Xofluza Sospensione Orale
Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto
Xofluza Sospensione Orale: ultimo aggiornamento pagina: 18/06/2023 (Fonte: A.I.FA.)
01.0 Denominazione del medicinale
Xofluza 2 mg/mL granulato per sospensione orale
02.0 Composizione qualitativa e quantitativa
La sospensione orale contiene 2 mg/ml di baloxavir marboxil.
Eccipienti con effetti noti Ogni 20 mL di sospensione orale contengono 1,03 mmol (o 23,6 mg) di sodio e 700 mg di maltitolo. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
03.0 Forma farmaceutica
Granulato per sospensione orale.
Granulato di colore da bianco a giallo chiaro.
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
Trattamento dell’influenza Xofluza è indicato per il trattamento dell’influenza non complicata in pazienti di età uguale o superiore a 1 anno.
Profilassi dell’influenza post-esposizione Xofluza è indicato per la profilassi dell’influenza post-esposizione in soggetti di età uguale o superiore a 1 anno.
Xofluza deve essere usato in conformità alle raccomandazioni ufficiali.
04.2 Posologia e modo di somministrazione
Posologia
Trattamento dell’influenza
Assumere una singola dose di baloxavir marboxil il prima possibile entro 48 ore dall’insorgenza dei sintomi.
Profilassi dell’influenza post-esposizione
Assumere una singola dose di baloxavir marboxil il prima possibile entro 48 ore a seguito di stretto contatto con un soggetto con influenza nota o sospetta (vedere paragrafo 5.1).
Adulti, adolescenti, bambini e lattanti (di età ≥ 1 anno)
La dose singola orale raccomandata di baloxavir marboxil viene determinata in funzione del peso corporeo (vedere Tabella 1).
Gli adulti, gli adolescenti e i bambini con peso ≥ 20 kg che sono in grado di deglutire le compresse possono invece essere sottoposti al trattamento con Xofluza compresse a una dose di 40 mg o 80 mg a seconda del peso corporeo del paziente. Per informazioni sul dosaggio, vedere il riassunto delle caratteristiche del prodotto (RCP) di Xofluza compresse.
Tabella 1. Dosaggio di baloxavir marboxil in funzione del peso corporeo del paziente (età ≥ 1 anno)
| Peso corporeo | Singola dose raccomandata di sospensione orale | Volume della sospensione orale* |
|---|---|---|
| < 20 kg | 2 mg per kg del peso corporeo | 1 mL per kg di peso corporeo |
| ≥ 20 kg – < 80 kg | 40 mg | 20 mL |
| ≥ 80 kg | 80 mg | 40 mL** |
*Il volume della sospensione in flacone, dopo la ricostituzione, è di 22 mL. Il volume esatto da somministrare deve essere misurato utilizzando il dispenser orale incluso nell’astuccio, ad esempio, 20 ml di sospensione corrispondono alla dose singola raccomandata di 40 mg **La dose richiede 2 flaconi di Xofluza granulato per sospensione orale
Non esistono dati clinici sull’uso di una dose ripetuta di baloxavir marboxil per il trattamento dell’influenza non complicata o per la profilassi post-esposizione durante la stagione influenzale.
Popolazioni particolari
Anziani
Non è necessario alcun adattamento della posologia (vedere paragrafo 5.2).
Compromissione epatica
Nei pazienti con compromissione epatica lieve o moderata (classe Child-Pugh A o B) non è necessario alcun adattamento della dose. La sicurezza e l’efficacia di baloxavir marboxil non sono state stabilite nei pazienti con compromissione epatica severa (classe Child-Pugh C).
Compromissione renale
Nei pazienti con compromissione renale non è necessario alcun adattamento della dose (vedere paragrafo 5.2).
Popolazione pediatrica
La sicurezza e l’efficacia di baloxavir marboxil nei bambini di età < 1 anno non sono state stabilite. Non vi sono dati disponibili.
Modo di somministrazione
Uso orale o enterale.
Xofluza può essere assunto sia in concomitanza che lontano dai pasti (ad esempio a digiuno o non) (vedere paragrafo 5.2).
Il granulato per sospensione orale non deve esser mescolato con il cibo. Qualsiasi miscelazione al di fuori delle raccomandazioni è responsabilità del operatore sanitario o dell’utilizzatore.
Xofluza non deve essere assunto con prodotti contenenti cationi polivalenti come lassativi, antiacidi o integratori orali contenenti ferro, zinco, selenio, calcio o magnesio (vedere paragrafo 4.5).
