Voriconazolo Fosun Pharma
Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto
Voriconazolo Fosun Pharma: ultimo aggiornamento pagina: 18/06/2023 (Fonte: A.I.FA.)
01.0 Denominazione del medicinale
Voriconazolo Fosun Pharma 200 mg, polvere per soluzione per infusione
02.0 Composizione qualitativa e quantitativa
Ogni flaconcino contiene 200 mg di voriconazolo.
Dopo la ricostituzione ogni ml contiene 10 mg di voriconazolo. Una volta ricostituito è necessaria un’ulteriore diluizione prima della somministrazione.
Eccipiente(i) con effetti noti Ogni flaconcino contiene 217,6 mg di sodio.
Ogni flaconcino contiene 3,2 g di sulfobutilbetadex sodico. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
03.0 Forma farmaceutica
Polvere per soluzione per infusione: massa o polvere liofilizzata, di colore bianco.
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
Voriconazolo Fosun Pharma 200 mg, è un agente antimicotico triazolico ad ampio spettro ed è indicato negli adulti e nei bambini di età pari o superiore ai 2 anni, nei seguenti casi: Trattamento dell’aspergillosi invasiva.
Trattamento della candidemia in pazienti non neutropenici.
Trattamento di infezioni invasive gravi da Candida resistenti al fluconazolo (inclusa C. krusei). Trattamento di gravi infezioni micotiche causate da Scedosporium spp. e Fusarium spp.
Voriconazolo Fosun Pharma 200 mg deve essere somministrato principalmente a pazienti con infezioni progressive che possono mettere in pericolo la vita del paziente stesso.
Profilassi di infezioni fungine in pazienti ad alto rischio sottoposti a trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche (HSCT, Hematopoietic Stem Cell Transplant).
04.2 Posologia e modo di somministrazione
Posologia
Disturbi elettrolitici come ipokaliemia, ipomagnesiemia e ipocalcemia devono essere monitorati e corretti, se necessario, prima dell’inizio e durante la terapia con voriconazolo (vedere paragrafo 4.4). Si raccomanda di somministrare Voriconazolo Fosun Pharma 200 mg alla velocità massima di 3 mg/kg all’ora nell’arco di 1-3 ore.
Trattamento
Adulti
La terapia deve essere avviata con il regime di dose di carico specificato di Voriconazolo Fosun Pharma 200 mg per raggiungere al Giorno 1 concentrazioni plasmatiche vicine allo stato stazionario.
| Regime di dose di carico (prime 24 ore) | 6 mg/kg ogni 12 ore |
|---|---|
| Dose di mantenimento (dopo le prime 24 ore) |
4 mg/kg due volte al giorno |
Informazioni dettagliate sulle raccomandazioni posologiche sono fornite nella seguente tabella: *Questo vale anche per i pazienti a partire dai 15 anni di età Durata del trattamento
La durata del trattamento deve essere la più breve possibile a seconda della risposta clinica e micologica del paziente. Un’esposizione a lungo termine al voriconazolo superiore a 180 giorni (6 mesi) richiede un’attenta valutazione del rapporto beneficio-rischio (vedere paragrafi 4.4 e 5.1).
Aggiustamento della posologia (adulti)
Se il paziente non è in grado di tollerare il trattamento endovenoso alla dose di 4 mg/kg due volte al giorno, ridurre la dose a 3 mg/kg due volte al giorno.
In caso di uso come profilassi, vedere di seguito.
Bambini (da 2 a < 12 anni) e giovani adolescenti con basso peso corporeo (da 12 a 14 anni e < 50 kg)
Il voriconazolo deve essere somministrato alle dosi indicate per i bambini poiché questi giovani adolescenti possono metabolizzare il voriconazolo in modo più simile ai bambini che agli adulti.
Il regime posologico raccomandato è il seguente:
| Regime di dose di carico (prime 24 ore) | 9 mg/kg ogni 12 ore |
|---|---|
| Dose di mantenimento (dopo le prime 24 ore) | 8 mg/kg due volte al giorno |
Nota: sulla base di un’analisi farmacocinetica di popolazione in 112 pazienti pediatrici immunocompromessi di età compresa tra 2 e < 12 anni e 26 adolescenti immunocompromessi di età compresa tra 12 e < 17 anni.
Si raccomanda di iniziare la terapia con un regime endovenoso, considerando il regime orale solo dopo un miglioramento clinico significativo. Va notato che una dose di 8 mg/kg per via endovenosa determinerà un’esposizione al voriconazolo circa 2 volte superiore a quella di una dose orale di 9 mg/kg.
Tutti gli altri adolescenti (da 12 a 14 anni e ≥ 50 kg; da 15 a 17 anni indipendentemente dal peso corporeo) Il voriconazolo deve essere somministrato alle dosi indicate per gli adulti.
Aggiustamento della posologia (bambini [da 2 a < 12 anni] e giovani adolescenti con basso peso corporeo [da 12 a 14 anni e < 50 kg]) Se la risposta del paziente al trattamento è inadeguata, la dose per via endovenosa può essere aumentata gradualmente di 1 mg/kg per volta. Se il paziente non è in grado di tollerare il trattamento, ridurre la dose per via endovenosa gradualmente di 1 mg/kg per volta.
L’uso in pazienti pediatrici di età compresa tra 2 e < 12 anni con insufficienza epatica o renale non è stato studiato (vedere paragrafi 4.8 e 5.2).
Profilassi negli adulti e nei bambini
La profilassi deve essere iniziata il giorno del trapianto e può essere somministrata fino ad un massimo di 100 giorni. La profilassi deve essere la più breve possibile, a seconda del rischio di sviluppare un’infezione fungina invasiva (IFI) come definita dalla neutropenia o dall’immunosoppressione. Può essere continuata solo fino ad un massimo di 180 giorni dopo il trapianto in caso di immunosoppressione continua o di malattia del trapianto contro l’ospite (GvHD) (vedere paragrafo 5.1).
Posologia
Il regime posologico raccomandato per la profilassi è lo stesso del trattamento nei rispettivi gruppi di età.
Consultare le tabelle relative al trattamento di cui sopra.
Durata della profilassi
La sicurezza e l’efficacia dell’uso di voriconazolo per più di 180 giorni non sono state adeguatamente studiate negli studi clinici.
L’uso di voriconazolo nella profilassi per più di 180 giorni (6 mesi) richiede un’attenta valutazione del rapporto beneficio-rischio (vedere paragrafi 4.4 e 5.1).
Le seguenti istruzioni si applicano sia al trattamento che alla profilassi
Aggiustamento della posologia
Per l’uso in profilassi, non si raccomandano aggiustamenti posologici in caso di mancanza di efficacia o di eventi avversi correlati al trattamento. In caso di eventi avversi correlati al trattamento, si deve considerare l’interruzione di voriconazolo e l’uso di agenti antimicotici alternativi (vedere paragrafi 4.4 e 4.8).
Aggiustamenti posologici in caso di co-somministrazione
Rifabutina o fenitoina possono essere somministrate in concomitanza con voriconazolo se la dose di mantenimento di voriconazolo viene aumentata a 5 mg/kg per via endovenosa due volte al giorno, vedere paragrafi 4.4 e 4.5.
Efavirenz può essere somministrato in concomitanza con voriconazolo se la dose di mantenimento di voriconazolo è aumentata a 400 mg ogni 12 ore e la dose di efavirenz è ridotta del 50%, cioè a 300 mg una volta al giorno. Quando il trattamento con voriconazolo viene interrotto, la posologia iniziale di efavirenz deve essere ripristinata (vedere paragrafi 4.4 e 4.5).
Anziani
Non è necessario alcun aggiustamento della dose per i pazienti anziani (vedere paragrafo 5.2).
Compromissione renale
Nei pazienti con disfunzione renale da moderata a grave (clearance della creatinina < 50 ml/min), si verifica un accumulo del veicolo endovenoso, SBECD. A questi pazienti deve essere somministrato voriconazolo orale, a meno che una valutazione del rapporto rischio-beneficio per il paziente giustifichi l’uso di voriconazolo per via endovenosa. I livelli di creatinina sierica devono essere attentamente monitorati in questi pazienti e, se si verificano aumenti, si deve prendere in considerazione il passaggio alla terapia con voriconazolo orale (vedere paragrafo 5.2).
Voriconazolo viene eliminato attraverso emodialisi con una clearance di 121 ml/min. Una sessione di emodialisi di 4 ore non rimuove una quantità sufficiente di voriconazolo da giustificare un aggiustamento della posologia.
Il veicolo endovenoso, SBECD, è eliminato attraverso emodialisi con una clearance di 55 ml/min.
Compromissione epatica
Si raccomanda di utilizzare i regimi standard della dose di carico ma di dimezzare la dose di mantenimento nei pazienti con cirrosi epatica da lieve a moderata (Child-Pugh A e B) che ricevono voriconazolo (vedere paragrafo 5.2).
Il voriconazolo non è stato studiato in pazienti con cirrosi epatica cronica grave (Child-Pugh C).
Ci sono dati limitati sulla sicurezza di Voriconazolo Fosun Pharma 200 mg in pazienti con testdi funzionalità epatica anormali (aspartato transaminasi [AST], alanina transaminasi [ALT], fosfatasi alcalina [ALP] o bilirubina totale > 5 volte il limite superiore della norma).
Voriconazolo è stato associato ad aumenti dei valori dei test di funzionalità epatica e alla presenza di segni clinici di danno epatico, come ittero, e deve essere utilizzato nei pazienti con compromissione epatica grave solo se i benefici superano i potenziali rischi. I pazienti con grave compromissione epatica devono essere attentamente monitorati perché può svilupparsi tossicità da farmaco (vedere paragrafo 4.8).
Popolazione pediatrica
La sicurezza e l’efficacia di Voriconazolo Fosun Pharma 200 mg nei bambini di età inferiore ai 2 anni non sono state stabilite. I dati attualmente disponibili sono riportati nei paragrafi 4.8 e 5.1, ma non può essere fatta alcuna raccomandazione riguardante la posologia.
Modo di somministrazione
Voriconazolo Fosun Pharma 200 mg richiede la ricostituzione e la diluizione (vedere paragrafo 6.6) prima della somministrazione come infusione endovenosa. Non per l’iniezione in bolo.
04.3 Controindicazioni
Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Somministrazione concomitante con i substrati del CYP3A4, terfenadina, astemizolo, cisapride, pimozide, chinidina o ivabradina, poiché l’aumento delle concentrazioni plasmatiche di questi medicinali può portare al prolungamento dell’intervallo QTc e a rari casi di torsioni di punta (vedere paragrafo 4.5).
Somministrazione concomitante con rifampicina, carbamazepina e fenobarbital poiché è probabile che questi medicinali diminuiscano significativamente le concentrazioni plasmatiche di voriconazolo (vedere paragrafo 4.5).
La somministrazione concomitante di dosi standard di voriconazolo con efavirenz alle dosi pari o superiori a 400 mg una volta al giorno è controindicata, perché efavirenz a queste dosi diminuisce significativamente le concentrazioni plasmatiche di voriconazolo in soggetti sani . Il voriconazolo inoltre aumenta significativamente le concentrazioni plasmatiche di efavirenz (vedere paragrafo 4.5, per dosi inferiori vedere paragrafo 4.4).
Somministrazione concomitante con ritonavir ad alte dosi (400 mg e oltre, due volte al giorno) perché a queste dosi il ritonavir diminuisce significativamente le concentrazioni plasmatiche di voriconazolo in soggetti sani (vedere paragrafo 4.5, per dosi inferiori vedere paragrafo 4.4).
Somministrazione concomitante con gli alcaloidi della segale cornuta (ergotamina, diidroergotamina), che sono substrati del CYP3A4, poiché un aumento delle concentrazioni plasmatiche di questi medicinali può portare all’ergotismo (vedere paragrafo 4.5).
Somministrazione concomitante con sirolimus poiché è probabile che il voriconazolo aumenti significativamente le concentrazioni plasmatiche di sirolimus (vedere paragrafo 4.5).
Somministrazione concomitante con l’erba di San Giovanni (vedere paragrafo 4.5).
Somministrazione concomitante con venetoclax all’inizio e durante la fase di titolazione della dose di venetoclax poiché è probabile che il voriconazolo aumenti significativamente le concentrazioni plasmatiche di venetoclax e aumenti il rischio di sindrome da lisi tumorale (vedere paragrafo 4.5).
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso
Ipersensibilità
Si deve usare cautela nel prescrivere Voriconazolo Fosun Pharma 200 mg a pazienti con ipersensibilità ad altri azoli (vedere anche paragrafo 4.8).
Durata del trattamento
La durata del trattamento con la formulazione endovenosa non deve superare i 6 mesi (vedere paragrafo 5.3).
Il voriconazolo è stato associato al prolungamento dell’intervallo QTc. Si sono verificati rari casi di torsioni di punta in pazienti che assumevano voriconazolo e che presentavano fattori di rischio quali anamnesi di chemioterapia cardiotossica, cardiomiopatia, ipokaliemia e medicinali concomitanti che potrebbero aver contribuito. Voriconazolo deve essere somministrato con cautela ai pazienti con condizioni potenzialmente proaritmiche, come: Prolungamento congenito o acquisito dell’intervallo QTc.
