Voriconazolo
Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto
Voriconazolo: ultimo aggiornamento pagina: 09/02/2018 (Fonte: A.I.FA.)
01.0 Denominazione del medicinale
Voriconazolo Teva 50 mg compresse rivestite con film Voriconazolo Teva 200 mg compresse rivestite con film
02.0 Composizione qualitativa e quantitativa
Voriconazolo Teva 50 mg compresse rivestite con film
Ogni compressa contiene 50 mg di voriconazolo.
Eccipienti con effetti noti: ogni compressa contiene 62,5 mg di lattosio monoidrato.
Voriconazolo Teva 200 mg compresse rivestite con film
Ogni compressa contiene 200 mg di voriconazolo.
Eccipienti con effetti noti: ogni compressa contiene 250 mg di lattosio monoidrato. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
03.0 Forma farmaceutica
Compressa rivestita con film
Voriconazolo Teva 50 mg compresse rivestite con film
Compressa rivestita con film bianca, rotonda, biconvessa (diametro: circa 7,2 millimetri) con impresso "V" su un lato e "50" sull’altro lato.
Voriconazolo Teva 200 mg compresse rivestite con film
Compressa rivestita con film bianca, oblunga (dimensioni: circa 17,2 millimetri x 7,2 millimetri) con impresso "V" su un lato e "200" sull’altro lato.
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
Il voriconazolo è un agente antimicotico triazolico ad ampio spettro ed è indicato negli adulti e nei bambini di età pari o superiore ai 2 anni nei seguenti casi:
Trattamento dell’aspergillosi invasiva
Trattamento della candidemia in pazienti non neutropenici
Trattamento di infezioni gravi e invasive da Candida resistenti al fluconazolo (inclusa la C. krusei) Trattamento di infezioni micotiche gravi causate da Scedosporium spp. e Fusarium spp.
Voriconazolo Teva compresse rivestite con film deve essere somministrato principalmente a pazienti con infezioni a carattere progressivo che possono mettere in pericolo la vita del paziente stesso.
Profilassi di infezioni fungine invasive in pazienti ad alto rischio sottoposti a trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche (HSCT, Hematopoietic Stem Cell Transplant).
04.2 Posologia e modo di somministrazione
Posologia
Alterazioni elettrolitiche come ipokaliemia, ipomagnesiemia e ipocalcemia devono essere monitorate e corrette, se necessario, prima di iniziare il trattamento e durante la terapia con voriconazolo (vedere paragrafo 4.4).
Voriconazolo Teva è disponibile in compresse rivestite con film da 50 mg e 200 mg. Il voriconazolo è disponibile sul mercato anche in altre forme farmaceutiche, quali la polvere per soluzione per infusione e la polvere per sospensione orale.
Adulti e un sottogruppo di adolescenti (tra 12 e 14 anni di età e peso corporeo ≥50 kg; tra 15 e 17 anni di età indipendentemente dal peso corporeo)
La terapia deve essere avviata con la dose di carico specificata di voriconazolo per via endovenosa o orale, in modo da poter raggiungere il primo giorno concentrazioni plasmatiche prossime allo steady-state. Sulla base dell’elevata biodisponibilità orale (96%; vedere paragrafo 5.2), è possibile il passaggio dalla somministrazione per via endovenosa a quella orale, quando clinicamente indicato.
Nella seguente tabella sono riportate informazioni dettagliate sulle raccomandazioni posologiche:
| Endovena | Orale | ||
|---|---|---|---|
| Pazienti di peso pari o superiore a 40 kg | Pazienti di peso inferiore a 40 kg* | ||
| Dose di carico(prime 24 ore) | 6 mg/kg ogni 12 ore | 400 mg ogni 12 ore | 200 mg ogni 12 ore |
| Dose di mantenimento(dopo le prime 24 ore) | 4 mg/kg due volte al giorno | 200 mg due volte al giorno | 100 mg due volte al giorno |
2Si riferisce ai pazienti di età pari o superiore a 15 anni.
Aggiustamento della dose
Se la risposta del paziente è inadeguata, la dose di mantenimento può essere aumentata a 300 mg due volte al giorno per via orale. Per i pazienti di peso inferiore a 40 kg, la dose orale può essere aumentata a 150 mg due volte al giorno.
Se i pazienti non tollerano il trattamento con queste dosi più elevate si dovrà ridurre la dose orale di 50 mg in 50 mg fino a raggiungere la dose di mantenimento di 200 mg due volte al giorno (o di 100 mg due volte al giorno per i pazienti di peso inferiore a 40 kg).
La fenitoina può essere somministrata insieme al voriconazolo se la dose di mantenimento di voriconazolo viene aumentata da 200 mg a 400 mg due volte al giorno per via orale (100-200 mg due volte al giorno per via orale in pazienti di peso inferiore a 40 kg), vedere paragrafi 4.4 e 4.5.
L’associazione di voriconazolo e rifabutina, se possibile, deve essere evitata. Tuttavia, se l’associazione è strettamente necessaria, la dose di mantenimento di voriconazolo per via orale può essere aumentata da 200 mg a 350 mg due volte al giorno (100-200 mg per via orale due volte al giorno in pazienti di peso inferiore a 40 kg), vedere paragrafi 4.4 e 4.5.
L’efavirenz può essere somministrato insieme al voriconazolo se la dose di mantenimento di voriconazolo viene aumentata a 400 mg ogni 12 ore e se la dose di efavirenz viene ridotta del 50%, ovvero a 300 mg una volta al giorno. Quando il trattamento con il voriconazolo viene interrotto, la dose iniziale di efavirenz deve essere ripristinata (vedere paragrafi 4.4 e 4.5).
Bambini (tra 2 e <12 anni di età) e giovani adolescenti con peso corporeo ridotto (tra 12 e 14 anni di età e di peso corporeo <50 kg)
Il regime posologico raccomandato è il seguente.
| Endovena | Orale | |
|---|---|---|
| Dose di carico(prime 24 ore) | 9 mg/kg ogni 12 ore | Non raccomandata |
| Dose di mantenimento(dopo le prime 24 ore) | 8 mg/kg due volte al giorno | 9 mg/kg due volte al giorno (dose massima di 350 mg due volte al giorno) |
Nota: secondo un’analisi di farmacocinetica della popolazione condotta su 112 pazienti pediatrici immunocompromessi di età compresa tra 2 e < 12 anni e su 26 adolescenti immunocompromessi di età compresa tra 12 e <17 anni.
Si raccomanda di iniziare la terapia con la somministrazione per via endovenosa; la somministrazione orale deve essere considerata solo dopo che si sia verificato un significativo miglioramento clinico. Si deve notare che una dose di 8 mg/kg somministrata per via endovenosa determina un’esposizione al voriconazolo circa 2 volte maggiore rispetto a una dose di 9 mg/kg somministrata per via orale.
Queste raccomandazioni sulla dose per via orale da utilizzare nei bambini si basano su studi in cui il voriconazolo veniva somministrato in forma di polvere per sospensione orale. La bioequivalenza tra la polvere per sospensione orale e le compresse non è stata studiata nella popolazione pediatrica. Poiché si suppone che il tempo del transito gastro-enterico sia limitato nei bambini, l’assorbimento delle compresse può essere diverso nei bambini rispetto agli adulti. Si raccomanda pertanto l’impiego della sospensione orale nei bambini di età compresa tra 2 e < 12 anni.
L’uso nei pazienti pediatrici di età compresa tra 2 e < 12 anni con insufficienza epatica o renale non è stato studiato (vedere paragrafi 4.8 e 5.2).
Aggiustamento della dose
Se la risposta del paziente è inadeguata, la dose può essere aumentata gradualmente di 1 mg/kg per volta (o di 50 mg per volta se inizialmente è stata somministrata la dose massima orale di 350 mg). Se i pazienti non sono in grado di tollerare il trattamento, ridurre la dose gradualmente di 1 mg/kg per volta (o di 50 mg per volta se inizialmente è stata somministrata la dose massima orale di 350 mg).
Durata del trattamento
La durata del trattamento deve essere la più breve possibile e deve basarsi sulla risposta clinica e micologica del paziente.
Per una terapia a lungo termine superiore a 6 mesi, deve essere fatta un’attenta valutazione del rapporto rischio-beneficio (vedere paragrafi 4.4 e 5.1).
Anziani
Non è necessario un aggiustamento posologico nei pazienti anziani (vedere paragrafo 5.2).
Compromissione renale
La farmacocinetica del voriconazolo somministrato per via orale non viene modificata in presenza di compromissione renale. Pertanto, nei pazienti con compromissione renale di grado da moderato a grave non è necessario un aggiustamento della posologia orale (vedere paragrafo 5.2).
Il voriconazolo viene eliminato attraverso emodialisi con una clearance di 121 ml/min. Una seduta di emodialisi di quattro ore non consente di eliminare una quantità di voriconazolo sufficiente da giustificare un aggiustamento posologico.
Compromissione epatica
Non è necessario un aggiustamento posologico in pazienti con danno epatico acuto, dimostrato da un aumento degli indici di funzionalità epatica (ALAT, ASAT); si raccomanda tuttavia il monitoraggio continuo degli indici di funzionalità epatica per verificare eventuali ulteriori aumenti.
In pazienti con cirrosi epatica di grado da lieve a moderato (Child-Pugh A e B) si raccomanda l’impiego di voriconazolo alle dosi di carico standard, ma la dose di mantenimento dovrà essere dimezzata (vedere paragrafo 5.2).
L’impiego del voriconazolo non è stato studiato nei pazienti con grave cirrosi epatica cronica (Child-Pugh C).
L’impiego del voriconazolo è stato associato ad incrementi degli indici di funzionalità epatica ed alla presenza di segni clinici di danno epatico, come ittero; pertanto deve essere utilizzato nei pazienti con grave compromissione epatica solo se i benefici superano i potenziali rischi. I pazienti con compromissione epatica devono essere attentamente monitorati perché può svilupparsi tossicità da farmaco (vedere paragrafo 4.8).
Popolazione pediatrica
La sicurezza e l’efficacia del voriconazolo nei bambini di età inferiore a 2 anni non sono state stabilite. I dati al momento disponibili sono riportati nei paragrafi 4.8 e 5.1, ma non può essere fatta alcuna raccomandazione riguardante la posologia.
Modo di somministrazione
Voriconazolo Teva compresse rivestite con film deve essere assunto almeno un’ora prima o un’ora dopo i pasti.
04.3 Controindicazioni
Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.
Somministrazione concomitante con i substrati del CYP3A4, terfenadina, astemizolo, cisapride, pimozide o chinidina perché un aumento delle concentrazioni plasmatiche di questi medicinali può causare un prolungamento dell’intervallo QTc e rari casi di torsioni di punta (vedere paragrafo 4.5).
Somministrazione concomitante con rifampicina, carbamazepina e fenobarbital perché è probabile che questi medicinali possano ridurre significativamente le concentrazioni plasmatiche del voriconazolo (vedere paragrafo 4.5).
La somministrazione concomitante di voriconazolo a dosi standard con efavirenz a dosi pari o superiori a 400 mg una volta al giornoè controindicata perché efavirenz, a queste dosi, riduce significativamente le concentrazioni plasmatiche di voriconazolo in soggetti sani. Il voriconazolo inoltre aumenta significativamente le concentrazioni plasmatiche di efavirenz (vedere paragrafo 4.5, per dosi inferiori vedere paragrafo 4.4.).
Somministrazione concomitante con alte dosi di ritonavir (400 mg ed oltre, due volte al giorno) perché ritonavir, a queste dosi, riduce significativamente le concentrazioni plasmatiche di voriconazolo in soggetti sani (vedere paragrafo 4.5, per dosi inferiori vedere paragrafo 4.4).
