiche di atorvastatina e dei suoi metaboliti attivi si sono dimostrate inferiori durante la co-somministrazione di colestipolo con atorvastatina (concentrazione relativa di atorvastatina: 0,74). Tuttavia, gli effetti sulla riduzione dei lipidi sono stati maggiori con la co-somministrazione di atorvastatina e colestipolo rispetto a quando i due medicinali sono stati somministrati da soli.
Acido fusidico: il rischio di miopatia inclusa la rabdomiolisi può essere aumentato dalla somministrazione concomitante di acido fusidico per via sistemica con statine. Il meccanismo di questa interazione (sia essa farmacodinamica o farmacocinetica o entrambe) non è ancora noto. Ci sono state segnalazioni di rabdomiolisi (compresi alcuni decessi) in pazienti trattati con questa combinazione. Se è necessario il trattamento con acido fusidico per via sistemica, il trattamento con atorvastatina deve essere interrotto per tutta la durata del trattamento con acido fusidico (vedere il paragrafo 4.4).
Colchicina: sebbene non siano stati condotti studi di interazione con atorvastatina e colchicina, sono stati segnalati casi di miopatia correlati alla co-somministrazione di atorvastatina e colchicina, pertanto occorre cautela nella prescrizione di atorvastatina con colchicina.
Daptomicina: Il rischio di miopatia e/o rabdomiolisi può essere aumentato dalla somministrazione concomitante degli inibitori della HMG-CoA reduttasi e daptomicina Si deve prendere in considerazione la sospensione temporanea di Tovastibe in pazienti che assumono daptomicina a meno che i benefici della somministrazione concomitante non superino il rischio (vedere paragrafo 4.4).
Boceprevir: l’esposizione ad atorvastatina aumenta in caso di co-somministrazione con boceprevir. Quando è necessaria la co-somministrazione con Tovastibe, si deve considerare di iniziare il trattamento con la dose di Tovastibe più bassa possibile, con aumento della dose fino a ottenere l’effetto clinico desiderato, monitorando allo stesso tempo la sicurezza, senza superare la dose giornaliera di 10/20 mg. Per i pazienti già in trattamento con Tovastibe, la dose di Tovastibe non deve superare la dose giornaliera di 10/20 mg durante la co-somministrazione con boceprevir.
Effetti di Tovastibe sulla farmacocinetica di altri medicinali
Ezetimibe
In studi preclinici è stato dimostrato che ezetimibe non induce gli enzimi farmaco-metabolizzanti del citocromo P450. Non sono state osservate interazioni farmacocinetiche clinicamente significative fra ezetimibe e i farmaci notoriamente metabolizzati dai citocromi P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 e 3A4 o da N-acetiltransferasi.
In studi clinici sulle interazioni, ezetimibe non ha avuto alcun effetto sulla farmacocinetica di dapsone, destrometorfano, digossina, contraccettivi orali (etinilestradiolo e levonorgestrel), glipizide, tolbutamide o midazolam durante la co-somministrazione. La cimetidina, co-somministrata con ezetimibe, non ha avuto alcun effetto sulla biodisponibilità di ezetimibe.
Anticoagulanti: in uno studio condotto su dodici uomini adulti sani la somministrazione concomitante di ezetimibe (10 mg una volta al giorno) non ha avuto effetti significativi sulla biodisponibilità di warfarin e sul tempo di protrombina. Tuttavia, vi sono state segnalazioni post-marketing di un incremento dell’International Normalised Ratio (INR) in pazienti trattati con ezetimibe in aggiunta a warfarin o a fluindione. Se Tovastibe viene aggiunto a warfarin, a un altro anticoagulante cumarinico o al fluindione, il valore INR deve essere adeguatamente monitorato (vedere il paragrafo 4.4).
Atorvastatina
Digossina: con la co-somministrazione di dosi multiple di digossina e atorvastatina 10 mg, le concentrazioni di digossina allo stato stazionario sono aumentate lievemente. I pazienti che assumono digossina devono essere monitorati in modo appropriato.
Contraccettivi orali: la co-somministrazione di atorvastatina con un contraccettivo orale ha determinato aumenti delle concentrazioni plasmatiche di noretisterone e etinilestradiolo.
Warfarin: in uno studio clinico condotto su pazienti sottoposti a trattamento cronico con warfarin, la co-somministrazione di atorvastatina 80 mg al giorno e warfarin ha determinato una leggera riduzione del tempo di protrombina di circa 1,7 secondi nei primi 4 giorni di somministrazione, con un ritorno a valori di normalità entro 15 giorni dall’inizio del trattamento con atorvastatina.
Sebbene siano stati riferiti solo casi molto rari di interazioni clinicamente significative con gli anticoagulanti, nei pazienti trattati con anticoagulanti cumarinici, il tempo di protrombina deve essere determinato prima di iniziare il trattamento con atorvastatina e con una frequenza sufficiente durante le fasi iniziali della terapia, in modo da assicurare che non si verifichi alcuna alterazione significativa del tempo di protrombina. Una volta documentato un tempo di protrombina stabile, è possibile monitorare i tempi di protrombina agli intervalli normalmente raccomandati per i pazienti trattati con anticoagulanti cumarinici. Se la dose di atorvastatina viene modificata o la somministrazione viene interrotta, si deve ripetere la stessa procedura. La terapia con atorvastatina non è stata associata a sanguinamento o ad alterazioni del tempo di protrombina in pazienti che non assumono anticoagulanti.