Cardiomiopatia, in particolare quando è presente un’insufficienza cardiaca.
Bradicardia sinusale.
Aritmie sintomatiche pre-esistenti.
Medicinale concomitante noto per prolungare l’intervallo QTc. Disturbi elettrolitici come ipokaliemia, ipomagnesiemia e ipocalcemia devono essere monitorati e corretti, se necessario, prima dell’inizio e durante la terapia con voriconazolo (vedere paragrafo 4.2). È stato condotto uno studio in volontari sani che ha esaminato l’effetto sull’intervallo QTc di dosi singole di voriconazolo fino a 4 volte la dose giornaliera abituale. Nessun soggetto ha sperimentato un intervallo superiore alla soglia potenzialmente rilevante dal punto di vista clinico di 500 msec (vedere paragrafo 5.1).
Reazioni correlate all’infusione
Reazioni correlate all’infusione, prevalentemente rossore e nausea, sono state osservate durante la somministrazione della formulazione endovenosa di voriconazolo. A seconda della gravità dei sintomi, deve essere presa in considerazione l’interruzione del trattamento (vedere paragrafo 4.8).
Tossicità epatica
Negli studi clinici, si sono verificati casi di gravi reazioni epatiche durante il trattamento con voriconazolo (tra cui manifestazioni cliniche di epatite , colestasi e insufficienza epatica fulminante, compresi decessi). Episodi di reazioni epatiche sono stati riscontratiprincipalmente in pazienti con gravi condizioni mediche di base (prevalentemente malignità ematologiche). Reazioni epatiche transitorie, tra cui epatite e ittero, si sono verificate in pazienti in assenza di altri fattori di rischio identificabili. La disfunzione epatica è stata solitamente reversibile all’interruzione della terapia (vedere paragrafo 4.8).
Monitoraggio della funzionalità epatica
I pazienti che ricevono Voriconazolo Fosun Pharma 200 mg devono essere attentamente monitorati per la tossicità epatica. La gestione clinica deve includere la valutazione di laboratorio della funzionalità epatica (in particolare AST e ALT) all’inizio del trattamento con Voriconazolo Fosun Pharma 200 mg e almeno settimanalmente per il primo mese di trattamento. La durata del trattamento deve essere la più breve possibile; tuttavia, se in base alla valutazione del rapporto beneficio-rischio il trattamento viene proseguito (vedere paragrafo 4.2), la frequenza di monitoraggio può essere ridotta a cadenza mensile se non ci sono alterazioni dei test di funzionalità epatica.
Se i valori dei test di funzionalità epatica diventano marcatamente elevati, Voriconazolo Fosun Pharma 200 mg deve essere interrotto, a meno che il giudizio medico circa il rapporto rischio- beneficio del trattamento per il paziente giustifichi l’uso continuato.
Il monitoraggio della funzionalità epatica deve essere effettuato sia nei bambini che negli adulti. Gravi reazioni avverse dermatologiche Fototossicità
Inoltre Voriconazolo Fosun Pharma 200 mg è stato associato a fototossicità che include reazioni come efelidi, lentiggini, cheratosi attinica e pseudoporfiria. Si raccomanda che tutti i pazienti, compresi i bambini, evitino l’esposizione alla luce solare diretta durante il trattamento con Voriconazolo Fosun Pharma 200 mg e usino misure come indumenti protettivi e creme solari con alto fattore di protezione solare (SPF).
Carcinoma a cellule squamose della cute (CCS)
Il carcinoma a cellule squamose della cute è stato riportato nei pazienti, alcuni dei quali hanno riportato precedenti reazioni fototossiche. Se si verificano reazioni fototossiche, deve essere richiesta una consulenza multidisciplinare, deve essere considerata l’interruzione di Voriconazolo Fosun Pharma 200 mg e l’uso di agenti antimicotici alternativi e il paziente deve essere indirizzato a un dermatologo. Tuttavia, se si prosegue il trattamento con Voriconazolo Fosun Pharma 200 mg, è necessario eseguire una valutazione dermatologica sistematica e periodica, in modo da consentire una tempestiva individuazione e gestione delle lesioni precancerose.. Voriconazolo Fosun Pharma 200 mg deve essere interrotto se vengono identificate lesioni cutanee precancerose o un carcinoma a cellule squamose (vedere sotto il paragrafo Trattamento a lungo termine).
Reazioni avverse cutanee gravi
Con l’uso di voriconazolo, sono state segnalate reazioni avverse cutanee gravi (SCAR) come la sindrome di Stevens-Johnson (SJS), necrolisi epidermica tossica (TEN) e reazione al farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS), che possono essere pericolose per la vita o fatali. Se un paziente sviluppa un’eruzione cutanea deve essere monitorato attentamente e Voriconazolo Fosun Pharma 200 mg deve essere interrotto se le lesioni progrediscono.
Eventi surrenalici
Insufficienza surrenalica è stata riportata in pazienti che ricevevano altri azoli (per esempio, ketoconazolo).
Casi reversibili di insufficienza surrenalica sono stati riportati in pazienti che ricevevano voriconazolo.
I pazienti in trattamento a lungo termine con voriconazolo e corticosteroidi (compresi i corticosteroidi per via inalatoria, ad esempio budesonide e corticosteroidi intranasali) devono essere attentamente monitorati in merito alla disfunzione della corteccia surrenale sia durante il trattamento che quando voriconazolo viene interrotto (vedere paragrafo 4.5).
Trattamento a lungo termine
L’esposizione a lungo termine (trattamento o profilassi) superiore a 180 giorni (6 mesi) richiede un’attenta valutazione del rapporto beneficio-rischio e i medici devono quindi considerare la necessità di limitare l’esposizione a Voriconazolo Fosun Pharma 200 mg (vedere paragrafi 4.2 e 5.1).
Il carcinoma a cellule squamose della cute (CCS) è stato riportato in relazione al trattamento a lungo termine con Voriconazolo Fosun Pharma 200 mg.
In pazienti sottoposti a trapianto è stata riportata periostite non infettiva con elevati livelli di fluoruro e fosfatasi alcalina. Se un paziente sviluppa dolore scheletrico e i risultati radiografici sono compatibili con periostite, si deve considerare l’interruzione della somministrazione di Voriconazolo Fosun Pharma 200 mg dopo una consulenza multidisciplinare.
Reazioni avverse visive
Ci sono state segnalazioni di reazioni avverse visive prolungate, tra cui visione offuscata, neurite ottica e papilledema (vedere paragrafo 4.8).
Reazioni avverse renali
Insufficienza renale acuta è stata osservata in pazienti gravemente malati in trattamento con Voriconazolo Fosun Pharma. È probabile che i pazienti in trattamento con voriconazolo siano trattati in concomitanza con medicinali nefrotossici e abbiano condizioni concomitanti che possono determinare una diminuzione della funzionalità renale (vedere paragrafo 4.8).
Monitoraggio della funzionalità renale
I pazienti devono essere monitorati per lo sviluppo di alterazioni della funzionalità renale . Questo deve includere una valutazione di laboratorio, in particolare della creatinina sierica.
Monitoraggio della funzionalità pancreatica
I pazienti, specialmente i bambini, con fattori di rischio per pancreatite acuta (per esempio, chemioterapia recente, trapianto di cellule staminali ematopoietiche [HSCT]), devono essere monitorati attentamente durante il trattamento con Voriconazolo Fosun Pharma 200 mg.
In questa situazione clinica può essere considerato il monitoraggio dell’amilasi o della lipasi sierica.
Popolazione pediatrica
La sicurezza e l’efficacia in soggetti pediatrici di età inferiore ai due anni non sono state stabilite (vedere paragrafi 4.8 e 5.1). Voriconazolo è indicato per i pazienti pediatrici di età pari o superiore ai due anni . Nella popolazione pediatrica è stata osservata una maggiore frequenza di aumento degli enzimi epatici (vedere paragrafo 4.8). Il monitoraggio della funzionalità epatica deve essere effettuato sia nei bambini che negli adulti. La biodisponibilità orale può essere limitata nei pazienti pediatrici tra 2 e < 12 anni di età con malassorbimento e peso corporeo molto basso per l’età. In tal caso, si raccomanda la somministrazione di voriconazolo per via endovenosa.
Gravi reazioni avverse dermatologiche (compreso CCS)
La frequenza delle reazioni di fototossicità è maggiore nella popolazione pediatrica. Poiché è stata riportata un’evoluzione verso il CCS, in questa popolazione di pazienti sono giustificate misure rigorose per la fotoprotezione. Nei bambini che presentano lesioni da fotoinvecchiamento come lentiggini o efelidi, si raccomanda di evitare l’esposizione al sole e di effettuare un follow-up dermatologico anche dopo l’interruzione del trattamento.
Profilassi
In caso di eventi avversi correlati al trattamento (epatotossicità, gravi reazioni cutanee tra cui fototossicità e CCS, disturbi visivi gravi o prolungati e periostite), deve essere presa in considerazione l’interruzione di voriconazolo e l’uso di agenti antimicotici alternativi.
Fenitoina (substrato del CYP2C9 e potente induttore del CYP450)
Si raccomanda un attento monitoraggio dei livelli di fenitoina quando la fenitoina è somministrata in concomitanza con voriconazolo. L’uso concomitante di voriconazolo e fenitoina deve essere evitato a meno che il beneficio superi il rischio (vedere paragrafo 4.5).
Efavirenz (induttore del CYP450; inibitore e substrato del CYP3A4)
Quando il voriconazolo è somministrato in concomitanza con efavirenz, la dose di voriconazolo deve essere aumentata a 400 mg ogni 12 ore e la dose di efavirenz deve essere diminuita a 300 mg ogni 24 ore (vedere paragrafi 4.2, 4.3 e 4.5).
Rifabutina (potente induttore del CYP450)
Si raccomanda un attento monitoraggio dell’emocromo completo e delle reazioni avverse alla rifabutina (ad es. uveite) quando la rifabutina è somministrata in concomitanza con il voriconazolo. L’uso concomitante di voriconazolo e rifabutina deve essere evitato a meno che il beneficio superi il rischio (vedere paragrafo 4.5).
Ritonavir (potente induttore del CYP450; inibitore e substrato del CYP3A4)
La somministrazione concomitante di voriconazolo e ritonavir a basso dosaggio (100 mg due volte al giorno) deve essere evitata, a meno che una valutazione del rapporto beneficio/rischio per il paziente giustifichi l’uso del voriconazolo (vedere paragrafi 4.3 e 4.5).
Everolimus (substrato del CYP3A4, substrato della P-gp)
La somministrazione concomitante di voriconazolo con everolimus non è raccomandata perché si prevede che il voriconazolo aumenti significativamente le concentrazioni di everolimus. Attualmente non ci sono dati sufficienti per consentire raccomandazioni posologiche in questa situazione (vedere paragrafo 4.5).
Naloxegol (substrato del CYP3A4)
La somministrazione concomitante di voriconazolo con naloxegol non è raccomandata perché si prevede che il voriconazolo aumenti significativamente le concentrazioni di naloxegol. Attualmente non ci sono dati sufficienti per consentire raccomandazioni posologiche di naloxegol in questa situazione (vedere paragrafo 4.5).
Metadone (substrato del CYP3A4)
Si raccomanda un monitoraggio frequente per le reazioni avverse e la tossicità relative al metadone, compreso il prolungamento dell’intervallo QTc, quando viene somministrato in concomitanza con voriconazolo, poiché i livelli di metadone sono aumentati in seguito alla co-somministrazione di voriconazolo. Può essere necessaria una riduzione della dose di metadone (vedere paragrafo 4.5).
Oppiacei a breve durata d’azione (substrato del CYP3A4)
Deve essere presa in considerazione la riduzione della dose di alfentanil, fentanil e di altri oppiacei a breve durata d’azione con struttura simile ad alfentanil e metabolizzati dal CYP3A4 (ad es. sufentanil) quando somministrati in concomitanza con voriconazolo (vedere paragrafo 4.5). Poiché l’emivita di alfentanil è prolungata di 4 volte quando alfentanil è somministrato in concomitanza con voriconazolo, e in uno studio indipendente pubblicato, l’uso concomitante di voriconazolo con fentanil ha portato ad un aumento dell’AUC0-∞ media di fentanil, può essere necessario un monitoraggio frequente delle le reazioni avverse associate agli oppiacei (incluso un periodo di monitoraggio respiratorio più lungo).
Oppiacei a lunga durata d’azione (substrato del CYP3A4)
In caso di somministrazione concomitante con voriconazolo, si deve considerare una riduzione della dose di ossicodone e di altri oppiacei a lunga durata d’azione metabolizzati dal CYP3A4 (ad es. idrocodone). Può essere necessario un monitoraggio frequente delle reazioni avverse associate agli oppiacei (vedere paragrafo 4.5).
Fluconazolo (inibitore del CYP2C9, CYP2C19 e CYP3A4)
La somministrazione concomitante di voriconazolo orale e fluconazolo orale ha portato a un aumento significativo della Cmax e dell’AUC del voriconazolo in soggetti sani. La riduzione della dose e/o la frequenza di somministrazione di voriconazolo e fluconazolo che eliminerebbe questo effetto non sono state stabilite. Si raccomanda il monitoraggio delle reazioni avverse associate a voriconazolo se voriconazolo è somministrato di seguito a fluconazolo (vedere paragrafo 4.5).