Somministrazione concomitante con gli alcaloidi della segale cornuta (ergotamina, diidroergotamina), che sono substrati del CYP3A4, in quanto l’aumento delle concentrazioni plasmatiche di questi medicinali può causare ergotismo (vedere paragrafo 4.5).
Somministrazione concomitante con sirolimus perché è probabile che voriconazolo possa causare un incremento significativo delle concentrazioni plasmatiche di sirolimus (vedere paragrafo 4.5).
Somministrazione concomitante con l’erba di S. Giovanni (vedere paragrafo 4.5).
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso
Ipersensibilità
Si raccomanda cautela quando voriconazolo viene prescritto ai pazienti con ipersensibilità ad altri composti azolici (vedere anche paragrafo 4.8).
Apparato cardiovascolare
Il voriconazolo è stato associato a prolungamento dell’intervallo QTc. Sono stati segnalati rari casi
di torsione di punta in pazienti in trattamento con voriconazolo che presentavano fattori di rischio quali anamnesi positiva per chemioterapia cardiotossica, cardiomiopatia, ipokaliemia e assunzione di farmaci concomitanti che possono avere contribuito a tale effetto.
Il voriconazolo deve essere somministrato con cautela a pazienti che presentano condizioni potenzialmente favorenti un’aritmia quali:
Prolungamento congenito o acquisito dell’intervallo QTc;
Cardiomiopatia, in particolare quando è presente un’insufficienza cardiaca;
Bradicardia sinusale;
Aritmia sintomatiche pre-esistente;
Assunzione concomitante di medicinali che prolungano l’intervallo QT. Alterazioni elettrolitiche come ipokaliemia, ipomagnesiemia e ipocalcemia devono essere monitorate e corrette, se necessario, prima di iniziare il trattamento e durante la terapia con il voriconazolo (vedere paragrafo 4.2). È stato effettuato uno studio in volontari sani per esaminare l’effetto di voriconazolo sull’intervallo QTc con somministrazione di dosi singole fino a 4 volte superiori la dose giornaliera abituale. Nessun paziente ha riportato un intervallo al di sopra della soglia di 500 msec potenzialmente rilevante da un punto di vista clinico (vedere paragrafo 5.1).
Epatotossicità
Negli studi clinici, sono stati segnalati casi di gravi reazioni epatiche durante il trattamento con il voriconazolo (incluse manifestazioni cliniche di epatite, colestasi e insufficienza epatica fulminante, con casi di decesso). Episodi di reazioni epatiche sono stati riscontrati principalmente in pazienti con gravi condizioni cliniche di base (principalmente neoplasie ematologiche). Alcune reazioni epatiche di carattere transitorio, incluse epatite ed ittero, si sono verificate in pazienti nei quali non erano stati identificati altri fattori di rischio. I casi di disfunzione epatica si sono di solito risolti con la sospensione della terapia (vedere paragrafo 4.8).
Monitoraggio della funzionalità epatica
Nei pazienti in trattamento con voriconazolo occorre monitorare attentamente la tossicità epatica. La gestione clinica deve includere una valutazione di laboratorio della funzionalità epatica (in particolare
AST e ALT) all’inizio del trattamento con voriconazolo, e almeno una volta alla settimana per il primo mese di trattamento. La durata del trattamento deve essere la più breve possibile; tuttavia, se in base alla valutazione del rapporto rischio/beneficio il trattamento viene prolungato (vedere paragrafo 4.2), la frequenza di monitoraggio può essere ridotta a cadenza mensile, in assenza di variazioni dei valori della funzionalità epatica. Se i valori delle analisi della funzionalità epatica dovessero aumentare notevolmente, voriconazolo deve essere sospeso, a meno che, a giudizio del medico, il rapporto rischio-beneficio del trattamento per il paziente giustifichi la continuazione del trattamento. Il monitoraggio della funzionalità epatica deve essere effettuato sia nei bambini che negli adulti.
Reazioni avverse a carico della vista
Ci sono state segnalazioni di reazioni avverse prolungate a carico della vista, inclusi offuscamento della vista, neurite ottica e papilledema (vedere paragrafo 4.8).
Reazioni avverse renali
La presenza di insufficienza renale acuta è stata osservata in pazienti in gravi condizioni in trattamento con voriconazolo. È probabile che i pazienti in trattamento con il voriconazolo vengano trattati contemporaneamente con medicinali nefrotossici e che quindi presentino condizioni concomitanti che possano risultare in una riduzione della funzionalità renale (vedere paragrafo 4.8).
Monitoraggio della funzionalità renale
I pazienti devono essere monitorati per l’eventuale sviluppo di un’alterata funzionalità renale. Il monitoraggio deve includere la valutazione dei parametri di laboratorio, in particolare della creatinina sierica.
Monitoraggio della funzionalità pancreatica
I pazienti, in particolare i bambini, con fattori di rischio per pancreatite acuta (ad es., chemioterapia
recente, trapianto di cellule staminali ematopoietiche [HSCT]) devono essere attentamente monitorati durante il trattamento con voriconazolo. In questa situazione clinica, può essere preso in considerazione il monitoraggio dell’amilasi o della lipasi sierica.
Reazioni avverse dermatologiche
Durante il trattamento con voriconazolo, i pazienti hanno sviluppato reazioni cutanee esfoliative, come la sindrome di Stevens-Johnson. Se un paziente sviluppa un rash, dovrà essere attentamente monitorato e se le lesioni dovessero peggiorare la somministrazione di Voriconazolo Teva compresse rivestite con film dovrà essere interrotta.
Inoltre, l’impiego di voriconazolo è stato associato a reazioni di fototossicità, comprese reazioni quali efelidi, lentiggini, cheratosi attinica e pseudoporfiria. Si raccomanda che tutti i pazienti, compresi i bambini, evitino esposizioni alla luce del sole diretta durante il trattamento con il voriconazolo e utilizzino misure di protezione adatte, come vestiario e creme solari con alto fattore di protezione (SPF).
Trattamento a lungo termine
Nel caso di un’esposizione a lungo termine (in terapia o profilassi), ossia superiore a 180 giorni (6 mesi), il rapporto beneficio/rischio deve essere attentamente valutato e i medici devono considerare la necessità di limitare l’esposizione a Voriconazolo Teva compresse rivestite con film (vedere paragrafi 4.2 e 5.1). Sono stati segnalati i seguenti eventi avversi gravi, in relazione alla terapia a lungo termine con voriconazolo:
Il Carcinoma a cellule squamose della pelle (CCS) è stato segnalato nei pazienti, alcuni dei quali hanno segnalato precedenti reazioni fototossiche.Se si verificano reazioni fototossiche, deve essere richiesto un consulto multidisciplinare e il paziente deve essere inviato dal dermatologo. Deve essere presa in considerazione la sospensione di voriconazolo e l’uso di agenti antimicotici alternativi. Se si prosegue il trattamento con voriconazolo nonostante il manifestarsi di lesioni legate alla fototossicità, è necessario eseguire una valutazione dermatologica sistematica e periodica, in modo da consentire una tempestiva individuazione e gestione delle lesioni precancerose. Si deve sospendere voriconazolo qualora si identifichino lesioni cutanee precancerose o un carcinoma a cellule squamose.
Periostite non infettiva con livelli elevati di fluoro e di fosfatasi alcalina è stata segnalata in pazienti trapiantati. Se un paziente sviluppa dolore scheletrico e anomalie radiologiche compatibili con periostite, si deve sospendere Voriconazolo Teva compresse rivestite con film dopo consulto multidisciplinare.
Popolazione pediatrica
La sicurezza e l’efficacia nei bambini al di sotto dei due anni di età non sono state stabilite (vedere paragrafi 4.8 e 5.1). Il voriconazolo è indicato nei bambini di età pari o superiore ai 2 anni. Nella popolazione pediatrica è stata osservata una frequenza maggiore di aumento degli enzimi epatici (vedere paragrafo 4.8). La funzionalità epatica deve essere monitorata sia nei bambini, sia negli adulti. La biodisponibilità orale può essere limitata nei pazienti pediatrici tra 2 e <12 anni di età che presentano malassorbimento ed un peso corporeo molto basso in relazione all’età. In questo caso, si raccomanda la somministrazione di voriconazolo per via endovenosa.
Reazioni di fototossicità sono più frequenti nella popolazione pediatrica. In base alle segnalazioni ricevute riguardo a un’evoluzione verso il CCS, in questa popolazione di pazienti sono necessarie rigorose misure di fotoprotezione. Nei bambini che manifestano danni da foto invecchiamento cutaneo, quali lentiggini o efelidi, si raccomanda di evitare l’esposizione al sole e di effettuare un follow-up dermatologico, anche successivamente all’interruzione della terapia.
Profilassi
Nel caso di insorgenza di eventi avversi correlati alla terapia (epatotossicità, reazioni cutanee gravi tra
cui fototossicità e CCS, disturbi della vista gravi o prolungati e periostite), occorre prendere in
considerazione la sospensione di voriconazolo e l’uso di agenti antimicotici alternativi.
Fenitoina (substrato del CYP2C9 e potente induttore del CYP450)
Quando la fenitoina viene somministrata insieme al voriconazolo si raccomanda un attento monitoraggio dei livelli di fenitoina. L’uso concomitante di voriconazolo e fenitoina deve essere evitato a meno che i benefici superino i rischi (vedere paragrafo 4.5).
Efavirenz (induttore del CYP450; inibitore e substrato del CYP3A4)
Quando il voriconazolo viene somministrato insieme ad efavirenz la dose di voriconazolo deve essere aumentata a 400 mg ogni 12 ore e la dose di efavirenz deve essere ridotta a 300 mg ogni 24 ore (vedere paragrafi 4.2, 4.3 e 4.5).
Rifabutina (induttore potente del CYP450)
Quando la rifabutina viene somministrata insieme al voriconazolo, si raccomanda un attento monitoraggio della conta completa delle cellule ematiche e delle reazioni avverse causate dalla rifabutina (ad es., uveite). L’uso concomitante di voriconazolo e rifabutina deve essere evitato a meno che i benefici non superino i rischi (vedere paragrafo 4.5).
Ritonavir (induttore potente del CYP450; inibitore e substrato del CYP3A4)
La somministrazione concomitante di voriconazolo e basse dosi di ritonavir (100 mg due volte al giorno) deve essere evitata, a meno che la valutazione del rapporto rischio/beneficio per il paziente giustifichi l’uso di voriconazolo (vedere paragrafi 4.3 e 4.5).
Everolimus (substrato del CYP3A4, substrato della P-gp)
La somministrazione concomitante di voriconazolo ed everolimus non è raccomandata poiché il voriconazolo può aumentare significativamente le concentrazioni di everolimus. Attualmente non ci sono dati sufficienti per consentire raccomandazioni sulla dose in questa situazione (vedere paragrafo 4.5).
Metadone (substrato del CYP3A4)
Poiché i livelli di metadone aumentano in seguito alla somministrazione concomitante di voriconazolo, quando il metadone viene somministrato insieme al voriconazolo si raccomanda un monitoraggio frequente delle reazioni avverse e degli episodi di tossicità correlati al metadone, incluso il prolungamento del QTc. Può essere necessaria una riduzione della dose di metadone (vedere paragrafo 4.5).
Oppiacei ad azione breve (substrati del CYP3A4)
La riduzione della dose di alfentanile, fentanile e di altri oppiacei ad azione breve con struttura simile a quella dell’alfentanile e metabolizzati dal CYP3A4 (ad es., sufentanile) deve essere presa in considerazione quando questi farmaci vengono somministrati insieme al voriconazolo (vedere paragrafo 4.5). Poiché l’emivita dell’alfentanile viene prolungata di 4 volte quando l’alfentanile viene somministrato insieme al voriconazolo e, in uno studio indipendente pubblicato, l’uso concomitante di voriconazolo e fentanile è risultato in un aumento dell’AUC0-∞ media del fentanile, può essere necessario un frequente monitoraggio delle reazioni avverse associate all’uso degli oppiacei (compreso un periodo più lungo di monitoraggio della funzione respiratoria).
