Trodelvy
Trodelvy
Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto
Trodelvy: ultimo aggiornamento pagina: (Fonte: A.I.FA.)
01.0 Denominazione del medicinale
Trodelvy 200 mg polvere per concentrato per soluzione per infusione.
02.0 Composizione qualitativa e quantitativa
Un flaconcino di polvere contiene 200 mg di sacituzumab govitecan.
Dopo la ricostituzione, un mL di soluzione contiene 10 mg di sacituzumab govitecan.
Sacituzumab govitecan è un anticorpo farmaco-coniugato (antibody-drug conjugate, ADC) diretto contro l’antigene Trop-2. Sacituzumab è un anticorpo monoclonale umanizzato (hRS7 IgG1κ) che riconosce il Trop-2. La piccola molecola, SN-38, è un inibitore della topoisomerasi I, che è legata con un legame covalente all’anticorpo mediante un linker idrolizzabile. A ogni molecola di anticorpo sono legate approssimativamente 7-8 molecole di SN-38.
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
03.0 Forma farmaceutica
Polvere per concentrato per soluzione per infusione Polvere da quasi bianca a giallastra.
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
Trodelvy in monoterapia è indicato per il trattamento di pazienti adulti con cancro della mammella triplo negativo metastatico (metastatic triple-negative breast cancer, mTNBC) o non resecabile che abbiano ricevuto in precedenza almeno due terapie sistemiche, almeno una delle quali per la malattia avanzata (vedere paragrafo 5.1).
Trodelvy in monoterapia è indicato per il trattamento di pazienti adulti con cancro della mammella positivo per i recettori ormonali (HR) e negativo per il recettore HER2, metastatico o non resecabile che abbiano ricevuto in precedenza terapia endocrina e almeno altre due terapie sistemiche nel contesto avanzato (vedere paragrafo 5.1)
04.2 Posologia e modo di somministrazione
Trodelvy deve essere prescritto e somministrato ai pazienti solo da medici esperti nell’uso di terapie antitumorali, e somministrato in un contesto in cui siano disponibili strutture complete per la rianimazione.
Posologia
La dose raccomandata di sacituzumab govitecan è 10 mg/kg di peso corporeo somministrati mediante infusione endovenosa una volta alla settimana al giorno 1 e al giorno 8 di cicli di trattamento di 21 giorni. Il trattamento deve essere continuato fino a progressione della malattia o a tossicità inaccettabile.
Trattamento preventivo
Prima di ciascuna dose di sacituzumab govitecan, si raccomanda un trattamento per prevenire le reazioni correlate all’infusione e per prevenire la nausea e il vomito indotti dalla chemioterapia (chemotherapy-induced nausea and vomiting, CINV) (vedere paragrafo 4.4).
Modifiche della dose per reazioni correlate all’infusione
La velocità di infusione di sacituzumab govitecan deve essere rallentata oppure l’infusione deve essere interrotta se il paziente sviluppa una reazione correlata all’infusione. La terapia con sacituzumab govitecan deve essere interrotta definitivamente se si verificano reazioni correlate all’infusione che mettono in pericolo la vita (vedere paragrafo 4.4).
Modifiche della dose per reazioni avverse
La Tabella 1 indica le modifiche della dose per gestire le reazioni avverse a sacituzumab govitecan. La dose di sacituzumab govitecan non deve essere aumentata di nuovo dopo che è stata ridotta a causa di reazioni avverse.
Tabella 1: Modifiche della dose raccomandate per reazioni avverse
| Reazione avversa | Occorrenza dell’evento | Modifica della dose |
| Neutropenia severa | ||
|
Neutropenia di grado 4 per ≥ 7 giorni o meno se indicato clinicamente, OPPURE Neutropenia febbrile di grado 3-4, OPPURE Al momento del trattamento programmato, neutropenia di grado 3-4 che ritarda la somministrazione di 2 o 3 settimane per ritornare a un grado ≤ 1 |
Prima |
Somministrare fattore stimolante le colonie di granulociti (granulocyte- colony stimulating factor GCSF) non appena indicato clinicamente |
| Seconda |
Ridurre la dose del 25%; somministrare GCSF non appena indicato clinicamente |
|
| Terza |
Ridurre la dose del 50%; somministrare GCSF non appena indicato clinicamente |
|
| Quarta |
Interrompere il trattamento; somministrare GCSF non appena indicato clinicamente |
|
| Al momento del trattamento programmato, neutropenia di | Prima | Interrompere il |
| grado 3-4 che ritarda la somministrazione di oltre 3 settimane per | trattamento; somministrare | |
| ritornare a un grado ≤ 1 | GCSF non appena indicato | |
| clinicamente | ||
| Reazione avversa | Occorrenza dell’evento | Modifica della dose |
| Tossicità non neutropenica severa | ||
|
Tossicità non ematologica di grado 4 di qualsiasi durata, OPPURE Nausea, vomito o diarrea di grado 3-4 dovuti al trattamento non controllabili con agenti antiemetici e antidiarroici, OPPURE Altra tossicità non ematologica di grado 3-4 che persiste > 48 ore nonostante il trattamento medico ottimale, OPPURE Al momento del trattamento programmato, tossicità ematologica non neutropenica o non ematologica di grado 3-4 che ritarda la somministrazione di 2 o 3 settimane per ritornare a un grado ≤ 1 |
Prima | Ridurre la dose del 25% |
| Seconda | Ridurre la dose del 50% | |
| Terza | Interrompere il trattamento | |
|
In caso di tossicità ematologica non neutropenica o non ematologica di grado 3-4, nausea di grado 3 o vomito di grado 3- 4 che non ritornano a un grado ≤ 1 entro 3 settimane |
Prima | Interrompere il trattamento |
Popolazioni speciali
Anziani
Nessun aggiustamento della dose è richiesto in pazienti ≥ 65 anni di età. I dati sull’uso di sacituzumab govitecan in pazienti di età ≥ 75 anni sono limitati.
Compromissione epatica
Nessun aggiustamento della dose iniziale è richiesto quando si somministra sacituzumab govitecan a pazienti con compromissione epatica lieve (bilirubina ≤ 1,5 il limite superiore della norma [ULN] e aspartato aminotransferasi [AST]/alanina aminotransferasi [ALT] < 3 ULN).
La sicurezza di sacituzumab govitecan in pazienti con compromissione epatica moderata o severa non è stata stabilita. Sacituzumab govitecan non è stato studiato nei pazienti che presentano almeno una delle seguenti caratteristiche: bilirubina sierica > 1,5 ULN, AST o ALT > 3 ULN senza metastasi al fegato o AST o ALT > 5 ULN con metastasi al fegato. L’uso di sacituzumab govitecan deve essere evitato in questi pazienti.
Compromissione renale
Nessun aggiustamento della dose iniziale è richiesto quando si somministra sacituzumab govitecan a pazienti con compromissione renale lieve o moderata.
Sacituzumab govitecan non è stato studiato in pazienti con compromissione renale severa o malattia renale allo stadio terminale (clearance della creatinina [CrCl] < 15 mL/min).
Popolazione pediatrica
La sicurezza e l’efficacia di sacituzumab govitecan nei bambini e negli adolescenti di età compresa tra 0 e 18 anni non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili.