Eccipienti Contenuto di sodio
Questo medicinale contiene 217,6 mg di sodio per flaconcino equivalente all’11% dell’assunzione massima giornaliera raccomandata dall’OMS che corrisponde a 2 g di sodio per un adulto.
Contenuto di ciclodestrina
Questo medicinale contiene sulfobutilbetadex sodico. Ogni flaconcino contiene 3,2 g di sulfobutilbetadex sodico. In pazienti con malattia renale da moderata a severa si può verificare accumulo di ciclodestrine.
04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione
Voriconazolo è metabolizzato dagli isoenzimi del citocromo P450, CYP2C19, CYP2C9 e CYP3A4, e inibisce la loro attività. Gli inibitori o gli induttori di questi isoenzimi possono aumentare o diminuire le concentrazioni plasmatiche di voriconazolo, rispettivamente, e c’è la possibilità che il voriconazolo aumenti le concentrazioni plasmatiche delle sostanze metabolizzate da questi isoenzimi CYP450, in particolare per le sostanze metabolizzate dal CYP3A4 poiché voriconazolo è un potente inibitore del CYP3A4, sebbene l’aumento dell’AUC sia dipendente dal substrato (vedere tabella sotto).
Se non diversamente specificato, gli studi di interazione farmacologica sono stati eseguiti in soggetti adulti sani di sesso maschile,con l’impiego di dosi multiple di voriconazolo orale alla dose di 200 mg due volte al giorno (BID) fino al raggiungimento dello stato stazionario.. Questi risultati sono rilevanti per altre popolazioni e vie di somministrazione.
Voriconazolo deve essere somministrato con cautela in pazienti che assumono farmaci concomitanti noti per prolungare l’intervallo QTc. Quando esiste anche la possibilità che il voriconazolo aumenti le concentrazioni plasmatiche di sostanze metabolizzate dagli isoenzimi CYP3A4 (alcuni antistaminici, chinidina, cisapride, pimozide e ivabradina), la somministrazione concomitante è controindicata (vedere sotto e paragrafo 4.3).
Tabella delle interazioni
Le interazioni tra voriconazolo e altri medicinali sono elencate nella tabella sottostante (una volta al giorno è indicato come “QD”, due volte al giorno come “BID”, tre volte al giorno come “TID” e non determinato come “ND”). La direzione della freccia per ogni parametro farmacocinetico si basa sull’intervallo di confidenza del 90% del rapporto della media geometrica, che può essere all’interno (↔), al di sotto (↓) o al di sopra (↑) dell’intervallo 80-125%. L’asterisco (*) indica un’interazione reciproca. I parametri AUC, AUCt e AUC0-∞ rappresentano l’area sotto la curva in un intervallo di dosaggio, dal tempo zero al tempo con una misurazione rilevabile e dal tempo zero a infinito, rispettivamente.
Le interazioni nella tabella sono presentate nel seguente ordine: controindicazioni, interazioni che richiedono un aggiustamento della dose e un attento monitoraggio clinico e/o biologico e infine quelle che non comportano un’interazione farmacocinetica significativa ma possono essere di interesse clinico in questo campo terapeutico.
| Medicinale [Meccanismo di interazione] |
Interazione Variazione della media geometrica (%) |
Raccomandazioni relative alla co-somministrazione |
|---|---|---|
| Astemizolo, cisapride, pimozide, chinidina, terfenadina e ivabradina [Substrati del CYP3A4] | Sebbene non sia stata studiata, l’aumento delle concentrazioni plasmatiche di questi medicinali può portare al prolungamento dell’intervallo QTc e a rari casi di torsioni di punta |
Controindicata (vedere paragrafo 4.3) |
| Carbamazepina e barbiturici a lunga durata d’azione (ad es. fenobarbital, mefobarbital) [potenti induttori del CYP450] | Sebbene non sia stata studiata, è probabile che la carbamazepina e i barbiturici a lunga durata d’azione diminuiscano significativamente le concentrazioni plasmatiche di voriconazolo. |
Controindicata (vedere paragrafo 4.3) |
| Efavirenz (un inibitore non nucleosidico della trascrittasi inversa) [Induttore del CYP450; inibitore e substrato del CYP3A4] |
L’uso di dosi standard di voriconazolo con dosi di efavirenz di 400 mg QD o superiori è controindicato (vedere paragrafo 4.3). | |
| Efavirenz 400 mg QD, somministrato in concomitanza con voriconazolo 200 mg BID*. | Efavirenz Cmax ↑38% Efavirenz AUC ↑44% Voriconazolo Cmax ↓61% Voriconazolo AUC ↓77% Rispetto a efavirenz 600 mg QD, Efavirenz Cmax ↔ Efavirenz AUC ↑17% |
Voriconazolo può essere somministrato in concomitanza con efavirenz se la dose di mantenimento di voriconazolo è aumentata a 400 mg BID e la dose di efavirenz è diminuita a 300 mg QD. Quando il trattamento con |
| Efavirenz 300 mg QD, somministrato in concomitanza con voriconazolo 400 mg BID*. | Rispetto a voriconazolo 200 mg BID, Voriconazolo Cmax ↑23% Voriconazolo AUC ↓7% |
voriconazolo viene interrotto, la dose iniziale di efavirenz deve essere ripristinata (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). |
|---|---|---|
| Alcaloidi della segale cornuta (ad esempio, ergotamina e diidroergotamina) [Substrati del CYP3A4] |
Sebbene non sia stata studiata, è probabile che il voriconazolo aumenti le concentrazioni plasmatiche degli alcaloidi della segale cornuta e porti all’ergotismo. |
Controindicata (vedere paragrafo 4.3) |
| Rifabutina [potente induttore del CYP450] |
L’uso concomitante di voriconazolo e rifabutina deve essere evitato a meno che il beneficio superi il rischio. La dose di mantenimento di voriconazolo può essere aumentata a 5 mg/kg per via endovenosa BID o da 200 mg a 350 mg per via orale BID (da 100 mg a 200 mg per via orale BID in pazienti di peso inferiore a 40 kg) (vedere paragrafo 4.2). Si raccomanda un attento monitoraggio dell’emocromo completo e delle reazioni avverse alla rifabutina (ad es. uveite) quando la rifabutina è somministrata in concomitanza con il voriconazolo. |
|
| 300 mg QD | Voriconazolo Cmax ↓69% Voriconazolo AUC ↓78% | |
| 300 mg QD (somministrato in concomitanza con voriconazolo 350 mg BID)*. | Rispetto a voriconazolo 200 mg BID, Voriconazolo Cmax ↓4% Voriconazolo AUC ↓32% |
|
| 300 mg QD (somministrato in concomitanza con voriconazolo 400 mg BID)*. | Rifabutina Cmax ↑195% Rifabutina AUC ↑331% Rispetto a voriconazolo 200 mg BID, Voriconazolo Cmax ↑104% Voriconazolo AUC ↑87% |
|
| Rifampicina (600 mg QD) [potente induttore del CYP450] |
Voriconazolo Cmax ↓93% Voriconazolo AUC ↓96% | Controindicata (vedere paragrafo 4.3) |
| Ritonavir (inibitore della proteasi) [potente induttore del CYP450; inibitore e substrato del CYP3A4] Dose elevata (400 mg BID) | Ritonavir Cmax e AUC ↔ Voriconazolo Cmax ↓66% Voriconazolo AUC ↓82% | La somministrazione concomitante di voriconazolo e alte dosi di ritonavir (400 mg e oltre BID) è controindicata (vedere paragrafo 4.3). |
| Dose bassa (100 mg BID)* | Ritonavir Cmax ↓25% Ritonavir AUC ↓13% Voriconazolo Cmax ↓24% Voriconazolo AUC ↓39% | La somministrazione concomitante di voriconazolo e ritonavir a basso dosaggio (100 mg BID) deve essere evitata a meno che una valutazione del rapporto beneficio/rischio per il paziente giustifichi l’uso del voriconazolo. |
| Erba di San Giovanni | In uno studio indipendente | Controindicata (vedere |
| [Induttore del CYP450; induttore della P-gp] 300 mg TID (somministrato in concomitanza con voriconazolo 400 mg in dose singola) |
pubblicato, Voriconazolo AUC0-∞ ↓59% | paragrafo 4.3) |
|---|---|---|
| Venetoclax | Sebbene non sia stata | La somministrazione |
| [substrato del CYP3A4] | studiata, è probabile che il | concomitante di |
| voriconazolo aumenti | voriconazolo è | |
| significativamente le | controindicata all’inizio e | |
| concentrazioni plasmatiche | durante la fase di | |
| di venetoclax. | titolazione della dose di | |
| venetoclax (vedere | ||
| paragrafo 4.3). La | ||
| riduzione della dose di | ||
| venetoclax è richiesta come | ||
| indicato nelle informazioni | ||
| sulla prescrizione di | ||
| venetoclax durante la | ||
| somministrazione | ||
| giornaliera costante; si | ||
| raccomanda uno stretto | ||
| monitoraggio dei segni di | ||
| tossicità. | ||
| Everolimus | Sebbene non sia stata | La somministrazione |
| [substrato del CYP3A4, substrato | studiata, è probabile che il | concomitante di |
| del P-gp] | voriconazolo aumenti | voriconazolo con |
| significativamente le | everolimus non è | |
| concentrazioni plasmatiche | raccomandata perché si | |
| di everolimus. | prevede che il voriconazolo | |
| aumenti significativamente | ||
| le concentrazioni di | ||
| everolimus (vedere | ||
| paragrafo 4.4). | ||
| Naloxegol | Sebbene non sia stata | La somministrazione |
| [substrato del CYP3A4] | studiata, è probabile che il | concomitante di |
| voriconazolo aumenti | voriconazolo con naloxegol | |
| significativamente le | non è raccomandata, poiché | |
| concentrazioni plasmatiche | non ci sono dati sufficienti | |
| di naloxegol. | per consentire | |
| raccomandazioni sulla | ||
| posologia di naloxegol in | ||
| questa situazione (vedere | ||
| paragrafo 4.4). | ||
| Fluconazolo (200 mg QD) | Voriconazolo Cmax ↑57% | La riduzione della dose e/o |
| [Inibitore del CYP2C9, CYP2C19 | Voriconazolo AUC ↑79% | la frequenza di |
| e CYP3A4] | Fluconazolo Cmax ND | somministrazione di |
| Fluconazolo AUC ND | voriconazolo e fluconazolo | |
| che eliminerebbe questo | ||
| effetto non sono state | ||
| stabilite. Il monitoraggio | ||
| delle reazioni avverse | ||
| associate a voriconazolo è | ||
| raccomandato se il | ||
| voriconazolo è | ||
| somministrato di seguito a | ||
| fluconazolo. |
| Fenitoina [substrato del CYP2C9 e potente induttore del CYP450] 300 mg QD |
Voriconazolo Cmax ↓49% Voriconazolo AUC ↑69% | L’uso concomitante di voriconazolo e fenitoina deve essere evitato a meno che il beneficio superi il rischio. Si raccomanda un attento monitoraggio dei livelli plasmatici di fenitoina. |
|---|---|---|
| 300 mg QD (somministrato in concomitanza con voriconazolo 400 mg BID)*. | Fenitoina Cmax ↑67% Fenitoina AUC ↑81% Rispetto a voriconazolo 200 mg BID, Voriconazolo Cmax ↑34% Voriconazolo AUC ↑39% |
La fenitoina può essere somministrata in concomitanza con voriconazolo se la dose di mantenimento di voriconazolo viene aumentata a 5 mg/kg EV BID o da 200 mg a 400 mg per via orale BID (da 100 mg a 200 mg per via orale BID in pazienti di peso inferiore a 40 kg) (vedere paragrafo 4.2). |
| Letermovir | Voriconazolo Cmax ↓39% | Se la somministrazione |
| [Induttore del CYP2C e | Voriconazolo AUC0-12 ↓44% | concomitante di |
| CYP2C19] | Voriconazolo C12 ↓51% | voriconazolo con |
| letermovir non può essere | ||
| evitata, monitorare | ||
| l’eventuale perdita di | ||
| efficacia del voriconazolo. | ||
| Anticoagulanti | ||
| Warfarin (30 mg in dose singola, somministrato in concomitanza con 300 mg BID di voriconazolo) [substrato del CYP2C9] Altre cumarine orali (ad es. fenprocumone, acenocumarolo) [substrati del CYP2C9 e CYP3A4] |
L’aumento massimo del tempo di protrombina era di circa 2 volte. Sebbene non sia stata studiata, il voriconazolo può aumentare le concentrazioni plasmatiche delle cumarine che possono causare un aumento del tempo di protrombina. |
Si raccomanda uno stretto monitoraggio del tempo di protrombina o altri test della coagulazione adeguati, e la dose di anticoagulanti deve essere regolata di conseguenza. |
| Ivacaftor [substrato del CYP3A4] |
Sebbene non sia stata studiata, è probabile che il voriconazolo aumenti le concentrazioni plasmatiche di ivacaftor con il rischio di un aumento degli effetti avversi. |
Si raccomanda la riduzione della dose di ivacaftor. |
| Benzodiazepine (ad es. midazolam, triazolam, alprazolam) [Substrati del CYP3A4] | Sebbene non sia stata studiata clinicamente, è probabile che il voriconazolo aumenti le concentrazioni plasmatiche |
