Vildagliptin E Metformina Krka
Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto
Vildagliptin E Metformina Krka: ultimo aggiornamento pagina: (Fonte: A.I.FA.)
01.0 Denominazione del medicinale
Vildagliptin e metformina Krka 50 mg/850 mg compresse rivestite con film Vildagliptin e metformina Krka 50 mg/1000 mg compresse rivestite con film
02.0 Composizione qualitativa e quantitativa
Vildagliptin e metformina Krka 50 mg/850 mg compresse rivestite con film Ogni compressa rivestita con film contiene 50 mg di vildagliptin e 850 mg di metformina cloridrato.
Vildagliptin e metformina Krka 50 mg/1000 mg compresse rivestite con film Ogni compressa rivestita con film contiene 50 mg di vildagliptin e 1000 mg di metformina cloridrato. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
03.0 Forma farmaceutica
Compressa rivestita con film (compressa)
Vildagliptin e metformina Krka 50 mg/850 mg compresse rivestite con film
Compresse rivestite con film giallo brunastro, ovali, biconvesse, contrassegnate con V1 su un lato della compressa. Dimensioni della compressa: circa 20 x 11 mm.
Vildagliptin e metformina Krka 50 mg/1000 mg compresse rivestite con film
Compresse rivestite con film giallo brunastro, ovali, biconvesse, contrassegnate con V2 su un lato della compressa. Dimensioni della compressa: circa 21 x 11 mm.
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
Vildagliptin e metformina Krka è indicato nei pazienti adulti con diabete mellito di tipo 2, in aggiunta alla dieta e all’esercizio fisico, per migliorare il controllo glicemico: in pazienti che non sono adeguatamente controllati con la sola metformina cloridrato;
in pazienti che sono già stati trattati con una associazione di vildagliptin e metformina cloridrato, somministrate come compresse separate; in associazione con altri medicinali per il trattamento del diabete quando questi medicinali non forniscono un adeguato controllo glicemico (per i dati disponibili sulle diverse associazioni vedere i paragrafi 4.4, 4.5 e 5.1).
04.2 Posologia e modo di somministrazione
Posologia
Adulti con normale funzione renale (GFR ≥ 90 ml/min)
La dose di terapia anti-iperglicemica con Vildagliptin e metformina Krka deve essere individualizzata sulla base dell’attuale regime terapeutico del paziente, dell’efficacia e della tollerabilità, senza superare la dose massima giornaliera raccomandata di 100 mg di vildagliptin. Vildagliptin e metformina Krka può essere iniziato o con la compressa da 50 mg/850 mg o con la compressa da 50 mg/1000 mg due volte al giorno, una compressa al mattino e l’altra alla sera.
Per pazienti non adeguatamente controllati alla dose massima tollerata di metformina in monoterapia: La dose iniziale di Vildagliptin e metformina Krka deve fornire 50 mg di vildagliptin due volte al giorno (100 mg di dose totale giornaliera), più la dose di metformina già in uso.
Per pazienti che passano da una co-somministrazione di vildagliptin e metformina in compresse separate: Vildagliptin e metformina Krka deve essere iniziato con la dose di vildagliptin e metformina già in uso.
Per pazienti non adeguatamente controllati con la duplice associazione con metformina e una sulfonilurea: Le dosi di Vildagliptin e metformina Krka devono fornire 50 mg di vildagliptin due volte al giorno (100 mg di dose totale giornaliera) e una dose di metformina simile alla dose già in uso. Quando Vildagliptin e metformina Krka è utilizzato in associazione con una sulfonilurea, per ridurre il rischio di ipoglicemia, può essere presa in considerazione una dose di sulfonilurea più bassa.
La sicurezza e l’efficacia di vildagliptin e metformina come triplice terapia orale in associazione con un tiazolidinedione non sono state stabilite.
Popolazioni speciali
Anziani (≥ 65 anni)
Poiché la metformina viene escreta per via renale ed i pazienti anziani hanno la tendenza a presentare una riduzione della funzionalità renale (Glomerular Filtration Rate, GFR), si deve sottoporre a controllo regolare la funzionalità renale dei pazienti anziani che assumono Vildagliptin e metformina Krka (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).
Compromissione renale
La GFR deve essere valutata prima di iniziare il trattamento con medicinali contenenti metformina e, successivamente, almeno una volta all’anno. Nei pazienti con aumentato rischio di ulteriore progressione della compromissione renale e negli anziani, la funzione renale deve essere valutata con maggior frequenza, ad es. ogni 3-6 mesi.
La dose massima giornaliera di metformina deve essere preferibilmente suddivisa in 2-3 dosi giornaliere. I fattori che possono aumentare il rischio di acidosi lattica (vedere paragrafo 4.4) devono essere riesaminati prima di prendere in considerazione l’inizio del trattamento con metformina in pazienti con GFR < 60 ml/min.
Qualora non fosse disponibile un dosaggio adeguato di Vildagliptin e metformina Krka, i singoli monocomponenti devono essere utilizzati al posto dell’associazione a dose fissa.
| GFR ml/min | Metformina | Vildagliptin |
|---|---|---|
| 60-89 | La massima dose giornaliera è 3.000 mg. Una riduzione della dose può essere presa in considerazione a fronte del peggioramento della funzione renale. | Nessun aggiustamento della dose. |
| 45-59 | La massima dose giornaliera è 2.000 mg. La dose iniziale non deve superare metà della dose massima. | La dose massima giornaliera totale è 50 mg. |
| 30-44 | La massima dose giornaliera è 1.000 mg. La dose iniziale non deve superare metà della dose massima. | |
| <30 | Metformina è controindicata. |
Compromissione epatica
Vildagliptin e metformina Krka non deve essere usato in pazienti con compromissione epatica, compresi i pazienti che prima del trattamento hanno valori di alanina aminotransferasi (ALT) o aspartato aminotransferasi (AST) > 3 volte il limite superiore della norma (ULN) (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 4.8).
Popolazione pediatrica
L’uso di Vildagliptin e metformina Krka non è raccomandato nei bambini e negli adolescenti (< 18 anni). La sicurezza e l’efficacia di Vildagliptin e metformina Krka nei bambini e negli adolescenti (< 18 anni) non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili.
Modo di somministrazione Uso orale.
Assumere Vildagliptin e metformina Krka con il cibo, oppure immediatamente dopo il pasto, può ridurre i sintomi gastrointestinali associati a metformina (vedere anche paragrafo 5.2).
04.3 Controindicazioni
Ipersensibilità ai principi attivi o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Qualsiasi tipo di acidosi metabolica acuta (come acidosi lattica, chetoacidosi diabetica).
Pre-coma diabetico.
Insufficienza renale grave (GFR < 30 ml/min) (vedere paragrafo 4.4).
Condizioni acute potenzialmente in grado di alterare la funzionalità renale, come:
disidratazione,
infezione grave,
shock,
somministrazione intravascolare di agenti di contrasto iodati (vedere paragrafo 4.4).
Patologie acute o croniche che possono causare ipossia tissutale, come
insufficienza cardiaca o respiratoria,
recente infarto miocardico,
shock.
Compromissione epatica (vedere paragrafi 4.2, 4.4 e 4.8). Intossicazione da alcol acuta, alcolismo.
Allattamento al seno (vedere paragrafo 4.6).