Oppiacei a lunga azione (substrati del CYP3A4)
La riduzione della dose di ossicodone e di altri oppiacei a lunga durata di azione, metabolizzati dal CYP3A4 (ad es., idrocodone), deve essere presa in considerazione quando questi farmaci vengono somministrati insieme al voriconazolo. In questi casi, può essere necessario un frequente monitoraggio delle reazioni avverse associate all’uso degli oppiacei (vedere paragrafo 4.5).
Fluconazolo (inibitore del CYP2C9, CYP2C19 e CYP3A4)
La somministrazione concomitante di voriconazolo orale e fluconazolo orale ha determinato un aumento significativo di Cmax e dell’AUCτ del voriconazolo in soggetti sani. Non è stata determinata la riduzione della dose e/o la frequenza di somministrazione di voriconazolo e di fluconazolo che possa eliminare questo effetto. Si raccomanda il monitoraggio delle reazioni avverse
associate al voriconazolo se somministrato di seguito al fluconazolo (vedere paragrafo 4.5).
Voriconazolo Teva compresse rivestite con film contiene lattosio e non deve essere somministrato ai pazienti che presentano rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, una carenza da Lapp lattasi o un malassorbimento di glucosio-galattosio.
04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione
Il voriconazolo viene metabolizzato dagli isoenzimi del citocromo P450, CYP2C19, CYP2C9 e CYP3A4 e inibisce la loro attività. Gli inibitori o gli induttori di questi isoenzimi possono rispettivamente aumentare o ridurre le concentrazioni plasmatiche di voriconazolo ed esiste la possibilità che il voriconazolo aumenti le concentrazioni plasmatiche delle sostanze metabolizzate da questi isoenzimi del CYP450.
Ad eccezione di quanto altrimenti specificato, gli studi di interazione con altri medicinali sono stati effettuati in soggetti sani maschi adulti, con l’impiego di dosi multiple di voriconazolo orale alla dose di 200 mg due volte al giorno (BID) fino al raggiungimento dello steady-state. Questi risultati si applicano anche ad altre popolazioni di pazienti e ad altre vie di somministrazione.
Il voriconazolo deve essere somministrato con cautela nei pazienti che assumono contemporaneamente farmaci che notoriamente prolungano l’intervallo QT. La somministrazione concomitante di questi farmaci è controindicata in quanto esiste la possibilità che il voriconazolo aumenti i livelli plasmatici delle sostanze metabolizzate dagli isoenzimi del CYP3A4 (alcuni antistaminici, chinidina, cisapride, pimozide) (vedere di seguito e il paragrafo 4.3).
Tabella delle interazioni
Le interazioni tra voriconazolo e altri medicinali sono elencate nella tabella riportata di seguito ("una volta al giorno" è indicato come "QD", "due volte al giorno" come "BID", "tre volte al giorno" come "TID" e "non determinato" come "ND"). La direzione delle frecce per ogni parametro di farmacocinetica si basa sull’intervallo di confidenza del 90% del rapporto della media geometrica, che può essere compreso entro (↔), inferiore (↓) o superiore (↑) all’intervallo 80-125%. L’asterisco (*) indica un’interazione reciproca. I parametri AUCτ, AUCt e AUC0-∞ rappresentano l’area sotto la curva rispettivamente: in un intervallo di dosi, dal tempo zero al tempo con una misurazione rilevabile, e dal tempo zero a infinito.
Nella tabella, le interazioni sono presentate nell’ordine seguente: controindicazioni, interazioni che richiedono un aggiustamento della dose e un attento monitoraggio clinico e/o biologico, ed infine quelle che non comportano significative interazioni farmacocinetiche ma che possono avere una rilevanza clinica in questo campo terapeutico.
| Prodotto medicinale [meccanismo di interazione] | InterazioneVariazione della media geometrica (%) | Raccomandazioni sullasomministrazione concomitante |
|---|---|---|
| Astemizolo, cisapride, pimozide, chinidina e terfenadina [substrati del CYP3A4] | Sebbene tale interazione non sia stata studiata, l’aumento delle concentrazioni plasmatiche di questi medicinali può causare un prolungamento dell’intervallo QTc e rari casi di torsioni di punta. | Controindicata (vedere paragrafo 4.3) |
| Carbamazepina e barbiturici a lunga azione (ad es., fenobarbital, metilfenobarbital) [induttori potenti del CYP450] | Sebbene tale interazione non sia stata studiata, è probabile che la carbamazepina e i barbiturici a lunga azione riducano significativamente le concentrazioni plasmatiche di voriconazolo. | Controindicata (vedere paragrafo 4.3) |
| Efavirenz (un inibitore non nucleosidico della trascrittasi inversa) [induttore del CYP450; inibitore e substrato del CYP3A4] Dose alta (400 mg QD)2 Dose bassa (300 mg QD, somministrato in concomitanza con voriconazolo 400 mg BID)2 | Efavirenz Cmax ↑ 38% | L’uso di dosi standard di voriconazolo con dosi standard di efavirenz (400 mg QD o superiori) è controindicato (vedere paragrafo 4.3). Il voriconazolo può essere somministrato in concomitanza con efavirenz se la dose di mantenimento di voriconazolo è aumentata a 400 mg BID e la dose di efavirenz è diminuita a 300 mg QD. Quando il trattamento con il voriconazolo viene interrotto, la dose iniziale di efavirenz deve essere ripristinata (vedere paragrafo 4.2). |
| Efavirenz AUCτ ↑ 44% | ||
| Voriconazolo Cmax ↓ 61% | ||
| Voriconazolo AUCτ ↓ 77% | ||
| Rispetto a efavirenz 600 mg QD, | ||
| Efavirenz Cmax ↔ | ||
| Efavirenz AUCτ ↑ 17% | ||
| Rispetto a voriconazolo 200 mg BID, | ||
| Voriconazolo Cmax ↑ 23% | ||
| Voriconazolo AUCτ ↓ 7% | ||
| Alcaloidi della segale cornuta (ad es., ergotamina e diidroergotamina) [substrati del CYP3A4] | Sebbene questa interazione non sia stata studiata, il voriconazolo può determinare un incremento delle concentrazioni plasmatiche degli alcaloidi della segale cornuta e può causare ergotismo. | Controindicata (vedere paragrafo 4.3) |
| Rifabutina [induttore potente del CYP450] | ||
| 300 mg QD | Voriconazolo Cmax ↓ 69% | L’uso concomitante di voriconazolo e rifabutina deve essere evitato a meno che i benefici non superino i rischi. La dose di mantenimento di voriconazolo può essere aumentata a 5 mg/kg per via endovenosa BID, o da 200 mg a 350 mg per via orale BID (da 100 mg a 200 mg per via orale BID in pazienti di peso inferiore a 40 kg) (vedere paragrafo 4.2). Quando la rifabutina viene somministrata insieme al voriconazolo, si raccomanda un attento monitoraggio della conta completa delle cellule ematiche e delle reazioni avverse causate dalla rifabutina (ad es., uveite). |
| Voriconazolo AUCτ ↓ 78% | ||
| 300 mg QD (somministrata in concomitanza con voriconazolo 350 mg BID)* | Rispetto a voriconazolo 200 mg BID, | |
| Voriconazolo Cmax ↓ 4% | ||
| Voriconazolo AUCτ ↓ 32% | ||
| 300 mg QD (somministrata in concomitanza con voriconazolo 400 mg BID)* | Rifabutina Cmax ↑ 195% | |
| Rifabutina AUCτ ↑ 331% | ||
| Rispetto a voriconazolo 200 mg BID, | ||
| Voriconazolo Cmax ↑ 104% | ||
| Voriconazolo AUCτ ↑ 87% | ||
| Rifampicina (600 mg QD) [induttore potente del CYP450] | Voriconazolo Cmax ↓ 93% | Controindicata (vedere paragrafo 4.3) |
| Voriconazolo AUCτ ↓ 96% | ||
| Ritonavir (inibitore della proteasi) [induttore potente del CYP450; inibitore e substrato del CYP3A4] | ||
| Dose alta (400 mg BID) | Ritonavir Cmax e AUCτ ↔ | La somministrazione concomitante di voriconazolo ed elevate dosi di ritonavir (400 mg e oltre BID) è controindicata (vedere paragrafo 4.3). La somministrazione concomitante di voriconazolo e basse dosi di ritonavir (100 mg BID) deve essere evitata, a meno che la valutazione del rapporto rischio/beneficio per il paziente non giustifichi l’uso di voriconazolo. |
| Voriconazolo Cmax ↓ 66% | ||
| Voriconazolo AUCτ ↓ 82% | ||
| Dose bassa (100 mg BID)2 | Ritonavir Cmax ↓ 25% | |
| Ritonavir AUCτ ↓13% | ||
| Voriconazolo Cmax ↓ 24% | ||
| Voriconazolo AUCτ ↓ 39% | ||
| Erba di San Giovanni [induttore del CYP450; induttore della P-gp] 300 mg TID (somministrato in concomitanza con una dose singola di voriconazolo 400 mg) | In uno studio clinico indipendente pubblicato, Voriconazolo AUC0-∞ ↓ 59% | Controindicata (vedere paragrafo 4.3) |
| Everolimus [substrato del CYP3A4, substrato della P-gp] | Sebbene questa interazione non sia stata studiata, il voriconazolo può determinare un incremento significativo delle concentrazioni plasmatiche di everolimus. | La somministrazione concomitante di voriconazolo con everolimus non è raccomandata poiché il voriconazolo può aumentare significativamente le concentrazioni di everolimus (vedere paragrafo 4.4). |
| Fluconazolo (200 mg QD) [inibitore del CYP2C9, CYP2C19 e CYP3A4] | Voriconazolo Cmax ↑ 57% | Non è stata determinata la riduzione della dose e/o la frequenza di somministrazione del voriconazolo e del fluconazolo che possa eliminare questo effetto. Si raccomanda il monitoraggio delle reazioni avverse associate al voriconazolo se somministrato di seguito al fluconazolo. |
| Voriconazolo AUCτ ↑ 79% | ||
| Fluconazolo Cmax ND | ||
| Fluconazolo AUCτ ND | ||
| Fenitoina [substrato del CYP2C9 e potente induttore del CYP450] | L’uso concomitante di voriconazolo e fenitoina deve essere evitato a meno che i benefici non superino i rischi. Si raccomanda un attento monitoraggio dei livelli plasmatici di fenitoina. La fenitoina può essere somministrata insieme al voriconazolo se la dose di mantenimento di voriconazolo viene aumentata a 5 mg/kg EV BID o da 200 mg a 400 mg BID per via orale (da 100 mg a 200 mg BID per via orale in pazienti di peso inferiore ai 40 kg) (vedere paragrafo 4.2). | |
| 300 mg QD | Voriconazolo Cmax ↓ 49% | |
| Voriconazolo AUCτ ↓ 69% | ||
| 300 mg QD (somministrata in concomitanza con voriconazolo 400 mg BID)2 | Fenitoina Cmax ↑ 67% | |
| Fenitoina AUCτ ↑ 81% | ||
| Rispetto a voriconazolo 200 mg BID, | ||
| Voriconazolo Cmax ↑ 34% | ||
| Voriconazolo AUCτ ↑ 39% | ||
| Anticoagulanti | ||
| Warfarin (30 mg in dose singola, somministrato in concomitanza con 300 mg BID di voriconazolo) [substrato del CYP2C9] | L’incremento massimo del tempo di protrombina è stato circa il doppio. | Si raccomanda un attento monitoraggio del tempo di protrombina o di eseguire gli ulteriori test idonei della coagulazione e la dose degli anticoagulanti deve essere adattata di conseguenza. |