Tabella 1: Effetti della co-somministrazione di medicinali sulla farmacocinetica dell’atorvastatina
Medicinale co-somministrato e regime posologico | Atorvastatina | ||
---|---|---|---|
Dose (mg) | Rapporto di AUC& | Raccomandazione clinica4 | |
Tipranavir 500 mg BID/ Ritonavir 200 mg BID, 8 giorni (dal giorno 14 al 21) |
40 mg il giorno 1, 10 mg il giorno 20 |
9,4 | Nei casi in cui è necessaria la co- somministrazione con atorvastatina, non superare i 10 mg di atorvastatina al giorno. Si raccomanda il monitoraggio clinico di questi pazienti. |
Telaprevir 750 mg q8h, 10 giorni | 20 mg, SD | 7,9 | |
Ciclosporina 5,2 mg/kg/giorno, dose stabile | 10 mg OD per 28 giorni | 8,7 | |
Lopinavir 400 mg BID/ Ritonavir 100 mg BID, 14 giorni | 20 mg OD per 4 giorni | 5,9 | Nei casi in cui sia necessaria la co-somministrazione di |
Claritromicina 500 mg BID, 9 giorni | 80 mg OD per 8 giorni | 4,5 | atorvastatina, si raccomandano dosi di mantenimento di atorvastatina più basse. Si raccomanda il monitoraggio clinico di questi pazienti con dosi di atorvastatina superiori a 20 mg. |
---|---|---|---|
Saquinavir 400 mg BID/ Ritonavir (300 mg BID dai giorni 5-7, aumentato a 400 mg BID il giorno 8), giorni 4-18, 30 min dopo la somministrazione di atorvastatina | 40 mg OD per 4 giorni | 3,9 | Nei casi in cui sia necessaria la co-somministrazione di atorvastatina, si raccomandano dosi di mantenimento di atorvastatina più basse. Si raccomanda il monitoraggio clinico di questi pazienti con dosi di atorvastatina superiori a 40 mg. |
Darunavir 300 mg BID/ Ritonavir 100 mg BID, 9 giorni | 10 mg OD per 4 giorni | 3,4 | |
Itraconazolo 200 mg OD, 4 giorni | 40 mg SD | 3,3 | |
Fosamprenavir 700 mg BID/ Ritonavir 100 mg BID, 14 giorni | 10 mg OD per 4 giorni | 2,5 | |
Fosamprenavir 1400 mg BID, 14 giorni | 10 mg OD per 4 giorni | 2,3 | |
Nelfinavir 1250 mg BID, 14 giorni | 10 mg OD per 28 giorni | 1,74 | Nessuna raccomandazione specifica. |
Elbasvir 50 mg OD/ Grazoprevir 200 mg OD, 13 giorni | 10 mg SD | 1,95 |
La dose di atorvastatina non deve superare una dose giornaliera di 20 mg durante la co-somministrazione con prodotti contenenti elbasvir o grazoprevir. La dose di atorvastatina non deve superare una dose giornaliera di 20 mg durante la co- somministrazione con prodotti contenenti letermovir. |
Letermovir 480 mg OD, 10 giorni | 20 mg SD | 3,29 | La dose di atorvastatina non deve superare una dose giornaliera di 20 mg durante la co-somministrazione con prodotti contenenti letermovir. |
Glecaprevir 400 mg OD/ Pibrentasvir 120 mg OD, 7 giorni |
10 mg OD Per 7 giorni |
8,3 |
La co-somministrazione con medicinali contenenti glecaprevir o pibrentasvir è controindicata (vedere il paragrafo 4.3). |
Succo di pompelmo, 240 ml OD * | 40 mg, SD | 1,37 | L’assunzione concomitante di grandi quantità di succo di pompelmo e atorvastatina non è raccomandata. |
Diltiazem 240 mg OD, 28 giorni | 40 mg, SD | 1,51 | Si raccomanda un monitoraggio clinico adeguato di questi pazienti dopo l’inizio del trattamento o successivamente all’aggiustamento della dose di diltiazem. |
Eritromicina 500 mg QID, 7 giorni | 10 mg, SD | 1,33 | Si raccomanda una dose massima più bassa e il monitoraggio clinico di questi pazienti. |
---|---|---|---|
Amlodipina 10 mg, dose singola | 80 mg, SD | 1,18 | Nessuna raccomandazione specifica. |
Cimetidina 300 mg QID, 2 settimane | 10 mg OD per 2 settimane | 1,00 | Nessuna raccomandazione specifica. |
Colestipolo 10 g BID, 24 settimane | 40 mg OD per 8 settimane | 0,74** | Nessuna raccomandazione specifica. |
Sospensione antiacido di idrossidi di magnesio e alluminio, 30 ml QID, 17 giorni | 10 mg OD per 15 giorni | 0,66 | Nessuna raccomandazione specifica. |
Efavirenz 600 mg OD, 14 giorni | 10 mg per 3 giorni | 0,59 | Nessuna raccomandazione specifica. |
Rifampicina 600 mg OD, 7 giorni (co-somministrato) | 40 mg SD | 1,12 | Se non è possibile evitare la co- somministrazione, si raccomanda la co-somministrazione simultanea di atorvastatina e rifampicina, con monitoraggio clinico. |
Rifampicina 600 mg OD, 5 giorni (dosi separate) | 40 mg SD | 0,20 | |
Gemfibrozil 600 mg BID, 7 giorni | 40 mg SD | 1,35 | Si raccomanda una dose iniziale più bassa e il monitoraggio clinico di questi pazienti. |
Fenofibrato 160 mg OD, 7 giorni | 40 mg SD | 1,03 | Si raccomanda una dose iniziale più bassa e il monitoraggio clinico di questi pazienti. |
Boceprevir 800 mg TID, 7 giorni | 40 mg SD | 2,3 | Si raccomanda una dose iniziale più bassa e il monitoraggio clinico di questi pazienti. La dose di atorvastatina non deve superare i 20 mg al giorno durante la co-somministrazione con boceprevir. |
ledipasvir+sofusbuvir | Non nota | ↑ Statine | Non possono essere escluse interazioni con altri inibitori della HMG-CoA reduttasi e ledipasvir+sofusbuvir. Quando le statine sono co- somministrate con ledipasvir+sofusbuvir, deve essere considerata una dose ridotta di statine e deve essere effettuato un attento monitoraggio delle reazioni avverse alle statine (vedere |
& Rappresenta il rapporto fra i trattamenti (farmaco co-somministrato più atorvastatina rispetto ad atorvastatina da sola).
# Vedere i paragrafi 4.4 e 4.5 per la significatività clinica.
* Contiene uno o più componenti con effetti inibitori su CYP3A4 e può incrementare le concentrazioni plasmatiche di medicinali metabolizzati da CYP3A4. L’assunzione di un bicchiere da 240 ml di succo di pompelmo ha determinato anche una riduzione dell’AUC del 20,4 % per il metabolita attivo orto-idrossilato. L’assunzione di grandi quantità di succo di pompelmo (più di 1,2 l al giorno per 5 giorni) ha aumentato l’AUC di atorvastatina di 2,5 volte e l’AUC degli inibitori dell’HMG-CoA reduttasi (atorvastatina e metaboliti) di 1,3 volte.