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso
Generali
Vildagliptin e metformina Krka non è un sostituto dell’insulina nei pazienti insulino-dipendenti e non deve essere usato in pazienti con diabete di tipo 1.
Acidosi lattica
L’acidosi lattica, una complicanza metabolica molto rara, ma grave, insorge con maggior frequenza a causa del peggioramento acuto della funzionalità renale o di malattia cardiorespiratoria o sepsi.
L’accumulo di metformina si manifesta con il peggioramento acuto della funzionalità renale e aumenta il rischio di acidosi lattica.
In caso di disidratazione (diarrea o vomito gravi, febbre o ridotta assunzione di liquidi), la somministrazione di metformina deve essere interrotta temporaneamente e si raccomanda al paziente di rivolgersi a un operatore sanitario.
Deve essere prestata cautela nell’iniziare il trattamento con medicinali che possano compromettere in modo acuto la funzionalità renale (come antipertensivi, diuretici e FANS) in pazienti trattati con metformina. Altri fattori di rischio di acidosi lattica sono l’eccessivo consumo di alcol, l’insufficienza epatica, il diabete scarsamente controllato, la chetosi, il digiuno prolungato e qualsiasi altra condizione associata ad ipossia, nonché l’uso in concomitanza di medicinali che possono causare acidosi lattica (vedere paragrafi 4.3 e 4.5).
I pazienti e/o le persone che li assistono devono essere informati in merito al rischio di acidosi lattica. L’acidosi lattica è caratterizzata da dispnea acidotica, dolore addominale, crampi muscolari, astenia e ipotermia seguiti da coma. In presenza di sintomi sospetti, il paziente deve interrompere l’assunzione di metformina e richiedere immediatamente assistenza medica. I risultati di laboratorio di valore diagnostico sono ridotto pH ematico (< 7,35), aumentati livelli di lattato plasmatico (> 5 mmol/l) e aumentato gap anionico e rapporto lattato/piruvato.
Somministrazione di agenti di contrasto iodati
La somministrazione intravascolare di agenti di contrasto iodati può portare a nefropatia indotta da mezzo di contrasto, con conseguente accumulo di metformina e aumento del rischio di acidosi lattica. La somministrazione di metformina deve essere interrotta prima o nel momento in cui viene effettuata l’indagine di imaging e non deve essere ripresa finché non siano trascorse almeno 48 ore dall’esame, a condizione che la funzionalità renale sia stata rivalutata e riscontrata stabile (vedere paragrafi 4.2 e 4.5).
Funzionalità renale
La GFR deve essere valutata prima di iniziare il trattamento e, successivamente, a intervalli regolari (vedere paragrafo 4.2). Metformina è controindicata in pazienti con GFR < 30 ml/min e deve essere interrotta temporaneamente in presenza di condizioni patologiche che alterano la funzionalità renale (vedere paragrafo 4.3).
I medicinali concomitanti che possono influenzare la funzione renale, provocare una significativa variazione emodinamica o inibire il trasporto renale e aumentare l’esposizione sistemica alla metformina, devono essere utilizzati con cautela (vedere paragrafo 4.5).
Compromissione epatica
I pazienti con compromissione epatica, compresi i pazienti con ALT o AST > 3x ULN prima del trattamento, non devono essere trattati con Vildagliptin e metformina Krka (vedere paragrafi 4.2, 4.3 e 4.8).
Monitoraggio degli enzimi epatici
Con vildagliptin sono stati riportati rari casi di disfunzione epatica (compresa epatite). In questi casi, i pazienti sono stati generalmente asintomatici, senza conseguenze cliniche e gli esami di funzionalità epatica (LFT) sono ritornati nella norma dopo la sospensione del trattamento. Prima di iniziare il trattamento con Vildagliptin e metformina Krka si devono effettuare esami di funzionalità epatica per conoscere il valore basale del paziente. Durante il trattamento con Vildagliptin e metformina Krka la funzionalità epatica deve essere controllata ogni tre mesi durante il primo anno di trattamento e in seguito periodicamente. I pazienti che sviluppano un aumento dei livelli delle transaminasi devono essere controllati con una seconda valutazione della funzionalità epatica per confermare i risultati e devono essere poi seguiti con frequenti test di funzionalità epatica fino a quando la(le) anormalità ritorna(no) a valori normali. Se l’aumento dei livelli di AST o ALT persiste a 3x ULN o oltre, si raccomanda di sospendere la terapia con Vildagliptin e metformina Krka. I pazienti che sviluppano ittero o altri segni che suggeriscono disfunzione epatica, devono interrompere il trattamento con Vildagliptin e metformina Krka.
Dopo la sospensione del trattamento con Vildagliptin e metformina Krka e la normalizzazione dei parametri della funzionalità epatica, il trattamento con Vildagliptin e metformina Krka non deve essere ripreso.
Patologie della cute
In studi preclinici di tossicologia con vildagliptin sono state riportate lesioni cutanee, incluse eruzione cutanea con vescicole ed ulcerazione, alle estremità delle scimmie (vedere paragrafo 5.3). Benché negli studi clinici non sia stata osservata un’aumentata incidenza di lesioni della cute, c’è stata una limitata esperienza in pazienti con complicanze diabetiche della cute. Inoltre, ci sono state segnalazioni post-marketing di lesioni cutanee bollose ed esfoliative. In conformità alla cura routinaria del paziente diabetico, si raccomanda pertanto il monitoraggio di eventuali patologie della cute, come eruzione cutanea con vescicole ed ulcerazione.
Pancreatite acuta
L’uso di vildagliptin è stato associato ad un rischio di sviluppare pancreatite acuta. I pazienti devono essere informati del sintomo caratteristico della pancreatite acuta.
Nel caso si sospetti pancreatite, vildagliptin deve essere sospeso; se la pancreatite acuta è confermata, vildagliptin non deve essere ripreso. Si deve usare cautela in pazienti con una storia di pancreatite acuta.
Ipoglicemia
Le sulfoniluree sono note per causare ipoglicemia. I pazienti che ricevono vildagliptin, in associazione con una sulfonilurea, possono essere a rischio di ipoglicemia. Quindi, per ridurre il rischio di ipoglicemia, può essere presa in considerazione una dose più bassa di sulfonilurea.
Interventi chirurgici
Metformina deve essere interrotta al momento di un intervento chirurgico in anestesia generale, spinale o epidurale. La terapia può essere ripresa non prima delle 48 ore successive all’intervento chirurgico o al riavvio della nutrizione orale, sempre che la funzionalità renale sia stata rivalutata e riscontrata stabile.
Sodio
Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per dose, cioè essenzialmente “senza sodio”.
04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione
Non sono stati effettuati studi formali di interazione per Vildagliptin e metformina Krka. Quanto segue riflette le informazioni disponibili sulle singole sostanze attive.
Vildagliptin
Vildagliptin ha un basso potenziale di interazione quando associato ad altri medicinali. Poiché vildagliptin non è un substrato dell’enzima citocromo P (CYP) 450 e non inibisce o induce gli enzimi CYP 450, non è probabile l’interazione con sostanze attive che sono substrati, inibitori o induttori di questi enzimi.
I risultati degli studi clinici effettuati con gli antidiabetici orali pioglitazone, metformina e glibenclamide, in associazione con vildagliptin, non hanno evidenziato interazioni farmacocinetiche clinicamente rilevanti nella popolazione di riferimento.