Si raccomanda che la ricostituzione di Xofluza granulato per sospensione orale venga effettuata da un operatore sanitario prima della dispensazione. Se la ricostituzione della sospensione orale viene effettuata dal paziente o dal caregiver, è necessario che venga indicato loro di leggere le istruzioni per l’uso prima della preparazione e della somministrazione.
Per istruzioni sulla ricostituzione del granulato di Xofluza prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6.
L’aspetto della sospensione dopo la ricostituzione è un bianco grigiastro, tra bianco e giallo opaco.
La dose raccomandata può essere somministrata tramite un sondino per nutrizione enterale. Il sondino deve essere lavato con acqua prima e dopo la somministrazione di Xofluza. Per somministrare il medicinale, seguire le istruzioni fornite dal produttore del sondino, vedere paragrafo 6.6.
04.3 Controindicazioni
Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso
Sodio Il medicinale contiene 23,6 mg di sodio in 20 mL di sospensione orale, equivalenti all’1,2% dell’assunzione massima giornaliera raccomandata dall’OMS che corrisponde a 2 g di sodio per l’adulto.
Maltitolo Il medicinale contiene 700 mg di maltitolo in 20 mL di sospensione orale. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al fruttosio, non devono assumere questo medicinale.
04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione
Effetti di altri medicinali su baloxavir marboxil o sul suo metabolita attivo baloxavir
I prodotti contenenti cationi polivalenti possono ridurre le concentrazioni plasmatiche di baloxavir. Xofluza non deve essere assunto con prodotti contenenti cationi polivalenti come lassativi, antiacidi o integratori orali contenenti ferro, zinco, selenio, calcio o magnesio.
Risposta immunitaria al virus dell’influenza
Non sono stati condotti studi di interazione con vaccini antinfluenzali e baloxavir marboxil. Negli studi sull’influenza acquisita naturalmente e indotta sperimentalmente, il trattamento con Xofluza non ha compromesso la risposta anticorpale umorale all’infezione influenzale.
Popolazione pediatrica
Sono stati condotti studi di interazione solo sugli adulti.
04.6 Gravidanza e allattamento
I dati relativi all’uso di baloxavir marboxil in donne in gravidanza non sono disponibili o sono in numero limitato.
Gli studi sugli animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti inerenti la tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3) Come misura precauzionale, è preferibile evitare di usare Xofluza durante la gravidanza. Allattamento Non è noto se baloxavir marboxil o baloxavir siano escreti nel latte materno. Baloxavir marboxil e i suoi metaboliti vengono secreti nel latte dei ratti in allattamento.
Il rischio per i neonati/lattanti non può essere escluso.
La decisione di interrompere l’allattamento o astenersi dalla terapia con Xofluza deve essere presa tenendo in considerazione il beneficio dell’allattamento per il bambino e il beneficio della terapia per la donna.
Fertilità
Negli studi sugli animali condotti con baloxavir marboxil non sono stati osservati effetti sulla fertilità maschile o femminile (vedere paragrafo 5.3).
04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
Xofluza non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.
04.8 Effetti indesiderati
Sintesi del profilo di sicurezza
Nella fase post-marketing sono state osservate reazioni di ipersensibilità, comprese segnalazioni di anafilassi/reazioni anafilattiche e forme meno severe di reazioni di ipersensibilità, tra cui orticaria e angioedema. Di queste reazioni avverse, solo l’orticaria è stata osservata negli studi clinici con una frequenza stimata appartenente alla categoria “non comune”.
Elenco delle reazioni avverse in forma di tabella
Le seguenti reazioni avverse al farmaco sono state identificate nell’esperienza post-marketing con baloxavir marboxil (Tabella 2) sulla base di casi derivanti da segnalazioni spontanee e da programmi di studio non interventistici. Le reazioni avverse al farmaco sono riportate in funzione della classificazione per sistemi e organi secondo il Medical Dictionary for Regulatory Activities (MedDRA). La categoria di frequenza stimata corrispondente a ciascuna reazione avversa al farmaco si basa sulla seguente convenzione: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1.000, < 1/100), rara (≥ 1/10.000, < 1/1.000), molto rara (< 1/10.000) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).
Tabella 2. Reazioni avverse al farmaco identificate nell’esperienza post-marketing in adulti, adolescenti e pazienti pediatrici
| Classificazione per sistemi e organi (SOC) |
Reazione avversa (termine preferito, MedDRA) |
Frequenza |
|---|---|---|
| Disturbi del sistema immunitario | Anafilassi | Non nota |
| Reazioni anafilattiche | Non nota | |
| Ipersensibilità | Non nota | |
|
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo |
Orticaria* | Non comune |
| Angioedema | Non nota |
*La frequenza dell’orticaria si basa sui dati di studi clinici effettuati su adulti e adolescenti. Gli altri PT sopra elencati non sono stati riportati in studi clinici.