** Rapporto basato su un singolo campione prelevato 8-16 ore dopo la somministrazione.
OD = una volta al giorno; SD = dose singola; BID = due volte al giorno; TID = tre volte al giorno; QID = quattro volte al giorno.
Tabella 2: Effetti di atorvastatina sulla farmacocinetica di medicinali co-somministrati
Atorvastatina e regime posologico | Medicinale co-somministrato | ||
---|---|---|---|
Medicinale/Dose (mg) | Rapporto di AUC& | Raccomandazione clinica | |
80 mg OD per 10 giorni | Digossina 0,25 mg OD, 20 giorni | 1,15 | I pazienti che assumono digossina devono essere monitorati in modo appropriato. |
40 mg OD per 22 giorni | Contraccettivo orale OD, 2 mesi |
1,28 1,19 |
Nessuna raccomandazione specifica. |
80 mg OD per 15 giorni | * Fenazone, 600 mg SD | 1,03 | Nessuna raccomandazione specifica. |
10 mg, SD | Tipranavir 500 mg BID/Ritonavir 200 mg BID, 7 giorni | 1,08 | Nessuna raccomandazione specifica. |
10 mg , OD per 4 giorni | Fosamprenavir 1400 mg BID, 14 giorni | 0,73 | Nessuna raccomandazione specifica. |
10 mg OD per 4 giorni | Fosamprenavir 700 mg BID/ Ritonavir 100 mg BID, 14 giorni | 0,99 | Nessuna raccomandazione specifica. |
noretisterone 1 mg
etinilestradiolo 35 µg
& Rappresenta il rapporto fra i trattamenti (farmaco co-somministrato più atorvastatina rispetto ad atorvastatina da sola).
* La co-somministrazione di dosi multiple di atorvastatina e fenazone ha mostrato un effetto lieve o non rilevabile sulla clearance di fenazone OD = una volta al giorno; SD = dose singola; BID = due volte al giorno.
04.6 Gravidanza e allattamento
Donne in età fertile
Le donne in età fertile devono usare misure contraccettive adeguate durante il trattamento (vedere il paragrafo 4.3).
Tovastibe è controindicato durante la gravidanza (vedere il paragrafo 4.3). Non sono disponibili dati clinici sull’uso di Tovastibe durante la gravidanza.
Atorvastatina
La sicurezza nelle donne in gravidanza non è stata stabilita. Non sono stati condotti studi clinici controllati con atorvastatina sulle donne in gravidanza. Sono state ricevute rare segnalazioni di anomalie congenite a seguito di esposizione intrauterina agli inibitori dell’HMG-CoA reduttasi. Gli studi sugli animali hanno dimostrato tossicità sulla riproduzione (vedere il paragrafo 5.3).
Il trattamento materno con atorvastatina può ridurre nel feto i livelli di mevalonato, precursore della biosintesi del colesterolo. L’aterosclerosi è un processo cronico e, di norma, l’interruzione di medicinali ipolipemizzanti durante la gravidanza deve avere un impatto ridotto sul rischio a lungo termine, associato a ipercolesterolemia primaria.
Ezetimibe
Non sono disponibili dati clinici sull’uso di ezetimibe durante la gravidanza. Gli studi sugli animali sull’uso di ezetimibe in monoterapia non hanno mostrato alcuna evidenza di effetti nocivi diretti od indiretti sulla gravidanza, sullo sviluppo embriofetale, sulla nascita o sullo sviluppo postnatale (vedere paragrafo 5.3).
Allattamento
Tovastibe è controindicato durante l’allattamento (vedere paragrafo 4.3).
Atorvastatina
Non è noto se l’atorvastatina o i suoi metaboliti siano escreti nel latte umano. Nei ratti, le concentrazioni plasmatiche di atorvastatina e dei suoi metaboliti attivi sono simili a quelle rilevate nel latte (vedere il paragrafo 5.3).
Ezetimibe
Studi sui ratti hanno evidenziato che ezetimibe è escreto nel latte materno. Non è noto se ezetimibe sia escreto nel latte materno umano.
Fertilità
Non sono disponibili dati di studi clinici sugli effetti di Tovastibe sulla fertilità umana.
In studi su animali, ezetimibe o atorvastatina non hanno prodotto alcun effetto sulla fertilità maschile e femminile.
04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
Tovastibe ha un’influenza trascurabile sulla capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. Tuttavia, prima di mettersi alla guida o di utilizzare macchinari, occorre considerare che sono stati segnalati casi di capogiro.
04.8 Effetti indesiderati
Tabella delle reazioni avverse
Le frequenze sono classificate come: molto comune (1/10); comune (1/100, < 1/10); non comune (1/1000, < 1/100); raro (1/10,000, < 1/1000) e molto raro (<1/10,000) e non noto (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).