Si deve considerare la riduzione della dose di benzodiazepine. |
| delle benzodiazepine che sono metabolizzate dal CYP3A4 e porti ad un effetto sedativo prolungato. |
||
|---|---|---|
| Tolvaptan [substrato del CYP3A4] |
Sebbene non sia stata studiata clinicamente, è probabile che il voriconazolo aumenti le concentrazioni plasmatiche del tolvaptan. |
Se la somministrazione concomitante di voriconazolo con tolvaptan non può essere evitata, si raccomanda la riduzione della dose di tolvaptan. |
| Immunosoppressori [Substrati del CYP3A4] |
||
| Sirolimus (2 mg in dose singola) | In uno studio indipendente pubblicato, Sirolimus Cmax ↑6,6 volte Sirolimus AUC0-∞ ↑11 volte |
La somministrazione concomitante di voriconazolo e sirolimus è controindicata (vedere paragrafo 4.3). |
| Ciclosporina (in pazienti stabili sopposti a trapianto renale che ricevono una terapia cronica con ciclosporina) Tacrolimus (0,1 mg/kg in dose singola) |
Ciclosporina Cmax ↑13% Ciclosporina AUC ↑70% Tacrolimus Cmax ↑117% Tacrolimus AUCt ↑221% |
Quando si inizia il voriconazolo in pazienti già in trattamento con ciclosporina, si raccomanda di dimezzare la dose di ciclosporina e di monitorare attentamente il livello di ciclosporina. L’aumento dei livelli di ciclosporina è stato associato a nefrotossicità. Quando il voriconazolo viene interrotto, i livelli di ciclosporina devono essere attentamente monitorati e la dose aumentata in base alle necessità. |
| Quando si inizia il voriconazolo in pazienti già in trattamento con tacrolimus, si raccomanda di ridurre la dose di tacrolimus a un terzo della dose originale e di monitorare attentamente il livello di tacrolimus. L’aumento dei livelli di tacrolimus è stato associato a nefrotossicità. Quando il voriconazolo viene interrotto, i livelli di tacrolimus devono essere attentamente monitorati e la dose aumentata in base alle necessità. |
||
| Oppiacei a lunga durata d’azione [Substrati del CYP3A4] |
Si deve considerare una riduzione della dose di |
| Ossicodone (10 mg in dose singola) | In uno studio indipendente pubblicato, Ossicodone Cmax ↑1,7 volte Ossicodone AUC0-∞ ↑3,6 volte |
ossicodone e di altri oppiacei a lunga durata d’azione metabolizzati dal CYP3A4 (ad es. idrocodone). Può essere necessario un monitoraggio frequente delle reazioni avverse associate agli oppiacei. |
|---|---|---|
| Metadone (32-100 mg QD) [substrato del CYP3A4] |
R-metadone (attivo) Cmax ↑31% R-metadone (attivo) AUC ↑47% S-metadone Cmax ↑65% S-metadone AUC ↑103% |
Si raccomanda un monitoraggio frequente delle reazioni avverse e della tossicità relative al metadone, compreso il prolungamento del QTc. Può essere necessaria una riduzione della dose di metadone. |
| Farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) [Substrati del CYP2C9] Ibuprofene (400 mg in dose singola) Diclofenac (50 mg in dose singola) |
S-ibuprofene Cmax ↑20% S-ibuprofene AUC0-∞ ↑100% Diclofenac Cmax ↑114% Diclofenac AUC0-∞ ↑78% |
Si raccomanda un monitoraggio frequente delle reazioni avverse e della tossicità correlate ai FANS. Può essere necessaria una riduzione della dose dei FANS. |
| Omeprazolo (40 mg QD)* [Inibitore del CYP2C19; substrato del CYP2C19 e del CYP3A4] | Omeprazolo Cmax ↑116% Omeprazolo AUC ↑280% Voriconazolo Cmax ↑15% Voriconazolo AUC ↑41% |
Non è raccomandato alcun aggiustamento della dose di voriconazolo. |
| Anche gli altri inibitori della pompa protonica, che sono substrati del CYP2C19, possono essere inibiti dal voriconazolo e possono provocare un aumento delle concentrazioni plasmatiche di questi medicinali. |
Quando si inizia il voriconazolo in pazienti che già ricevono dosi di omeprazolo di 40 mg o superiori, si raccomanda di dimezzare la dose di omeprazolo. | |
| Contraccettivi orali* [substrato del CYP3A4; inibitori del CYP2C19] Noretisterone/etinilestradiol o (1 mg/0,035 mg QD) |
Etinilestradiolo Cmax↑36% Etinilestradiolo AUC ↑61% Noretisterone Cmax ↑15% Noretisterone AUC ↑53% Voriconazolo Cmax ↑14% Voriconazolo AUC ↑46% |
Si raccomanda il monitoraggio delle reazioni avverse correlate ai contraccettivi orali, oltre a quelle correlate a voriconazolo. |
| Oppiacei a breve durata d’azione [Substrati del CYP3A4] Alfentanil (20 μg/kg in dose singola, con naloxone concomitante) Fentanyl (5 μg/kg in dose singola) |
In uno studio indipendente pubblicato, alfentanil AUC0- ∞ ↑6 volte In uno studio indipendente pubblicato, fentanil AUC0-∞ ↑1,34 volte |
Si deve considerare la riduzione della dose di alfentanil, fentanil e di altri oppiacei a breve durata d’azione con struttura simile ad alfentanil e metabolizzati dal CYP3A4 (per esempio, sufentanil). Si raccomanda un monitoraggio esteso e frequente della depressione respiratoria e delle altre |
| reazioni avverse associate agli oppiacei. |
||
|---|---|---|
| Statine (ad es. lovastatina) [Substrati del CYP3A4] |
Sebbene non sia stata studiata clinicamente, è probabile che il voriconazolo aumenti le concentrazioni plasmatiche delle statine che sono metabolizzate dal CYP3A4 e porti a rabdomiolisi. |
Si deve considerare la riduzione della dose di statine. |
| Sulfoniluree (ad esempio, tolbutamide, glipizide, gliburide) [Substrati del CYP2C9] | Sebbene non sia stata studiata, è probabile che il voriconazolo aumenti le concentrazioni plasmatiche delle sulfoniluree e causi ipoglicemia. |
Si raccomanda un attento monitoraggio della glicemia. Si deve considerare la riduzione della dose delle sulfoniluree. |
| Alcaloidi della vinca (ad es. vincristina e vinblastina) [Substrati del CYP3A4] | Sebbene non sia stata studiata, è probabile che il voriconazolo aumenti le concentrazioni plasmatiche degli alcaloidi della vinca e porti a neurotossicità. |
Si deve considerare la riduzione della dose di alcaloidi della vinca. |
| Altri inibitori della proteasi dell’HIV (ad esempio, saquinavir, amprenavir e nelfinavir)* [Substrati e inibitori del CYP3A4] | Non studiate clinicamente. Studi in vitro mostrano che il voriconazolo può inibire il metabolismo degli inibitori della proteasi dell’HIV e il metabolismo di voriconazolo può anche essere inibito dagli inibitori della proteasi dell’HIV. |
. Possono essere necessari un attento monitoraggio di eventuali episodi di tossicità da farmaco e/o mancanza di efficacia e un aggiustamento della dose |
| Altri inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa (NNRTI) (per esempio, delavirdina, nevirapina)* [Substrati del CYP3A4, inibitori o induttori del CYP450] |
Non studiata clinicamente. Studi in vitro mostrano che il metabolismo del voriconazolo può essere inibito dagli NNRTI e che il voriconazolo può inibire il metabolismo degli NNRTI. I risultati dell’effetto di efavirenz sul voriconazolo suggeriscono che il metabolismo del voriconazolo può essere indotto da un NNRTI. |
Possono essere necessari un attento monitoraggio di eventuali episodi di tossicità da farmaco e/o mancanza di efficacia e un aggiustamento della dose |
| Cimetidina (400 mg BID) [inibitore aspecifico del CYP450 e aumenta il pH gastrico] |
Voriconazolo Cmax ↑18% Voriconazolo AUC ↑23% | Nessun aggiustamento della dose. |
| Digossina (0,25 mg QD) [substrato del P-gp] |
Digossina Cmax ↔ Digossina AUC ↔ |
Nessun aggiustamento della dose. |
| Indinavir (800 mg TID) [Inibitore e substrato del CYP3A4] |
Indinavir Cmax ↔ Indinavir AUC ↔ Voriconazolo Cmax ↔ Voriconazolo AUC ↔ |
Nessun aggiustamento della dose. |
| Antibiotici macrolidi Eritromicina (1 g BID) [Inibitore del CYP3A4] |
Voriconazolo Cmax e AUC ↔ |
Nessun aggiustamento della dose. |
| Azitromicina (500 mg QD) | Voriconazolo Cmax e AUC ↔ L’effetto del voriconazolo su eritromicina o azitromicina non è noto. |
|
|---|---|---|
| Acido micofenolico (1 g in dose singola) [substrato della UDP-glucuronil transferasi] |
Acido micofenolico Cmax ↔ Acido micofenolico AUCt ↔ |
Nessun aggiustamento della dose. |
| Corticosteroidi Prednisolone (60 mg in dose singola) [substrato del CYP3A4] |
Prednisolone Cmax ↑11% Prednisolone AUC0-∞ ↑34% | Nessun aggiustamento della dose. I pazienti in trattamento a lungo termine con voriconazolo e corticosteroidi (compresi i corticosteroidi per via inalatoria, ad esempio budesonide e corticosteroidi intranasali) devono essere attentamente monitorati per la disfunzione della corteccia surrenale sia durante il trattamento che quando voriconazolo viene interrotto (vedere paragrafo 4.4). |
| Ranitidina (150 mg BID) [aumenta il pH gastrico] |
Voriconazolo Cmax e AUC ↔ |
Nessun aggiustamento della dose. |
04.6 Gravidanza e allattamento
Non sono disponibili dati adeguati sull’uso di voriconazolo nelle donne in gravidanza.
Gli studi sugli animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Il rischio potenziale per gli esseri umani non è noto.
Voriconazolo Fosun Pharma 200 mg non deve essere usato durante la gravidanza a meno che il beneficio per la madre superi chiaramente il rischio potenziale per il feto.
Donne in età fertile
Le donne in età fertile devono sempre usare misure contraccettive efficaci durante il trattamento.
Allattamento
L’escrezione di voriconazolo nel latte materno non è stata studiata. L’allattamento con latte materno deve essere interrotto all’inizio del trattamento con Voriconazolo Fosun Pharma 200 mg.
Fertilità
In uno studio sugli animali, non è stata dimostrata alcuna compromissione della fertilità nei ratti maschi e femmine (vedere paragrafo 5.3).
04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
Voriconazolo Fosun Pharma 200 mg altera moderatamente la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. Può causare alterazioni transitorie e reversibili della visione, tra cui offuscamento, percezione visiva alterata/aumentata e/o fotofobia. Quando si manifestano questi sintomi, i pazienti devono evitare compiti potenzialmente pericolosi, come guidare veicoli o usare macchinari.
04.8 Effetti indesiderati
Riassunto del profilo di sicurezza
Il profilo di sicurezza di voriconazolo negli adulti si basa su un database di sicurezza integrato di più di 2.000 soggetti (compresi 1.603 pazienti adulti in studi terapeutici) e altri 270 adulti in studi di profilassi. Si tratta di una popolazione eterogenea, che comprende pazienti con malignità ematologiche, pazienti con infezione da HIV con candidiasi esofagea e infezioni micotiche refrattarie, pazienti non neutropenici con candidemia o aspergillosi e volontari sani.
Le reazioni avverse più comunemente riportate sono state: compromissione della visione, piressia, eruzione cutanea, vomito, nausea, diarrea, cefalea, edema periferico, test di funzionalità epatica anormale, sofferenza respiratoria e dolore addominale.
Le reazioni avverse sono state generalmente di gravità da lieve a moderata. Non sono state osservate differenze clinicamente significative quando i dati sulla sicurezza sono stati analizzati per età, razza o sesso.
Tabella delle reazioni avverse
Poiché la maggior parte degli studi sono stati effettuati in aperto, nella tabella sottostante sono elencate le reazioni avverse associate a tutte le cause e le loro categorie di frequenza osservate in 1.873 adulti da studi aggregati terapeutici (1.603) e di profilassi (270), suddivise per classificazione sistemica organica.
Le categorie di frequenza sono espresse come: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, < 1/10); non comune (≥ 1/1.000, < 1/100); raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000); molto raro (< 1/10.000); non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).
All’interno di ogni gruppo di frequenza, gli effetti indesiderati sono presentati in ordine di gravità decrescente.