Modo di somministrazione
Sacituzumab govitecan è solo per uso endovenoso. Deve essere ricostituito e diluito da operatori sanitari esperti nella manipolazione di terapie antitumorali. Deve essere somministrato mediante infusione endovenosa, non mediante infusione endovenosa rapida o bolo.
Prima infusione: l’infusione deve essere somministrata in un arco di tempo di 3 ore.
Infusioni successive: se le infusioni precedenti sono state tollerate, l’infusione deve essere somministrata in un arco di tempo di 1-2 ore.
Durante ciascuna infusione e per almeno 30 minuti dopo ogni infusione, i pazienti devono essere tenuti sotto osservazione per individuare eventuali segni o sintomi di reazioni correlate all’infusione (vedere paragrafo 4.4).
Per le istruzioni sulla ricostituzione e sulla diluizione del medicinale prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6.
04.3 Controindicazioni
Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso
Tracciabilità
Al fine di migliorare la tracciabilità dei medicinali biologici, il nome e il numero di lotto del medicinale somministrato devono essere chiaramente registrati.
Neutropenia
Sacituzumab govitecan può causare neutropenia severa o che mette in pericolo la vita (vedere paragrafo 4.8). Negli studi clinici con sacituzumab govitecan sono state osservate infezioni fatali in presenza di neutropenia. Sacituzumab govitecan non deve essere somministrato se la conta assoluta dei neutrofili è al di sotto di 1.500/mm3 il giorno 1 di qualsiasi ciclo o se la conta dei neutrofili è al di sotto di 1.000/mm3 il giorno 8 di qualsiasi ciclo. Pertanto, si raccomanda di monitorare la conta ematica dei pazienti durante il trattamento come indicato clinicamente. Sacituzumab govitecan non deve essere somministrato in caso di febbre neutropenica. In caso di neutropenia severa possono rendersi necessari il trattamento con un fattore stimolante le colonie di granulociti e modifiche della dose (vedere paragrafi 4.2 e 4.8).
Diarrea
Sacituzumab govitecan può causare diarrea severa (vedere paragrafo 4.8). In alcuni casi, sono stati osservati disidratazione e danno renale acuto conseguenti alla diarrea. Sacituzumab govitecan non deve essere somministrato in caso di diarrea di grado 3-4 al momento del trattamento programmato e il trattamento deve essere proseguito solo quando la situazione si è risolta a un grado ≤ 1 (vedere paragrafi 4.2 e 4.8)Al momento dell’insorgenza della diarrea, e se non viene identificata alcuna causa di infezione, deve essere iniziato il trattamento con loperamide. Inoltre, è possibile impiegare misure di supporto aggiuntive (ad esempio reintegrazione di liquidi e degli elettroliti), come indicato clinicamente.
I pazienti che mostrano una risposta colinergica eccessiva al trattamento con sacituzumab govitecan (ad esempio, crampi addominali, diarrea, salivazione, ecc.) possono ricevere il trattamento appropriato (ad esempio, atropina) per i trattamenti successivi con sacituzumab govitecan.
Ipersensibilità
Sacituzumab govitecan può causare ipersensibilità severa e che mette in pericolo la vita (vedere paragrafo 4.8). Negli studi clinici sono state osservate reazioni anafilattiche a sacituzumab govitecan e l’uso di sacituzumab govitecan è controindicato in pazienti con ipersensibilità nota a sacituzumab govitecan (vedere paragrafo 4.3).
Si raccomanda di trattare i pazienti che ricevono sacituzumab govitecan con antipiretici, antagonisti dei recettori H1 e H2 o corticosteroidi (ad esempio, 50 mg di idrocortisone o equivalente, per via orale o endovenosa) prima dell’infusione. Durante ogni infusione di sacituzumab govitecan e per almeno 30 minuti dopo il termine di ogni infusione, i pazienti devono essere tenuti sotto stretta osservazione per individuare eventuali reazioni correlate all’infusione. La velocità di infusione di sacituzumab govitecan deve essere rallentata oppure l’infusione deve essere interrotta se il paziente sviluppa una reazione correlata all’infusione. La terapia con sacituzumab govitecan deve essere interrotta definitivamente se si verificano reazioni correlate all’infusione che mettono in pericolo la vita (vedere paragrafo 4.2).
Nausea e vomito
Sacituzumab govitecan è emetogeno (vedere paragrafo 4.8). Si raccomanda un trattamento antiemetico preventivo con due o tre medicinali (ad esempio, desametasone con un antagonista del recettore della 5-idrossitriptamina 3 [5-HT3] o un antagonista del recettore 1 della neurochinina [NK-1] e altri medicinali, secondo indicazioni) per prevenire la nausea e il vomito indotti dalla chemioterapia (CINV).
Sacituzumab govitecan non deve essere somministrato in caso di nausea di grado 3 o vomito di grado 3-4 al momento della somministrazione del trattamento programmato e il trattamento deve essere proseguito solo insieme ad altre misure di supporto quando la situazione si è risolta a un grado ≤ 1 (vedere paragrafo 4.2)Possono essere impiegati in aggiunta anche farmaci antiemetici e misure di supporto, in modo clinicamente appropriato. A tutti i pazienti devono essere forniti medicinali da assumere a casa e istruzioni chiare per la prevenzione e il trattamento di nausea e vomito.
Uso in pazienti con ridotta attività della UGT1A1
L’SN-38 (la piccola molecola componente di sacituzumab govitecan) è metabolizzato dalla uridina difosfato glucuronosil transferasi (UGT1A1). Le varianti genetiche del gene UGT1A1 come l’allele UGT1A1*28 riducono l’attività dell’enzima UGT1A1. Gli individui che sono omozigoti per l’allele UGT1A1*28 sono a rischio maggiore di neutropenia, neutropenia febbrile e anemia nonché di altre reazioni avverse dopo l’inizio del trattamento con sacituzumab govitecan (vedere paragrafo 4.8). Circa il 20% della popolazione nera, il 10% della popolazione bianca e il 2% della popolazione dell’Asia Orientale è omozigote per l’allele UGT1A1*28. In alcune popolazioni possono essere presenti alleli con funzionalità ridotta diversi da UGT1A1*28. I pazienti con nota attività ridotta di UGT1A1 devono essere attentamente monitorati per individuare eventuali reazioni avverse. Se non nota, non è necessario eseguire il test dello stato dell’UGT1A1 poiché la gestione delle reazioni avverse, incluse le modifiche della dose raccomandate, è la stessa per tutti i pazienti.
Tossicità embrio-fetale
In base al suo meccanismo d’azione, sacituzumab govitecan può causare teratogenicità e/o mortalità embrio-fetale se somministrato alle donne in gravidanza. Sacituzumab govitecan contiene un componente genotossico, l’SN-38, e colpisce rapidamente le cellule in fase di divisione. Le donne in gravidanza e le donne in età fertile devono essere informate del potenziale rischio per il feto. Lo stato di gravidanza delle donne in età fertile deve essere accertato prima dell’inizio della terapia con sacituzumab govitecan (vedere paragrafo 4.6).
Sodio
Questo medicinale sarà ulteriormente preparato per la somministrazione con una soluzione contenente sodio (vedere paragrafo 6.6). Questo deve essere tenuto in considerazione in rapporto all’assunzione totale giornaliera di sodio da qualsiasi fonte da parte del paziente.