Classificazione per organi e sistemi | Effetto indesiderato | Frequenza | ||
---|---|---|---|---|
Atorvastatina | Ezetimibe |
Ezetimibe + Statina |
||
Infezioni e infestazioni | Nasofaringite | Comune | ||
Patologie del sistema emolinfopoietico |
Trombocitopenia | Raro | Non noto* | |
Disturbi del sistema immunitario | Reazioni allergiche | Comune | ||
Reazioni anafilattiche | Molto raro | |||
Ipersensibilità, inclusa eruzione cutanea, orticaria, anafilassi e angioedema |
Non noto* | |||
Disturbi del metabolismo e della nutrizione | Iperglicemia | Comune | ||
Ipoglicemia, incremento ponderale, anoressia |
Non comune |
Riduzione dell’appetito | Non comune | |||
---|---|---|---|---|
Disturbi psichiatrici | Incubi, insonnia | Non comune | ||
Depressione | Non noto* | |||
Patologie del sistema nervoso | Cefalea | Comune | Comune | |
Capogiri | Non comune | Non noto* | ||
Ipoestesia, disgeusia, amnesia |
Non comune | |||
Parestesie | Non comune | Non noto* |
Non comune |
|
Neuropatia periferica | Raro | |||
Patologie dell’occhio | Visione offuscata | Non comune | ||
Disturbi visivi | Raro | |||
Patologie dell’orecchio e del labirinto |
Tinnito | Non comune | ||
Perdita dell’udito | Molto raro | |||
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche |
Dolore faringolaringeo, epistassi |
Comune | ||
Tosse | Non comune | |||
Dispnea | Non noto* | |||
Patologie gastrointestinali | Flatulenza, diarrea | Comune | Comune | |
Stipsi | Comune | Non noto* | ||
Nausea, dispepsia | Comune | Non comune | ||
Vomito, eruttazione | Non comune | |||
Pancreatite | Non comune | Non noto* | ||
Dolore addominale | Non comune | Comune | ||
Malattia da reflusso gastroesofageo |
Non comune | |||
Secchezza delle fauci, gastrite |
Non comune |
|||
Patologie epatobiliari | Epatite | Non comune | Non noto* | |
Colestasi | Raro | |||
Insufficienza epatica | Molto raro | |||
Colelitiasi, colecistite | Non noto* | |||
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo |
Orticaria, eruzioni cutanee, prurito |
Non comune |
Non comune |
|
Alopecia | Non comune | |||
Edema angioneurotico, dermatite bollosa inclusa sindrome di Stevens-Johnson e necrolisi epidermica tossica |
Raro | |||
Eritema multiforme | Raro | Non noto* | ||
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo | Artralgia, spasmi muscolari | Comune | Non comune | |
Gonfiore articolare | Comune | |||
Dolore a un arto, dolore dorsale |
Comune |
Non comune |
||
Affaticamento muscolare | Non comune | |||
Debolezza muscolare | Non comune |
Non comune |
||
Dolore al collo | Non comune | Non comune | ||
Mialgia | Comune | Non noto* | Comune | |
Miosite, tendinopatia (talvolta complicata da rottura) |
Raro | |||
Miopatia necrotizzante immuno-mediata |
Non noto |
Miopatia/rabdomiolisi/ Lacerazione muscolare |
Raro | Non noto* | ||
---|---|---|---|---|
Sindrome simil-lupoide | Molto raro | |||
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella |
Ginecomastia | Molto raro | ||
Patologie vascolari |
Vampate di calore, ipertensione |
Non comune | ||
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione | Edema periferico | Non comune |
Non comune |
|
Astenia | Non comune | Non noto* |
Non comune |
|
Dolore toracico | Non comune | Non comune | ||
Affaticamento | Non comune | Comune | ||
Malessere, piressia | Non comune | |||
Dolore | Non comune | |||
Esami diagnostici |
Anomalie dei test di funzionalità epatica, aumento della creatinfosfochinasi ematica |
Comune | ||
Presenza di leucociti nelle urine |
Non comune | |||
Aumento di ALT e/o AST, | Non comune | Comune | ||
Aumento della creatinfosfochinasi ematica, aumento della gamma- glutamiltransferasi, anomalie dei test di funzionalità epatica |
Non comune |
Esperienza post-marketing (con o senza statina)
Con alcune statine sono stati segnalati i seguenti eventi avversi:
disfunzione sessuale
casi eccezionali di malattia polmonare interstiziale, soprattutto in associazione a terapia a lungo termine (vedere il paragrafo 4.4) diabete mellito: la frequenza dipenderà dalla presenza o dall’assenza di fattori di rischio (glicemia a digiuno 5,6 mmol/l, BMI30 kg/m, aumento dei trigliceridi, anamnesi di ipertensione) Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato al sito https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni- reazioni-avverse.
04.9 Sovradosaggio
Nell’eventualità di un sovradosaggio devono essere impiegate misure sintomatiche e di supporto.
Si raccomanda l’esecuzione di test di funzionalità epatica e il monitoraggio dei livelli sierici di CPK.
Ezetimibe
Negli studi clinici, la somministrazione di ezetimibe 50 mg/die a 15 soggetti sani, per un periodo fino a 14 giorni, o 40 mg/die a 18 pazienti con ipercolesterolemia primaria fino a 56 giorni, è stata generalmente ben tollerata. Sono stati segnalati alcuni casi di sovradosaggio, la maggior parte dei quali non associata a esperienze avverse. Le esperienze avverse segnalate non sono state gravi. Negli animali non è stata osservata tossicità dopo dosi singole per via orale di 5.000 mg/kg di ezetimibe in ratti e topi e di 3.000 mg/kg in cani.
Atorvastatina
A causa dell’elevato legame di atorvastatina con le proteine plasmatiche, non si prevede che l’emodialisi incrementi in misura significativa la clearance di atorvastatina.
05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
05.1 Proprietà farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica: sostanze modificatrici dei lipidi, inibitori dell’HMG-CoA reduttasi in associazione con altre sostanze modificatrici dei lipidi, codice ATC: C10BA05 Meccanismo d’azione
I livelli elevati di colesterolo plasmatico sono derivati dall’assorbimento intestinale e dalla biosintesi endogena del colesterolo. Tovastibe contiene ezetimibe e atorvastatina, due sostanze ipolipemizzanti con meccanismi d’azione complementari.
Ezetimibe
L’ezetimibe fa parte di una nuova classe di sostanze ipolipemizzanti che inibiscono selettivamente l’assorbimento intestinale del colesterolo e dei relativi steroli vegetali. L’ezetimibe è attivo per via orale ed ha un meccanismo d’azione specifico che differisce da quello delle altre classi di sostanze ipocolesterolemizzanti (per es.: statine, sequestranti degli acidi biliari [resine], derivati dell’acido fibrico e stanoli vegetali). Il bersaglio molecolare di ezetimibe è il trasportatore degli steroli, Niemann- Pick C1 -Like 1 (NPC1L1), responsabile della captazione intestinale di colesterolo e fitosteroli.