| Altri cumarinici orali (ad es., femprocumone, acenocumarolo) [substrati del CYP2C9, CYP3A4] | Sebbene questa interazione non sia stata studiata, il voriconazolo può determinare un incremento delle concentrazioni plasmatiche degli anticoagulanti cumarinici, il che può causare un aumento del tempo di protrombina. | |
| Benzodiazepine (ad es., midazolam, triazolam, alprazolam) [substrati del CYP3A4] | Sebbene tale interazione non sia stata clinicamente studiata è probabile che il voriconazolo possa aumentare le concentrazioni plasmatiche delle benzodiazepine metabolizzate dal CYP3A4 e causare un effetto sedativo prolungato. | Una riduzione della dose di benzodiazepine deve essere considerata. |
| Immunosoppressori [substrati del CYP3A4] | ||
| Sirolimus (2 mg in dose singola) | In uno studio indipendente pubblicato, | La somministrazione concomitante di voriconazolo e sirolimus è controindicata (vedere paragrafo 4.3). Quando il trattamento con voriconazolo viene avviato in pazienti che sono già in terapia con ciclosporina, si raccomanda di dimezzare la dose di ciclosporina e di monitorare attentamente i livelli della stessa. L’aumento dei livelli di ciclosporina è stato associato a nefrotossicità. Quando la somministrazione di voriconazolo viene sospesa, i livelli di ciclosporina devono essere attentamente monitorati e la dose aumentata in base alle necessità del caso. Quando il trattamento con voriconazolo viene avviato in pazienti che sono già in terapia con tacrolimus, si raccomanda di ridurre ad un terzo la dose originale di tacrolimus e di monitorare attentamente i livelli dello stesso. L’aumento dei livelli di tacrolimus è stato associato a nefrotossicità. Quando la somministrazione di voriconazolo viene sospesa, i livelli di tacrolimus devono essere attentamente monitorati e la dose aumentata in base alle necessità del caso. |
| Sirolimus Cmax ↑ 6,6 volte | ||
| Sirolimus AUC0-∞ ↑ 11 volte | ||
| Ciclosporina (in pazienti stabili sottoposti a trapianto di rene in corso di terapia cronica con ciclosporina) | Ciclosporina Cmax ↑ 13% | |
| Ciclosporina AUCτ ↑ 70% | ||
| Tacrolimus (0,1 mg/kg in dose singola) | Tacrolimus Cmax ↑ 117% | |
| Tacrolimus AUCt ↑ 221% | ||
| Oppiacei a lunga azione [substrati del CYP3A4] Ossicodone (10 mg in dose singola) | In uno studio indipendente pubblicato, Ossicodone Cmax ↑ 1,7 volte Ossicodone AUC0-∞ ↑ 3,6 volte | La riduzione della dose di ossicodone e di altri oppiacei a lunga durata di azione, metabolizzati dal CYP3A4 (ad es., idrocodone) deve essere presa in considerazione. Un frequente monitoraggio delle reazioni avverse associate all’uso degli oppiacei può essere necessario. |
| Metadone (32-100 mg QD) [substrato del CYP3A4] | R-metadone (attivo) | Si raccomanda un monitoraggio frequente delle reazioni avverse e della tossicità correlati al metadone, incluso il prolungamento del QT. Può essere necessaria una riduzione della dose di metadone. |
| Cmax ↑ 31% | ||
| R-metadone (attivo) | ||
| AUCτ ↑ 47% | ||
| S-metadone Cmax ↑ 65% | ||
| S-metadone AUCτ ↑ 103% | ||
| Farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) [substrati del CYP2C9] | Si raccomanda un monitoraggio frequente delle reazioni avverse e della tossicità correlate ai FANS. Può essere necessario un aggiustamento della dose dei FANS. | |
| Ibuprofene (400 mg in dose singola) | S-Ibuprofene Cmax ↑ 20% | |
| S-Ibuprofene AUC0-∞ ↑ 100% | ||
| Diclofenac (50 mg in dose singola) | Diclofenac Cmax ↑ 114% | |
| Diclofenac AUC0-∞ ↑ 78% | ||
| Omeprazolo (40 mg QD)2 [inibitore del CYP2C19; substrato del CYP2C19 e del CYP3A4] | Omeprazolo Cmax ↑ 116% | Non è raccomandato un aggiustamento della dose di voriconazolo. Quando il trattamento con voriconazolo viene avviato in pazienti che sono già in trattamento con omeprazolo alla dose di 40 mg o superiore, si raccomanda di dimezzare la dose di omeprazolo. |
| Omeprazolo AUCτ ↑ 280% | ||
| Voriconazolo Cmax ↑ 15% | ||
| Voriconazolo AUCτ ↑ 41% | ||
| Altri inibitori della pompa protonica, che sono substrati del CYP2C19, possono essere inibiti dal voriconazolo, con conseguente aumento delle concentrazioni plasmatiche di questi medicinali. | ||
| Contraccettivi orali2 [[substrato del CYP3A4; inibitori del CYP2C19] Noretisterone/etinilestradiolo (1 mg/0,035 mg QD) | Etinilestradiolo Cmax ↑ 36% | Si raccomanda il monitoraggio delle reazioni avverse correlate all’uso dei contraccettivi orali in aggiunta a quelli correlati al voriconazolo. |
| Etinilestradiolo AUCτ ↑ 61% | ||
| Noretisterone Cmax ↑ 15% | ||
| Noretisterone AUCτ ↑ 53% | ||
| Voriconazolo Cmax ↑ 14% | ||
| Voriconazolo AUCτ ↑ 46% | ||
| Oppiacei ad azione breve [substrati del CYP3A4] Alfentanile (20 mcg/kg in dose singola, in concomitanza con naloxone) | In uno studio indipendente pubblicato, Alfentanile AUC0-∞ ↑ 6 volte | La riduzione della dose di alfentanile, fentanile e di altri oppiacei ad azione breve con struttura simile a quella di alfentanile e metabolizzati dal CYP3A4 (ad es., sufentanile) deve essere presa in considerazione. Si raccomanda un frequente ed accurato monitoraggio della depressione respiratoria e delle altre reazioni avverse associate agli oppiacei. |
| Fentanile (5 mcg/kg in dose singola) | In uno studio indipendente pubblicato, | |
| Fentanile AUC0-∞ ↑ 1,34 volte | ||
| Statine (ad es., lovastatina) [substrati del CYP3A4] | Sebbene tale interazione non sia stata clinicamente studiata, è probabile che il voriconazolo aumenti i livelli plasmatici delle statine metabolizzate dal CYP3A4 e porti a rabdomiolisi. | Si deve considerare una riduzione della dose delle statine. |
| Sulfoniluree (ad es., tolbutamide, glipizide, glyburide) [substrati del CYP2C9] | Sebbene tale interazione non sia stata studiata, il voriconazolo può aumentare i livelli plasmatici delle sulfoniluree e causare ipoglicemia. | Si raccomanda un attento monitoraggio della glicemia. Si deve considerare una riduzione della dose delle sulfoniluree. |
| Alcaloidi della vinca (ad es., vincristina e vimblastina) [substrati del CYP3A4] | Sebbene tale interazione non sia stata studiata, il voriconazolo può aumentare i livelli plasmatici degli alcaloidi della vinca e può causare neurotossicità. | Si deve considerare una riduzione della dose degli alcaloidi della vinca. |
| Altri inibitori delle proteasi dell’HIV (ad es., saquinavir, amprenavir e nelfinavir)2 [substrati e inibitori del CYP3A4] | Interazioni non studiate clinicamente. Gli studi in vitro mostrano che il voriconazolo può inibire il metabolismo degli inibitori delle proteasi dell’HIV, inoltre il metabolismo del voriconazolo può essere inibito dagli inibitori delle proteasi dell’HIV. | Possono essere necessari un attento monitoraggio di eventuali episodi di tossicità da farmaco e/o mancanza di efficacia, e un aggiustamento della dose. |
| Inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa (NNRTI) (ad es., delavirdina, nevirapina)2 [substrati, inibitori del CYP3A4 o induttori del CYP450] | Interazioni non studiate clinicamente. Gli studi in vitro dimostrano che il metabolismo di voriconazolo può essere inibito dagli NNRTI e che voriconazolo può inibire il metabolismo degli NNRTI. I risultati degli effetti di efavirenz sul voriconazolo suggeriscono che il metabolismo di voriconazolo può essere indotto da un NNRTI. | Possono essere necessari un attento monitoraggio di eventuali episodi di tossicità da farmaco e/o mancanza di efficacia, e un aggiustamento della dose. |
| Cimetidina (400 mg BID) [inibitore non specifico del CYP450 con azione di incremento del pH gastrico] | Voriconazolo Cmax ↑ 18% | Nessun aggiustamento della dose |
| Voriconazolo AUCτ ↑ 23% | ||
| Digossina (0,25 mg QD) [substrato della P-gp] | Digossina Cmax ↔ | Nessun aggiustamento della dose |
| Digossina AUCτ ↔ | ||
| Indinavir (800 mg TID) [inibitore e substrato del CYP3A4] | Indinavir Cmax ↔ | Nessun aggiustamento della dose |
| Indinavir AUCτ ↔ | ||
| Voriconazolo Cmax ↔ | ||
| Voriconazolo AUCτ ↔ | ||
| Antibiotici macrolidici | ||
| Eritromicina (1 g BID) [inibitore del CYP3A4] | Voriconazolo Cmax e AUCτ ↔ | Nessun aggiustamento della dose |
| Azitromicina (500 mg QD) | Voriconazolo Cmax e AUCτ ↔ | |
| L’effetto del voriconazolo sia sull’azitromicina che sull’eritromicina non è noto. | ||
| Acido micofenolico (1 g in dose singola) [substrato della UDP-glucoronil transferasi] | Acido micofenolico Cmax ↔ | Nessun aggiustamento della dose |
| Acido micofenolico AUCt ↔ | ||
| Prednisolone (60 mg in dose singola) [substrato del CYP3A4] | Prednisolone Cmax ↑ 11% | Nessun aggiustamento della dose |
| Prednisolone AUC0-∞ ↑ 34% | ||
| Ranitidina (150 mg BID) [aumenta il pH gastrico] | Voriconazolo Cmax e AUCτ ↔ | Nessun aggiustamento della dose |
04.6 Gravidanza e allattamento
Non sono disponibili dati adeguati sull’uso di voriconazolo nelle donne in gravidanza.
Gli studi sugli animali hanno evidenziato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Il rischio potenziale per gli esseri umani non è noto.
Voriconazolo Teva compresse rivestite con film non deve essere usato durante la gravidanza a meno che i benefici non superino chiaramente i potenziali rischi per il feto.
Donne in età fertile
Le donne in età fertile devono sempre fare uso di un contraccettivo efficace durante il trattamento.
Allattamento
L’escrezione di voriconazolo nel latte materno non è stata valutata. L’allattamento deve essere sospeso quando viene avviato il trattamento con Voriconazolo Teva compresse rivestite con film.
Fertilità
In uno studio sugli animali non è stata dimostrata alcuna compromissione della fertilità in ratti maschi e femmine (vedere paragrafo 5.3).
04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
Il voriconazolo altera moderatamente la capacità di guidare i veicoli o di usare macchinari. Può causare alterazioni transitorie e reversibili a carico della vista, incluso offuscamento della vista, percezione visiva alterata/potenziata e/o fotofobia. I pazienti devono evitare compiti potenzialmente pericolosi, come guidare veicoli o usare macchinari, quando si presentano questi sintomi.