04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione
Non sono stati effettuati studi d’interazione. Inibitori dell’UGT1A1 La somministrazione concomitante di sacituzumab govitecan con inibitori dell’UGT1A1 può aumentare l’incidenza di reazioni avverse dovute al potenziale aumento dell’esposizione sistemica a SN-38. Sacituzumab govitecan deve essere impiegato con cautela nei pazienti che assumono inibitori dell’UGT1A1 (ed esempio, propofol, ketoconazolo, inibitori delle tirosin chinasi dell’EGFR).
Induttori dell’UGT1A1
L’esposizione a SN-38 può essere ridotta nei pazienti co-trattati con induttori dell’enzima UGT1A1. Sacituzumab govitecan deve essere impiegato con cautela nei pazienti che assumono induttori dell’UGT1A1 (ed esempio, carbamezapina, fenitoina, rifampicina, ritonavir e tipranavir).
In base ai dati limitati disponibili derivanti da pazienti che avevano ricevuto inibitori (n=16) o induttori (n=5) dell’UGT1A1 mentre erano trattati con sacituzumab govitecan, le esposizioni a SN-38 in questi pazienti erano comparabili a quelle dei pazienti che non avevano ricevuto inibitori o induttori dell’UGT1A1.
04.6 Gravidanza e allattamento
Donne in età fertile/Contraccezione maschile e femminile
Le donne in età fertile devono usare misure contraccettive efficaci durante il trattamento e fino a 6 mesi dopo l’ultima dose.
I pazienti di sesso maschile con partner femminili in età fertile devono usare misure contraccettive efficaci durante il trattamento con sacituzumab govitecan e fino a 3 mesi dopo l’ultima dose.
Non sono disponibili dati sull’uso di sacituzumab govitecan nelle donne in gravidanza. Tuttavia, in base al suo meccanismo d’azione, sacituzumab govitecan può causare teratogenicità e/o mortalità embrio-fetale se somministrato durante la gravidanza. Sacituzumab govitecan contiene un componente genotossico, l’SN-38, e colpisce le cellule in rapida divisione.
Sacituzumab govitecan non deve essere usato durante la gravidanza a meno che le condizioni cliniche della donna rendano necessario il trattamento con sacituzumab govitecan.
Lo stato di gravidanza delle donne in età fertile deve essere accertato prima dell’inizio della terapia con sacituzumab govitecan.
Le donne che iniziano una gravidanza devono immediatamente rivolgersi al medico. Allattamento Non è noto se sacituzumab govitecan o i suoi metaboliti siano escreti nel latte materno. Il rischio per i neonati/lattanti non può essere escluso. L’allattamento deve essere interrotto durante il trattamento con sacituzumab govitecan e per 1 mese dopo l’ultima dose.
Fertilità
Sulla base dei risultati degli studi sugli animali, sacituzumab govitecan può compromettere la fertilità nelle donne in età fertile (vedere paragrafo 5.3). Non sono disponibili dati sull’effetto di sacituzumab govitecan sulla fertilità umana.
04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
Sacituzumab govitecan altera lievemente la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari, per es., capogiro, stanchezza (vedere paragrafo 4.8).
04.8 Effetti indesiderati
Riassunto del profilo di sicurezza
Le reazioni avverse più comuni nei pazienti trattati con sacituzumab govitecan sono state: neutropenia (67,6%), nausea (62,6%), diarrea (62,5%), stanchezza (61,5%), alopecia (45,6%), anemia (40,7%), stipsi (36,2%), vomito (33,6%), appetito ridotto (25,7%), dispnea (22,1%) e dolore addominale (20,2%).
Le reazioni avverse di grado 3 o superiore più comuni sono state neutropenia (50,7%),
leucopenia (10,5%), diarrea (10,3%), anemia (9,3%), stanchezza (6,8%), neutropenia febbrile (6,1%), ipofosfatemia (4,2%), dispnea (3,1%), linfopenia (2,9%), dolore addominale (2,8%), nausea (2,8%), vomito (2,5%), ipokaliemia (2,5%), polmonite (2,3%) e aspartato aminotransferasi aumentata (2,2%).
Le reazioni avverse gravi più frequentemente riportate nei pazienti trattati con sacituzumab govitecan sono state neutropenia febbrile (4,8%), diarrea (3,9%), neutropenia (2,6%) e polmonite (2%).
Tabella delle reazioni avverse
Le frequenze delle reazioni avverse si basano sui dati aggregati di tre studi clinici su 688 pazienti trattati con sacituzumab govitecan 10 mg/kg di peso corporeo per il trattamento di cancro della mammella triplo negativo e HR+/HER2– metastatico. L’esposizione mediana a sacituzumab govitecan è stata di 4,63 mesi.
Le frequenze delle reazioni avverse si basano sulle frequenze degli eventi avversi per tutte le cause, in cui una percentuale degli eventi per una reazione avversa può avere altre cause diverse da sacituzumab govitecan, come la malattia, altri medicinali o cause non correlate. La severità delle reazioni avverse al farmaco è stata valutata secondo i criteri comuni di terminologia per gli eventi avversi (Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE): grado 1 = lieve, grado 2 = moderata, grado 3 = severa, grado 4 = rischiosa per la vita e grado 5 = morte.
Le reazioni avverse sono elencate in base alla classificazione per sistemi e organi e in base alla frequenza. Le frequenze sono definite come segue: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1 000, < 1/100), raro (≥ 1/10 000, < 1/1 000), molto raro (< 1/10 000) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All’interno di ogni categoria di frequenza, le reazioni avverse sono presentate in ordine di severità decrescente.
Tabella 2: Elenco delle reazioni avverse
|
Classificazione per organi e sistemi (SOC) |
Frequenza | Reazioni avverse |
| Infezioni ed infestazioni | ||
| Molto comune |
Infezione delle vie urinarie Infezione delle vie respiratorie superiori |
|
| Comune |
Sepsi Polmonite Influenza Bronchite Nasofaringite Sinusite Herpes orale |
|
| Patologie del sistema emolinfopoietico | ||
| Molto comune |
Neutropenia1 Anemia2 Leucopenia3 Linfopenia4 |
|
| Comune | Neutropenia febbrile | |
| Trombocitopenia5 | ||
| Disturbi del sistema immunitario | ||
| Molto comune | Ipersensibilità6 | |
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione | ||
| Molto comune |
Appetito ridotto Ipokaliemia Ipomagnesiemia |
|
| Comune |
Disidratazione Iperglicemia Ipofosfatemia Ipocalcemia Iponatremia |
|
| Disturbi psichiatrici | ||
| Molto comune | Insonnia | |
| Comune | Ansia | |
| Patologie del sistema nervoso | ||
| Molto comune |
Cefalea Capogiro |
|
| Comune | Disgeusia | |
| Patologie vascolari | ||
| Comune | Ipotensione | |
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | ||
| Molto comune | Dispnea7 Tosse | |
| Comune |
Epistassi Tosse produttiva Rinorrea Congestione nasale Sindrome delle vie aeree superiori con tosse |
|
| Patologie gastrointestinali | ||
| Molto comune |
Diarrea Vomito Nausea Stipsi Dolore addominale |
|
| Comune |
Colite neutropenica8 Colite Stomatite Dolore addominale superiore Dispepsia Malattia da reflusso gastroesofageo Distensione dell’addome |
|
| Non comune | Enterite | |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | ||
| Molto comune |
Alopecia Eruzione cutanea Prurito |
|
| Comune |
Eruzione maculo-papulosa Iperpigmentazione cutanea Dermatite acneiforme Cute secca |
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| Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo | ||
| Molto comune |
Dolore dorsale Artralgia |
|
| Comune |
Dolore toracico muscolo-scheletrico Spasmi muscolari |
|
| Patologie renali e urinarie | ||
| Comune |
Ematuria Proteinuria Disuria |
|
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione | ||
| Molto comune | Stanchezza9 | |
| Comune |
Dolore Brividi |
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| Esami diagnostici | ||
| Comune |
Peso diminuito Fosfatasi alcalina ematica aumentata Tempo di tromboplastina parziale attivata prolungato Latticodeidrogenasi ematica aumentata |
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| Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura | ||
| Non comune | Reazione correlata a infusione | |
Include i seguenti termini preferiti: neutropenia, conta dei neutrofili diminuita.