Effetti indesiderati riportati in soggetti in trattamento con voriconazolo:
| Classe sistemica organica | Molto comune ≥ 1/10 |
Comune ≥ 1/100, < 1/10 |
Non comune ≥ 1/1.000, < 1/100 |
Raro ≥ 1/10.000, < 1/1.000 |
Frequenza non nota (non può essere definita sulla base dei dati disponibili) |
|---|---|---|---|---|---|
| Infezioni ed infestazioni | sinusite | colite pseudomembrano- sa |
|||
| Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi) |
carcinoma a cellule squamose* | ||||
| Patologie del sistema emolinfopoietico |
agranulocito- si1, pancitopenia , trombocitope nia2, leucopenia, anemia |
insufficienza midollare, linfoadenopatia, eosinofilia |
coagulazione intravascolare disseminata |
||
| Disturbi del sistema immunitario |
ipersensibilità | reazione anafilattoide | |||
| Patologie endocrine | insufficienza surrenalica, ipotiroidismo |
ipertiroidismo | |||
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione |
edema periferico | ipoglicemia, ipokaliemia, iponatremia |
|||
| Disturbi psichiatrici | depressione, allucina- zione, ansia, insonnia, agitazione, stato confusionale |
||||
| Patologie del sistema nervoso | cefalea | convulsioni, sincope, tremore, ipertonia3, parestesia, sonnolenza, capogiro | edema cerebrale, encefalopaia4, disturbo extrapiramidale5, neuropatia periferica, atassia, ipoestesia, disgeusia |
encefalopatica epatica, sindrome di Guillain- Barre, nistagmo | |
| Patologie dell’occhio |
compromis sione della visione6 |
emorragia retinica |
disturbo del nervo ottico7, papilledema8, crisi oculogira, diplopia, sclerite, blefarite |
atrofia ottica, opacità corneale |
|
| Patologie dell’orecchio e del labirinto |
ipoacusia, vertigine, tinnito | ||||
| Patologie | aritmia | fibrillazione | torsioni di |
| cardiache | sopraventric olare, tachicardia, bradicardia | ventricolare, extrasistoli ventricolari, tachicardia ventricolare, QT dell’elettrocardiog ramma prolungato, tachicardia sopraventricolare |
punta, blocco atrioventricol are completo, blocco di branca, ritmo nodale | ||
|---|---|---|---|---|---|
| Patologie vascolari |
ipotensione, flebite |
tromboflebite, linfangite |
|||
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | sofferenza respirato- ria9 | sindrome da distress respiratorio acuto, edema polmonare |
|||
| Patologie gastrointestinali | diarrea, vomito, dolore addomina- le, nausea | cheilite, dispepsia, costipazione, gengivite | peritonite, pancreatite, lingua tumefatta, duodenite, gastroenterite, glossite |
||
| Patologie epatobiliari |
test di funzionalit à epatica anormale |
ittero, ittero colestatico, epatite10 |
insufficienza epatica, epatomegalia, colecistite, colelitiasi |
||
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | eruzione cutanea | dermatite esfoliativa, alopecia, eruzione cutanea maculo- papulare, prurito, eritema | sindrome di Stevens-Johnson8, fototossicità, porpora, orticaria, dermatite allergica, eruzione cutanea papulare, eruzione cutanea maculare, eczema | Necrolisi epidermica tossica8, reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS)8, angioedema, cheratosi attinica*, pseudoporfi- ria, eritema multiforme, psoriasi, eruzione da farmaci |
lupus eritematoso cutaneo*, efelidi*, lentiggini* |
| Patologie del sistema muscoloscheletri co e del tessuto connettivo |
dolore dorsale | artrite | periostite* | ||
| Patologie renali e urinarie | insufficienza renale acuta, ematuria |
necrosi tubulare renale, proteinuria, nefrite |
|||
| Patologie sistemiche e condizioni |
piressia | dolore toracico, edema della |
reazione in sede di infusione, malattia simil-influenzale |
| relative alla sede di somministrazion e |
faccia11, astenia, brividi | ||||
|---|---|---|---|---|---|
| Esami diagnostici | creatinina ematica aumentata | urea ematica aumentata, colesterolo ematico aumentato |
*Reazione avversa da farmaco identificata post-commercializzazione
1 Include neutropenia febbrile e neutropenia. 2 Include porpora trombocitopenica immune. 3 Include rigidità nucale e tetania.
4 Include encefalopatia ipossico-ischemica ed encefalopatia metabolica.
5 Include acatisia e parkinsonismo.
6 Vedere la sezione “Compromissione della visione” al paragrafo 4.8.
7 Neurite ottica prolungata è stata riportata dopo la commercializzazione. Vedere paragrafo 4.4.
8 Vedere paragrafo 4.4.
9 Include dispnea e dispnea da sforzo.
10 Include lesioni epatiche indotte da farmaci, epatite tossica, lesioni epatocellulari ed epatotossicità.
11 Include edema periorbitale, edema delle labbra ed edema della bocca.
Descrizione di reazioni avverse selezionate
Compromissione della visione
Negli studi clinici, lacompromissione visiva (tra cui visione offuscata, fotofobia, cloropsia, cromatopsia, daltonismo, cianopsia, patologie dell’occhio, visione con alone, cecità notturna, oscillopsia, fotopsia, scotoma scintillante, acuità visiva ridotta, luminosità visiva, difetto del campo visivo, mosche volanti nel vitreo e xantopsia) è stata molto comune con voriconazolo. Questi casi di compromissione visiva sono stati transitori e completamente reversibili, con la maggior parte che si è risolta spontaneamente entro 60 minuti e non sono stati osservati effetti visivi clinicamente significativi a lungo termine. Ci sono state evidenze di attenuazione con dosi ripetute di voriconazolo. La compromissione della vista è stata generalmente lieve, raramente ha portato all’interruzione del trattamento e non è stata associata a sequele a lungo termine. La compormissione visiva può essere associata a concentrazioni plasmatiche e/o dosi più elevate.
Il meccanismo d’azione non è noto, anche se il sito d’azione è molto probabilmente localizzato all’interno della retina. In uno studio su volontari sani in cui è stato analizzato l’impatto del voriconazolo sulla funzione retinica, il voriconazolo ha causato una diminuzione dell’ampiezza del tracciato dell’elettroretinogramma (ERG). L’ERG misura le correnti elettriche nella retina. Le variazioni dell’ERG non sono progredite nei 29 giorni di trattamento e sono state completamente reversibili all’interruzione del voriconazolo.
Ci sono state segnalazioni post-marketing di eventi avversi visivi prolungati (vedere paragrafo 4.4).
Reazioni dermatologiche
Le reazioni dermatologiche sono state molto comuni nei pazienti trattati con voriconazolo negli studi clinici, ma questi pazienti avevano gravi malattie di base e ricevevano più medicinali concomitanti. La maggior parte delle eruzioni cutanee sono state di gravità da lieve a moderata. I pazienti hanno sviluppato reazioni avverse cutanee gravi (SCAR), incluse la sindrome di Stevens-Johnson (SJS) (non comune), necrolisi epidermica tossica (TEN) (rara), reazione al farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS) (rara) ed eritema multiforme (raro) durante il trattamento con Voriconazolo Fosun Pharma200 mg (vedere paragrafo 4.4).
Se un paziente sviluppa un’eruzione cutanea deve essere monitorato attentamente e Voriconazolo Fosun Pharma 200 mg deve essere interrotto se le lesioni progrediscono. Sono state riportate reazioni di fotosensibilità come efelidi, lentiggini e cheratosi attiniche, specialmente durante la terapia a lungo termine (vedere paragrafo 4.4).
Sono stati riportati casi di carcinoma a cellule squamose della cute in pazienti trattati con Voriconazolo Fosun Pharma per lunghi periodi di tempo; il meccanismo non è stato stabilito (vedere paragrafo 4.4).
Test di funzionalità epatica
L’incidenza complessiva di aumenti delle transaminasi > 3 × ULN (non necessariamente comprendenti un evento avverso) nel programma clinico con voriconazolo è stata del 18,0% (319/1.768) negli adulti e del 25,8% (73/283) nei soggetti pediatrici che hanno ricevuto voriconazolo per uso terapeutico e profilattico congiunto. Le alterazioni dei test di funzionalità epatica possono essere associate a concentrazioni plasmatiche e/o dosi più elevate. La maggior parte delle alterazioni dei test di funzionalità epatica si è risolta durante il trattamento senza un aggiustamento della dose o dopo un aggiustamento della dose, compresa l’interruzione della terapia.
Il voriconazolo è stato associato a casi di grave tossicità epatica in pazienti con altre gravi condizioni di base. Tra questi sono compresi casi di ittero, epatite e insufficienza epatica che portano al decesso (vedere paragrafo 4.4).
Reazioni correlate all’infusione
Durante l’infusione della formulazione endovenosa di voriconazolo in soggetti sani, si sono verificate reazioni di tipo anafilattoide, tra cui rossore, febbre, sudorazione, tachicardia, costrizione toracica, dispnea, malore, nausea, prurito ed eruzione cutanea. I sintomi sono comparsi immediatamente all’inizio dell’infusione (vedere paragrafo 4.4).
Profilassi
In uno studio in aperto, comparativo, multicentrico che confrontava voriconazolo e itraconazolo come profilassi primaria inadulti e adolescenti sottoposti a HTS allogenico senza una precedente IFI certa o probabile, l’interruzione definitiva di voriconazolo a causa di eventi avversi è stata riportata nel 39,3% dei soggetti contro il 39,6% dei soggetti nel braccio di itraconazolo. Gli eventi avversi epatici emergenti dal trattamento hanno portato all’interruzione definitiva del farmaco in studio per 50 soggetti (21,4%) trattati con voriconazolo e per 18 soggetti (7,1%) trattati con itraconazolo.
Popolazione pediatrica
La sicurezza del voriconazolo è stata studiata in 288 pazienti pediatrici di età compresa tra 2 e < 12 anni (169) e tra 12 e < 18 anni (119) che hanno ricevuto voriconazolo per uso profilattico (183) e terapeutico (105) in studi clinici. La sicurezza del voriconazolo è stata studiata anche in ulteriori 158 pazienti pediatrici di età compresa tra 2 e < 12 anni in programmi di uso compassionevole. Nel complesso, il profilo di sicurezza del voriconazolo nella popolazione pediatrica era simile a quello degli adulti. Tuttavia, nei pazienti pediatrici è stata osservata una tendenza verso una maggiore frequenza di aumenti degli enzimi epatici, riportati come eventi avversi negli studi clinici, rispetto agli adulti (14,2% di transaminasi aumentate nei pazienti pediatrici rispetto al 5,3% negli adulti). I dati post-marketing suggeriscono che le reazioni cutanee (specialmente eritema) possono verificarsi con una frequenza maggiore) nella popolazione pediatrica rispetto agli adulti. Nei 22 pazienti di età inferiore ai 2 anni che hanno ricevuto voriconazolo in un programma di uso compassionevole, sono state riportate le seguenti reazioni avverse (per le quali non è stato possibile escludere una relazione con il voriconazolo): reazione di fotosensibilità (1), aritmia (1), pancreatite (1), bilirubina ematica aumentata (1), enzimi epatici aumentati (1), eruzione cutanea (1) e papilledema (1). Ci sono state segnalazioni post-marketing di pancreatite in pazienti pediatrici.
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni- reazioni -avverse.
04.9 Sovradosaggio
Negli studi clinici sono stati registrati 3 casi di sovradosaggio accidentale. Tutti questi casi si sono verificati in pazienti pediatrici, che hanno ricevuto fino a cinque volte la dose endovenosa raccomandata di voriconazolo. È stata riportata una singola reazione avversa di fotofobia della durata di 10 minuti.
Non esiste un antidoto noto al voriconazolo.
Il voriconazolo è eliminato attraverso emodialisi con una clearance di 121 ml/min. Il veicolo endovenoso, SBECD, è eliminato attraverso emodialisi con una clearance di 55 ml/min. In caso di sovradosaggio, l’emodialisi può contribuire alla rimozione del voriconazolo e del SBECD dall’organismo.
05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
05.1 Proprietà farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica: antimicotici per uso sistemico, derivati triazolici. Codice ATC: J02AC03 Meccanismo d’azione
Il voriconazolo è un agente antimicotico triazolico. Il meccanismo d’azione principale del voriconazolo è l’inibizione della demetilazione del 14 alfa-lanosterolo mediata dal citocromo P450 fungino, una fase essenziale nella biosintesi dell’ergosterolo fungino. L’accumulo di 14 alfa-metil steroli è correlato alla successiva perdita di ergosterolo nella membrana cellulare fungina e può essere responsabile dell’attività antimicotica del voriconazolo. È stato dimostrato che il voriconazolo è più selettivo nei confronti degli enzimi del citocromo P-450 fungino che nei confronti di vari sistemi enzimatici del citocromo P-450 dei mammiferi.
Relazione farmacocinetica/farmacodinamica
In 10 studi terapeutici, la mediana per le concentrazioni plasmatiche medie e massime nei singoli soggetti in tutti gli studi era 2.425 ng/ml (range interquartile da 1.193 a 4.380 ng/ml) e 3.742 ng/ml (range interquartile da 2.027 a 6.302 ng/ml), rispettivamente. Non è stata trovata un’associazione positiva tra la concentrazione plasmatica media, massima o minima di voriconazolo e l’efficacia negli studi terapeutici e questa relazione non è stata valutata negli studi sulla profilassi.
Le analisi farmacocinetiche-farmacodinamiche dei dati degli studi clinici hanno identificato associazioni positive tra le concentrazioni plasmatiche di voriconazolo e le anomalie dei testdi funzionalità epatica e i disturbi visivi. Gli aggiustamenti della dose negli studi di profilassi non sono stati valutati.