Studi di interazione tra farmaci effettuati con digossina (substrato della p-glicoproteina) e warfarin (substrato del CYP2C9), in soggetti sani, non hanno evidenziato interazioni farmacocinetiche clinicamente rilevanti in seguito a somministrazione contemporanea con vildagliptin.
Sono stati effettuati studi di interazione tra farmaci con amlodipina, ramipril, valsartan e simvastatina in soggetti sani. In questi studi non sono state osservate interazioni farmacocinetiche clinicamente rilevanti in seguito a somministrazione contemporanea con vildagliptin. Questa evidenza non è stata tuttavia confermata nella popolazione di riferimento.
Associazione con ACE-inibitori
Vi può essere un rischio maggiore di angioedema in pazienti che assumono in concomitanza ACE inibitori (vedere paragrafo 4.8).
Come per altri antidiabetici orali, l’effetto ipoglicemico di vildagliptin può essere ridotto da alcuni principi attivi, compresi tiazidi, corticosteroidi, medicinali per la tiroide e simpaticomimetici.
Metformina
Uso concomitante non raccomandato Alcol
L’intossicazione da alcol è associata a un aumentato rischio di acidosi lattica, in particolare nei casi di digiuno, malnutrizione o compromissione epatica.
Agenti di contrasto iodati
La somministrazione di metformina deve essere interrotta prima o nel momento in cui viene effettuata l’indagine di imaging e non deve essere ripresa finché non siano trascorse almeno 48 ore dall’esame, a condizione che la funzione renale sia stata rivalutata e riscontrata stabile (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).
Associazioni che richiedono precauzioni per l’uso
Alcuni medicinali possono influire negativamente sulla funzionalità renale, aumentando quindi il rischio di acidosi lattica, ad es. FANS, compresi gli inibitori selettivi della ciclossigenasi (COX) II, ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell’angiotensina II e diuretici, in particolare i diuretici dell’ansa. Quando questi medicinali vengono utilizzati in associazione a metformina, si rende necessario un attento monitoraggio della funzionalità renale.
Glucocorticoidi, beta-2-agonisti e diuretici possiedono attività iperglicemizzante intrinseca. Il paziente ne deve essere informato e deve essere effettuato con maggiore frequenza il controllo del glucosio ematico, particolarmente all’inizio del trattamento. Se necessario, il dosaggio di Vildagliptin e metformina Krka può essere regolato durante la terapia concomitante ed al momento della sua interruzione.
Gli inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina (ACE-inibitori) possono diminuire i livelli ematici di glucosio. Se necessario, il dosaggio del farmaco anti-iperglicemizzante deve essere regolato durante la terapia con l’altro medicinale assunto in concomitanza ed al momento della sua interruzione.
L’uso concomitante di medicinali che interferiscono con i normali sistemi di trasporto tubulare renale coinvolti nell’eliminazione renale della metformina (ad es., il trasportatore di cationi organici-2 [OCT2] / gli inibitori della proteina di estrusione multifarmaco e tossine [MATE] quali ranolazina, vandetanib, dolutegravir e cimetidina), possono aumentare l’esposizione sistemica alla metformina.
04.6 Gravidanza e allattamento
Non esistono dati adeguati relativi all’uso di Vildagliptin e metformina Krka in donne in gravidanza. Gli studi sugli animali con vildagliptin hanno mostrato una tossicità riproduttiva ad alte dosi. Gli studi sugli animali con metformina non hanno mostrato tossicità riproduttiva. Gli studi con vildagliptin e metformina effettuati su animali non hanno evidenziato teratogenicità, ma effetti fetotossici a dosi tossiche per la madre (vedere paragrafo 5.3). Il rischio potenziale per gli esseri umani non è noto. Vildagliptin e metformina Krka non deve essere usato durante la gravidanza.
Allattamento
Gli studi su animali hanno mostrato che sia vildagliptin sia metformina sono escreti nel latte. Non è noto se vildagliptin sia escreto nel latte umano, ma la metformina viene escreta in piccole quantità nel latte umano. Vildagliptin e metformina Krka non deve essere utilizzato durante l’allattamento, sia per il potenziale rischio di ipoglicemia nel neonato dovuto alla metformina, sia per la mancanza di dati nell’essere umano con vildagliptin (vedere paragrafo 4.3).
Fertilità
Non sono stati condotti studi sull’effetto di Vildagliptin e metformina Krka sulla fertilità umana (vedere paragrafo 5.3).
04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari. I pazienti che manifestano capogiro come reazione avversa devono evitare di guidare veicoli o di utilizzare macchinari.
04.8 Effetti indesiderati
Non sono stati effettuati studi clinici a scopo terapeutico con Vildagliptin e metformina Krka. È stata comunque dimostrata la bioequivalenza della combinazione Vildagliptin e metformina Krka con vildagliptin e metformina somministrati contemporaneamente (vedere paragrafo 5.2).
I dati qui presentati si riferiscono alla somministrazione contemporanea di vildagliptin e metformina, dove vildagliptin è stato aggiunto alla metformina. Non sono stati effettuati studi in cui la metformina è stata aggiunta a vildagliptin.
Riassunto del profilo di sicurezza
La maggior parte delle reazioni avverse è stata di natura lieve e transitoria e non ha richiesto l’interruzione della terapia. Non è stata rilevata alcuna associazione tra le reazioni avverse e l’età, l’etnia, la durata dell’esposizione o la dose giornaliera.
Con vildagliptin sono stati riportati rari casi di disfunzione epatica (compresa epatite). In questi casi i pazienti sono stati generalmente asintomatici, senza conseguenze cliniche e la funzionalità epatica è ritornata nella norma dopo la sospensione del trattamento. Dai dati di studi controllati in monoterapia o in terapia di associazione aggiuntiva della durata fino a 24 settimane, l’incidenza degli aumenti di livelli di ALT o AST ≥ 3x ULN (classificato come presente in almeno 2 controlli consecutivi o alla visita finale durante il trattamento) è risultata rispettivamente 0,2%, 0,3% e 0,2% per vildagliptin 50 mg una volta al giorno, vildagliptin 50 mg due volte al giorno e tutti i farmaci di confronto. Questi aumenti delle transaminasi sono stati generalmente asintomatici, di natura non progressiva e non associati a colestasi o ittero.
Sono stati riportati rari casi di angioedema con vildagliptin, con un’incidenza simile al gruppo di controllo. La maggioranza dei casi è stata riportata quando vildagliptin è stato somministrato in associazione a un ACE inibitore. La maggior parte degli eventi è stata di moderata severità e si è risolta nel corso del trattamento con vildagliptin.
Tabella delle reazioni avverse
Le reazioni avverse riportate in pazienti che hanno ricevuto vildagliptin in studi in doppio-cieco come monoterapia e terapie di associazione aggiuntiva, sono elencate di seguito secondo la classificazione sistemica organica e la frequenza assoluta. Le reazioni avverse elencate in Tabella 5 si basano sulle informazioni dal Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto della metformina disponibili a livello europeo (EU). Le frequenze sono definite come molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1.000, <1/100); raro (≥1/10.000, <1/1.000); molto raro (<1/10.000); non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All’interno di ciascuna classe di frequenza, le reazioni avverse sono riportate in ordine decrescente di gravità.