Include i seguenti termini preferiti: anemia, emoglobina diminuita, conta eritrocitaria diminuita.
Include i seguenti termini preferiti: leucopenia, conta dei leucociti diminuita.
Include i seguenti termini preferiti: linfopenia, conta linfocitaria diminuita.
Include i seguenti termini preferiti: trombocitopenia, conta delle piastrine diminuita.
Eventi di ipersensibilità segnalati fino alla fine del giorno successivo alla somministrazione del trattamento. Sono inclusi gli eventi codificati secondo i seguenti termini preferiti: dispnea, ipotensione, rossore, eritema, fastidio al torace, rinite allergica, respiro sibilante, edema, orticaria, reazione anafilattica, ulcerazione della bocca, esfoliazione cutanea, lingua tumefatta, tensione della gola.
Include i seguenti termini preferiti: dispnea, dispnea da sforzo.
Include il termine preferito colite neutropenica ed eventi riportati come tiflite.
Include i seguenti termini preferiti: stanchezza, astenia.
Descrizione di reazioni avverse selezionate
Neutropenia
Il tempo mediano all’insorgenza della neutropenia (inclusa neutropenia febbrile) dopo l’inizio del primo ciclo di trattamento è stato 16 giorni. La durata mediana della neutropenia è stata 8 giorni.
La neutropenia si è verificata nel 67,6% (465/688) dei pazienti trattati con sacituzumab govitecan, inclusa neutropenia di grado 3-4 nel 50,7% dei pazienti. La neutropenia è stata la causa di riduzione della dose nel 12,4%dei pazienti. La colite neutropenica è stata osservata nell’1% (7/688) dei pazienti.
La neutropenia febbrile si è verificata nel 6,1% (42/688) dei pazienti trattati con sacituzumab govitecan. La neutropenia febbrile è stata la causa di riduzione della dose nel 2,9% dei pazienti.
Uso in pazienti con ridotta attività della UGT1A1
L’incidenza della neutropenia di grado 3-4 è stata del 60,6% (43/71) nei pazienti omozigoti per l’allele UGT1A1*28, del 52,9% (144/272) nei pazienti eterozigoti per l’allele UGT1A1*28 e del 49,1% (140/285) nei pazienti omozigoti per l’allele wild-type. L’incidenza della neutropenia febbrile di grado 3-4 è stata del 14,1% (10/71) nei pazienti omozigoti per l’allele UGT1A1*28, del 5,9% (16/272) nei pazienti eterozigoti per l’allele UGT1A1*28 e del 4,6% (13/285) nei pazienti omozigoti per l’allele wild-type. L’incidenza dell’anemia di grado 3-4 è stata del 15,5% (11/71) nei pazienti omozigoti per l’allele UGT1A1*28, del 7,4% (20/272) nei pazienti eterozigoti per l’allele UGT1A1*28 e dell’8,1% (23/285) nei pazienti omozigoti per l’allele wild-type.
Nei pazienti omozigoti per l’allele UGT1A1*28 e nei pazienti eterozigoti per l’allele UGT1A1*28 è stata osservata un’insorgenza mediana di neutropenia e di anemia più precoce che nei pazienti omozigoti per l’allele wild-type.
Diarrea
Il tempo mediano all’insorgenza della diarrea dopo l’inizio del primo ciclo di trattamento è stato 13 giorni. La durata mediana della diarrea è stata 8 giorni.
La diarrea si è verificata nel 62,5% (430/688) dei pazienti trattati con sacituzumab govitecan. Eventi di grado 3 si sono verificati nel 10,3% (71/688) dei pazienti. Tre pazienti su 688 (< 1%) hanno interrotto il trattamento a causa della diarrea.
Ipersensibilità
Reazioni da ipersensibilità segnalate fino alla fine del giorno successivo alla somministrazione si sono verificate nel 33,0% (227/688) dei pazienti trattati con sacituzumab govitecan. Ipersensibilità di grado 3 e maggiore si è verificata nell’1,7% (12/688) dei pazienti trattati con sacituzumab govitecan. L’incidenza delle reazioni da ipersensibilità che hanno comportato l’interruzione definitiva della terapia con sacituzumab govitecan è stata dello 0,1% (1/688).
Immunogenicità
Negli studi clinici in pazienti trattati con sacituzumab govitecan, 9 (1,1%) pazienti su 785 hanno sviluppato anticorpi contro sacituzumab govitecan; 6 di questi pazienti (lo 0,8% di tutti i pazienti trattati con sacituzumab govitecan) hanno presentato anticorpi neutralizzanti contro sacituzumab govitecan.
Popolazioni speciali
Non vi è stata alcuna differenza nel tasso di interruzioni dovute agli eventi avversi tra i pazienti di età pari o superiore a 65 anni e i pazienti più giovani con mTNBC. È stato osservato un tasso di interruzioni dovute alle reazioni avverse più elevato nei pazienti di età pari o superiore a 65 anni (14%) rispetto ai pazienti più giovani (3%) con cancro della mammella HR+/HER2– metastatico. Il tasso di incidenza degli eventi avversi gravi è stato più elevato nei pazienti di età pari o superiore a 75 anni (67%) rispetto ai pazienti di età pari o superiore a 65 anni (43%) e ai pazienti di età inferiore a 65 anni (24%) con cancro della mammella HR+/HER2– metastatico.
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V.
04.9 Sovradosaggio
Negli studi clinici dosi fino a 18 mg/kg (circa 1,8 volte la dose massima raccomandata di 10 mg/kg di peso corporeo) hanno determinato una maggiore incidenza di neutropenia severa.
In caso di sovradosaggio, i pazienti devono essere attentamente monitorati per individuare eventuali segni e sintomi di reazioni avverse, in particolare neutropenia severa, e deve essere avviato il trattamento appropriato.
05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
05.1 Proprietà farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica: agenti antineoplastici, anticorpi monoclonali e coniugati anticorpo- farmaco, altri anticorpi monoclonali, codice ATC: L01FX17.
Meccanismo d’azione
Sacituzumab govitecan si lega alle cellule tumorali che esprimono l’antigene Trop-2 e viene internalizzato con successivo rilascio di SN-38 da un linker idrolizzabile. L’SN-38 interagisce con la topoisomerasi I e previene la ri-legatura delle rotture del filamento singolo indotte dalla topoisomerasi I. Il conseguente danno al DNA porta all’apoptosi e alla morte cellulare.