L’ezetimibe si localizza sull’orletto a spazzola dell’intestino tenue e inibisce l’assorbimento del colesterolo determinando una diminuzione del passaggio del colesterolo intestinale nel fegato. Le statine riducono la sintesi del colesterolo nel fegato e questi meccanismi distinti producono insieme una riduzione complementare del colesterolo. In uno studio clinico di 2 settimane su 18 pazienti ipercolesterolemici, l’ezetimibe ha inibito l’assorbimento del colesterolo intestinale del 54% rispetto al placebo.
È stata effettuata una serie di studi preclinici, volta a determinare la selettività di ezetimibe nell’inibire l’assorbimento del colesterolo. Ezetimibe ha inibito l’assorbimento di [14C]-colesterolo senza alcun effetto sull’assorbimento di trigliceridi, acidi grassi, acidi biliari, progesterone, etinilestradiolo o delle vitamine liposolubili A e D.
Atorvastatina
Atorvastatina, al contrario, è un inibitore selettivo e competitivo della biosintesi del colesterolo nel fegato. Inibisce l’HMG-CoA reduttasi, enzima che limita la velocità della conversione del 3-idrossi-3- metilglutaril-coenzima A in mevalonato, un precursore degli steroli, colesterolo incluso. A livello epatico, i trigliceridi e il colesterolo vengono incorporati in lipoproteine a densità molto bassa (VLDL), definite proteine di trasporto. Le proteine di trasporto vengono rilasciate nel plasma per trasportare il colesterolo verso i tessuti periferici. Le lipoproteine a bassa densità (LDL) originano dalle VLDL e vengono catabolizzate principalmente attraverso il recettore dotato di elevata affinità per le LDL.
Atorvastatina riduce i livelli plasmatici di colesterolo e le concentrazioni sieriche di lipoproteine, inibendo la biosintesi del colesterolo nel fegato, e accresce il numero di recettori epatici per le LDL sulla superficie cellulare per aumentare l’assorbimento e il catabolismo delle LDL: atorvastatina riduce la produzione di LDL e il numero di particelle LDL. Atorvastatina produce un aumento marcato e sostenuto dell’attività dei recettori per le LDL, con un miglioramento della qualità delle particelle LDL circolanti. Atorvastatina è efficace nel ridurre il C-LDL in pazienti con ipercolesterolemia familiare omozigote, una popolazione generalmente non responsiva ai medicinali ipolipemizzanti.
In uno studio dose-risposta è stato dimostrato che atorvastatina riduce le concentrazioni di colesterolo totale (30-46 %), C-LDL (41-61 %), apolipoproteina B (34-50 %) e trigliceridi (14-33 %), determinando allo stesso tempo incrementi variabili dei livelli di C-HDL e apolipoproteina A1. Tali risultati sono coerenti in pazienti affetti da ipercolesterolemia familiare eterozigote, da forme di ipercolesterolemia non familiare e da iperlipidemia mista, inclusi pazienti con diabete mellito non insulino-dipendente.
Pertanto, il medicinale di associazione riduce i livelli elevati di colesterolo totale (C totale), C-LDL, apolipoproteina B (Apo B), trigliceridi (TG) e colesterolo delle lipoproteine non ad alta densità (C non-HDL), accrescendo il colesterolo delle lipoproteine ad alta densità (C-HDL) attraverso la doppia inibizione di assorbimento e sintesi del colesterolo.
In uno studio multicentrico, in doppio cieco, controllato con placebo, un totale di 148 uomini e donne con ipercolesterolemia primaria e malattia coronarica (CHD) sono stati randomizzati a ricevere un trattamento per 6 settimane con ezetimibe (EZE) 10 mg + atorvastatina (ATV) 10 mg (EZE + ATV; n=72) o placebo/atorvastatina 10 mg (ATV; n = 76). La variabile di efficacia primaria era la variazione percentuale media del colesterolo lipoproteico a bassa densità (LDL-C) dal basale all’endpoint dello studio. A 6 settimane, EZE + ATV ha fornito una variazione media aggiustata significativamente maggiore rispetto al basale di C-LDL rispetto alla monoterapia con ATV (-50,5% vs. -36,5%; p < 0,0001), pari a un’ulteriore riduzione del 14,1% (95% CI -17,90, -10,19) in LDL-C. Una percentuale significativamente più alta di pazienti su EZE + ATV ha raggiunto il nuovo obiettivo raccomandato dalla Joint British Societies (JBS 2) di LDL-C di < 2 mmol/L (62% contro 12% con ATV da solo; p < 0,0001) e il minimo di JBS 2 standard di trattamento <3 mmol/L (93% vs. 79% solo con ATV). I pazienti che ricevevano EZE+ATV avevano 12 volte più probabilità di raggiungere gli obiettivi di LDL-C (odds ratio 12,1; 95% Cl 5,8, 25,1; p < 0,0001) rispetto ai pazienti che ricevevano ATV monoterapia.
In una meta-analisi (Ai, 2018) di terapia combinata di ezetimibe e atorvastatina vs. atorvastatina in monoterapia sono stati analizzati 17 studi con 5.206 partecipanti. Tutti gli studi erano randomizzati, gli studi a gruppi paralleli di durata superiore a 4 settimane e 9 studi erano in doppio cieco. Negli studi sono stati inclusi pazienti con livelli di colesterolo LDL > 70 mg/dL (1,81 mmol/L) (ad alto rischio di CHD) o con ipercolesterolemia. Il cambiamento di LDL-C, HDL-C e TC è stato studiato in 17 studi mentre 15 studi hanno riportato i cambiamenti di TG. I confronti includevano anche 4 dosi: la terapia di combinazione di ezetimibe (10 mg) e atorvastatina (10 mg) (E10 + A10) rispetto a atorvastatina (20 mg) in monoterapia (A20); E10 + A10 contro A10; E10 + A20 vs. A40; E10 + A40 vs. A80. Rispetto alla monoterapia con atorvastatina, l’efficacia complessiva della terapia di combinazione di ezetimibe e atorvastatina è stata significativa, sulla riduzione del colesterolo LDL (differenza media (MD) = -15,38, 95% CI: da -16,17 a -14,60; I2 = 26,2%, n = 17 studi), su TC (MD = -9,51, 95% CI: da -10,28 a -8,74; I2 = 33,7%, n = 17 studi) e su TG (MD = -6,42, 95% CI: da -7,78 a -5,06 ; I2 = 0%, n = 15 studi). Inoltre, l’efficacia della combinazione sull’aumento del colesterolo HDL (MD = 0,95, (95% CI: 0,34-1,57; I2 = 0%, n = 17 studi) è stata complessivamente significativa.