04.8 Effetti indesiderati
Riassunto del profilo di sicurezza
Il profilo di sicurezza del voriconazolo si basa su un database complessivo relativo ad oltre 2000 soggetti (1655 pazienti arruolati in studi terapeutici). Si tratta di una popolazione eterogenea che include pazienti con neoplasie ematologiche, pazienti HIV con candidiasi esofagea e infezioni micotiche refrattarie, pazienti non neutropenici con candidemia o aspergillosi e volontari sani. Cinquecentosessantuno (561) pazienti sono stati sottoposti al trattamento con voriconazolo per oltre 12 settimane e 136 di questi sono stati trattati con voriconazolo per oltre 6 mesi.
Le reazioni avverse riportate più comunemente sono state disturbi della vista, piressia, eruzione cutanea, vomito, nausea, diarrea, cefalea, edema periferico e dolore addominale.
Le reazioni avverse sono state generalmente di gravità da lieve a moderata. Non sono state riscontrate differenze clinicamente significative quando i dati di sicurezza sono stati analizzati in base ad età, razza o sesso di appartenenza.
Tabella riepilogativa delle reazioni avverse
Poiché la maggior parte degli studi è stata effettuata in aperto, nella tabella sottostante sono elencate tutte le reazioni avverse che possono avere una relazione di causalità e sono suddivise per classificazione sistemica organica e frequenza.
Le categorie di frequenza sono indicate come: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1000, <1/100); raro (≥1/10.000, <1/1000); molto raro (<1/10.000), frequenza non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).
All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità.
Effetti indesiderati segnalati in soggetti in trattamento con voriconazolo:
| Classificazione per sistemi e organi | Reazioni avverse al farmaco |
|---|---|
| Infezioni ed infestazioni | |
| Comune | Gastroenterite, malattia simil-influenzale |
| Raro | Colite pseudomembranosa |
| Patologie del sistema emolinfopoietico | |
| Comune | Pancitopenia, depressione midollare, leucopenia, trombocitopenia, anemia, porpora |
| Non comune | Coagulazione intravascolare disseminata, agranulocitosi, linfadenopatia, eosinofilia |
| Disturbi del sistema immunitario | |
| Comune | Sinusite |
| Non comune | Reazione anafilattoide, ipersensibilità |
| Patologie endocrine | |
| Non comune | Insufficienza surrenale |
| Raro | Ipertiroidismo, ipotiroidismo |
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione | |
| Comune | Ipoglicemia, ipokaliemia |
| Disturbi psichiatrici | |
| Comune | Depressione, allucinazione, ansia |
| Raro | Insonnia |
| Patologie del sistema nervoso | |
| Molto comune | Cefalea |
| Comune | Capogiro, stato confusionale, tremore, agitazione, parestesia |
| Non comune | Edema cerebrale, atassia, diplopia, vertigine, ipoestesia |
| Raro | Convulsione, encefalopatia, sindrome di Guillain-Barre, sintomi extrapiramidali, neuropatia periferica |
| Patologie dell’occhio | |
| Molto comune | Disturbi visivi (incluse visione annebbiata [vedere paragrafo 4.4], cromatopsia e fotofobia) |
| Non comune | Papilledema (vedere paragrafo 4.4), disturbo del nervo ottico (inclusa neurite ottica, vedere paragrafo 4.4), nistagmo, sclerite, blefarite |
| Raro | Atrofia ottica, emorragia retinica, oculorotazione, opacità corneale |
| Patologie dell’orecchio e del labirinto | |
| Raro | Ipoacusia, tinnito |
| Patologie cardiache | |
| Molto comune | Edema periferico |
| Non comune | Fibrillazione ventricolare, aritmia ventricolare, sincope, aritmia sopraventricolare, tachicardia sopraventricolare, tachicardia, bradicardia |
| Raro | Torsioni di punta, tachicardia ventricolare, blocco atrioventricolare completo, blocco di branca, ritmo nodale |
| Patologie vascolari | |
| Comune | Tromboflebite, ipotensione, flebite |
| Raro | Linfangite |
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | |
| Comune | Sindrome da sofferenza respiratoria acuta, edema polmonare, sofferenza respiratoria, dolore toracico |
| Patologie gastrointestinali | |
| Molto comune | Dolore addominale, nausea, vomito, diarrea |
| Non comune | Pancreatite, peritonite, duodenite, gengivite, glossite, lingua tumefatta, dispepsia, stipsi |
| Raro | Disgeusia |
| Patologie epatobiliari | |
| Comune | Ittero, ittero colestatico |
| Non comune | Insufficienza epatica, epatite, epatomegalia, colecistite, colelitiasi |
| Raro | Coma epatico |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | |
| Molto comune | Eruzione cutanea |
| Comune | Dermatite esfoliativa, edema della faccia, reazione fototossica, eruzione maculo-papulosa, eruzione maculare, esantema papuloso, cheilite, prurito, alopecia, eritema |
| Non comune | Sindrome di Stevens Johnson, edema angioneurotico, dermatite allergica, orticaria, ipersensibilità a farmaci, psoriasi |
| Raro | Necrolisi tossica epidermica, eritema multiforme, lupus eritematoso discoide, pseudoporfiria |
| Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo | |
| Comune | Dolore dorsale |
| Non comune | Artrite |
| Raro | Ipertonia |
| Frequenza non nota | Periostite |
| Patologie renali ed urinarie | |
| Comune | Insufficienza renale acuta, ematuria |
| Non comune | Proteinuria, nefrite |
| Raro | Necrosi tubulare renale |
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione | |
| Molto comune | Piressia |
| Comune | Reazione/infiammazione in sede di iniezione, brividi, astenia |
| Esami diagnostici | |
| Comune | Aumento degli indici di funzionalità epatica (inclusi ASAT, ALAT, fosfatasi alcalina, GGT, LDH, bilirubina), aumento della creatinina ematica |
| Non comune | Prolungamento dell’intervallo QT corretto all’elettrocardiogramma, urea ematica aumentata, aumento del colesterolo ematico |
Descrizione di reazioni avverse selezionate
Disturbi visivi
Negli studi clinici, i disturbi della vista correlati al trattamento con voriconazolo sono stati molto comuni. In questi studi clinici, con un trattamento sia a breve termine sia a lungo termine, circa il 30% dei soggetti ha riportato alterazione/aumento della percezione visiva, offuscamento della vista, alterata percezione dei colori o fotofobia. Questi disturbi della vista sono stati transitori e completamente reversibili e la maggior parte si è risolta spontaneamente nell’arco di 60 minuti, senza che siano stati osservati effetti a lungo termine clinicamente significativi a carico della vista. È stato osservato che tali effetti si attenuano con dosi ripetute di voriconazolo. I disturbi della vista sono stati generalmente lievi, solo raramente hanno richiesto la sospensione del trattamento e non sono stati associati a sequele a lungo termine. I disturbi della vista possono essere associati ad un incremento delle concentrazioni plasmatiche e/o delle dosi.
Il meccanismo d’azione non è noto, sebbene il sito d’azione sia probabilmente localizzato all’interno della retina. In uno studio effettuato su volontari sani in cui è stato analizzato l’impatto del voriconazolo sulla funzione della retina, il voriconazolo ha causato una riduzione dell’ampiezza del tracciato all’elettroretinogramma (ERG). L’ERG misura le correnti elettriche nella retina. Le alterazioni rilevate all’ERG non sono peggiorate nell’arco di 29 giorni di trattamento e si sono risolte completamente quando il voriconazolo è stato sospeso.
Reazioni dermatologiche
Le reazioni dermatologiche si sono verificate comunemente nei pazienti trattati con il voriconazolo negli studi clinici, ma questi pazienti presentavano gravi malattie di base ed assumevano contemporaneamente altri farmaci. La maggior parte dei casi di eruzioni cutanee è stata di intensità da lieve a moderata. I pazienti hanno raramente sviluppato gravi reazioni cutanee, tra cui sindrome di Stevens Johnson, epidermolisi necrotica ed eritema multiforme durante il trattamento con il voriconazolo.
Se i pazienti sviluppano un’eruzione cutanea devono essere attentamente monitorati ed il trattamento con Voriconazolo Teva compresse rivestite con film dovrà essere sospeso qualora le lesioni dovessero peggiorare. Sono state segnalate reazioni di fotosensibilità, in particolare nel corso di trattamenti a lungo termine (vedere paragrafo 4.4).
Test di funzionalità epatica
Nel programma clinico con il voriconazolo, l’incidenza complessiva di significative alterazioni delle transaminasi è stata del 13,4% (200/1493) nei soggetti trattati con il voriconazolo. Le alterazioni degli indici di funzionalità epatica possono essere associate ad un incremento delle concentrazioni plasmatiche e/o delle dosi. La maggior parte delle alterazioni riscontrate ai test di funzionalità epatica si è risolta nel corso del trattamento senza un aggiustamento della dose o dopo un aggiustamento della dose, inclusa la sospensione del trattamento.
Il trattamento con il voriconazolo è stato raramente associato a casi gravi di epatotossicità in pazienti con altre condizioni di base gravi. Tra questi, ci sono stati alcuni casi di ittero e rari casi di epatite e insufficienza epatica che hanno portato al decesso del paziente (vedere paragrafo 4.4).
Popolazione pediatrica
La sicurezza del voriconazolo è stata studiata in 285 pazienti pediatrici di età compresa tra 2 e < 12 anni trattati con voriconazolo in studi di farmacocinetica (127 pazienti pediatrici) ed in programmi per uso compassionevole (158 pazienti pediatrici). Il profilo delle reazioni avverse in questi 285 pazienti pediatrici è risultato simile a quello osservato negli adulti. I dati post-marketing suggeriscono che nella popolazione pediatrica le reazioni cutanee (in particolare l’eritema) possono verificarsi con una frequenza maggiore rispetto alla popolazione adulta. Nei 22 pazienti di età inferiore ai 2 anni trattati con il voriconazolo in un programma per uso compassionevole, sono state segnalate le seguenti reazioni avverse (per le quali non può essere esclusa una correlazione con il voriconazolo): reazioni di fotosensibilità (1), aritmie (1), pancreatite (1), aumento dei livelli di bilirubina nel sangue (1), aumento degli enzimi epatici (1), eruzione cutanea (1) e papilledema (1). Durante la fase di commercializzazione del prodotto sono stati segnalati casi di pancreatite in pazienti pediatrici.
04.9 Sovradosaggio
Negli studi clinici si sono verificati 3 casi di sovradosaggio accidentale. Tutti questi casi si sono verificati in pazienti pediatrici che hanno ricevuto il farmaco per via endovenosa ad una dose cinque volte superiore alla massima dose raccomandata. La sola reazione avversa che si è verificata è stata un singolo caso di fotofobia della durata di 10 minuti.
Non si conosce l’antidoto per voriconazolo.
Il voriconazolo viene eliminato attraverso la dialisi con una clearance di 121 ml/min. In caso di sovradosaggio, la dialisi può essere di aiuto per eliminare il voriconazolo dall’organismo.
05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
05.1 Proprietà farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica: antimicotici per uso sistemico, derivati triazolici.
Codice ATC: J02AC03.
Meccanismo d’azione
Il voriconazolo è un antimicotico triazolico. Il suo meccanismo d’azione principale è l’inibizione della demetilazione del 14 alfa-lanosterolo mediata dal citocromo P-450 fungino, una fase essenziale nella biosintesi dell’ergosterolo fungino. L’accumulo dei 14 alfa-metil-steroli è correlato alla conseguente perdita dell’ergosterolo nella membrana cellulare fungina e potrebbe essere alla base dell’attività antifungina del voriconazolo. È risultato evidente che il voriconazolo è più selettivo per gli enzimi del citocromo P-450 fungino che per i vari sistemi enzimatici del citocromo P-450 dei mammiferi.