Efficacia e sicurezza clinica
Cancro della mammella triplo negativo non resecabile o metastatico (ASCENT)
L’efficacia e la sicurezza di sacituzumab govitecan sono state valutate nello studio ASCENT (IMMU- 132-05), uno studio di fase 3, internazionale, multicentrico, in aperto, randomizzato, condotto su 529 pazienti con cancro della mammella triplo negativo metastatico o localmente avanzato (mTNBC) non resecabile, recidivante dopo almeno due precedenti chemioterapie (nessun limite superiore) per il cancro della mammella. Se la malattia non resecabile, localmente avanzata o metastatica si era manifestata entro 12 mesi dal termine della chemioterapia la terapia adiuvante precoce o la terapia neoadiuvante per malattie più limitate sono state identificate come uno dei regimi precedenti necessari. Tutti i pazienti erano stati precedentemente trattati con un taxano nel contesto adiuvante, neoadiuvante o allo stadio avanzato, salvo controindicazioni o intolleranza ai taxani. Era consentito l’uso di inibitori della poli-ADP ribosio polimerasi (PARP) come una delle due chemioterapie precedenti per i pazienti con una documentata mutazione dei geni BRCA1/BRCA2 della linea germinale.
I pazienti sono stati randomizzati (1:1) a ricevere sacituzumab govitecan 10 mg/kg tramite infusione endovenosa il giorno 1 e il giorno 8 di un ciclo di trattamento di 21 giorni oppure un trattamento scelto dal medico (Treatment of Physician’s Choice, TPC) alla relativa dose calcolata secondo l’area della superficie corporea e seguendo le informazioni sul prodotto approvate. Il trattamento stabilito dal medico è stato selezionato dallo sperimentatore prima della randomizzazione tra i seguenti regimi in monoterapia: eribulina (n=139), capecitabina (n=33), gemcitabina (n=38) o vinorelbina (ad eccezione dei pazienti con neuropatia ≥ grado 2, n=52). Erano idonei i pazienti con metastasi cerebrali stabili (pre-trattati, non in progressione, non in terapia con anticonvulsivanti e che assumevano dosi stabilizzate di corticosteroidi da almeno 2 settimane). L’imaging a risonanza magnetica (RM) per determinare la presenza di metastasi cerebrali era richiesto solo per i pazienti con metastasi cerebrali note o sospette. Sono stati esclusi i pazienti con sindrome di Gilbert nota, coinvolgimento osseo esclusivo, anamnesi nota di angina instabile, infarto miocardico o insufficienza cardiaca congestizia, malattia infiammatoria intestinale cronica in fase attiva o perforazione gastrointestinale (GI), virus dell’immunodeficienza umana (HIV), infezione da epatite B o C attiva, pazienti a cui era stato somministrato un vaccino vivo nei 30 giorni precedenti o che avevano ricevuto in precedenza irinotecan.
I pazienti sono stati trattati fino a progressione della malattia o a tossicità inaccettabile. L’endpoint di efficacia primario era la sopravvivenza libera da progressione (progression-free survival, PFS) in pazienti senza metastasi cerebrali al basale (BMNeg) valutata mediante revisione centrale indipendente in cieco (blinded, independent, centralised review, BICR) da parte di un gruppo di radiologi esperti nell’applicazione dei Criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (RECIST) v1.1. Gli endpoint di efficacia secondari includevano la PFS valutata mediante BICR nella popolazione complessiva, costituita da tutti i pazienti con e senza metastasi cerebrali, la sopravvivenza globale (overall survival, OS), il tasso di risposta obiettiva (objective response rate, ORR) e la durata della risposta (duration of response, DOR).
L’analisi primaria è stata eseguita su 235 pazienti BMNeg nel gruppo sacituzumab govitecan e 233 pazienti BMNeg nel gruppo TPC. L’analisi della popolazione complessiva ha incluso 267 pazienti BMNeg nel gruppo sacituzumab govitecan e 262 pazienti BMNeg nel gruppo TPC.
Le caratteristiche demografiche e basali della popolazione complessiva (n=529) erano: età mediana 54 anni (intervallo: 27–82 anni) e l’81% aveva meno di 65 anni, il 99,6% erano donne, il 79% bianco, il 12% nero, il numero mediano di terapie sistemiche precedenti era 4, il 69% aveva ricevuto 2 o 3 chemioterapie precedenti, il 31% aveva ricevuto > 3 chemioterapie precedenti, il 42% aveva metastasi epatiche, il 12% aveva o aveva avuto metastasi cerebrali, l’8% era positivo per la mutazione del gene BRCA1/BRCA2; lo stato BRCA era disponibile per 339 pazienti. All’ingresso nello studio, tutti i pazienti avevano un performance status secondo l’ECOG di 0 (43%) o 1 (57%). Il tempo mediano dalla diagnosi di stadio 4 all’ingresso nello studio è stato 16,2 mesi (intervallo: da -0,4 a 202,9 mesi). Le chemioterapie precedenti più frequenti erano ciclofosfamide (83%), antracicline (83%) inclusa doxorubicina (53%), paclitaxel (78%), carboplatino (65%), capecitabina (67%), gemcitabina (36%), docetaxel (35%) ed eribulina (33%). Nel complesso, il 29% dei pazienti era stato precedentemente trattato con una terapia anti-PD-1/PD-L1. Nella popolazione complessiva, il 13% dei pazienti nel gruppo sacituzumab govitecan aveva ricevuto solo 1 precedente linea di terapia sistemica nel contesto metastatico.
I risultati di efficacia nella popolazione BMNeg hanno mostrato un miglioramento statisticamente significativo della PFS e della OS nei pazienti trattati con sacituzumab govitecan rispetto a TPC con un rapporto di rischio (HR), rispettivamente, di 0,41 (n=468; IC al 95%: 0,32, 0,52; valore p< 0,0001) e di 0,48 (n=468; IC al 95%: 0,38, 0,59; valore p< 0,0001). La PFS mediana è stata di 5,6 mesi vs
1,7 mesi; la OS mediana è stata di 12,1 mesi vs 6,7 mesi, nei pazienti trattati rispettivamente con sacituzumab govitecan e con TPC.
I risultati di efficacia nella popolazione complessiva erano in linea con quelli della popolazione BMNeg nell’analisi finale pre-specificata (data limite 11 marzo 2020) e sono riassunti nella Tabella 3.