05.2 Proprietà farmacocinetiche
Il medicinale di associazione è stato dimostrato essere bioequivalente alla co-somministrazione di dosi corrispondenti di ezetimibe e atorvastatina in compresse.
Assorbimento
Ezetimibe
Dopo la somministrazione orale, ezetimibe viene assorbito rapidamente e coniugato ampiamente al glucuronide fenolico farmacologicamente attivo (ezetimibe-glucuronide). I valori medi delle concentrazioni plasmatiche di picco (Cmax) si raggiungono entro 1-2 ore per ezetimibe-glucuronide e 4-12 ore per ezetimibe. La biodisponibilità assoluta di ezetimibe non può essere determinata, poiché il composto è virtualmente insolubile in mezzi acquosi idonei per l’iniezione.
La somministrazione concomitante di cibo (pasti ad alto contenuto di grassi o non grassi) non ha avuto effetto sulla biodisponibilità orale di ezetimibe somministrato come compresse da 10 mg.
Atorvastatina
Atorvastatina viene assorbita rapidamente dopo la somministrazione orale; le concentrazioni plasmatiche di picco (Cmax) si raggiungono entro 1-2 ore. L’entità dell’assorbimento aumenta in modo proporzionale alla dose di atorvastatina. Dopo la somministrazione orale, atorvastatina compresse risulta biodisponibile dal 95 % al 99 % rispetto alla soluzione orale. La biodisponibilità assoluta di atorvastatina è circa del 12 % e la disponibilità sistemica dell’attività degli inibitori dell’HMG-CoA reduttasi è circa del 30 %. La bassa disponibilità sistemica è attribuita alla clearance presistemica nella mucosa gastrointestinale e/o al metabolismo epatico di primo passaggio.
Distribuzione
Ezetimibe
Ezetimibe ed ezetimibe-glucuronide sono legati alle proteine del plasma umano rispettivamente per il 99,7 % e l’88-92 %.
Atorvastatina
Il valore medio della distribuzione di atorvastatina è circa 381 l. Atorvastatina è legata alle proteine del plasma per il ≥ 98%.
Biotrasformazione
Ezetimibe
Ezetimibe viene metabolizzato principalmente nell’intestino tenue e nel fegato attraverso la coniugazione glucuronide (una reazione di fase II) con successiva escrezione biliare. È stato osservato un minimo metabolismo ossidativo (una reazione di fase I) in tutte le specie valutate. Ezetimibe ed ezetimibe-glucuronide sono i principali composti farmacoderivati rinvenuti nel plasma e costituiscono rispettivamente il 10-20 % e l’80-90 % circa della quantità totale di farmaco presente nel plasma. Ezetimibe ed ezetimibe-glucuronide sono entrambi eliminati lentamente dal plasma con evidenza di significativo ricircolo enteroepatico. L’emivita di ezetimibe ed ezetimibe-glucuronide è di circa 22 ore.
Atorvastatina
Atorvastatina è metabolizzata dal citocromo P450 3A4 in derivati orto- e para- idrossilati e in vari prodotti di beta-ossidazione. A parte altre vie, questi prodotti sono ulteriormente metabolizzati mediante glucuronidazione. In vitro, l’inibizione dell’HMG-CoA reduttasi mediante metaboliti orto- e para- idrossilati è equivalente a quella di atorvastatina. Circa il 70 % dell’attività inibitoria circolante per l’HMG-CoA reduttasi è attribuito ai metaboliti attivi.
Eliminazione
Ezetimibe
In seguito alla somministrazione orale di 14C-ezetimibe (20 mg) a soggetti umani, ezetimibe totale rappresentava circa il 93% della radioattività totale nel plasma. Circa il 78% e l’11% della radioattività somministrata è stato rinvenuto nelle feci e nelle urine, rispettivamente, durante un periodo di raccolta di 10 giorni. Dopo 48 ore, non vi erano livelli rilevabili di radioattività nel plasma.
Atorvastatina
L’atorvastatina è un substrato dei trasportatori epatici, del polipeptide organico trasportatore di anioni 1B1 (OATP1B1) e del trasportatore 1B3 (OATP1B3). I metaboliti dell’atorvastatina sono substrati di OATP1B1. L’atorvastatina è anche identificata come substrato dei trasportatori di efflusso della proteina di resistenza multifarmaco 1 (MDR1) e della proteina di resistenza del cancro al seno (BCRP), che può limitare l’assorbimento intestinale e la clearance biliare dell’atorvastatina. Atorvastatina viene eliminata principalmente nella bile in seguito a metabolismo epatico e/o extraepatico. Tuttavia, il medicinale non sembra subire un significativo ricircolo enteroepatico. L’emivita di eliminazione plasmatica media di atorvastatina nell’uomo è di circa 14 ore. L’emivita dell’attività inibitoria dell’HMG-CoA reduttasi è di circa 20-30 ore a causa del contributo dei metaboliti attivi.
Popolazione pediatrica
L’Agenzia europea per i medicinali (EMA) ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli studi con Tovastibe in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica.
Ezetimibe
L’assorbimento e il metabolismo di ezetimibe sono simili nei bambini e negli adolescenti (da 10 a 18 anni) e negli adulti. Sulla base dell’ezetimibe totale non vi sono differenze farmacocinetiche fra adolescenti e adulti. Non sono disponibili dati di farmacocinetica nella popolazione pediatrica di età <10 anni.
Atorvastatina
In uno studio in aperto della durata di 8 settimane, pazienti pediatrici (6-17 anni) in stadio di Tanner 1 (N=15) e in stadio di Tanner 2 (N=24) con ipercolesterolemia familiare eterozigote e valori basali di C-LDL ≥ 4 mmol/L sono stati trattati rispettivamente con 5 o 10 mg di atorvastatina compresse masticabili o con 10 o 20 mg di atorvastatina compresse una volta al giorno. Il peso corporeo era l’unica covariata significativa nel modello di farmacocinetica della popolazione trattata con atorvastatina. La clearance orale apparente di atorvastatina nei soggetti pediatrici è apparsa simile a quella degli adulti, quando scalata in modo allometrico in base al peso corporeo. Riduzioni consistenti dei livelli di C-LDL e CT sono state osservate nell’intervallo di esposizione ad atorvastatina e o- idrossiatorvastatina.