Tabella 1 Reazioni avverse riportate in pazienti che hanno ricevuto 100 mg di vildagliptin al giorno in associazione aggiuntiva con metformina in confronto a placebo più metformina in studi in doppio cieco (N=208) Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Comune Ipoglicemia
Patologie del sistema nervoso
Comune Comune Comune Non comune
Patologie gastrointestinali
Comune
Tremore Cefalea
Capogiro Stanchezza
Nausea
Descrizione di reazioni avverse selezionate
Negli studi clinici controllati effettuati con l’associazione di vildagliptin 100 mg al giorno + metformina non sono stati riportati ritiri dovuti a reazioni avverse, sia nel gruppo vildagliptin 100 mg al giorno + metformina sia nel gruppo placebo + metformina.
Negli studi clinici, l’incidenza di ipoglicemia è risultata comune nei pazienti che hanno ricevuto vildagliptin in associazione a metformina (1%) e non comune nei pazienti che hanno ricevuto placebo + metformina (0,4%). Non sono stati riportati gravi eventi ipoglicemici nei bracci con vildagliptin.
Negli studi clinici, il peso non è variato rispetto al basale quando alla metformina sono stati associati 100 mg di vildagliptin al giorno (+0,2 kg e -1,0 kg per vildagliptin e placebo, rispettivamente).
Studi clinici di durata fino a più di 2 anni non hanno mostrato alcun segnale aggiuntivo di sicurezza o rischi non previsti quando vildagliptin era associato a metformina.
Associazione con una sulfonilurea
Tabella 2 Reazioni avverse riportate in pazienti che hanno ricevuto 50 mg di vildagliptin due volte al giorno in associazione con metformina e una sulfonilurea (N=157) Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Comune Ipoglicemia
Patologie del sistema nervoso
Comune Capogiro, tremore
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Comune Iperidrosi
Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione
Comune Astenia
Descrizione di reazioni avverse selezionate
Non ci sono stati ritiri dovuti a reazioni avverse riportate nel gruppo di trattamento con vildagliptin+metformina+glimepiride rispetto allo 0,6% nel gruppo di trattamento con placebo+metformina+glimepiride.
L’incidenza di ipoglicemia è stata comune in entrambi i gruppi di trattamento (5,1% per il gruppo vildagliptin+metformina+glimepiride rispetto a 1,9% del gruppo placebo+metformina+glimepiride). Nel gruppo vildagliptin è stato segnalato un evento di ipoglicemia grave.
Alla fine dello studio l’effetto sul peso corporeo medio è stato neutro (+0,6 kg nel gruppo vildagliptin e -0,1 kg nel gruppo placebo).
Associazione con altri medicinali per il trattamento del diabete
Tabella 3 Reazioni avverse riportate in pazienti che hanno ricevuto 100 mg di vildagliptin al giorno in associazione con altri medicinali per il trattamento del diabete (con o senza metformina) in studi in doppio cieco (N=371) Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Comune Glucosio ematico diminuito
Patologie del sistema nervoso
Comune
Patologie gastrointestinali
Comune Non comune
Cefalea, brividi
Nausea, malattia da reflusso gastro-esofageo Diarrea, flatulenza
Descrizione di reazioni avverse selezionate
Negli studi clinici controllati che utilizzavano vildagliptin 50 mg due volte al giorno in associazione con altri medicinali per il trattamento del diabete con o senza metformina in concomitanza, l’incidenza complessiva di ritiri dovuti a reazioni avverse è stata di 0,3% nel gruppo di trattamento con vildagliptin e non ci sono stati ritiri nel gruppo placebo.
L’incidenza di ipoglicemia è stata simile in entrambi i gruppi di trattamento (14,0% nel gruppo vildagliptin rispetto a 16,4% nel gruppo placebo). Due pazienti nel gruppo vildagliptin e 6 pazienti nel gruppo placebo hanno riportato eventi ipoglicemici gravi.
Alla fine dello studio l’effetto sul peso corporeo medio è stato neutro (+0,6 kg dal basale nel gruppo vildagliptin e nessuna variazione di peso nel gruppo placebo).
Ulteriori informazioni sui singoli principi attivi dell’associazione fissa
Vildagliptin
Tabella 4 Reazioni avverse riportate in pazienti che hanno ricevuto 100 mg di vildagliptin al giorno come monoterapia in studi in doppio cieco (N=1855) Infezioni ed infestazioni
Molto raro Infezione delle vie respiratorie superiori Molto raro Nasofaringite
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Non comune Ipoglicemia
Patologie del sistema nervoso
Comune Non comune
Patologie vascolari
Non comune
Patologie gastrointestinali
Non comune
Capogiro Cefalea
Edema periferico
Stipsi
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Non comune Artralgia
Descrizione di reazioni avverse selezionate
L’incidenza complessiva dei ritiri da studi controllati in monoterapia dovuti a reazioni avverse non è stata superiore nei pazienti trattati con vildagliptin a dosi di 100 mg al giorno (0,3%) rispetto a quelli trattati con placebo (0,6%) o medicinali di confronto (0,5%).
In studi controllati comparativi in monoterapia, l’ipoglicemia è risultata non comune e riportata nello 0,4% (7 su 1.855) dei pazienti trattati con vildagliptin alla dose di 100 mg al giorno rispetto allo 0,2% (2 su 1.082) dei pazienti nei gruppi trattati con un medicinale di confronto o con placebo, senza alcun evento serio o grave segnalato.
Negli studi clinici, il peso non è variato rispetto al basale quando vildagliptin 100 mg al giorno è stato somministrato in monoterapia (-0,3 kg e -1,3 kg per vildagliptin e placebo, rispettivamente).
Studi clinici di durata fino a 2 anni non hanno mostrato alcun segnale aggiuntivo di sicurezza o rischi non previsti con vildagliptin in monoterapia.
Metformina
Tabella 5 Reazioni avverse relative al componente metformina
*Molto raramente è stata osservata una riduzione nell’assorbimento della vitamina B12 con riduzione dei livelli serici in pazienti trattati a lungo termine con metformina. Se il paziente presenta anemia megaloblastica, si raccomanda di considerare tale eziologia.
**Sono stati riportati casi isolati di anomalie dei test di funzionalità epatica o epatite che si sono risolti dopo sospensione della metformina.
Molto raro Anomalie della prova di funzionalità epatica o epatite**
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Molto raro Reazioni cutanee quali eritema, prurito e orticaria
Nausea, vomito, diarrea, dolore addominale e perdita di appetito
Gusto metallico
Comune
Patologie gastrointestinali
Molto comune
Patologie epatobiliari
Patologie del sistema nervoso
Assorbimento della vitamina B12 diminuito e acidosi lattica* Molto raro
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Le reazioni avverse gastrointestinali si verificano più frequentemente all’inizio della terapia e nella maggior parte dei casi si risolvono spontaneamente. Per prevenirle, si raccomanda di assumere metformina in 2 dosi giornaliere, durante o dopo i pasti. Anche un lento aumento della dose può migliorare la tollerabilità gastrointestinale.
Esperienza post-marketing
Tabella 6 Reazioni avverse post-marketing
Patologie gastrointestinali
Non nota
Patologie epatobiliari
Non nota
Pancreatite
Epatite (reversibile dopo interruzione del medicinale)
Prove di funzionalità epatica anormali (reversibili dopo interruzione del medicinale)
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Non nota Mialgia
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Non nota Orticaria
Lesioni cutanee esfoliative e bollose, incluso pemfigoide bolloso
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.