Popolazione pediatrica
Il profilo di sicurezza di baloxavir marboxil nei pazienti pediatrici (da 1 a <12 anni) è stato determinato grazie ai dati raccolti dagli studi di trattamento e di profilassi post esposizione. La tabella 3 presenta le reazioni avverse al farmaco identificate nell’ambito dell’esperienza nei trials clinici.
La reazione anafilattica, l’anafilassi, l’orticaria e l’angioedema (tumefazione del viso, delle palpebre e delle labbra) sono stati riportati post marketing nella popolazione pediatrica (vedere tabella 2).
Tabella 3. Reazioni avverse nei bambini dall’esperienza nei trials clinici
| Classificazione per sistemi e organi (SOC) |
Reazioni avverse (termine preferito, MedDRA) |
Frequenza |
|---|---|---|
| Patologie gastrointestinali | Diarrea | Comune |
| Vomito | Comune | |
|
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo |
Eruzione cutanea | Comune |
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V.
04.9 Sovradosaggio
Nelle sperimentazioni cliniche e durante l’esperienza post-marketing sono stati segnalati casi di sovradosaggio con baloxavir marboxil, nella maggior parte dei quali non sono state riportate reazioni avverse. I dati non sono sufficienti per stabilire quali sintomi possano essere previsti a seguito di sovradosaggio.
Gestione
Non esiste alcun antidoto specifico noto per Xofluza. In caso di sovradosaggio, devono essere avviate cure mediche standard di supporto in base ai segni e ai sintomi del paziente.
Considerato l’alto legame alle proteine sieriche, è improbabile che la dialisi riesca a eliminare quantità significative di baloxavir.
05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
05.1 Proprietà farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica: antivirali per uso sistemico, altri antivirali. Codice ATC: J05AX25. Meccanismo d’azione Baloxavir marboxil è un profarmaco che viene convertito per idrolisi in baloxavir, la forma attiva che esercita l’attività antinfluenzale. Baloxavir agisce sull’endonucleasi cap-dipendente (CEN), un enzima specifico dei virus dell’influenza nella subunità PA (proteina acida della polimerasi) del complesso della RNA polimerasi virale. In questo modo viene inibita la trascrizione dei genomi dei virus influenzali, con conseguente inibizione della replicazione virale.
Attività in vitro
In un saggio di inibizione enzimatica, la concentrazione inibente al 50% (IC50) di baloxavir era compresa tra 1,4 e 3,1 nmol/L per i virus dell’influenza A e tra 4,5 e 8,9 nmol/L per i virus dell’influenza B.
In un saggio su una coltura di cellule di rene canino Madin Darby (MDCK), i valori mediani di concentrazione efficace al 50% (EC50) di baloxavir sono risultati essere pari a 0,73 nmol/L (n = 31; range: 0,20-1,85 nmol/L) per i ceppi di sottotipo A/H1N1, a 0,83 nmol/L (n = 33; range: 0,35-2,63 nmol/L) per i ceppi di sottotipo A/H3N2 e a 5,97 nmol/L (n = 30; range: 2,67-14,23 nmol/L) per i ceppi di tipo B.
In un saggio di riduzione del titolo virale su cellule MDCK, i valori di concentrazione efficace al 90% (EC90) di baloxavir erano compresi tra 0,46 e 0,98 nmol/L per i virus di sottotipo A/H1N1 e A/H3N2, tra 0,80 e 3,16 nmol/L per i virus aviari di sottotipo A/H5N1 e A/H7N9, e tra 2,21 e 6,48 nmol/L per i virus di tipo B.
Resistenza
I virus con mutazione PA/I38T/F/M/N/S selezionati in vitro o negli studi clinici mostrano una minore sensibilità a baloxavir con variazioni dei valori EC50 pari a 11-57 volte per i virus dell’influenza A e a 2-8 volte per i virus dell’influenza B.
Nei tre studi di fase III sul trattamento dell’influenza non complicata (vedere di seguito) non è stata riscontrata resistenza a baloxavir negli isolati basali. In due studi relativi ad adulti ed adolescenti, sono state rilevate mutazioni PA/I38T/F/M/N emerse durante il trattamento in 36/370 (9,7%) e in 15/290 (5,2%) pazienti trattati con baloxavir marboxil. Diversamente, nei pazienti trattati con il placebo non sono state identificate mutazioni di questo tipo.