Anziani
Ezetimibe
Le concentrazioni plasmatiche dell’ezetimibe totale sono circa 2 volte maggiori negli anziani (≥ 65 anni) rispetto ai giovani (18-45 anni). La riduzione di C-LDL e il profilo di sicurezza sono paragonabili fra soggetti anziani e giovani trattati con ezetimibe.
Atorvastatina
Le concentrazioni plasmatiche di atorvastatina e dei suoi metaboliti attivi sono più elevate in soggetti anziani sani rispetto agli adulti giovani, mentre gli effetti sul profilo lipidico sono comparabili a quelli osservati in popolazioni di pazienti più giovani.
Compromissione epatica
Ezetimibe
Dopo una dose singola di 10 mg di ezetimibe, l’AUC media per ezetimibe totale è aumentata di circa 1,7 volte nei pazienti con insufficienza epatica lieve (punteggio di Child-Pugh 5 o 6) rispetto ai soggetti sani. In uno studio di 14 giorni a dose multipla (10 mg/die) in pazienti con insufficienza epatica moderata (punteggio di Child-Pugh da 7 a 9), l’AUC media per ezetimibe totale è aumentata di circa 4 volte al giorno 1 e al giorno 14 rispetto ai soggetti sani. Non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti con insufficienza epatica lieve. A causa degli effetti non noti dell’aumento dell’esposizione a ezetimibe in pazienti con insufficienza epatica moderata o grave (punteggio di Child-Pugh >9), la somministrazione di ezetimibe non è raccomandata in questi pazienti (vedere i paragrafi 4.2 e 4.4).
Atorvastatina
Le concentrazioni plasmatiche di atorvastatina e dei suoi metaboliti attivi sono marcatamente aumentate (di circa 16 volte in Cmax e di circa 11 volte in AUC) in pazienti con epatopatia alcolica cronica (Child-Pugh B).
Compromissione renale
Ezetimibe
Dopo una dose singola di 10 mg di ezetimibe in pazienti con malattia renale grave (n=8; CrCl media ≤ 30 ml/min/1,73 m2), l’AUC media per ezetimibe totale è aumentata di circa 1,5 volte rispetto ai soggetti sani (n=9).
Un ulteriore paziente in questo studio (sottoposto a trapianto renale e trattato con terapia farmacologica multipla, inclusa la ciclosporina) ha avuto un’esposizione a ezetimibe totale 12 volte maggiore.
Atorvastatina
La malattia renale non ha alcuna influenza sulle concentrazioni plasmatiche o sugli effetti sul profilo lipidico di atorvastatina e dei suoi metaboliti attivi.
Genere
Ezetimibe
Le concentrazioni plasmatiche di ezetimibe totale sono leggermente superiori (20 % circa) nelle donne rispetto agli uomini. La riduzione di C-LDL e il profilo di sicurezza sono paragonabili fra uomini e donne trattati con ezetimibe.
Atorvastatina
Le concentrazioni di atorvastatina e dei suoi metaboliti attivi nelle donne differiscono rispetto a quelle degli uomini (donne: valori più elevati del 20 % circa per Cmax e più bassi del 10 % circa per AUC). Queste differenze si sono dimostrate prive di significatività clinica, in quanto non hanno prodotto differenze clinicamente significative negli effetti sul profilo lipidico tra uomini e donne.
Polimorfismo SLCO1B1
Atorvastatina
La captazione epatica di tutti gli inibitori dell’HMG-CoA reduttasi, atorvastatina inclusa, coinvolge il trasportatore OATP1B1. Nei pazienti con polimorfismo SLCO1B1 esiste il rischio di un’aumentata esposizione all’atorvastatina, che può determinare un maggiore rischio di rabdomiolisi (vedere il paragrafo 4.4). Il polimorfismo del gene codificante per OATP1B1 (SLCO1B1 c.521CC) è associato a un’esposizione ad atorvastatina (AUC) 2,4 volte superiore rispetto agli individui privi di questa variante genotipica (c.521TT). In questi pazienti è possibile anche una compromissione genetica della captazione epatica di atorvastatina. Le possibili conseguenze sull’efficacia non sono note.
05.3 Dati preclinici di sicurezza
Ezetimibe
Studi sulla tossicità cronica di ezetimibe condotti sugli animali non hanno identificato organi bersaglio per gli effetti tossici. In cani trattati per quattro settimane con ezetimibe (≥ 0,03 mg/kg/die) la concentrazione di colesterolo nella bile cistica è aumentata da un fattore di 2,5 a 3,5. Tuttavia, in uno studio di un anno su cani trattati con dosi fino a 300 mg/kg/die, non è stato osservato un aumento dell’incidenza di colelitiasi o di altri effetti epatobiliari. La significatività di questi dati per l’uomo non è nota. Non è possibile escludere un rischio di litogenesi con l’uso terapeutico di ezetimibe. I test di cancerogenicità a lungo termine su ezetimibe sono risultati negativi. Ezetimibe non ha avuto alcun effetto sulla fertilità di ratti maschi o femmine, né si è dimostrato teratogenico nei ratti o nei conigli e non ha neppure influito sullo sviluppo prenatale o postnatale. Ezetimibe ha attraversato la barriera placentare in femmine di ratto e di coniglio gravide trattate con dosi multiple di 1.000 mg/kg/die.
Atorvastatina
Atorvastatina ha mostrato un potenziale mutageno e clastogenico negativo in una batteria di 4 test in vitro e 1 saggio in vivo. Atorvastatina non è risultata essere cancerogena nei ratti, ma nei topi trattati con dosi elevate (tali da produrre un’AUC0-24 h da 6 a 11 volte più elevata rispetto a quella raggiunta nell’uomo alla dose più alta raccomandata) sono stati evidenziati adenomi epatocellulari nei maschi e carcinomi epatocellulari nelle femmine. Ci sono evidenze derivanti dagli studi sperimentali sugli animali che gli inibitori dell’HMG-CoA reduttasi possano influire sullo sviluppo embrionale o fetale.