Correlazione farmacocinetica-farmacodinamica
In 10 studi terapeutici, il valore mediano delle concentrazioni plasmatiche medie e massime nei singoli soggetti calcolata in tutti gli studi è stato rispettivamente pari a 2425 ng/ml (range inter-quartile da 1193 a 4380 ng/ml) e 3742 ng/ml (range inter-quartile da 2027 a 6302 ng/ml). Negli studi clinici non è stata trovata una correlazione positiva tra concentrazione plasmatica media, massima o minima di voriconazolo ed efficacia.
Le analisi di farmacocinetica-farmacodinamica dei dati ottenuti dagli studi clinici hanno identificato associazioni positive tra le concentrazioni plasmatiche di voriconazolo e sia le alterazioni dei test di funzionalità epatica, e sia i disturbi della vista.
Efficacia e sicurezza clinica
Il voriconazolo in vitro mostra un’attività antimicotica ad ampio spettro con un’elevata potenza antifungina nei confronti delle specie di Candida (inclusa la C. krusei, resistente al fluconazolo, ed i ceppi resistenti di C. glabrataC. albicans) e un’attività fungicida nei confronti di tutte le specie di Aspergillus studiate. Inoltre, il voriconazolo mostra un’attività fungicida in vitro nei confronti di patogeni fungini emergenti, inclusi quelli come lo Scedosporium o il Fusarium che hanno una sensibilità limitata agli antimicotici attualmente disponibili.
L’efficacia clinica (con risposta parziale o completa, vedere di seguito il paragrafo Esperienza Clinica) è stata dimostrata per Aspergillus spp., tra cui A. flavus, A. fumigatus, A. terreus. A. niger, A nidulans; per Candida spp., incluse C. albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis e C. tropicalis e un numero limitato di C. dubliniensis, C. inconspicua, C. guilliermondii; per Scedosporium spp., inclusi S. apiospermum, S. prolificans e per Fusarium spp.
Le altre infezioni micotiche trattate (con risposta spesso parziale o completa) includono casi isolati di Alternaria spp., Blastomyces dermatitidisBlastoschizomyces capitatusCladosporium spp., Coccidioides immitisConidiobolus coronatusCryptococcus neoformansExserohilum rostratumExophiala spiniferaFonsecaea pedrosoiMadurella mycetomatisPaecilomyces lilacinusPenicillium spp., incluso P. marneffeiPhialophora richardsiaeScopulariopsis brevicaulisTrichosporon spp., incluse le infezioni da T. beigelii.
L’attività in vitro nei confronti di ceppi fungini di isolamento clinico è stata osservata per Acremonium spp., Alternaria spp., Bipolaris spp., Cladophialophora spp., Histoplasma capsulatum, con la maggior parte dei ceppi inibiti da concentrazioni di voriconazolo comprese tra 0,05 e 2 mcg/ml.
È stata dimostrata l’attività in vitro nei confronti dei seguenti patogeni, ma non si conosce il significato clinico: Curvularia spp. Sporothrix spp.
Valori soglia
I campioni per le colture fungine e per altri importanti test di laboratorio (sierologia, istopatologia) devono essere ottenuti prima di avviare il trattamento per poter isolare ed identificare i microrganismi responsabili dell’infezione. Il trattamento può essere avviato prima che i risultati delle colture e degli altri test di laboratorio siano disponibili; tuttavia, una volta che i risultati sono disponibili, la terapia antinfettiva dovrà essere modificata di conseguenza.
Le specie fungine patogene più frequentemente coinvolte nel causare infezioni nell’uomo comprendono C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. glabrataC. Krusei; tutte mostrano minime concentrazioni inibenti (MIC) inferiori a 1 mg/L nei confronti del voriconazolo.
Tuttavia, l’attività in vitro del voriconazolo nei confronti di varie specie di Candida non è uniforme. Nello specifico, per C. glabrata, le MIC del voriconazolo dei ceppi resistenti al fluconazolo sono proporzionalmente più elevate di quelle relative dei ceppi sensibili al fluconazolo. Pertanto, deve essere fatto ogni tentativo di identificazione della specie di Candida. Se è disponibile un test di sensibilità in vitro agli antifungini, i risultati delle MIC possono essere interpretati utilizzando i valori soglia stabiliti dall’European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST).
Valori soglia EUCAST
| Specie di Candida | Valore soglia delle MIC (mg/L) | |
|---|---|---|
| ≤S (Sensibile) | >R (Resistente) | |
| Candida albicans1 | 0,125 | 0,125 |
| Candida tropicalis1 | 0,125 | 0,125 |
| Candida parapsilosis1 | 0,125 | 0,125 |
| Candida glabrata2 | Evidenza insufficiente | |
| Candida krusei3 | Evidenza insufficiente | |
| Altra Candida spp.4 | Evidenza insufficiente | |
| 1 Ceppi con valori di MIC superiori al valore soglia Sensibile (S) sono rari o non ancora riportati. I test di identificazione e sensibilità antimicrobica su questi ceppi fungini di isolamento clinico devono essere ripetuti e, se il risultato è confermato, il ceppo isolato deve essere inviato ad un laboratorio di riferimento. | ||
| 2 Negli studi clinici, la risposta al voriconazolo nei pazienti con infezioni da C. glabrata è stata del 21% più bassa rispetto a C. albicans, C. parapsilosis C. tropicalis. Tuttavia, questa ridotta risposta non era correlata a MIC elevate. | ||
| 3 Negli studi clinici, la risposta al voriconazolo nelle infezioni da C. krusei è stata simile a quella nelle infezioni da C. albicans, C. parapsilosis C. tropicalis. Tuttavia, poiché ci sono stati solo 9 casi disponibili per l’analisi EUCAST, attualmente vi è insufficiente evidenza per stabilire valori soglia clinici per C. krusei. | ||
| 4 EUCAST non ha determinato valori soglia non correlati ad altre specie di Candida per il voriconazolo. | ||
Esperienza clinica
Il successo clinico in questo paragrafo è definito come risposta parziale o completa.
Infezioni da Aspergillus – efficacia in pazienti con aspergillosi e prognosi infausta
Il voriconazolo possiede un’attività fungicida in vitro nei confronti di Aspergillus spp. L’efficacia e l’aumento della sopravvivenza nei pazienti in terapia con voriconazolo rispetto a quelli trattati con amfotericina B convenzionale nel trattamento primario dell’aspergillosi acuta invasiva sono state dimostrate in uno studio multicentrico randomizzato in aperto effettuato su 277 pazienti immunocompromessi trattati per 12 settimane. Il voriconazolo è stato somministrato per via endovenosa con una dose di carico di 6 mg/kg ogni 12 ore per le prime 24 ore, seguita da una dose di mantenimento di 4 mg/kg ogni 12 ore per almeno 7 giorni. La terapia è stata quindi sostituita con la formulazione per via orale, ad una dose di 200 mg ogni 12 ore. La durata mediana della terapia con voriconazolo per via endovenosa è stata di 10 giorni (range 2-85 giorni). Dopo la terapia con voriconazolo per via endovenosa, la durata mediana della terapia con voriconazolo per via orale è stata di 76 giorni (range 2-232 giorni).
Una risposta globale soddisfacente (risoluzione completa o parziale di tutti i sintomi/segni attribuibili, anomalie radiografiche/broncoscopiche presenti al basale) è stata riscontrata nel 53% dei pazienti trattati con il voriconazolo rispetto al 31% dei pazienti trattati con il farmaco di confronto. La percentuale di sopravvivenza per il voriconazolo a 84 giorni è stata significativamente superiore a quella rilevata per il farmaco di confronto ed un beneficio clinicamente e statisticamente significativo è stato osservato a favore del voriconazolo sia per l’intervallo di tempo intercorso fino al momento del decesso, sia per il tempo intercorso fino alla sospensione del trattamento a causa della tossicità del farmaco.
Questo studio ha confermato i risultati di un precedente studio prospettico in cui era stato ottenuto un esito positivo in soggetti con fattori di rischio per una prognosi infausta, inclusa la malattia del trapianto contro l’ospite e, in particolare, le infezioni cerebrali (normalmente associate ad una mortalità di circa il 100%).
Questi studi hanno incluso il trattamento dell’aspergillosi con localizzazione cerebrale, sinusale, polmonare e disseminata in pazienti sottoposti a trapianto di midollo osseo e di organo solido, con neoplasie ematologiche, cancro ed AIDS.
Candidemia in pazienti non neutropenici
L’efficacia del voriconazolo rispetto al regime con amfotericina B seguito dal fluconazolo nel trattamento primario della candidemia è stata dimostrata in uno studio di confronto in aperto. Sono stati inclusi nello studio 370 pazienti non neutropenici (età superiore a 12 anni) con candidemia documentata, 248 dei quali trattati con voriconazolo. Per 9 pazienti nel gruppo voriconazolo e 5 nel gruppo amfotericina B seguita da fluconazolo è stata inoltre dimostrata la presenza di un’infezione micotica sistemica documentata. I pazienti con insufficienza renale sono stati esclusi dallo studio. La durata mediana del trattamento è stata di 15 giorni per entrambi i bracci di trattamento. Nell’analisi primaria il successo clinico, valutato in cieco da un Comitato di Revisione dei Dati (CRD) per lo studio dei medicinali, è stato definito come risoluzione/miglioramento di tutti i segni e sintomi clinici di infezione con eradicazione di Candida dal sangue e dai tessuti profondi infetti 12 settimane dopo il termine del trattamento. I pazienti che non sono stati valutati 12 settimane dopo il termine del trattamento sono stati considerati come fallimenti. In questa analisi, il successo clinico è stato riscontrato nel 41% dei pazienti in entrambi i gruppi di trattamento.
In un’analisi secondaria, che ha utilizzato la valutazione adottata dal Comitato di Revisione dei Dati (CRD) all’ultimo time point valutabile (fine del trattamento oppure 2, 6 o 12 settimane dopo la fine del trattamento), voriconazolo e un regime di trattamento con amfotericina B seguita da fluconazolo hanno mostrato un successo clinico del 65% e 71% rispettivamente.
La valutazione dello sperimentatore del successo clinico ad ognuno dei time point dallo studio è illustrata nella seguente tabella.
| Visita prevista | Voriconazolo(N=248) | Amfotericina B→ fluconazolo(N=122) |
|---|---|---|
| Fine trattamento | 178 (72%) | 88 (72%) |
| 2 settimane dopofine trattamento | 125 (50%) | 62 (51%) |
| 6 settimane dopofine trattamento | 104 (42%) | 55 (45%) |
| 12 settimane dopofine trattamento | 104 (42%) | 51 (42%) |
Infezioni gravi da Candida refrattarie
Lo studio ha incluso 55 pazienti con infezioni sistemiche gravi da Candida refrattarie (incluse candidemia, candidiasi disseminata e altre candidiasi invasive) nelle quali il precedente trattamento antimicotico, in particolare con fluconazolo, non era stato efficace. In 24 pazienti è stata ottenuta una risposta positiva (in 15 casi la risposta è stata completa e in 9 casi è stata parziale). Nelle specie non albicans resistenti al fluconazolo è stato riscontrato un esito positivo in 3 casi su 3 di C. krusei (risposta completa) ed in 6 casi su 8 di C. glabrata (5 risposte complete, 1 risposta parziale). I dati di efficacia clinica sono supportati da un numero limitato di dati sulla sensibilità.