04.9 Sovradosaggio
Non sono disponibili dati sul sovradosaggio con Vildagliptin e metformina Krka.
Vildagliptin
Le informazioni sul sovradosaggio con vildagliptin sono limitate.
Sintomi
Informazioni sui probabili sintomi di sovradosaggio con vildagliptin sono state desunte da uno studio di tollerabilità a dosi incrementali in soggetti sani, trattati con vildagliptin per 10 giorni. A 400 mg, si sono verificati tre casi di dolore muscolare e casi individuali di parestesia lieve e transitoria, febbre, edema ed un aumento transitorio dei livelli di lipasi. A 600 mg, un soggetto ha sviluppato edema ai piedi e alle mani e un aumento dei livelli di creatin-fosfochinasi (CPK), AST, proteina C-reattiva (CRP) e mioglobina. Altri tre soggetti hanno sviluppato edema ai piedi, con parestesia in due casi. Tutti i sintomi e le anormalità di laboratorio si sono risolte senza trattamento dopo la sospensione del medicinale in studio.
Metformina
Un grave sovradosaggio di metformina (o il coesistente rischio di acidosi lattica) può portare ad acidosi lattica, che costituisce una condizione medica di emergenza e deve essere trattata in ospedale.
Trattamento
Il metodo più efficace per rimuovere la metformina è l’emodialisi. Vildagliptin non può, tuttavia, essere eliminato con l’emodialisi, sebbene lo possa essere il principale metabolita derivato dall’idrolisi (LAY 151). Si raccomanda un trattamento di supporto.
05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
05.1 Proprietà farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica: Farmaci utilizzati nel diabete, associazioni di farmaci ipoglicemizzanti orali, codice ATC: A10BD08 Meccanismo d’azione
Vildagliptin e metformina Krka associa due agenti anti-iperglicemizzanti con meccanismo d’azione complementare per migliorare il controllo glicemico in pazienti con diabete di tipo 2: vildagliptin, un componente della classe dei farmaci modulatori della funzione delle isole pancreatiche e la metformina cloridrato, un componente della classe delle biguanidi. Vildagliptin appartiene alla classe dei farmaci modulatori della funzione delle isole pancreatiche ed è un inibitore potente e selettivo della dipeptidil- peptidasi-4 (DPP-4). La metformina agisce principalmente diminuendo la produzione endogena di glucosio da parte del fegato.
Effetti farmacodinamici
Vildagliptin
Vildagliptin agisce principalmente inibendo la DPP-4, l’enzima responsabile della degradazione delle incretine GLP-1 (peptide-1 glucagone-simile) e GIP (polipeptide insulinotropico glucosio-dipendente).
La somministrazione di vildagliptin determina una inibizione rapida e completa dell’attività della DPP-4, che provoca un aumento dei livelli endogeni a digiuno e postprandiali delle incretine GLP-1 e GIP.
Aumentando i livelli endogeni delle incretine, vildagliptin aumenta la sensibilità delle cellule beta al glucosio, con conseguente miglioramento della secrezione di insulina glucosio-dipendente. Il trattamento con 50-100 mg al giorno di vildagliptin, in pazienti con diabete di tipo 2, ha migliorato significativamente i marker di funzionalità delle cellule beta, incluso HOMA-β (Homeostasis Model Assessment –β), il rapporto tra proinsulina ed insulina e le misure di responsività delle cellule beta nel test di tolleranza ai pasti con campionamenti frequenti. In soggetti non diabetici (glicemia normale), vildagliptin non stimola la secrezione di insulina, né riduce i livelli di glucosio.
Aumentando i livelli endogeni di GLP-1, vildagliptin aumenta anche la sensibilità delle cellule alfa al glucosio, determinando una secrezione di glucagone più adeguata ai quantitativi di glucosio.
L’aumento del rapporto insulina/glucagone nell’iperglicemia, causata da un aumento dei livelli dell’incretina, provoca una riduzione della produzione di glucosio epatico a digiuno e postprandiale, con conseguente riduzione della glicemia.
Nel trattamento con vildagliptin non si osserva il noto effetto degli aumentati livelli di GLP-1 che rallentano lo svuotamento gastrico.
Metformina
La metformina è una biguanide con effetti anti-iperglicemizzanti, che diminuisce sia il glucosio plasmatico basale sia il post-prandiale. Non stimola la secrezione di insulina per cui non produce ipoglicemia o aumento di peso.
La metformina può diminuire il livello di glucosio mediante tre meccanismi:
riducendo la produzione di glucosio epatico mediante inibizione della gluconeogenesi e glicogenolisi; nel muscolo, aumentando moderatamente la sensibilità all’insulina, migliorando l’uptake e l’utilizzo periferico del glucosio; ritardando l’assorbimento intestinale del glucosio.
La metformina stimola la sintesi intracellulare di glicogeno agendo sulla glicogeno sintetasi e aumenta la capacità di trasporto di specifici tipi di trasportatori di membrana del glucosio (GLUT-1 e GLUT-4).
Nell’uomo, indipendentemente dalla sua azione sulla glicemia, la metformina ha effetti favorevoli sul metabolismo dei lipidi. Ciò è stato dimostrato a dosi terapeutiche in studi clinici controllati a medio o lungo termine: la metformina riduce i livelli sierici di colesterolo totale, LDL colesterolo e trigliceridi.
Lo studio prospettico randomizzato UKPDS (UK Prospective Diabetes Study) ha stabilito il beneficio a lungo termine del controllo intensivo del glucosio ematico nel diabete di tipo 2. L’analisi dei risultati di pazienti sovrappeso, trattati con metformina dopo fallimento della sola dieta, ha dimostrato: una riduzione significativa del rischio assoluto di qualsiasi complicazione correlata al diabete nel gruppo con metformina (29,8 eventi/1.000 anni-paziente) verso il gruppo con sola dieta (43,3 eventi/1.000 anni-paziente), p=0,0023, e verso la combinazione dei gruppi in monoterapia con sulfonilurea e insulina (40,1 eventi/1.000 anni-paziente), p=0,0034; una riduzione significativa del rischio assoluto di mortalità correlata al diabete: metformina 7,5 eventi/1.000 anni-paziente, sola dieta 12,7 eventi/1.000 anni-paziente, p=0,017; una riduzione significativa del rischio assoluto di mortalità complessiva: metformina
13,5 eventi/1.000 anni-paziente verso la sola dieta 20,6 eventi/1.000 anni-paziente (p=0,011) e verso la combinazione dei gruppi in monoterapia con sulfonilurea e insulina 18,9 eventi/1.000 anni-paziente (p=0,021); una riduzione significativa del rischio assoluto di infarto del miocardio: metformina 11 eventi/1.000 anni-paziente, sola dieta 18 eventi/1.000 anni-paziente (p=0,01).
Efficacia e sicurezza clinica
Vildagliptin, somministrato a pazienti il cui controllo glicemico non era soddisfacente nonostante il trattamento in monoterapia con metformina, dopo 6 mesi di trattamento, ha prodotto ulteriori riduzioni medie dell’HbA1c statisticamente significative rispetto al placebo (differenze tra gruppi da -0,7% a -1,1%, rispettivamente per vildagliptin 50 mg e 100 mg). La proporzione di pazienti che hanno ottenuto una riduzione dell’HbA1c ≥ 0,7% rispetto al basale è stata superiore in modo statisticamente significativo in entrambi i gruppi vildagliptin più metformina (46% e 60%, rispettivamente) rispetto al gruppo metformina più placebo (20%).