Nei ratti, nei conigli e nei cani atorvastatina non ha prodotto effetti sulla fertilità e non si è rivelata teratogenica, tuttavia, è stata osservata tossicità fetale nei ratti e nei conigli con dosi tossiche per la madre. Lo sviluppo della prole di ratto è risultato ritardato e la sopravvivenza postnatale ridotta con l’esposizione delle madri a dosi elevate di atorvastatina. Nei ratti ci sono evidenze di trasferimento placentare. Nei ratti, le concentrazioni plasmatiche di atorvastatina sono simili a quelle riscontrate nel latte. Non è noto se atorvastatina o i suoi metaboliti siano escreti nel latte materno.
Co-somministrazione di ezetimibe e statine
In studi di co-somministrazione con ezetimibe e statine (atorvastatina inclusa) gli effetti tossici osservati sono stati essenzialmente quelli tipicamente associati alle statine. Alcuni degli effetti tossici sono stati più pronunciati di quelli osservati durante il trattamento con sole statine. Ciò viene attribuito alle interazioni farmacocinetiche e farmacodinamiche nella terapia di co-somministrazione. Nessuna di tali interazioni si è verificata negli studi clinici. Nei ratti, le miopatie si sono verificate solo a seguito dell’esposizione a dosi diverse volte superiori rispetto alla dose terapeutica umana (circa 20 volte il livello di AUC per le statine e da 500 a 2000 volte il livello di AUC per i metaboliti attivi). In una serie di saggi in vivo e in vitro, ezetimibe co-somministrato con statine non ha mostrato alcun potenziale genotossico. La co-somministrazione di ezetimibe e statine non si è dimostrata teratogenica nei ratti. Nelle femmine di coniglio gravide è stato osservato un piccolo numero di deformità scheletriche (vertebre toraciche e caudali fuse, numero ridotto di vertebre caudali). La co- somministrazione di ezetimibe con lovastatina ha prodotto effetti embrioletali.
INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
Nucleo della compressa
Cellulosa microcristallina 101 (E460) Mannitolo (E 421)
Carbonato di calcio (170) Croscarmellosa sodica (E468) Idrossipropilcellulosa (E463) Polisorbato 80 (E433) Ossido di ferro giallo (E172) Magnesio stearato (E470b) Povidone K29/32 (E1201) Sodio laurilsolfato (E487) Rivestimento della compressa
Tovastibe 10 mg/10 mg, 10 mg/20 mg, 10 mg/40 mg – Opadry OY-L-28900 White composto da:
Lattosio monoidrato Ipromellosa 2910 (E464) Titanio diossido (E171) Macrogol 4000 (E1521)
Tovastibe 10 mg/80 mg – DrCoat FCU composto da:
Ipromellosa 2910 Titanio diossido (E171) Talco (E553b) Macrogol (400)
Ferro ossido giallo (E172)
06.2 Incompatibilità
Non pertinente.
06.3 Periodo di validità
2 anni.
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione
06.5 Natura e contenuto della confezione
Tovastibe 10 mg/10 mg, 10 mg/20 mg, 10 mg/40 mg compresse rivestite con film Blister OPA/Al/PVC//Al contenenti 10, 30, 90 e 100 compresse rivestite con film.
Tovastibe 10 mg/80 mg compresse rivestite con film
Blister OPA/Al/PVC//Al contenenti 10, 30 compresse rivestite con film, confezione multipla
contenente 90 (2 confezioni da 45) e confezione multipla contenente 100 (2 confezioni da 50) compresse rivestite con film.
È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione
Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.
07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio
Viatris Healthcare Limited Damastown Industrial Park Mulhuddart Dublin 15 Dublino Irlanda
08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio
049746011 – "10mg/10 mg Compresse Rivestite Con Film" 10 Compresse In Blister Opa/Al/Pvc-Al 049746023 – "10mg/10 mg Compresse Rivestite Con Film" 30 Compresse In Blister Opa/Al/Pvc -Al 049746035 – "10mg/10 mg Compresse Rivestite Con Film" 90 Compresse In Blister Opa/Al/Pvc-Al 049746047 – "10mg/10 mg Compresse Rivestite Con Film" 100 Compresse In Blister Opa/Al/Pvc-Al 049746050 – "10 mg/20 mg Compresse Rivestite Con Film" 10 Compresse In Blister Opa/Al/Pvc -Al 049746062 – "10 mg/20 mg Compresse Rivestite Con Film" 30 Compresse In Blister Opa/Al/Pvc -Al 049746074 – "10 mg/20 mg Compresse Rivestite Con Film" 90 Compresse In Blister Opa/Al/Pvc -Al 049746086 – "10 mg/20 mg Compresse Rivestite Con Film" 100 Compresse In Blister Opa/Al/Pvc-Al 049746098 – "10 mg/40 mg Compresse Rivestite Con Film" 10 Compresse In Blister Opa/Al/Pvc -Al 049746100 – "10 mg/40 mg Compresse Rivestite Con Film" 30 Compresse In Blister Opa/Al/Pvc -Al 049746112 – "10 mg/40 mg Compresse Rivestite Con Film" 90 Compresse In Blister Opa/Al/Pvc -Al 049746124 – "10 mg/40 mg Compresse Rivestite Con Film" 100 Compresse In Blister Opa/Al/Pvc -Al 049746136 – "10 mg/80 mg Compresse Rivestite Con Film" 10 Compresse In Blister Opa/Al/Pvc -Al 049746148 – "10 mg/80 mg Compresse Rivestite Con Film" 30 Compresse In Blister Opa/Al/Pvc -Al 049746151 – "10 mg/80 mg Compresse Rivestite Con Film" 90 (45×2) Compresse In Blister Opa/Al/Pvc -Al 049746163 – "10 mg/80 mg Compresse Rivestite Con Film" 100 (2×50) Compresse In Blister Opa/Al/Pvc-Al
09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione
10.0 Data di revisione del testo
Documento messo a disposizione da A.I.FA. in data: 22/02/2023