Efficacia e sicurezza clinica
In vitro, voriconazolo mostra un’attività antimicotica ad ampio spettro con un’elevata potenzaantimicotica contro le specie di Candida (compresa C. krusei resistente al fluconazolo e ceppi resistenti di C. glabrata e C. albicans) e attività fungicida contro tutte le specie di Aspergillus testate. Inoltre il voriconazolo mostra un’attività fungicida in vitro contro i patogeni fungini emergenti, compresi quelli come Scedosporium o Fusarium che hanno una sensibilità limitata agli agenti antimicotici esistenti.
L’efficacia clinica, definita come risposta parziale o completa, è stata dimostrata per Aspergillus spp. compreso A. flavus, A. fumigatus, A. terreus, A. niger, A. nidulans; Candida spp., compresa C. albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis e C. tropicalis; e un numero limitato di C. dubliniensis, C. inconspicua, e C. guilliermondii, Scedosporium spp., compresi S. apiospermum, S. prolificans; e Fusarium spp.
Altre infezioni micotiche trattate (spesso con risposta parziale o completa) hanno incluso casi isolati di Alternaria spp., Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus, Cladosporium spp., Coccidioides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans, Exserohilum rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus, Penicillium spp. comprese P. marneffei, Phialophora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis e Trichosporon spp. comprese infezioni da T. beigelii.
L’attività in vitro contro gli isolati clinici è stata osservata per Acremonium spp., Alternaria spp., Bipolaris spp., Cladophialophora spp. e Histoplasma capsulatum, con la maggior parte dei ceppi inibiti da concentrazioni di voriconazolo nel range da 0,05 a 2 μg/mL.
È stata dimostrata un’attività in vitro contro i seguenti patogeni, ma la rilevanza clinica non è nota: Curvularia spp. e Sporothrix spp.
Breakpoint
I campioni per la coltura fungina e altri studi di laboratorio pertinenti (sierologia, istopatologia) devono essere ottenuti prima della terapia per isolare e identificare i microrganismi responsabili dell’infezione. La terapia può essere istituita prima che i risultati delle colture e di altri esami di laboratorio siano noti; tuttavia, una volta che questi risultati sono disponibili, la terapia anti-infettiva deve essere aggiustata di conseguenza.
Le specie più frequentemente coinvolte nel causare infezioni umane includono C. albicans,
C. parapsilosis, C. tropicalis, C. glabrata e C. krusei, che di solito mostrano concentrazioni minime inibenti (MIC) inferiori a 1 mg/l per il voriconazolo.
Tuttavia, l’attività in vitro del voriconazolo nei confronti delle specie di Candida non è uniforme. In particolare, per la C. glabrata, le MIC di voriconazolo per gli isolati resistenti al fluconazolo sono proporzionalmente più alte di quelle degli isolati sensibili al fluconazolo. Pertanto, deve essere fatto ogni tentativo di identificazione della specie di Candida. Se è disponibile il test di sensibilità agli antifungini, i risultati delle MIC possono essere interpretati utilizzando i criteri di breakpoint stabiliti dal Comitato europeo sui test di sensibilità antimicrobica (EUCAST).
Breakpoint EUCAST
| Specie di Candida | Breakpoint delle MIC (mg/l) | |
|---|---|---|
| ≤ S (Sensibile) | > R (Resistente) | |
| Candida albicans1 | 0,06 | 0,25 |
| Candida tropicalis1 | 0,125 | 0,25 |
| Candida parapsilosis1 | 0,125 | 0,25 |
| Candida dubliniensis1 | 0,06 | 0,25 |
| Candida guilliermondii2 | Evidenze insufficienti | |
| Candida glabrata | Evidenze insufficienti | |
| Candida krusei | Evidenze insufficienti | |
| Altre specie di Candida | Evidenze insufficienti | |
| 1 I ceppi con valori di MIC superiori al breakpoint Sensibile (S) sono rari o non ancora riportati. I test di identificazione e di sensibilità antimicrobica su tali isolati devono essere ripetuti e, se il risultato è confermato, l’isolato deve essere inviato a un laboratorio di riferimento. Finché non ci sono prove riguardanti la risposta clinica per gli isolati confermati con MIC al di sopra dell’attuale breakpoint resistente, essi devono essere riportati come resistenti. Una risposta clinica del 76% è stata raggiunta nelle infezioni causate dalle specie elencate di seguito quando le MIC erano inferiori o uguali ai cut-off epidemiologici. Pertanto, le popolazioni wild type di C. albicans, C. dubliniensis, C. parapsilosis e C. tropicalis sono considerate sensibili. 2 I valori di cut-off epidemiologici (ECOFF) per queste specie sono in generale superiori a quelli di C. albicans. |
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Esperienza clinica
L’esito positivo in questo paragrafo è definito come risposta completa o parziale.
Infezioni da Aspergillus – efficacia nei pazienti con aspergillosi a prognosi infausta Il voriconazolo ha un’attività fungicida in vitro contro Aspergillus spp. L’efficacia e il beneficio in termini di sopravvivenza di voriconazolo rispetto ad amfotericina B convenzionale nel trattamento primario dell’aspergillosi invasiva acuta è stato dimostrato in uno studio in aperto, randomizzato e multicentrico su 277 pazienti immunocompromessi trattati per 12 settimane. Il voriconazolo è stato somministrato per via endovenosa con una dose di carico di 6 mg/kg ogni 12 ore per le prime 24 ore seguita da una dose di mantenimento di 4 mg/kg ogni 12 ore per un minimo di 7 giorni.
E’ stato quindi possibile sostituire la terapia con la formulazione per via orale alla dose di 200 mg ogni 12 ore. La durata mediana della terapia con voriconazolo per via endovenosa è stata di 10 giorni (range 2-85 giorni). Dopo la terapia con voriconazolo per via endovenosa, la durata mediana della terapia con voriconazolo orale è stata di 76 giorni (range 2-232 giorni).
Una risposta globale soddisfacente (risoluzione completa o parziale di tutti i sintomi, segni, anomalie radiografiche/broncoscopiche attribuibili presenti al basale) è stata vista nel 53% dei pazienti trattati con voriconazolo rispetto al 31% dei pazienti trattati con il farmaco di confronto.. Il tasso di sopravvivenza per voriconazolo a 84 giorni è stata, dal punto di vista statistico, significativamente superiore rispetto a quello rilevato per il farmaco di confronto ed un beneficio clinicamente e statisticamente significativo è stato osservato a favore di voriconazolo sia per l’intervallo di tempo intercorso fino al momento del decesso sia per il tempo intercorso fino alla sospensione del trattamento a causa della tossicità.
Questo studio ha confermato i risultati di un precedente studio prospettico in cui era stato ottenuto un esito positivo in soggetti con fattori di rischio per una prognosi sfavorevole, tra cui la malattia del trapianto contro l’ospite e, in particolare, le infezioni cerebrali (normalmente associate a quasi il 100% di mortalità).
Gli studi hanno incluso l’aspergillosi cerebrale, sinusale, polmonare e disseminata in pazienti sottoposti a trapianto di midollo osseo e di organo solido, malignità ematologiche, cancro e AIDS.
Candidemia in pazienti non neutropenici
L’efficacia di voriconazolo rispetto al regime con amfotericina B seguita da fluconazolo nel trattamento primario della candidemia è stata dimostrata in uno studio comparativo in aperto. Trecentosettanta pazienti non neutropenici (di età superiore ai 12 anni) con candidemia documentata sono stati inclusi nello studio, di cui 248 sono stati trattati con voriconazolo. Nove soggetti nel gruppo voriconazolo e 5 nel gruppo amfotericina B seguita da fluconazolopresentavano anche un’infezione micotica documentata dei tessuti profondi. I pazienti con insufficienza renale sono stati esclusi da questo studio. La durata mediana del trattamento è stata di 15 giorni in entrambi i bracci di trattamento. Nell’analisi primaria, la risposta positiva valutata in cieco da un Comitato di Revisione dei Dati (CRD) per lo studio del medicinale è stata definita come risoluzione/miglioramento di tutti i segni e sintomi clinici dell’infezione con eradicazione della Candida dal sangue e dai tessuti profondi infetti 12 settimane dopo la fine della terapia (end of therapy, EOT). I pazienti che non hanno avuto una valutazione 12 settimane dopo l’EOT sono stati contati come insuccessi. In questa analisi una risposta positiva è stata vista nel 41% dei pazienti in entrambi i bracci di trattamento.
In un’analisi secondaria, che ha utilizzato le valutazioni del CRD all’ultimo punto temporale valutabile (fine della terapia o 2, 6, o 12 settimane dopo la fine della terapia) il voriconazolo e il regime di amfotericina B seguita da fluconazolo hanno avuto tassi di risposta positiva del 65% e 71%, rispettivamente.
La valutazione dello sperimentatore sull’esito positivo in ciascuno di questi punti temporali è riportata nella tabella seguente.
| Punto temporale | Voriconazolo (N = 248) | Amfotericina B → fluconazolo (N = 122) |
|---|---|---|
| EOT | 178 (72%) | 88 (72%) |
| 2 settimane dopo EOT | 125 (50%) | 62 (51%) |
| 6 settimane dopo EOT | 104 (42%) | 55 (45%) |
| 12 settimane dopo EOT | 104 (42%) | 51 (42%) |
Gravi infezioni da Candida refrattarie Lo studio comprendeva 55 pazienti con gravi infezioni sistemiche refrattarie da Candida (tra cui candidemia, candidiasi disseminata e altre candidiasi invasive) in cui il precedente trattamento antimicotico, in particolare con fluconazolo, era stato inefficace. La risposta positiva è stata riscontrata in 24 pazienti (15 risposte complete, 9 parziali). Nelle specie non-albicans resistenti al fluconazolo, un esito positivo è stato riscontrato in 3 casi su 3 di infezioni da C. krusei (risposte complete) e in 6 casi su 8 da C. glabrata (5 complete, 1 risposta parziale). I dati sull’efficacia clinica sono stati supportati da dati limitati sulla sensibilità.
Infezioni da Scedosporium e Fusarium
Il voriconazolo ha dimostrato di essere efficace contro i seguenti patogeni fungini rari:
Scedosporium spp.: una risposta positiva alla terapia con voriconazolo è stata riscontrata in 16 pazienti (6 risposte complete, 10 parziali) su 28 con S. apiospermum e in 2 pazienti (entrambe risposte parziali) su 7 pazienti con infezione da S. prolificans. Inoltre, una risposta positiva è stata osservata in 1 paziente su 3 con infezioni causate da più di un organismo tra cui Scedosporium spp.
Fusarium spp.: sette pazienti (3 risposte complete, 4 parziali) su 17 sono stati trattati con successo con voriconazolo. Di questi 7 pazienti, 3 avevano un’infezione oculare, 1 un’infezione sinusale e 3 un’infezione disseminata. Altri quattro pazienti con fusariosi avevano un’infezione causata da diversi organismi; 2 di loro hanno avuto un esito positivo.
La maggior parte dei pazienti in terapia con voriconazolo per il trattamento delle suddette rare infezioni erano stati intolleranti o refrattari alla terapia antimicotica precedente.
Profilassi primaria delle infezioni fungine invasive – Efficacia nei pazienti sottoposti a HSCT senza precedenti IFI certe o probabili Il voriconazolo è stato paragonato all’itraconazolo come profilassi primaria in uno studio in aperto, comparativo e multicentrico su adulti e adolescenti sottoposti a HSCT allogenico senza precedente IFI comprovata o probabile.
Il successo è stato definito come la capacità di continuare la profilassi con il farmaco in studio per 100 giorni dopo HSCT (senza interruzioni > 14 giorni) e la sopravvivenza senza IFI certa o probabile per 180 giorni dopo HSCT. Il gruppo MITT (modified intent-to-treat) ha incluso 465 pazienti sottoposti a HSCT allogenico di cui il 45% affetti da leucemia mieloide acuta (LMA).
Di tutti i pazienti, il 58% è stato sottoposto a regimi di condizionamento mieloablativi. La profilassi con il farmaco in studio è stata iniziata immediatamente dopo HSCT: 224 hanno ricevuto voriconazolo e 241 itraconazolo. La durata mediana della profilassi con il farmaco in studio è stata di 96 giorni per il voriconazolo e 68 giorni per l’itraconazolo nel gruppo MITT.