Infezioni da Scedosporium Fusarium
È stato dimostrato che il voriconazolo è efficace nei confronti dei seguenti patogeni fungini rari.
Scedosporium spp.: una risposta positiva alla terapia con il voriconazolo è stata riscontrata in 16 (6 risposte complete e 10 parziali) dei 28 pazienti con infezioni da S. apiospermum e in 2 (in entrambi i casi risposte parziali) dei 7 pazienti con infezioni da S. prolificans. Inoltre, una risposta positiva è stata riscontrata in 1 dei 3 pazienti con infezioni causate da più di un microrganismo, incluso lo Scedosporium spp.
Fusarium spp.: sette pazienti su 17 (3 risposte complete e 4 parziali) sono stati trattati con successo con il voriconazolo. Di questi 7 pazienti, 3 presentavano un’infezione oculare, 1 sinusale e 3 avevano un’infezione disseminata. Altri quattro pazienti con fusariosi avevano un’infezione causata da diversi microrganismi; in due di loro l’esito del trattamento è stato positivo.
La maggior parte dei pazienti in terapia con voriconazolo per il trattamento delle suddette rare infezioni erano stati intolleranti o refrattari a precedenti terapie antimicotiche.
Durata del trattamento
Negli studi clinici, 561 pazienti sono stati trattati con il voriconazolo per oltre 12 settimane e 136 di questi hanno assunto il farmaco per oltre 6 mesi.
Popolazione pediatrica
Sessantuno pazienti pediatrici di età compresa tra 9 mesi e 15 anni con infezioni micotiche invasive accertate o probabili sono stati trattati con il voriconazolo. Questa popolazione includeva 34 pazienti di età compresa tra 2 e < 12 anni e 20 pazienti tra 12 e 15 anni.
La maggior parte (57/61) non aveva risposto a precedenti terapie antimicotiche. Gli studi terapeutici hanno incluso 5 pazienti di età 12-15 anni, mentre gli altri pazienti hanno ricevuto il voriconazolo nell’ambito dei programmi sull’uso compassionevole. Le malattie di base in questi pazienti includevano neoplasie ematologiche ed anemia aplastica (27 pazienti) e malattia granulomatosa cronica (14 pazienti). L’infezione micotica maggiormente trattata è stata l’aspergillosi (43/61; 70%).
Studi clinici sull’intervallo QT
È stato effettuato uno studio randomizzato, in crossover, in dose singola verso placebo per valutare l’effetto sull’intervallo QT in volontari sani trattati con ketoconazolo e con tre dosi di voriconazolo somministrato per via orale. Rispetto al basale, il valore medio degli incrementi massimi dell’intervallo QTc aggiustati per il placebo dopo somministrazione di 800, 1200 e 1600 mg di voriconazolo è stato rispettivamente pari a 5,1, 4,8 e 8,2 msec per voriconazolo e 7,0 msec per ketoconazolo 800 mg. Nessun soggetto in nessun gruppo ha riportato un incremento dell’intervallo QTc ≥60 msec rispetto al basale. In nessun soggetto è stato rilevato un intervallo potenzialmente rilevante da un punto di vista clinico superiore alla soglia di 500 msec.
05.2 Proprietà farmacocinetiche
Caratteristiche farmacocinetiche generali
La farmacocinetica di voriconazolo è stata studiata in soggetti sani, in particolari popolazioni e nei pazienti. Durante la somministrazione orale di dosi da 200-300 mg due volte al giorno per 14 giorni in pazienti a rischio di aspergillosi (principalmente pazienti con neoplasie maligne dei tessuti linfatici ed emopoietici), le caratteristiche farmacocinetiche osservate di assorbimento rapido e costante, accumulo e farmacocinetica non lineare erano in accordo con quelle osservate nei volontari sani.
La farmacocinetica di voriconazolo non è lineare a causa della saturazione del suo metabolismo. Per questo motivo, quando si aumentano le dosi si osserva un’esposizione al farmaco che non è proporzionale alla dose, bensi maggiore. Si calcola che in media un incremento della dose orale da 200 mg due volte al giorno a 300 mg due volte al giorno porti ad un aumento di 2,5 volte nell’esposizione al farmaco (AUCτ). La dose di mantenimento per via orale di 200 mg (o 100 mg per i pazienti di peso corporeo inferiore a 40 kg) determina un’esposizione al voriconazolo simile alla somministrazione di 3 mg/kg per via endovenosa. Una dose di mantenimento per via orale di 300 mg (o 150 mg per i pazienti di peso corporeo inferiore a 40 kg) determina un’esposizione simile alla somministrazione di 4 mg/kg per via endovenosa. Quando si somministrano le dosi di carico raccomandate per via endovenosa o orale, le concentrazioni plasmatiche prossime allo stato stazionario vengono raggiunte entro le prime 24 ore dalla somministrazione. Se non viene somministrata la dose di carico, l’accumulo si verifica con la somministrazione di dosi multiple due volte al giorno e le concentrazioni plasmatiche allo stato stazionario di voriconazolo vengono raggiunte entro il 6° giorno nella maggior parte dei soggetti.
Assorbimento
Il voriconazolo viene rapidamente e quasi completamente assorbito dopo somministrazione orale e le massime concentrazioni plasmatiche (Cmax ) vengono raggiunte 1-2 ore dalla somministrazione. È stata stimata una biodisponibilità assoluta di voriconazolo dopo somministrazione orale pari al 96%. Quando si somministrano dosi multiple di voriconazolo insieme ad un pasto ricco di grassi la Cmax
e la AUCτ si riducono rispettivamente del 34% e del 24%. L’assorbimento del voriconazolo non viene modificato dalle alterazioni del pH gastrico.
Distribuzione
Il volume di distribuzione di voriconazolo allo stato stazionario è pari a 4,6 L/kg, il che suggerisce un’ampia distribuzione nei tessuti. Il legame con le proteine plasmatiche è pari al 58%. I campioni del liquido cerebrospinale prelevati da otto pazienti in un programma di studio per uso compassionevole hanno evidenziato concentrazioni rilevabili di voriconazolo in tutti i pazienti.
Biotrasformazione
Gli studi in vitro hanno dimostrato che voriconazolo viene metabolizzato dagli isoenzimi epatici del citocromo P450, CYP2C19, CYP2C9 e CYP3A4.
La variabilità inter-soggetto della farmacocinetica del voriconazolo è elevata.
Gli studi in vivo indicano che il CYP2C19 è considerevolmente coinvolto nel metabolismo di voriconazolo. Questo enzima presenta un polimorfismo genetico. Ad esempio, si prevede che il 15- 20% delle popolazioni asiatiche siano scarsi metabolizzatori. Per la popolazione caucasica e per quella afro-americana si prevede che gli scarsi metabolizzatori siano il 3-5%. Gli studi condotti su soggetti sani caucasici e giapponesi hanno dimostrato che gli scarsi metabolizzatori presentano, in media, un’esposizione al voriconazolo 4 volte maggiore (AUCτ) rispetto alle controparti omozigoti che sono buoni metabolizzatori. I soggetti che sono buoni metabolizzatori eterozigoti presentano un’esposizione al voriconazolo in media 2 volte superiore alle controparti omozigoti che sono buoni metabolizzatori.
Il principale metabolita è il N-ossido, che rappresenta il 72% dei metaboliti radiomarcati in circolo nel plasma. Questo metabolita possiede una attività antimicotica minima e pertanto non contribuisce all’efficacia complessiva del voriconazolo.
Eliminazione
Il voriconazolo viene eliminato per via epatica e meno del 2% della dose viene eliminato immodificato nelle urine.
Dopo somministrazione di una dose radiomarcata di voriconazolo, circa l’80% della radioattività si ritrova nelle urine dopo somministrazione multipla per via endovenosa e l’83% nelle urine dopo somministrazione multipla per via orale. La maggior parte (> 94%) della radioattività totale viene escreta nelle prime 96 ore dopo somministrazione orale e endovenosa.
L’emivita terminale del voriconazolo dipende dalla dose ed è circa di 6 ore dopo somministrazione di 200 mg (via orale). Poiché la farmacocinetica non è lineare, l’emivita terminale non è utile per prevedere l’accumulo o l’eliminazione di voriconazolo.
Farmacocinetica in gruppi specifici di pazienti Sesso di appartenenza
In uno studio con dosi multiple per via orale, la Cmax e la AUCτ in donne sane giovani sono state rispettivamente dell’83% e del 113% più elevate rispetto a quanto riscontrato in soggetti maschi sani giovani (18-45 anni). Nello stesso studio, non sono state riscontrate differenze significative nella Cmax e AUCτ tra soggetti sani maschi anziani e donne sane anziane (età ≥65 anni).
Nel programma clinico non è stato effettuato alcun aggiustamento della dose in base al sesso dei pazienti. Il profilo di sicurezza e le concentrazioni plasmatiche osservate nei pazienti maschi e femmine erano sovrapponibili. Pertanto, non è necessario un aggiustamento della dose in base al sesso di appartenenza.
Anziani
In uno studio con dosi multiple per via orale, la Cmax e la AUCτ in soggetti sani anziani (età ≥65
anni) sono state rispettivamente del 61% e 86% più elevate rispetto a quanto riscontrato in soggetti sani giovani (18-45 anni). Non sono state osservate differenze significative nella Cmax e AUCτ tra donne sane anziane (età ≥65 anni) e donne sane giovani (18-45 anni).
Negli studi terapeutici non è stato effettuato alcun aggiustamento della dose in base all’età. È stata osservata una correlazione tra concentrazioni plasmatiche ed età. Il profilo di sicurezza del voriconazolo nei pazienti giovani ed anziani è simile e pertanto non è necessario un aggiustamento della dose nei pazienti anziani (vedere paragrafo 4.2).
Popolazione pediatrica
Le dosi raccomandate nei bambini e nei pazienti adolescenti si basano su un’analisi dei dati di farmacocinetica di popolazione ottenuti da 112 pazienti pediatrici immunocompromessi di età compresa tra 2 e < 12 anni e 26 pazienti adolescenti immunocompromessi di età compresa tra 12 e < 17 anni. In 3 studi pediatrici di farmacocinetica sono state valutate dosi multiple di 3, 4, 6, 7 e 8 mg/kg due volte al giorno per via endovenosa e dosi multiple di 4 mg/kg, 6 mg/kg e 200 mg due volte al giorno per via orale (utilizzando la polvere per sospensione orale). In uno studio di farmacocinetica condotto su pazienti adolescenti sono state valutate dosi di carico per via endovenosa di 6 mg/kg due volte al giorno al 1° giorno, seguite da una dose per via endovenosa di 4 mg/kg due volte al giorno e per via orale di 300 mg in compresse due volte al giorno. Maggiore variabilità interindividuale è stata osservata nei pazienti pediatrici rispetto agli adulti.
Un confronto dei dati di farmacocinetica nelle popolazioni di pazienti pediatrici e adulti ha dimostrato che l’esposizione totale prevista (AUC) nei bambini a seguito della somministrazione di una dose di carico di 9 mg/kg per via endovenosa era paragonabile a quella riscontrata negli adulti a seguito della somministrazione di una dose di carico di 6 mg/kg per via endovenosa. Le esposizioni totali previste nei bambini a seguito della somministrazione di dosi di mantenimento di 4 e 8 mg/kg due volte al giorno per via endovenosa erano paragonabili a quelle riscontrate negli adulti a seguito della somministrazione di dosi rispettivamente di 3 e 4 mg/kg due volte al giorno per via endovenosa. L’esposizione totale prevista nei bambini a seguito della somministrazione di una dose di mantenimento di 9 mg/kg (fino ad un massimo di 350 mg) due volte al giorno per via orale è risultata paragonabile a quella riscontrata negli adulti a seguito della somministrazione di 200 mg due volte al giorno per via orale. La somministrazione di una dose di 8 mg/kg per via endovenosa determinerà un’esposizione al voriconazolo circa 2 volte maggiore rispetto a una dose di 9 mg/kg somministrata per via orale.