Tabella 3: Endpoint di efficacia (popolazione complessiva) – Analisi finale pre-specificata
| Analisi finale pre-specificata (data limite 11 marzo 2020) | ||
| Sacituzumab govitecan n=267 |
Trattamento stabilito dal medico (TPC) n=262 |
|
| Sopravvivenza libera da progressione1 | ||
| Numero di eventi (%) | 190 (71,2) | 171 (65,3) |
| PFS mediana in mesi (IC al 95%) |
4,8 (4,1, 5,8) |
1,7 (1,5, 2,5) |
| Rapporto di rischio (IC al 95%) | 0,43 (0,35, 0,54) | |
| Valore p2 | < 0,0001 | |
| Sopravvivenza globale | ||
| Numero di morti (%) | 179 (67,0) | 206 (78,6) |
| OS mediana in mesi (IC al 95%) |
11,8 (10,5, 13,8) |
6,9 (5,9, 7,7) |
| Rapporto di rischio (IC al 95%) | 0,51 (0,41, 0,62) | |
| Valore p2 | < 0,0001 | |
| Tasso di risposta globale (ORR) | ||
| Numero di responder (%) | 83 (31) | 11 (4) |
| Rapporto di probabilità (IC al 95%) | 10,99 (5,66, 21,36) | |
| Valore p3 | < 0,0001 | |
| Risposta completa, n (%) | 10 (4) | 2 (1) |
| Risposta parziale, n (%) | 73 (27) | 9 (3) |
| Durata della risposta (DOR) | ||
| DOR mediana in mesi (IC al 95%) |
6,3 (5,5, 9,0) |
3,6 (2,8, NE) |
La PFS è definita come il tempo dalla data della randomizzazione alla data della prima progressione radiologica della malattia o della morte per qualsiasi causa, a seconda di quale si è verificata prima.
Test dei ranghi logaritmici stratificato aggiustato per i fattori di stratificazione: numero di chemioterapie precedenti, presenza di metastasi cerebrali note al momento dell’ingresso nello studio e regione.
In base al test di Cochran-Mantel-Haenszel.
IC = Intervallo di confidenza.
In un’analisi di efficacia aggiornata (chiusura finale del database 25 febbraio 2021), i risultati erano in linea con l’analisi finale pre-specificata. La PFS mediana mediante BICR è stata, rispettivamente, di 4,8 mesi vs 1,7 mesi nei pazienti trattati con sacituzumab govitecan e TPC (HR di 0,41; IC al 95%: 0,33, 0,52). La OS mediana è stata, rispettivamente, di 11,8 mesi vs 6,9 mesi (HR di 0,51; IC al 95%: 0,42, 0,63). Le curve di Kaplan-Meier per la PFS aggiornata valutata mediante BICR e la OS sono presentate nelle Figure 1 e 2.
Trodelvy TPC
<.. image removed ..> Probabilità di PFS (%)
Figura 1: Sopravvivenza libera da progressione (popolazione complessiva; chiusura finale del database 25 febbraio 2021) in base alla BICR
| Censurato | |||||||||||
| Numero di pazienti a rischio | Tempo (mesi) | ||||||||||
| Trodelvy 267 184 | 135 | 82 | 55 | 34 | 23 | 17 | 11 | 8 | 5 | 1 | 0 |
| TPC 262 86 | 36 | 12 | 6 | 3 | 1 | 1 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
Trodelvy TPC
<.. image removed ..> Probabilità di OS (%)
Figura 2: Sopravvivenza globale (popolazione complessiva; chiusura finale del database 25 febbraio 2021)
| Censurato | ||||||||||||||
| Numero di pazienti a rischio | Tempo (mesi) | |||||||||||||
| Trodelvy 267 250 | 232 | 209 | 178 | 152 | 125 | 108 79 | 62 | 49 | 37 | 25 | 14 | 7 | 2 | 0 |
| TPC 262 222 | 174 | 132 | 101 | 66 | 54 | 45 34 | 31 | 26 | 12 | 7 | 3 | 2 | 0 | 0 |
Analisi di sottogruppo
Nelle analisi dei sottogruppi, i miglioramenti della PFS e della OS nei pazienti trattati con sacituzumab govitecan, rispetto al TPC, erano simili in tutti i rispettivi sottogruppi di pazienti indipendentemente da età, razza, stato BRCA, numero di precedenti terapie sistemiche totali (2 e >2, 2-3 e >3) e nel contesto metastatico (1 e >1), precedente terapia con antraciclina o anti-PDL1 e metastasi epatiche.
Metastasi cerebrali
Un’analisi esplorativa della PFS e della OS nei pazienti con metastasi cerebrali stabili, precedentemente trattate, hanno prodotto, rispettivamente, un HR stratificato di 0,65 (n=61; IC al 95%: 0,35, 1,22) e di 0,87 (n=61; IC al 95%: 0,47; 1,63). La PFS mediana è stata di 2,8 mesi vs
1,6 mesi, la OS mediana di 6,8 mesi vs 7,5 mesi nei pazienti trattati con sacituzumab govitecan e TPC, rispettivamente.
Espressione di Trop-2
Sono state condotte altre analisi di sottogruppo per valutare l’efficacia in riferimento ai livelli di espressione tumorale di Trop-2 e i risultati erano coerenti tra i differenti metodi di misurazione utilizzati. Nei pazienti con bassi livelli di Trop-2, utilizzando il punteggio H della membrana per quartili, il beneficio di sacituzumab govitecan rispetto al TPC è stato dimostrato sia per la PFS, (HR 0,64; IC al 95%: 0,37, 1,11) che per la OS (HR 0,71; IC al 95%: 0,42, 1,21).
Cancro della mammella positivo ai recettori ormonali e negativo per il recettore di tipo 2 del fattore di crescita epidermico umano non resecabile o metastatico (TROPiCS-02) L’efficacia di sacituzumab govitecan è stata valutata in uno studio multicentrico, in aperto, randomizzato TROPiCS-02 (IMMU-132-09) condotto su 543 pazienti con cancro della mammella HR+/HER2– (IHC 0, IHC 1+ o IHC 2+/ISH–) localmente avanzato o metastatico non resecabile la cui malattia aveva mostrato progressione dopo le seguenti terapie in qualsiasi contesto: un inibitore di CDK 4/6, terapia endocrina e un taxano; i pazienti avevano ricevuto almeno due chemioterapie precedenti nel contesto metastatico (una delle quali poteva essere nel contesto neoadiuvante o adiuvante se progressione o ricorrenza si erano verificate entro 12 mesi dal completamento della chemioterapia). Sono stati esclusi dallo studio i pazienti con coinvolgimento osseo esclusivo, malattia infiammatoria intestinale cronica in fase attiva e anamnesi nota di ostruzione intestinale, anamnesi nota di angina instabile, infarto miocardico o insufficienza cardiaca congestizia o infezione da epatite B o C attiva.
I pazienti sono stati randomizzati (1:1) a ricevere sacituzumab govitecan 10 mg/kg tramite infusione endovenosa il giorno 1 e il giorno 8 di un ciclo di trattamento di 21 giorni (n=272) oppure un trattamento scelto dal medico (Treatment of Physician’s Choice, TPC) (n=271). Il trattamento stabilito dal medico è stato selezionato dallo sperimentatore prima della randomizzazione tra i seguenti regimi in monoterapia: eribulina (n=130), vinorelbina (n=63), gemcitabina (n=56) o capecitabina (n=22). La randomizzazione è stata stratificata sulla base di regimi chemioterapici precedenti per la malattia metastatica (2 o 3-4), metastasi viscerale (si o no) e terapia endocrina nel contesto metastatico per almeno 6 mesi (si o no).
I pazienti sono stati trattati fino a progressione della malattia o a tossicità inaccettabile.
La misura principale degli esiti di efficacia era la PFS valutata mediante BICR secondo RECIST v1.1. Le altre misure degli esiti di efficacia erano OS, ORR mediante BICR e DOR mediante BICR.