I tassi di successo e altri endpoint secondari sono presentati nella tabella sottostante:
| Endpoint dello studio | Voriconazolo N = 224 | Itraconazolo N = 241 | Differenza nelle proporzioni e intervallo di confidenza (IC) del 95% |
P-Value |
|---|---|---|---|---|
| Successo al giorno 180* |
109 (48,7%) | 80 (33,2%) | 16,4% (7,7%, 25,1%)** |
0,0002** |
| Successo al giorno 100 |
121 (54,0%) | 96 (39,8%) | 15,4% (6,6%, 24,2%)** |
0,0006** |
| Completati almeno 100 giorni di profilassi con il farmaco in studio |
120 (53,6%) | 94 (39,0%) | 14,6% (5,6%, 23,5%) |
0,0015 |
| Sopravvissuti al giorno 180 |
184 (82,1%) | 197 (81,7%) | 0,4% (-6,6%, 7,4%) |
0,9107 |
| Sviluppata IFI certa o probabile prima del giorno 180 |
3 (1,3%) | 5 (2,1%) | -0,7% (-3,1%, 1,6%) |
0,5390 |
| Sviluppata IFI certa o probabile prima del giorno 100 |
2 (0,9%) | 4 (1,7%) | -0,8% (-2,8%, 1,3%) |
0,4589 |
| Sviluppata IFI certa o probabile durante la somministrazion e del farmaco in studio |
0 | 3 (1,2%) | -1,2% (-2,6%, 0,2%) |
0,0813 |
* Endpoint primario dello studio
** Differenza nelle proporzioni, IC al 95% e p-value ottenuti dopo correzione per randomizzazione Il tasso di insorgenza di IFI prima del Giorno 180 e l’endpoint primario dello studio, rappresentato dal Successo al Giorno 180, rispettivamente per i pazienti con LMA e sottoposti a regimi di condizionamento mieloablativo, sono presentati nella tabella sottostante: LMA
| Endpoint dello studio | Voriconazolo (N = 98) | Itraconazolo (N = 109) | Differenza nelle proporzioni e intervallo di confidenza (IC) del 95% |
|---|---|---|---|
| Insorgenza IFI – Giorno 180 |
1 (1,0%) | 2 (1,8%) | -0,8% (-4,0%, 2,4%) ** |
| Successo al Giorno 180* |
55 (56,1%) | 45 (41,3%) | 14,7% (1,7%, 27,7%)*** |
* Endpoint primario dello studio
** Non-inferiorità dimostrata con un margine del 5%
***Differenza nelle proporzioni, IC al 95% ottenuto dopo la correzione per la randomizzazione Regimi di condizionamento mieloablativo
| Endpoint dello studio | Voriconazolo (N = 125) | Itraconazolo (N = 143) | Differenza nelle proporzioni e intervallo di confidenza (IC) del 95% |
|---|---|---|---|
| Insorgenza IFI – Giorno 180 |
2 (1,6%) | 3 (2,1%) | -0,5% (-3,7%, 2,7%)** |
| Successo al Giorno 180* |
70 (56,0%) | 53 (37,1%) | 20,1% (8,5%, 31,7%)*** |
* Endpoint primario dello studio
** Non-inferiorità dimostrata con un margine del 5%
*** Differenza nelle proporzioni, IC al 95% ottenuto dopo la correzione per randomizzazione Profilassi secondaria delle IFI – Efficacia nei pazienti sottoposti a HSCT con precedente IFI certa o probabile Il voriconazolo è stato studiato come profilassi secondaria in uno studio in aperto, non comparativo, multicentrico su pazienti adulti sottoposti a HSCT allogenico con precedente IFI certa o probabile. L’endpoint primario era il tasso di comparsa di IFI certa e probabile durante il primo anno dopo HSCT. Il gruppo MITT comprendeva 40 pazienti con precedenti IFI, di cui 31 con aspergillosi, 5 con candidiasi e 4 con altre IFI. La durata mediana della profilassi del farmaco in studio è stata di 95,5 giorni nel gruppo MITT.
IFI certe o probabili si sono sviluppate nel 7,5% (3/40) dei pazienti durante il primo anno dopo HSCT, compresa una candidemia, una scedosporiosi (entrambe recidive di IFI precedenti) e una zigomicosi. Il tasso di sopravvivenza al Giorno 180 era dell’80,0% (32/40) e a 1 anno era del 70,0% (28/40).
Durata del trattamento
Negli studi clinici, 705 pazienti hanno ricevuto una terapia con voriconazolo per più di 12 settimane, e 164 di questi hanno ricevuto voriconazolo per più di 6 mesi.
Popolazione pediatrica
Cinquantatre pazienti pediatrici di età compresa tra 2 e < 18 anni sono stati trattati con voriconazolo in due studi clinici multicentrici prospettici, in aperto, non comparativi. Uno studio ha arruolato 31 pazienti con possibile, certa o probabile aspergillosi invasiva (IA), di cui 14 pazienti avevano IA certa o probabile e sono stati inclusi nelle analisi di efficacia MITT. Il secondo studio ha arruolato 22 pazienti con candidiasi invasiva, inclusa candidemia (ICC), e candidiasi esofagea (EC) che richiedevano una terapia primaria o di salvataggio, di cui 17 sono stati inclusi nelle analisi di efficacia MITT. Per i pazienti con IA i tassi complessivi di risposta globale a 6 settimane erano 64,3% (9/14), il tasso di risposta globale era 40% (2/5) per i pazienti di età compresa tra 2 e < 12 anni e 77,8% (7/9) per i pazienti di età compresa tra 12 e < 18 anni. Per i pazienti con ICC il tasso di risposta globale all’EOT era dell’85,7% (6/7) e per i pazienti con EC il tasso di risposta globale all’EOT era del 70% (7/10). Il tasso globale di risposta (ICC e EC combinati) è stato dell’88,9% (8/9) per i pazienti di età compresa tra 2 e < 12 anni e del 62,5% (5/8) per i pazienti di età compresa tra 12 e < 18 anni.
Studi clinici che hanno esaminato l’intervallo QTc
È stato condotto uno studio randomizzato, in crossover, in dose singola verso placeboper valutare l’effetto sull’intervallo QTc di volontari sani trattati con tre dosi orali di voriconazolo e ketoconazolo. Gli aumenti massimi medi aggiustati per il placebo del QTc dal basale dopo 800, 1.200 e 1.600 mg di voriconazolo erano rispettivamente 5,1, 4,8 e 8,2 msec e 7,0 msec per il ketoconazolo 800 mg. Nessun soggetto in nessun gruppo ha avuto un aumento del QTc di ≥ 60 msec dal basale. Nessun soggetto ha sperimentato un intervallo superiore alla soglia potenzialmente rilevante dal punto di vista clinico di 500 msec.
05.2 Proprietà farmacocinetiche
Caratteristiche farmacocinetiche generali
La farmacocinetica del voriconazolo è stata caratterizzata in soggetti sani, popolazioni speciali e pazienti. Durante la somministrazione orale di 200 mg o 300 mg due volte al giorno per 14 giorni in pazienti a rischio di aspergillosi (principalmente pazienti con neoplasie maligne del tessuto linfatico o ematopoietico), le caratteristiche farmacocinetiche osservate di assorbimento rapido e costante, accumulo e farmacocinetica non lineare erano in accordo con quelle osservate in soggetti sani.
La farmacocinetica del voriconazolo non è lineare a causa della saturazione del suo metabolismo. Si osserva un aumento più che proporzionale dell’esposizione con l’aumento della dose. Si stima che, in media, l’aumento della dose orale da 200 mg due volte al giorno a 300 mg due volte al giorno porti a un aumento di 2,5 volte dell’esposizione (AUCτ). La dose di mantenimento orale di 200 mg (o 100 mg per i pazienti di peso inferiore a 40 kg) determina un’esposizione al voriconazolo simile a 3 mg/kg EV. Una dose di mantenimento orale di 300 mg (o 150 mg per pazienti di peso inferiore a 40 kg) determina un’esposizione simile a 4 mg/kg EV. Quando vengono somministrate le dosi di carico raccomandate per via endovenosa o orale, le concentrazioni plasmatiche vicine allo stato stazionario vengono raggiunte entro le prime 24 ore dalla somministrazione. Senza la dose di carico, l’accumulo si verifica con la somministrazione di dosi multiple due volte al giorno e le concentrazioni steady state di voriconazolo vengono raggiunte entro il Giorno 6 nella maggior parte dei soggetti.
Assorbimento
Voriconazolo è rapidamente e quasi completamente assorbito dopo la somministrazione orale, con concentrazioni plasmatiche massime (Cmax) raggiunte 1-2 ore dopo la somministrazione. La biodisponibilità assoluta del voriconazolo dopo somministrazione orale è stimata al 96%. Quando dosi multiple di voriconazolo sono somministrate con pasti ricchi di grassi, la Cmax e l’AUCτ sono ridotte del 34% e del 24%, rispettivamente. L’assorbimento del voriconazolo non è influenzato dai cambiamenti del pH gastrico.
Distribuzione
È stato stimato un volume di distribuzione allo stato stazionario per il voriconazolo pari a 4,6 l/kg, suggerendo un’ampia distribuzione nei tessuti. Il legame alle proteine plasmatiche è stimato al 58%.
I campioni di liquido cerebrospinale di otto pazienti in un programma per uso compassionevole hanno mostrato concentrazioni rilevabili di voriconazolo in tutti i pazienti.
Biotrasformazione
Gli studi in vitro hanno mostrato che il voriconazolo è metabolizzato dagli isoenzimi epatici del citocromo P450 CYP2C19, CYP2C9 e CYP3A4.
La variabilità interindividuale della farmacocinetica del voriconazolo è alta.
Studi in vivo hanno indicato che il CYP2C19 è significativamente coinvolto nel metabolismo del voriconazolo. Questo enzima presenta un polimorfismo genetico. Per esempio, ci si può aspettare che il 15-20% delle popolazioni asiatiche siano metabolizzatori lenti. Per i caucasici e i neri la prevalenza dei metabolizzatori lenti è del 3-5%. Gli studi condotti su soggetti sani caucasici e giapponesi hanno dimostrato che i metabolizzatori lenti hanno, in media, un’esposizione al voriconazolo (AUCτ) 4 volte superiore rispetto alle loro controparti omozigoti metabolizzatori estesi. I soggetti che sono eterozigoti metabolizzatori estesi hanno in media un’esposizione al voriconazolo 2 volte superiore rispetto alle loro controparti omozigoti metabolizzatori estesi.
Il principale metabolita del voriconazolo è l’N-ossido, che rappresenta il 72% dei metaboliti radiomarcati circolanti nel plasma. Questo metabolita ha un’attività antimicotica minima e non contribuisce all’efficacia complessiva del voriconazolo.
Eliminazione
Il voriconazolo viene eliminato attraverso il metabolismo epatico e meno del 2% della dose è escreta invariata nelle urine.
Dopo la somministrazione di una dose radiomarcata di voriconazolo, circa l’80% della radioattività viene recuperata nelle urine dopo somministrazione endovenosa multipla e l’83% nelle urine dopo somministrazione orale multipla. La maggior parte (> 94%) della radioattività totale viene escreta nelle prime 96 ore dopo la somministrazione sia orale che endovenosa.
L’emivita terminale del voriconazolo dipende dalla dose ed è di circa 6 ore a dosi di 200 mg (per via orale). A causa della farmacocinetica non lineare, l’emivita terminale non è utile nella previsione dell’accumulo o dell’eliminazione del voriconazolo.
Farmacocinetica in gruppi speciali di pazienti
Sesso
In uno studio con dosi multiple per via orale, la Cmax e l’AUCτ in giovani donne sane erano rispettivamente l’83% e il 113% più alte che nei giovani maschi sani (18-45 anni). Nello stesso studio, non sono state osservate differenze significative nella Cmax e nell’AUCτ tra uomini anziani sani e donne anziane sane (≥ 65 anni).
Nel programma clinico, non è stato effettuato alcun aggiustamento posologico in base al sesso. Il profilo di sicurezza e le concentrazioni plasmatiche osservate nei pazienti maschi e femmine erano simili. Pertanto, non è necessario alcun aggiustamento posologico in base al sesso .
Anziani
In uno studio con dosi multiple per via orale, la Cmax e l’AUCτ nei maschi anziani sani (≥ 65 anni) erano rispettivamente il 61% e l’86% più alte che nei maschi giovani sani (18-45 anni). Non sono state osservate differenze significative nella Cmax e nell’AUCτ tra donne anziane sane (≥ 65 anni) e giovani donne sane (18-45 anni).
Negli studi terapeutici non è stato effettuato alcun aggiustamento posologico in base all’età. È stata osservata una relazione tra le concentrazioni plasmatiche e l’età. Il profilo di sicurezza del voriconazolo in pazienti giovani e anziani è stato simile e, pertanto, non è necessario alcun aggiustamento posologico per gli anziani (vedere paragrafo 4.2).
Popolazione pediatrica
Le dosi raccomandate nei bambini e nei pazienti adolescenti sono basate su un’analisi dei dati di farmacocinetica di popolazione ottenuti da 112 pazienti pediatrici immunocompromessi di età compresa tra 2 e < 12 anni e 26 pazienti adolescenti immunocompromessi di età compresa tra 12 e < 17 anni. Dosi multiple endovenose di 3, 4, 6, 7 e 8 mg/kg due volte al giorno e dosi multiple orali (usando la polvere per sospensione orale) di 4 mg/kg, 6 mg/kg e 200 mg due volte al giorno sono state valutate in 3 studi pediatrici di farmacocinetica . In uno studio di farmacocinetica condotto su pazienti adolescenti sono state valutate dosi di carico per via endovenosa di 6 mg/kg due volte al giorno al Giorno 1, seguite da una dose per via endovenosa di 4 mg/kg due volte al giorno e per via orale di 300 mg in compresse due volte al giorno. Una maggiore variabilità intersoggetto è stata osservata nei pazienti pediatrici rispetto agli adulti.