Nello studio di fase III su pazienti pediatrici, sono state identificate mutazioni PA/I38T/M/S in corso di trattamento in 11 soggetti con infezione influenzale su 57 (19,3%) nel gruppo di trattamento con baloxavir marboxil.
Nello studio di fase III sulla profilassi post-esposizione (vedere di seguito) sono state riscontrate mutazioni PA/I38T/M in 10 soggetti trattati con baloxavir marboxil su 374 (2,7%). Nei soggetti trattati con il placebo non sono state rilevate sostituzioni PA/I38, fatta eccezione per 2 soggetti trattati con baloxavir marboxil come farmaco di salvataggio.
Baloxavir è attivo in vitro contro virus dell’influenza considerati resistenti agli inibitori della neuraminidasi, compresi ceppi con le seguenti mutazioni: H274Y nel sottotipo A/H1N1, E119V e R292K nel sottotipo A/H3N2, R152K e D198E nel virus di tipo B, H274Y nel sottotipo A/H5N1 e R292K nel sottotipo A/H7N9.
Sperimentazioni cliniche
Trattamento dell’influenza non complicata Pazienti adulti e adolescenti
Lo studio CAPSTONE 1 (1601T0831) consisteva in uno studio di fase III, randomizzato, in doppio cieco e multicentrico condotto in Giappone e negli USA volto a valutare l’efficacia e la sicurezza di una singola compressa per uso orale di baloxavir marboxil rispetto al placebo e a oseltamivir in pazienti adulti e adolescenti sani (di età ≥ 12 anni e ≤ 64 anni) con influenza non complicata. I pazienti sono stati randomizzati a ricevere baloxavir marboxil (i pazienti di peso compreso tra 40 e < 80 kg sono stati trattati con 40 mg, mentre i pazienti di peso ≥ 80 kg sono stati trattati con 80 mg), oseltamivir 75 mg due volte al giorno per 5 giorni (solo se di età ≥ 20 anni) o il placebo. La somministrazione è stata effettuata entro 48 ore dalla prima insorgenza dei sintomi.
Complessivamente sono stati arruolati 1436 pazienti (di cui 118 avevano un’età ≥ 12 anni e ≤ 17 anni) durante la stagione influenzale 2016-2017 nell’emisfero settentrionale. Il ceppo virale influenzale predominante nello studio era il sottotipo A/H3 (84,8-88,1%), seguito dal tipo B (8,3-9,0%) e dal sottotipo A/H1N1pdm (0,5-3,0%). L’endpoint primario di efficacia era il tempo all’attenuazione dei sintomi (tosse, mal di gola, cefalea, congestione nasale, febbre o brividi, dolore muscolare o articolare e stanchezza) (TTAS). Baloxavir marboxil ha determinato una riduzione statisticamente significativa del TTAS rispetto al placebo (Tabella 4).
Tabella 4. CAPSTONE 1: tempo all’attenuazione dei sintomi (baloxavir marboxil versus
placebo), ITTI popolazione*
| Tempo all’attenuazione dei sintomi (mediana [ore]) | |||
|---|---|---|---|
|
Baloxavir marboxil 40/80 mg (IC al 95%) N = 455 |
Placebo (IC al 95%) N = 230 |
Differenza tra baloxavir marboxil e il placebo (IC al 95% della differenza) |
Valore p |
| 53,7 | 80,2 | -26,5 | < 0,0001 |
| (49,5; 58,5) | (72,6; 87,1) | (-35,8; -17,8) | |
IC: intervallo di confidenza
*ITTI: La Intention to treat infected population, consisteva in pazienti che avevano ricevuto il farmaco con confermata diagnosi di influenza. La conferma di infezione da influenza derivava dai risultati RT-PCR al giorno 1.
Nel confronto tra il gruppo baloxavir marboxil e il gruppo oseltamivir non è stata riscontrata alcuna differenza statisticamente significativa nel TTAS (rispettivamente 53,5 h contro 53,8 h).
Il TTAS mediano (IC al 95%) si è attestato a 49,3 (44,0; 53,1) e 82,1 (69,5; 92,9) ore nei pazienti sintomatici per > 0 e ≤ 24 ore e a 66,2 (54,4; 74,7) e 79,4 (69,0; 91,1) ore nei pazienti sintomatici per > 24 e ≤ 48 ore rispettivamente con baloxavir marboxil e il placebo.