La dose di mantenimento per via endovenosa più elevata nei pazienti pediatrici rispetto agli adulti riflette la maggiore capacità di eliminazione dei pazienti pediatrici a causa di un rapporto maggiore tra massa epatica e peso corporeo. Tuttavia, la biodisponibilità orale può essere limitata nei pazienti pediatrici che presentano malassorbimento ed un peso corporeo molto basso in relazione all’età. In questo caso, si raccomanda la somministrazione di voriconazolo per via endovenosa.
Le esposizioni al voriconazolo nella maggior parte dei pazienti adolescenti sono risultate paragonabili a quelle riscontrate negli adulti che ricevevano gli stessi regimi posologici. Tuttavia, un’esposizione più bassa al voriconazolo è stata osservata in alcuni giovani adolescenti con un basso peso corporeo rispetto agli adulti. È probabile che questi soggetti possano metabolizzare il voriconazolo in modo più simile ai bambini che agli adulti. Sulla base dell’analisi farmacocinetica di popolazione, adolescenti di età compresa tra 12 e 14 anni e di peso corporeo inferiore a 50 kg devono ricevere le dosi indicate per i bambini (vedere paragrafo 4.2).
Danno renale
In uno studio in dose singola per via orale (200 mg) effettuato in soggetti con normale funzionalità renale e in soggetti con danno renale di grado moderato (clearance della creatinina 41-60 ml/min) o grave (clearance della creatinina < 20 ml/min), la farmacocinetica di voriconazolo non è stata modificata in modo significativo dalla compromissione renale. Il legame di voriconazolo con le proteine plasmatiche è simile in soggetti con diversi gradi di danno renale. (vedere paragrafi 4.2 e 4.4)
Compromissione epatica
Dopo una singola dose orale (200 mg), la AUC era del 233% maggiore in soggetti con cirrosi epatica lieve-moderata (Child-Pugh A e B) rispetto ai soggetti con normale funzionalità epatica. Il legame di voriconazolo con le proteine plasmatiche non è stato modificato dalla compromissione della funzione epatica.
In uno studio in dose multipla per via orale, la AUCτ è risultata simile in soggetti con cirrosi epatica moderata (Child-Pugh B) trattati con una dose di mantenimento di 100 mg due volte al giorno e in soggetti con normale funzionalità epatica trattati con 200 mg due volte al giorno. Non sono disponibili i dati di farmacocinetica per i pazienti con grave cirrosi epatica (Child-Pugh C) (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).
05.3 Dati preclinici di sicurezza
Gli studi di tossicità a dosi ripetute condotti con voriconazolo hanno indicato che il fegato è l’organo bersaglio. Come si verifica con altri agenti antimicotici, casi di epatotossicità si sono verificati con esposizioni plasmatiche simili a quelle raggiunte con le dosi terapeutiche impiegate nell’uomo. Nel ratto, nel topo e nel cane, voriconazolo ha causato anche minime alterazioni a livello delle ghiandole surrenali. Gli studi convenzionali di sicurezza farmacologica, genotossicità o potenziale carcinogenico non hanno rivelato particolari rischi per l’uomo.
Negli studi sulla riproduzione è stato osservato che voriconazolo è teratogeno nei ratti ed embriotossico nei conigli in presenza di esposizioni sistemiche uguali a quelle raggiunte con le dosi terapeutiche impiegate nell’uomo. Nello studio sullo sviluppo pre- e post-natale effettuato sui ratti con esposizioni di farmaco inferiori a quelle raggiunte nell’uomo con le dosi terapeutiche, voriconazolo ha prolungato la durata della gestazione e delle doglie, ha prodotto distocia con conseguente mortalità materna ed ha ridotto la sopravvivenza perinatale dei cuccioli. Gli effetti sul parto sono probabilmente mediati da meccanismi specie-specifici che coinvolgono la riduzione dei livelli di estradiolo e sono in linea con quelli osservati con altri antimicotici della classe degli azoli. La somministrazione di voriconazolo non ha indotto limitazioni della fertilità in ratti maschi e femmine a livelli di esposizione simili a quelli raggiunti con le dosi terapeutiche impiegate nell’uomo.
INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
Nucleo della compressa: Lattosio monoidrato Croscarmellosa Sodica Povidone K25
Amido di mais pregelatinizzato Magnesio stearato
Film di rivestimento: Ipromellosa 5 mPa ∙ s Glicerolo 85%
Titanio diossido (E 171)
06.2 Incompatibilità
Non applicabile.
06.3 Periodo di validità
3 anni
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.
06.5 Natura e contenuto della confezione
Confezioni da 2, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 98 e 100 in blister PVC/alluminio. Confezioni da 2×1, 10×1, 14×1, 20×1, 28×1, 30×1, 50×1, 56×1, 98xl e 100xl in blister PVC/alluminio.
È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione
Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.
07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio
Teva Italia S.r.l. – Piazzale Luigi Cadorna, 4 – 20123 Milano
08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio
042796019 – “50 mg compresse rivestite con film” 2 compresse in blister PVC/AL 042796021 – “50 mg compresse rivestite con film” 10 compresse in blister PVC/AL 042796033 – “50 mg compresse rivestite con film” 14 compresse in blister PVC/AL 042796045 – “50 mg compresse rivestite con film” 20 compresse in blister PVC/AL 042796058 – “50 mg compresse rivestite con film” 28 compresse in blister PVC/AL 042796060 – “50 mg compresse rivestite con film” 30 compresse in blister PVC/AL 042796072 – “50 mg compresse rivestite con film” 50 compresse in blister PVC/AL 042796084 – “50 mg compresse rivestite con film” 56 compresse in blister PVC/AL 042796096 – “50 mg compresse rivestite con film” 98 compresse in blister PVC/AL 042796108 – “50 mg compresse rivestite con film” 100 compresse in blister PVC/AL 042796110 – “50 mg compresse rivestite con film” 2xl compresse in blister PVC/AL 042796122 – “50 mg compresse rivestite con film” 10xl compresse in blister PVC/AL 042796134 – “50 mg compresse rivestite con film” 14xl compresse in blister PVC/AL 042796146 – “50 mg compresse rivestite con film” 20xl compresse in blister PVC/AL 042796159 – “50 mg compresse rivestite con film” 28xl compresse in blister PVC/AL 042796161 – “50 mg compresse rivestite con film” 30xl compresse in blister PVC/AL 042796173 – “50 mg compresse rivestite con film” 50xl compresse in blister PVC/AL 042796185 – “50 mg compresse rivestite con film” 56xl compresse in blister PVC/AL 042796197 – “50 mg compresse rivestite con film” 98xl compresse in blister PVC/AL 042796209 – “50 mg compresse rivestite con film” 100xl compresse in blister PVC/AL 042796247 – “200 mg compresse rivestite con film” 2 compresse in blister PVC/AL 042796250 – “200 mg compresse rivestite con film” 10 compresse in blister PVC/AL 042796262 – “200 mg compresse rivestite con film” 14 compresse in blister PVC/AL 042796274 – “200 mg compresse rivestite con film” 20 compresse in blister PVC/AL 042796286 – “200 mg compresse rivestite con film” 28 compresse in blister PVC/AL 042796298 – “200 mg compresse rivestite con film” 30 compresse in blister PVC/AL 042796300 – “200 mg compresse rivestite con film” 50 compresse in blister PVC/AL 042796312 – “200 mg compresse rivestite con film” 56 compresse in blister PVC/AL 042796324 – “200 mg compresse rivestite con film” 98 compresse in blister PVC/AL 042796336 – “200 mg compresse rivestite con film” 100 compresse in blister PVC/AL 042796348 – “200 mg compresse rivestite con film” 2xl compresse in blister PVC/AL 042796351 – “200 mg compresse rivestite con film” 10xl compresse in blister PVC/AL 042796363 – “200 mg compresse rivestite con film” 14xl compresse in blister PVC/AL 042796375 – “200 mg compresse rivestite con film” 20xl compresse in blister PVC/AL
042796387 – “200 mg compresse rivestite con film” 28xl compresse in blister PVC/AL 042796399 – “200 mg compresse rivestite con film” 30xl compresse in blister PVC/AL 042796401 – “200 mg compresse rivestite con film” 50xl compresse in blister PVC/AL 042796413 – “200 mg compresse rivestite con film” 56xl compresse in blister PVC/AL 042796425 – “200 mg compresse rivestite con film” 98xl compresse in blister PVC/AL 042796437 – “200 mg compresse rivestite con film” 100xl compresse in blister PVC/AL
09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione
Data di prima autorizzazione: 14 Marzo 2014
10.0 Data di revisione del testo
Documento messo a disposizione da A.I.FA. in data: 11/06/2016
PRESCRIVIBILITÀ ED INFORMAZIONI PARTICOLARI
Voriconazolo te – 28 Cpr Riv200 mg (Voriconazolo)
Classe A: Rimborsabile dal SSN (gratuito o con ticket per il paziente) NotaAIFA: Nessuna Ricetta: Ricetta Non Ripetibile Limitativa Tipo: Generico Info: DA, Continuita terapeutica Ospedale-Territorio (Det. AIFA 29/10/2004 All. 2), Medicinale analogo a quelli gia classificati OSP2, Prontuario terapeutico regionale ATC: J02AC03 AIC: 042796387 Prezzo: 916,32 Ditta: Teva Italia Srl
Voriconazolo te – 28 Cpr Riv 50 mg (Voriconazolo)
Classe A: Rimborsabile dal SSN (gratuito o con ticket per il paziente) NotaAIFA: Nessuna Ricetta: Ricetta Non Ripetibile Limitativa Tipo: Generico Info: Prontuario terapeutico regionale, Medicinale analogo a quelli gia classificati OSP2, DA, Continuita terapeutica Ospedale-Territorio (Det. AIFA 29/10/2004 All. 2) ATC: J02AC03 AIC: 042796159 Prezzo: 229,08 Ditta: Teva Italia Srl
FARMACI EQUIVALENTI (stesso principio attivo)
- Vfend – compresse rivestite con film – 28 Cpr Riv 50 mg
- Vfend 200 mg polvere per soluzione per infusione endovenosa – Inf Ev fl 200 mg
- Vfend 40 mg/ml polvere per sospensiore orale – Os Sosp fl 45 G 40 mg/ml
- Voriconazolo accord 200 mg compresse rivestite con film – 28 Cprriv200 mg
- Voriconazolo accord 50 mg compresse rivestite con film – 28 Cpr Riv50 mg
- Voriconazolo Crinos 200 mg cp riv film 28 cp in blister pvc – 28 Cpr Riv200 mg
- Voriconazolo Doc 200 mg – 28 Cpr 200 mg
- Voriconazolo Doc Infusione – Inf fl 200 mg
- Voriconazolo Fresenius Kabi 200 mg polv inf 1 fl in – Inf 1 fl 200 mg
- Voriconazolo Kiron 200 mg polv sol inf 1 fl in 200 mg – Inf fl 200 mg
- Voriconazolo Mylan 200 mg cp riv film 28 cp in blister pvc – 28 Cprriv 200 mg
- Voriconazolo Sandoz 50 mg cp riv film 2 cp in blister pvc – 28 Cpr Riv200 mg
- Voriconazolo Sandoz Gmbh 200 mg polv sol inf 1 fl – Inf fl 200 mg
- Voriconazolo te Infus fl 200 mg – Infus fl 200 mg
- Voricostad 200 mg polv sol inf 1 fl in 200 mg – Inf fl 200 mg