Un confronto dei dati farmacocinetici della popolazione pediatrica e adulta ha indicato che l’esposizione totale prevista (AUCτ) nei bambini dopo la somministrazione di una dose di carico di 9 mg/kg EV era comparabile a quella degli adulti dopo una dose di carico di 6 mg/kg EV. Le esposizioni totali previste nei bambini dopo dosi di mantenimento EV di 4 e 8 mg/kg due volte al giorno erano paragonabili a quelle negli adulti dopo 3 e 4 mg/kg EV due volte al giorno, rispettivamente. L’esposizione totale prevista nei bambini dopo una dose di mantenimento orale di 9 mg/kg (massimo di 350 mg) due volte al giorno era paragonabile a quella degli adulti dopo 200 mg per via orale due volte al giorno. Una dose di 8 mg/kg per via endovenosa determinerà un’esposizione al voriconazolo circa 2 volte superiore a quella di una dose orale di 9 mg/kg.
La dose di mantenimento endovenosa più alta nei pazienti pediatrici rispetto agli adulti riflette la maggiore capacità di eliminazione dei pazienti pediatrici dovuta a un maggiore rapporto tra massa epatica e massa corporea. La biodisponibilità orale può, tuttavia, essere limitata nei pazienti pediatrici con malassorbimento e peso corporeo molto basso per la loro età. In tal caso, si raccomanda la somministrazione di voriconazolo per via endovenosa.
L’esposizione al voriconazolo nella maggior parte dei pazienti adolescenti era paragonabile a quella degli adulti che ricevevano gli stessi regimi posologici. Tuttavia, una minore esposizione al voriconazolo è stata osservata in alcuni giovani adolescenti con basso peso corporeo rispetto agli adulti. È probabile che questi soggetti possano metabolizzare il voriconazolo in modo più simile ai bambini che agli adolescenti/adulti. Sulla base dell’analisi farmacocinetica della popolazione, gli adolescenti da 12 a 14 anni che pesano meno di 50 kg devono ricevere le dosi per i bambini (vedere paragrafo 4.2).
Compromissione renale
Nei pazienti con disfunzione renale da moderata a grave (livelli di creatinina sierica > 2,5 mg/dl), si verifica un accumulo del veicolo endovenoso, SBECD, (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).
Compromissione epatica
Dopo una dose singola orale (200 mg), l’AUC era del 233% più alta nei soggetti con cirrosi epatica da lieve a moderata (Child-Pugh A e B) rispetto ai soggetti con funzionalità epatica normale. Il legame proteico del voriconazolo non è stato influenzato dalla compromissione della funzionalità epatica.
In uno studio con dosi multiple per via orale, l’AUCτ è stata simile in soggetti con cirrosi epatica moderata (Child-Pugh B) a cui è stata somministrata una dose di mantenimento di 100 mg due volte al giorno e in soggetti con funzionalità epatica normale a cui sono stati somministrati 200 mg due volte al giorno. Non sono disponibili dati farmacocinetici per i pazienti con cirrosi epatica grave (Child- Pugh C) (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).
05.3 Dati preclinici di sicurezza
Gli studi di tossicità a dosi ripetute con voriconazolo hanno indicato il fegato come organo bersaglio. L’epatotossicità si è verificata a esposizioni plasmatiche simili a quelle ottenute a dosi terapeutiche nell’uomo, in comune con altri agenti antimicotici. Nei ratti, nei topi e nei cani, il voriconazolo ha anche indotto cambiamenti minimi nel surrene. Gli studi convenzionali di sicurezza farmacologica, genotossicità o potenziale carcinogenico non hanno rivelatoparticolari rischi per l’uomo.
Negli studi sulla riproduzione, il voriconazolo si è dimostrato teratogeno nei ratti ed embriotossico nei conigli a esposizioni sistemiche uguali a quelle ottenute negli esseri umani con dosi terapeutiche.
Nello studio di sviluppo pre- e post-natale nei ratti a esposizioni inferiori a quelle ottenute negli esseri umani con dosi terapeutiche, il voriconazolo ha prolungato la durata della gestazione e del travaglio e ha prodotto distocia con conseguente mortalità materna e ridotta sopravvivenza perinatale dei cuccioli. Gli effetti sul parto sono probabilmente mediati da meccanismi specie-specifici, coinvolgendo la riduzione dei livelli di estradiolo, e sono coerenti con quelli osservati con altri agenti antimicotici azolici. La somministrazione di voriconazolo non ha indotto alcuna compromissione della fertilità maschile o femminile nei ratti a esposizioni simili a quelle ottenute negli esseri umani a dosi terapeutiche.
I dati preclinici sul veicolo endovenoso SBECD hanno indicato che gli effetti principali sono stati la vacuolizzazione dell’epitelio del tratto urinario e l’attivazione dei macrofagi nel fegato e nei polmoni negli studi di tossicità a dosi ripetute. Poiché il risultato al test GPMT (test di massimizzazione della cavia) è stato positivo, i medici devono essere consapevoli del potenziale di ipersensibilità della formulazione endovenosa. Gli studi convenzionali di genotossicità e riproduzione condotti con l’eccipiente SBECD non hanno evidenziato particolari rischi per l’uomo. Gli studi di cancerogenicità non sono stati eseguiti con SBECD. È stato dimostrato che un’impurezza presente nell’eccipiente SBECD rappresenta nei roditori un agente mutageno alchilante con evidenze di cancerogenicità.
Questa impurezza deve essere considerata una sostanza con potenziale cancerogeno per gli esseri umani. Alla luce di questi dati la durata del trattamento con la formulazione endovenosa non deve superare i 6 mesi.
INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
Betadex sulfobutil etere sodico
06.2 Incompatibilità
Voriconazolo Fosun Pharma 200 mg non deve essere infuso nella stessa linea o cannula in concomitanza con altri prodotti endovenosi. La sacca deve essere controllata per assicurarsi che l’infusione sia completa.
Quando l’infusione di Voriconazolo Fosun Pharma 200 mg è completa, la linea può essere utilizzata per la somministrazione di altri prodotti endovenosi.
Emoderivati e infusione a breve termine di soluzioni concentrate di elettroliti: disturbi elettrolitici come ipokaliemia, ipomagnesiemia e ipocalcemia devono essere corretti prima dell’inizio della terapia con voriconazolo (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). Voriconazolo Fosun Pharma 200 mg non deve essere somministrato contemporaneamente ad emoderivati o a qualsiasi infusione a breve termine di soluzioni concentrate di elettroliti, anche se le due infusioni vengono eseguite in linee separate.
Nutrizione parenterale totale: la nutrizione parenterale totale (TPN) non deve essere interrotta quando viene prescritta con Voriconazolo Fosun Pharma 200 mg, ma deve essere infusa attraverso una linea separata. Se infusa attraverso un catetere a più vie, la TPN deve essere somministrata utilizzando una via d’accesso diversa da quella utilizzata per Voriconazolo Fosun Pharma 200 mg. Voriconazolo Fosun Pharma 200 mg non deve essere diluito con bicarbonato di sodio per infusione 4,2%. La compatibilità con altre concentrazioni non è nota. Questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali ad eccezione di quelli menzionati nel paragrafo 6.6.
06.3 Periodo di validità
2 anni La stabilità chimica e fisica in uso è stata dimostrata per 24 ore a 2-8 °C.
Da un punto di vista microbiologico, a meno che il metodo di apertura non escluda il rischio di contaminazione microbica, la soluzione ricostituita e diluita deve essere utilizzata immediatamente. Se non utilizzata immediatamente, i tempi e le condizioni di conservazione in uso sono di responsabilità dell’utilizzatore.
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
Conservare a una temperatura inferiore a 25 °C.
Per le condizioni di conservazione dopo la ricostituzione del medicinale, vedere il paragrafo 6.3.
06.5 Natura e contenuto della confezione
Voriconazolo Fosun Pharma 200 mg, polvere per soluzione per infusione: Flaconcino di vetro trasparente di tipo I da 30 ml con tappo in gomma grigio scuro (bromobutile) e sigillo flip-off in alluminio.
Voriconazolo Fosun Pharma 200 mg di polvere per soluzione per infusione è disponibile in una confezione contenente 1 flaconcino.
06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione
Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.
Voriconazolo Fosun Pharma 200 mg, polvere per soluzione per infusione:
La polvere viene ricostituita con 19 ml di acqua per preparazioni iniettabili oppure con 19 ml di una soluzione per infusione di cloruro di sodio 9 mg/ml (0,9%), per ottenere un volume estraibile di 20 ml di un concentrato trasparente contenente 10 mg/ml di voriconazolo. Scartare il flaconcino di Voriconazolo Fosun Pharma 200 mg se la pressione negativa di vuoto interna non aspira il diluente dentro il flaconcino stesso. Si raccomanda di utilizzare una siringa standard da 20 ml (non automatica) per garantire che venga somministrata la quantità esatta (19,0 ml) di acqua per preparazioni iniettabili o della soluzione per infusione di cloruro di sodio (9 mg/ml [0,9%]). Questo medicinale è solo per uso singolo,la soluzione inutilizzata deve essere eliminata. Si devono utilizzare solo soluzioni trasparenti senza particelle.
Per la somministrazione, il volume richiesto del concentrato ricostituito viene aggiunto a una soluzione per infusione compatibile raccomandata (dettagliate nella tabella sottostante) per ottenere una soluzione finale di voriconazolo contenente 0,5-5 mg/ml.
La soluzione ricostituita può essere diluita con:
Cloruro di sodio 9 mg/ml (0,9%) soluzione per iniezione Composto di sodio lattato per infusione endovenosa Glucosio al 5% e Ringer lattato per infusione endovenosa Glucosio al 5% e cloruro di sodio allo 0,45% per infusione endovenosa Glucosio al 5% per infusione endovenosa Glucosio al 5% in 20 mEq di cloruro di potassio per infusione endovenosa Cloruro di sodio allo 0,45% per infusione endovenosa Glucosio al 5% e cloruro di sodio allo 0,9% per infusione endovenosa
La compatibilità del voriconazolo con diluenti diversi da quelli descritti sopra o nel paragrafo 6.2 non è nota.
Volumi necessari di concentrato di Voriconazolo Fosun Pharma 200 mg da 10mg/ml
| Peso corporeo (kg) | Volume di concentrato di Voriconazolo Fosun Pharma 200 mg (10 mg/ml) necessario per: |
||||
|---|---|---|---|---|---|
| dose da 3 mg/kg (numero di flaconcini) |
dose da 4 mg/kg (numero di flaconcini) |
dose da 6 mg/kg (numero di flaconcini) |
dose da 8 mg/kg (numero di flaconcini) |
dose da 9 mg/kg (numero di flaconcini) |
|
| 10 | 4,0 ml (1) | 8,0 ml (1) | 9,0 ml (1) | ||
| 15 | 6,0 ml (1) | 12,0 ml (1) | 13,5 ml (1) | ||
| 20 | 8,0 ml (1) | 16,0 ml (1) | 18,0 ml (1) | ||
| 25 | 10,0 ml (1) | 20,0 ml (1) | 22,5 ml (2) | ||
| 30 | 9,0 ml (1) | 12,0 ml (1) | 18,0 ml (1) | 24,0 ml (2) | 27,0 ml (2) |
| 35 | 10,5 ml (1) | 14,0 ml (1) | 21,0 ml (2) | 28,0 ml (2) | 31,5 ml (2) |
| 40 | 12,0 ml (1) | 16,0 ml (1) | 24,0 ml (2) | 32,0 ml (2) | 36,0 ml (2) |
| 45 | 13,5 ml (1) | 18,0 ml (1) | 27,0 ml (2) | 36,0 ml (2) | 40,5 ml (3) |
| 50 | 15,0 ml (1) | 20,0 ml (1) | 30,0 ml (2) | 40,0 ml (2) | 45,0 ml (3) |
| 55 | 16,5 ml (1) | 22,0 ml (2) | 33,0 ml (2) | 44,0 ml (3) | 49,5 ml (3) |
| 60 | 18,0 ml (1) | 24,0 ml (2) | 36,0 ml (2) | 48,0 ml (3) | 54,0 ml (3) |
| 65 | 19,5 ml (1) | 26,0 ml (2) | 39,0 ml (2) | 52,0 ml (3) | 58,5 ml (3) |
| 70 | 21,0 ml (2) | 28,0 ml (2) | 42,0 ml (3) | ||
| 75 | 22,5 ml (2) | 30,0 ml (2) | 45,0 ml (3) |
|---|---|---|---|
| 80 | 24,0 ml (2) | 32,0 ml (2) | 48,0 ml (3) |
| 85 | 25,5 ml (2) | 34,0 ml (2) | 51,0 ml (3) |
| 90 | 27,0 ml (2) | 36,0 ml (2) | 54,0 ml (3) |
| 95 | 28,5 ml (2) | 38,0 ml (2) | 57,0 ml (3) |
| 100 | 30,0 ml (2) | 40,0 ml (2) | 60,0 ml (3) |
Ulteriori informazioni per il personale medico o sanitario sono fornite alla fine del foglio illustrativo.
07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio
Fosun Pharma Sp. z o.o. Zajęcza 15, 00-351, Varsavia Polonia
08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio
AIC n. 048436012 – “200 MG POLVERE PER SOLUZIONE PER INFUSIONE” 1 FLACONCINO IN VETRO
09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione
Data della prima autorizzazione:
10.0 Data di revisione del testo
Documento messo a disposizione da A.I.FA. in data: 19/05/2023