In uno studio clinico di 24 settimane, vildagliptin (50 mg due volte al giorno) è stato confrontato verso pioglitazone (30 mg una volta al giorno) in pazienti non adeguatamente controllati con metformina (dose media giornaliera: 2020 mg). Rispetto all’HbA1c basale di 8,4%, le riduzioni medie sono state -0,9% con vildagliptin in associazione con metformina e -1,0% con pioglitazone in associazione con metformina. Nei pazienti che ricevevano pioglitazone in associazione con metformina è stato osservato un incremento medio di peso di +1,9 kg rispetto a +0,3 kg osservato in quelli che ricevevano vildagliptin in associazione con metformina.
In uno studio della durata di 2 anni, vildagliptin (50 mg due volte al giorno) è stato confrontato verso glimepiride (fino a 6 mg/die – dose media a 2 anni: 4,6 mg) in pazienti trattati con metformina (dose media giornaliera: 1894 mg). Dopo 1 anno, le riduzioni medie di HbA1c sono state -0,4% con vildagliptin in associazione con metformina e -0,5% con glimepiride in associazione con metformina, rispetto a un valore basale medio di HbA1c di 7,3%. La modifica di peso corporeo è stata -0,2 kg con vildagliptin rispetto a +1,6 kg con glimepiride. L’incidenza di ipoglicemia è stata significativamente inferiore nel gruppo vildagliptin (1,7%) rispetto al gruppo glimepiride (16,2%). All’endpoint dello studio (2 anni), in entrambi i gruppi di trattamento l’HbA1c è risultata simile ai valori basali e sono state mantenute le modifiche di peso corporeo e le differenze di ipoglicemia.
In uno studio della durata di 52 settimane, vildagliptin (50 mg due volte al giorno) è stato confrontato verso gliclazide (dose media giornaliera: 229,5 mg) in pazienti non adeguatamente controllati con metformina (dose basale di metformina 1928 mg/die). Dopo 1 anno, le riduzioni medie di HbA1c sono state -0,81% con vildagliptin in associazione con metformina (HbA1c basale medio 8,4%) e -0,85% con gliclazide in associazione con metformina (HbA1c basale medio 8,5%); è stata raggiunta la non inferiorità statistica (95% IC -0,11 – 0,20). La modifica di peso corporeo è stata pari a+0,1 kg con vildagliptin rispetto ad un aumento di peso di +1,4 kg con gliclazide.
In uno studio della durata di 24 settimane è stata valutata l’efficacia della combinazione fissa di vildagliptin e metformina (titolata gradualmente ad una dose di 50 mg/500 mg due volte al giorno o 50 mg/1000 mg due volte al giorno) come terapia iniziale in pazienti non precedentemente trattati. L’HbA1c è stata ridotta del -1,82% con vildagliptin/metformina 50 mg/1000 mg due volte al giorno, del -1,61% con vildagliptin/metformina 50 mg/500 mg due volte al giorno, del -1,36% con metformina 1000 mg due volte al giorno e del -1,09% con vildagliptin 50 mg due volte al giorno, partendo da un valore di HbA1c medio al basale di 8,6%. La riduzione di HbA1c osservata nei pazienti con un basale ≥10,0% è stata più importante.
Uno studio di 24 settimane, randomizzato in doppio cieco, controllato verso placebo è stato condotto su 318 pazienti per valutare l’efficacia e la sicurezza di vildagliptin (50 mg due volte al giorno) in associazione con metformina (≥1500 mg al giorno) e glimepiride (≥4 mg al giorno). Vildagliptin, in associazione con metformina e glimepiride, ha diminuito significativamente HbA1c rispetto a placebo. La riduzione media di HbA1c, aggiustata rispetto a placebo, da un valore basale medio di 8,8% è stata pari a -0,76%.
In pazienti con diabete di tipo 2 è stato condotto uno studio (VERIFY) della durata di 5 anni, multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, per valutare l’effetto di una terapia precoce di associazione di vildagliptin con metformina (N = 998), contro la terapia standard costituita dalla monoterapia iniziale con metformina, seguita dall’associazione con vildagliptin (gruppo di trattamento sequenziale) (N = 1.003), in pazienti con diabete di tipo 2 di nuova diagnosi. Il regime di associazione di vildagliptin 50 mg due volte al giorno (b.i.d.) più metformina, è risultato in una riduzione clinicamente e statisticamente significativa del rischio relativo per il “tempo di conferma del fallimento del trattamento iniziale” (valore di HbA1c ≥7%), rispetto alla monoterapia con metformina, nel trattamento di pazienti di nuova diagnosi (pazienti naïve) con diabete di tipo 2 nel corso dei 5 anni di durata dello studio (HR [95%CI]: 0,51 [0,45; 0,58]; p<0,001). L’incidenza di fallimento del trattamento iniziale (valore di HbA1c ≥7%) è stata di 429 pazienti (43,6%) nel gruppo di trattamento con l’associazione e 614 pazienti (62,1%) nel gruppo con trattamento sequenziale.
Rischio cardiovascolare
È stata eseguita una meta-analisi di 37 studi clinici di fase III e IV in monoterapia o in terapia di associazione di durata superiore a 2 anni (esposizione media di 50 settimane per vildagliptin e di 49 settimane per i farmaci di confronto) su eventi cardiovascolari aggiudicati in modo indipendente e prospettico. Questa analisi ha mostrato che il trattamento con vildagliptin non era associato con un aumento del rischio cardiovascolare rispetto ai confronti. L’endpoint composito degli eventi avversi cardiovascolari maggiori (MACE) aggiudicati, che includevano infarto miocardico acuto, ictus o morte cardiovascolare è risultato simile per vildagliptin rispetto alla combinazione di farmaci di confronto attivi e placebo [rapporto di rischio Mantel–Haenszel (M-H RR) 0,82 (95% IC 0,61-1,11)].
Un MACE si è verificato in 83 su 9.599 (0,86%) pazienti trattati con vildagliptin e in 85 su 7.102 (1,20%) pazienti trattati con il farmaco di confronto. La valutazione di ogni singolo componente dell’endpoint composito MACE non ha mostrato un aumento del rischio (valore sovrapponibile di M-H RR). Eventi confermati di insufficienza cardiaca, definiti come insufficienza cardiaca che richiede ospedalizzazione o insufficienza cardiaca di nuova insorgenza, sono stati riportati in 41 pazienti (0,43%) trattati con vildagliptin ed in 32 pazienti (0,45%) trattati con i farmaci di confronto con un M-H RR di 1,08% (95% IC 0,68-1,70).
Popolazione pediatrica
L’Agenzia europea dei medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli studi con il medicinale di riferimento contenente vildagliptin in associazione con metformina in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica con diabete mellito di tipo 2 (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).
05.2 Proprietà farmacocinetiche
Vildagliptin/metformina
Assorbimento
È stata dimostrata la bioequivalenza tra tre dosaggi della combinazione di vildaglitpin/metformina (50 mg/500 mg, 50 mg/850 mg e 50 mg/1000 mg) e l’associazione libera di compresse di vildagliptin e metformina cloridrato alle corrispondenti dosi.