L’età mediana della popolazione dello studio era 56 anni (intervallo 27-86 anni) e il 26% dei pazienti era di età pari o superiore a 65 anni. Quasi tutti i pazienti erano donne (99%). La maggior parte erano bianchi (67%), il 4% neri, il 3% asiatici e il 26% di popolazione non nota. I pazienti hanno ricevuto una mediana di 7 (intervallo 3-17) regimi sistemici precedenti in qualsiasi contesto e 3 (intervallo 0-8) regimi chemioterapici sistemici precedenti nel contesto metastatico. Circa il 42% dei pazienti aveva ricevuto 2 regimi chemioterapici precedenti per malattia metastatica a fronte del 58% di pazienti che ne aveva ricevuto da 3 a 4. La maggior parte dei pazienti aveva ricevuto terapia endocrina nel contesto metastatico per un periodo ≥ 6 mesi (86%). I pazienti presentavano un performance status secondo l’ECOG di 0 (44%) o 1 (56%). Il 95% aveva metastasi viscerali mentre il 4,6% metastasi cerebrali stabili precedentemente trattate.
Sacituzumab govitecan ha dimostrato di produrre un miglioramento statisticamente significativo della PFS valutata mediante BICR e della OS, rispetto al trattamento scelto dal medico. Il miglioramento della PFS mediante BICR e della OS è stato generalmente uniforme tra i sottogruppi pre-specificati. I risultati di efficacia sono riassunti nella Tabella 4.
Tabella 4. Endpoint di efficacia – Analisi finale pre-specificata
| Sacituzumab govitecan n=272 | TPC n=271 | |
| Sopravvivenza libera da progressione mediante BICR1 | ||
| Numero di eventi (%) | 170 (62,5%) | 159 (58,7%) |
| PFS mediana in mesi (IC al 95%) | 5,5 (4,2; 7,0) | 4,0 (3,1; 4,4) |
| Rapporto di rischio (IC al 95%) | 0,661 (0,529; 0,826) | |
| Valore p2 | 0,0003 | |
|
Tasso di PFS a 12 mesi, % (IC al 95%) |
21,3 (15,2; 28,1) | 7,1 (2,8; 13,9) |
| Sopravvivenza globale3 | ||
| Numero di eventi (%) | 191 (70,2%) | 199 (73,4%) |
| OS mediana in mesi (IC al 95%) | 14,4 (13,0; 15,7) | 11,2 (10,1; 12,7) |
| Rapporto di rischio (IC al 95%) | 0,789 (0,646; 0,964) | |
| Valore p2 | 0,0200 | |
| Tasso di risposta obiettiva mediante BICR3 | ||
| Numero di responder (%) | 57 (21,0%) | 38 (14,0%) |
|
Rapporto di probabilità (IC al 95%) |
1,625 (1,034; 2,555) | |
| Valore p | 0,0348 | |
1La PFS è definita come il tempo dalla data della randomizzazione alla data della prima progressione radiologica della malattia o della morte per qualsiasi causa, a seconda di quale si è verificata prima (chiusura finale del database 3 gennaio 2022).
2Test dei ranghi logaritmici stratificato aggiustato per i fattori di stratificazione: regimi chemioterapici precedenti per la malattia metastatica (2 o 3-4), metastasi viscerale (si o no) e terapia endocrina nel contesto metastatico per almeno 6 mesi (si o no).
3In base alla seconda analisi dell’OS intermedia (chiusura finale del database 1° luglio 2022).
4BICR = Revisione centrale indipendente in cieco; IC = Intervallo di confidenza.
In un’analisi dell’efficacia aggiornata con una durata mediana del follow-up di 12,8 mesi (chiusura finale del database 1° dicembre 2022), i risultati erano in linea con quelli dell’analisi finale pre- specificata. La PFS mediana mediante BICR è stata di 5,5 mesi nei pazienti trattati con sacituzumab govitecan e di 4,0 mesi nei pazienti che hanno ricevuto il trattamento scelto dal medico (HR di 0,65; IC al 95% 0,53; 0,81). L’OS mediana è stata, rispettivamente, di 14,5 mesi e 11,2 mesi (HR di 0,79; IC al 95% 0,65; 0,95). Le curve di Kaplan-Meier per la PFS mediante BICR e l’OS aggiornate sono presentate nelle Figure 3 e 4.
Trodelvy TPC
Censurato
Tempo (mesi)
Numero di pazienti a rischio
Trodelvy
TPC <.. image removed ..> Probabilità di sopravvivenza libera da progressione (%)
Figura 3: Sopravvivenza libera da progressione mediante BICR (chiusura finale del database 1 dicembre 2022) Trodelvy TPC
Censurato
Tempo (mesi)
Numero di pazienti a rischio
Trodelvy
TPC <.. image removed ..> Probabilità di sopravvivenza globale (%)
Figura 4: Sopravvivenza globale (chiusura finale del database 1 dicembre 2022)
Popolazione pediatrica
L’Agenzia europea dei medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli studi con sacituzumab govitecan in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica per il trattamento del cancro della mammella (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).
05.2 Proprietà farmacocinetiche
La farmacocinetica nel siero di sacituzumab govitecan e dell’SN-38 è stata valutata nello studio ASCENT condotto su una popolazione di pazienti con mTNBC che hanno ricevuto sacituzumab govitecan in monoterapia alla dose di 10 mg/kg di peso corporeo. I parametri farmacocinetici di sacituzumab govitecan e dell’SN-38 libero sono presentati nella Tabella 5.
Tabella 5: Riassunto dei parametri farmacocinetici medi (% VC) di sacituzumab govitecan e dell’SN-38 libero
| Sacituzumab govitecan | SN-38 libero | |
| Cmax [ng/mL] | 242 000 (22%) | 91 (65%) |
| AUC0-168 [ng*h/mL] | 5 560 000 (24%) | 2 730 (41%) |
Cmax: concentrazione sierica massima
AUC0-168: area sotto la curva di concentrazione sierica in 168 ore
Distribuzione
Sulla base dell’analisi farmacocinetica di popolazione, il volume di distribuzione stimato allo stato stazionario di sacituzumab govitecan è stato di 3,58 L.
Eliminazione
L’emivita mediana di eliminazione (t1/2) di sacituzumab govitecan e dell’SN-38 libero nei pazienti con cancro della mammella triplo negativo metastatico è stata, rispettivamente, di 23,4 e17,6 ore. Sulla base dell’analisi farmacocinetica di popolazione, la clearance di sacituzumab govitecan è di 0,128 L/ora.
Metabolismo
Non sono stati condotti studi sul metabolismo di sacituzumab govitecan.
L’SN-38 (la piccola molecola componente di sacituzumab govitecan) è metabolizzato dalla UGT1A1. Popolazioni speciali Le analisi di farmacocinetica nei pazienti trattati con sacituzumab govitecan (n=789) non hanno identificato un effetto dell’età, della razza e della compromissione renale lieve o moderata sulla farmacocinetica di sacituzumab govitecan.
Compromissione renale
È noto che l’eliminazione renale contribuisce in minima parte all’escrezione dell’SN-38, il determinante a basso peso molecolare di sacituzumab govitecan. Non ci sono dati sulla farmacocinetica di sacituzumab govitecan nei pazienti con compromissione renale severa o malattia renale allo stadio terminale (CrCl < 15 mL/min).