Il cibo non influenza il grado e la velocità di assorbimento di vildagliptin dalle compresse di vildagliptin/metformina. La velocità e il grado di assorbimento della metformina dalle compresse di vildagliptin/metformina 50 mg/1000 mg sono diminuite nel caso di somministrazione con il cibo, come indicato dalla riduzione del 26% della Cmax, del 7% dell’AUC e dal Tmax rallentato (da 2,0 a 4,0 ore).
Le informazioni di seguito riportate riflettono le proprietà farmacocinetiche dei singoli principi attivi di Vildagliptin e metformina Krka.
Vildagliptin
Assorbimento
In seguito a somministrazione orale a digiuno, vildagliptin viene assorbito rapidamente, con concentrazioni plasmatiche di picco che si osservano a 1,7 ore. Il cibo ritarda lievemente il tempo necessario per raggiungere la concentrazione plasmatica di picco a 2,5 ore, ma non altera l’esposizione complessiva (AUC). La somministrazione di vildagliptin con il cibo risulta in una ridotta Cmax (19%) rispetto alla somministrazione a digiuno. L’entità della variazione non è tuttavia clinicamente significativa, cosicché vildagliptin può essere assunto indipendentemente dal cibo. La biodisponibilità assoluta è dell’85%.
Distribuzione
Il legame di vildagliptin con le proteine plasmatiche è basso (9,3%) e vildagliptin si distribuisce equamente tra plasma e globuli rossi. In seguito a somministrazione endovenosa, il volume medio di distribuzione di vildagliptin allo stato stazionario (Vss) è di 71 litri, suggerendo una distribuzione extravascolare.
Biotrasformazione
Nell’uomo, il metabolismo è la principale via di eliminazione per vildagliptin e ammonta al 69% della dose. Il principale metabolita (LAY 151) è farmacologicamente inattivo, è il prodotto di idrolisi del gruppo ciano ed è pari al 57% della dose, seguito dal prodotto di idrolisi dell’amide (4% della dose). La DPP-4 contribuisce parzialmente all’idrolisi di vildagliptin in base ad uno studio in vivo condotto usando ratti privi di DPP-4. Vildagliptin non viene metabolizzato in misura quantificabile dagli enzimi del CYP 450 e, di conseguenza, non si prevede che la clearance metabolica di vildagliptin sia influenzata dalla somministrazione contemporanea di medicinali inibitori e/o induttori del CYP 450. Studi in vitro hanno dimostrato che vildagliptin non inibisce/induce gli enzimi del CYP 450. Non è pertanto probabile che vildagliptin influenzi la clearance metabolica di medicinali metabolizzati da CYP 1A2, CYP 2C8, CYP 2C9, CYP 2C19, CYP 2D6, CYP 2E1 o CYP 3A4/5, se somministrati contemporaneamente.
Eliminazione
Dopo somministrazione orale di [14C] vildagliptin, circa l’85% della dose è escreta nell’urina ed il 15% della dose si ritrova nelle feci. Dopo somministrazione per via orale, l’escrezione renale di vildagliptin immodificato ammonta al 23% della dose. In soggetti sani, dopo somministrazione endovenosa, le clearance totali plasmatica e renale di vildagliptin sono rispettivamente di 41 e 13 l/ora. Dopo somministrazione per via endovenosa, l’emivita media di eliminazione è di circa 2 ore. Dopo somministrazione per via orale, l’emivita di eliminazione è di circa 3 ore.
Linearità/non linearità
Nell’ambito delle dosi terapeutiche, la Cmax e l’area sotto la curva di concentrazione plasmatica nel tempo (AUC) di vildagliptin aumentano in modo pressoché proporzionale alla dose.
Caratteristiche nei pazienti
Sesso
Non sono state osservate differenze clinicamente rilevanti nella farmacocinetica di vildagliptin tra soggetti sani di sesso maschile e femminile entro un’ampia gamma di età e di indice di massa corporea (BMI).
L’inibizione della DPP-4 ad opera di vildagliptin non è influenzata dal sesso.
Età In soggetti sani anziani (≥ 70 anni), l’esposizione complessiva di vildagliptin (100 mg una volta al giorno) è aumentata del 32%, con un aumento del 18% della concentrazione di picco plasmatica, in confronto ai soggetti sani giovani (18-40 anni). Queste variazioni non sono comunque considerate clinicamente rilevanti. L’inibizione della DPP-4 ad opera di vildagliptin non è influenzata dall’età.
Compromissione epatica
In soggetti con compromissione epatica lieve, moderata o grave (Child-Pugh A-C) non si sono verificate variazioni clinicamente significative nell’esposizione a vildagliptin (massimo ~30%).
Compromissione renale
In soggetti con compromissione renale lieve, moderata o grave, l’esposizione sistemica a vildagliptin è aumentata (Cmax 8-66%; AUC 32-134%) e la clearance corporea totale si è ridotta rispetto a soggetti con normale funzionalità renale.
Gruppi etnici
Dati limitati suggeriscono che l’etnia non abbia un’influenza importante sulla farmacocinetica di vildagliptin.
Metformina
Assorbimento
Dopo una dose orale di metformina, la concentrazione plasmatica massima (Cmax) si ottiene dopo circa 2,5 ore. La biodisponibilità assoluta di una compressa di metformina da 500 mg è circa del 50-60% in soggetti sani. Dopo una dose orale, la frazione non assorbita che si ritrova nelle feci risulta del 20-30%.
Dopo somministrazione orale, l’assorbimento di metformina è saturabile ed incompleto. Si presume che la cinetica di assorbimento di metformina sia non-lineare. Alle dosi e secondo la posologia normale di metformina, le concentrazioni plasmatiche allo stato stazionario sono raggiunte entro 24-48 ore e generalmente sono inferiori a 1 μg/ml. Negli studi clinici controllati, i livelli plasmatici massimi di metformina (Cmax) non hanno superato i 4 μg/ml, anche alle dosi massime.
Il cibo ritarda leggermente e diminuisce il grado di assorbimento della metformina. A seguito della somministrazione di una dose di 850 mg, la concentrazione plasmatica al picco è risultata del 40% inferiore, l’AUC si è ridotta del 25% e il tempo al picco della concentrazione plasmatica si è prolungato di 35 minuti. La rilevanza clinica di questa diminuzione non è nota.
Distribuzione
Il legame alle proteine plasmatiche è trascurabile. La metformina si distribuisce negli eritrociti. Il volume di distribuzione (Vd) medio è risultato variabile tra 63 e 276 litri.
Biotrasformazione
La metformina viene escreta immodificata nelle urine. Nell’uomo non sono stati identificati metaboliti.
Eliminazione
La metformina viene eliminata per escrezione renale. La clearance renale della metformina è > 400 ml/min ed indica che la metformina viene eliminata per filtrazione glomerulare e secrezione tubulare. A seguito di una dose orale, l’emivita apparente di eliminazione terminale è di circa 6,5 ore. Quando la funzione renale è compromessa, la clearance renale è diminuita in proporzione a quella della creatinina e quindi l’emivita di eliminazione è prolungata, con il conseguente aumento dei livelli di metformina nel plasma.
05.3 Dati preclinici di sicurezza
Con l’associazione delle sostanze in Vildagliptin e metformina Krka, sono stati effettuati studi su animali della durata fino a 13 settimane. Non è stata identificata nessuna nuova tossicità correlata all’associazione. I seguenti dati sono i risultati degli studi effettuati individualmente con vildagliptin o metformina.
Vildagliptin
Nei cani sono stati osservati ritardi nella conduzione dell’impulso intra-cardiaco con una dose senza effetto di 15 mg/kg (7 volte l’esposizione nell’uomo in base alla Cmax).
Nei ratti e nei topi è stato osservato un accumulo di macrofagi alveolari schiumosi nei polmoni. La dose senza effetto è stata 25 mg/kg (5 volte l’esposizione nell’uomo in base alla AUC) nei ratti e di 750 mg/kg (142 volte l’esposizione nell’uomo) nei topi.
Nei cani sono stati osservati sintomi gastrointestinali, in particolare feci molli, feci mucoidi, diarrea e, a dosi più alte, sangue nelle feci. Non è stato stabilito un livello senza effetto.
Negli studi convenzionali di genotossicità in vitro e in vivo vildagliptin non si è rivelato mutageno.
Nei ratti, uno studio di fertilità e sviluppo embrionale iniziale non ha evidenziato che vildagliptin provochi una compromissione della fertilità, delle capacità riproduttive o dello sviluppo embrionale iniziale. La tossicità embrio-fetale è stata valutata nei ratti e nei conigli. Nei ratti, è stato osservato un aumento dell’incidenza di costole fluttuanti in associazione ad una riduzione dei parametri materni di peso corporeo, con una dose senza effetto di 75 mg/kg (10 volte l’esposizione nell’uomo). Nei conigli, una riduzione del peso fetale e modifiche dello scheletro, indicative di un ritardo nello sviluppo, sono state osservate solo in presenza di grave tossicità materna, con una dose senza effetto di 50 mg/kg (9 volte l’esposizione nell’uomo). Uno studio sullo sviluppo pre- e postnatale è stato eseguito su ratti. Sono stati osservati effetti solo in associazione a tossicità materna a dosi ≥ 150 mg/kg e comprendenti una transitoria riduzione di peso corporeo ed una ridotta attività motoria nella generazione F1.
È stato eseguito uno studio di carcinogenesi nei ratti della durata di 2 anni con dosi orali fino a 900 mg/kg (circa 200 volte l’esposizione nell’uomo alla dose massima raccomandata). Non è stato osservato alcun aumento nell’incidenza di tumori attribuibile a vildagliptin. Un altro studio di carcinogenesi a 2 anni è stato condotto in topi con dosi orali fino a 1000 mg/kg. È stato osservato un aumento dell’incidenza di adenocarcinomi mammari ed emangiosarcomi, con una dose senza effetto rispettivamente di 500 mg/kg (59 volte l’esposizione nell’uomo) e 100 mg/kg (16 volte l’esposizione nell’uomo). L’aumento dell’incidenza di questi tumori nei topi è stato considerato non rappresentativo di un rischio significativo per l’uomo in base alla mancanza di genotossicità di vildagliptin e del suo principale metabolita, allo sviluppo di tumori in una sola specie e all’elevato rapporto di esposizione sistemica alla quale sono stati osservati i tumori.
In uno studio di tossicologia di 13 settimane nelle scimmie cynomolgus sono state riportate lesioni cutanee a dosi ≥ 5 mg/kg/die. Le lesioni erano costantemente localizzate alle estremità (mani, piedi, orecchie e coda). Alla dose di 5 mg/kg/die (approssimativamente equivalente all’AUC nell’uomo dopo esposizione alla dose di 100 mg) sono state osservate solo vescicole. Queste sono regredite pur continuando il trattamento e non sono state associate ad anomalie istopatologiche. A dosi ≥ 20 mg/kg/die (circa 3 volte l’AUC nell’uomo dopo esposizione alla dose di 100 mg) sono state notate desquamazioni ed esfoliazione della cute, croste e piaghe alla coda, con variazioni istopatologiche correlate. A dosi ≥ 80 mg/kg/die sono state osservate lesioni necrotiche della coda. Nel corso di un periodo di recupero di 4 settimane, le lesioni cutanee non sono regredite nelle scimmie trattate con 160 mg/kg/die.
Metformina
I dati preclinici sulla metformina non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di farmacologia di sicurezza, tossicità a dosi ripetute, genotossicità, potenziale cancerogeno e tossicità della riproduzione e dello sviluppo.
INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
Nucleo della compressa Idrossipropilcellulosa (E463) Mannitolo (E421) Sodio stearil fumarato (E470a) Magnesio stearato (E470b) Rivestimento della compressa Ipromellosa (E464) Titanio diossido (E171) Talco (E553b) Glicole Propilenico (E1520) Ferro ossido giallo (E172)
06.2 Incompatibilità
Non pertinente.
06.3 Periodo di validità
2 anni.
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
Non conservare a temperatura superiore a 30°C.
Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dall’umidità.
06.5 Natura e contenuto della confezione
Blister (OPA/Alu/PVC//Alu): confezioni contenenti 10, 30, 60, 120 e180 compresse rivestite con film e confezioni multiple contenenti 120 (2 confezioni da 60) e 180 (3 confezioni da 60) compresse rivestite con film.
È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione
Nessuna istruzione particolare per lo smaltimento.
07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio
KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia
08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio
AIC n. 048311017 – "50 mg/850 mg compresse rivestite con film" 10 compresse in blister OPA/AL/PVC/AL AIC n. 048311029 – "50 mg/850 mg compresse rivestite con film" 30 compresse in blister OPA/AL/PVC/AL AIC n. 048311031 – "50 mg/850 mg compresse rivestite con film" 60 compresse in blister OPA/AL/PVC/AL AIC n. 048311043 – "50 mg/850 mg compresse rivestite con film" 120 compresse in blister OPA/AL/PVC/AL AIC n. 048311056 – "50 mg/850 mg compresse rivestite con film" 180 compresse in blister OPA/AL/PVC/AL AIC n. 048311068 – "50 mg/1000 mg compresse rivestite con film" 10 compresse in blister OPA/AL/PVC/AL AIC n. 048311070 – "50 mg/1000 mg compresse rivestite con film" 30 compresse in blister OPA/AL/PVC/AL AIC n. 048311082 – "50 mg/1000 mg compresse rivestite con film" 60 compresse in blister OPA/AL/PVC/AL AIC n. 048311094 – "50 mg/1000 mg compresse rivestite con film" 120 compresse in blister OPA/AL/PVC/AL AIC n. 048311106 – "50 mg/1000 mg compresse rivestite con film" 180 compresse in blister OPA/AL/PVC/AL AIC n. 048311118 – "50 mg/850 mg compresse rivestite con film" 2 x 60 compresse in blister OPA/AL/PVC/AL AIC n. 048311120 – "50 mg/850 mg compresse rivestite con film" 3 x 60 compresse in blister OPA/AL/PVC/AL AIC n. 048311132 – "50 mg/1000 mg compresse rivestite con film" 2 x 60 compresse in blister OPA/AL/PVC/AL AIC n. 048311144 – "50 mg/1000 mg compresse rivestite con film" 3 x 60 compresse in blister OPA/AL/PVC/AL
09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione
Data della prima autorizzazione: Data del rinnovo più recente:
10.0 Data di revisione del testo
Documento messo a disposizione da A.I.FA. in data: 31/01/2023