Compromissione epatica
L’esposizione a sacituzumab govitecan nei pazienti con compromissione epatica lieve (bilirubina ≤ ULN e AST > ULN o bilirubina da > 1,0 a ≤ 1,5 ULN e AST di qualsiasi livello; n=257) è simile a quella dei pazienti con funzione epatica normale (bilirubina e AST ≤ ULN; n=526).
L’esposizione a sacituzumab govitecan e l’esposizione all’SN-38 libero nei pazienti con compromissione epatica moderata o severa non sono note.
05.3 Dati preclinici di sicurezza
L’SN-38 si è dimostrato clastogeno in un test in vitro del micronucleo di mammifero su cellule ovariche di criceto cinese e non è stato mutageno in un test in vitro di mutazione revertante in batteri (Ames).
In uno studio di tossicità a dose ripetuta in scimmie cinomolgo, la somministrazione endovenosa di sacituzumab govitecan ha causato atrofia dell’endometrio, emorragia uterina, atresia follicolare aumentata dell’ovaio e atrofia delle cellule epiteliali della vagina a dosi ≥ 60 mg/kg (1,9 volte la dose raccomandata nell’uomo di 10 mg/kg in base all’allometria del peso corporeo).
I dati non clinici sul nuovo eccipiente MES non hanno rivelato alcun rischio particolare per l’uomo in base agli studi convenzionali di tossicità a dose ripetuta e di genotossicità.
INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
Acido 2-(N-morfolino)-etansolfonico (MES) Polisorbato 80 (E433) Trealosio diidrato
06.2 Incompatibilità
Questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali ad eccezione di quelli menzionati nel paragrafo 6.6.
06.3 Periodo di validità
Flaconcino non aperto 3 anni.
Dopo la ricostituzione La soluzione ricostituita deve essere utilizzata immediatamente per preparare la soluzione per infusione diluita. Se non si usa immediatamente, la sacca per infusione contenente la soluzione diluita può essere conservata in frigorifero (2 °C – 8 °C) per un massimo di 24 ore al riparo dalla luce.
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
Conservare in frigorifero (2 °C – 8 °C). Non congelare.
Tenere il flaconcino nell’imballaggio esterno per proteggere il medicinale dalla luce.
Per le condizioni di conservazione dopo la ricostituzione e la diluizione vedere paragrafo 6.3.
06.5 Natura e contenuto della confezione
Flaconcino da 50 mL in vetro di tipo I, trasparente, incolore, con un tappo in butile elastomerico e sigillato con una ghiera a strappo in alluminio contenente 200 mg di sacituzumab govitecan.
Ogni confezione contiene un flaconcino.
06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione
Trodelvy è un medicinale citotossico. Seguire le procedure speciali per la manipolazione e lo smaltimento applicabili.
Ricostituzione
Calcolare la dose necessaria (mg) di Trodelvy in rapporto al peso corporeo del paziente all’inizio di ciascun ciclo di trattamento (o più spesso se il peso del paziente varia di oltre il 10% dalla somministrazione precedente).
Attendere che il numero necessario di flaconcini raggiunga la temperatura ambiente (20 °C – 25 °C).
Iniettare lentamente 20 mL di soluzione iniettabile di cloruro di sodio 9 mg/mL (0,9%) in ciascun flaconcino utilizzando una siringa sterile. Si otterrà una concentrazione di 10 mg/mL.
Scuotere leggermente i flaconcini e attendere 15 minuti fino a dissoluzione. Non agitare. Il medicinale deve essere ispezionato visivamente per rilevare l’eventuale presenza di particelle o alterazioni del colore prima della somministrazione. La soluzione deve essere priva di particelle visibili, trasparente e di colore giallo. Non utilizzare la soluzione ricostituita se è torbida o presenta alterazioni del colore.
Usare immediatamente per preparare una soluzione per infusione diluita.
Diluizione
Calcolare il volume della soluzione ricostituita necessario per ottenere la dose appropriata in base al peso corporeo del paziente.
Stabilire il volume finale della soluzione per infusione per somministrare la dose appropriata di sacituzumab govitecan in un intervallo di concentrazione compreso tra 1,1 mg/mL e 3,4 mg/mL.
Prelevare dalla sacca per infusione finale ed eliminare un volume di soluzione iniettabile di cloruro di sodio 9 mg/mL (0,9%) equivalente al volume necessario della soluzione ricostituita.
Prelevare con una siringa la quantità calcolata di soluzione ricostituita dal/i flaconcino/i. Eliminare tutta la soluzione rimasta nel/i flaconcino/i.
Per ridurre la formazione di schiuma, iniettare lentamente il volume necessario di soluzione ricostituita in una sacca per infusione in cloruro polivinilico, poliolefina (polipropilene e/o polietilene) o etilene vinil acetato. Non agitare il contenuto.
Se necessario, aggiustare il volume nella sacca per infusione con soluzione iniettabile di cloruro di sodio 9 mg/mL (0,9%) per ottenere una concentrazione compresa tra 1,1 mg/mL e 3,4 mg/mL. Utilizzare solo soluzione iniettabile di cloruro di sodio 9 mg/mL (0,9%), poiché non è stata determinata la stabilità del medicinale ricostituito con altre soluzioni per infusione.
Se non si usa immediatamente, la sacca per infusione contenente la soluzione diluita può essere conservata in frigorifero (2 °C – 8 °C) per un massimo di 24 ore al riparo dalla luce. Non congelare. Dopo la refrigerazione, somministrare la soluzione diluita a una temperatura ambiente massima di 25 °C entro 8 ore (incluso il tempo dell’infusione).
Somministrazione
Somministrare Trodelvy mediante infusione endovenosa. Proteggere la sacca per infusione dalla luce. La sacca per infusione deve essere coperta durante l’infusione fino a completa somministrazione. Non è necessario coprire i tubi della linea d’infusione o utilizzare tubi che proteggano dalla luce durante l’infusione.
Può essere utilizzata una pompa per infusione.
Non miscelare o somministrare Trodelvy con altri medicinali nella stessa linea d’infusione.
Al termine dell’infusione, lavare la linea endovenosa con 20 mL di soluzione iniettabile di cloruro di sodio 9 mg/mL (0,9%).
Smaltimento
Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.
07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio
Gilead Sciences Ireland UC Carrigtohill County Cork, T45 DP77 Irlanda
08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio
EU/1/21/1592/001
09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione
Data della prima autorizzazione: 22 novembre 2021
10.0 Data di revisione del testo
Documento messo a disposizione da A.I.FA. in data: 11/08/2023
PRESCRIVIBILITÀ ED INFORMAZIONI PARTICOLARI
Informazioni aggiornate al: 21/01/2024
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Trodelvy – ev 1 flac polv 200 mg (Sacituzumab Govitecan)
Classe H: Nota AIFA: Nessuna Ricetta: Ospedaliero Tipo: Ospedaliero Info: Alcune indicazioni terapeutiche non sono rimborsate dal SSN, Farmaco soggetto a monitoraggio addizionale. Segnalare eventi avversi (Art 23 Regolamento (CE) 726/2004), Obbligatoria la compilazione di scheda di monitoraggio AIFA per le prescrizioni SSN ATC: L01FX17 AIC: 049780012 Prezzo: 1702,22 Ditta: Gilead Sciences Srl