Il tempo mediano alla risoluzione della febbre nei pazienti trattati con baloxavir marboxil è stato di 24,5 ore (IC al 95%: 22,6; 26,6), contro 42,0 ore (IC al 95%: 37,4; 44,6) nei pazienti trattati con il placebo. Non è stata notata alcuna differenza nella durata della febbre tra il gruppo baloxavir marboxil e il gruppo oseltamivir.
Lo studio CAPSTONE 2 (1602T0832) consisteva in uno studio di fase III, randomizzato, in doppio cieco e multicentrico volto a valutare l’efficacia e la sicurezza di una singola compressa per uso orale di baloxavir marboxil rispetto al placebo e a oseltamivir in pazienti adulti e adolescenti (di età ≥ 12 anni) con influenza non complicata che presentavano almeno un fattore dell’ospite predisponente allo sviluppo di complicanze. I pazienti sono stati randomizzati a ricevere una singola dose orale di baloxavir marboxil (in funzione del peso come nello studio CAPSTONE 1), oseltamivir 75 mg due volte al giorno per 5 giorni o il placebo. La somministrazione è stata effettuata entro 48 ore dalla prima insorgenza dei sintomi.
Dei 2184 pazienti totali, 59 avevano un’età compresa tra ≥ 12 e ≤ 17 anni, 446 tra ≥ 65 e ≤ 74 anni e 142 tra ≥ 75 e ≤ 84 anni, mentre 14 avevano ≥ 85 anni. I virus influenzali predominanti nello studio erano il sottotipo A/H3 (46,9-48,8%) e l’influenza B (38,3-43,5%). L’endpoint primario di efficacia era il tempo al miglioramento dei sintomi influenzali (tosse, mal di gola, cefalea, congestione nasale, febbre o brividi, dolore muscolare o articolare e stanchezza) (TTIS). Baloxavir marboxil ha determinato una riduzione statisticamente significativa del TTIS rispetto al placebo (Tabella 5).
Tabella 5. CAPSTONE 2: tempo al miglioramento dei sintomi influenzali (baloxavir marboxil versus placebo), ITTI popolazione
| Tempo al miglioramento dei sintomi influenzali (mediana [ore]) | |||
|---|---|---|---|
|
Baloxavir marboxil 40/80 mg (IC al 95%) N = 385 |
Placebo (IC al 95%) N = 385 |
Differenza tra baloxavir marboxil e il placebo (IC al 95% della differenza) | Valore p |
| 73,2 | 102,3 | -29,1 | < 0,0001 |
| (67,5, 85,1) | (92,7, 113,1) | (-42,8, -14,6) | |
Nel confronto tra il gruppo baloxavir marboxil e il gruppo oseltamivir non è stata riscontrata alcuna differenza statisticamente significativa nel TTIS (rispettivamente 73,2 h contro 81,0 h).
Il TTIS mediano (IC al 95%) si è attestato essere di 68,6 (62,4; 78,8) e 99,1 (79,1; 112,6) ore nei pazienti sintomatici per > 0 e ≤ 24 ore e 79,4 (67,9; 96,3) e 106,7 (92,7; 125,4) ore nei pazienti sintomatici per > 24 e ≤ 48 ore rispettivamente con baloxavir marboxil e il placebo.
Nei pazienti con infezione da virus di tipo A/H3, il gruppo baloxavir marboxil ha evidenziato un TTIS mediano inferiore rispetto al gruppo placebo, ma non al gruppo oseltamivir (vedere Tabella 6). Nel sottogruppo di pazienti con infezione da virus di tipo B, il gruppo baloxavir marboxil ha evidenziato un TTIS mediano inferiore sia al gruppo placebo sia al gruppo oseltamivir (vedere Tabella 6).
Tabella 6. Tempo al miglioramento dei sintomi in funzione del sottotipo virale influenzale, ITTI popolazione
| Tempo al miglioramento dei sintomi (ore) Mediana [IC al 95%] | |||
|---|---|---|---|
| Virus | Baloxavir marboxil | Placebo | Oseltamivir |
| A/H3 | 75,4 | 100,4 | 68,2 |
| [62,4, 91,6] | [88,4, 113,4] | [53,9, 81,0] | |
| N = 180 | N = 185 | N = 190 | |
| B | 74,6 | 100,6 | 101,6 |
| [67,4, 90,2] | [82,8, 115,8] | [90,5, 114,9] | |
| N = 166 | N = 167 | N = 148 | |
Il tempo mediano alla risoluzione della febbre è stato di 30,8 ore (IC al 95%: 28,2, 35,4) nel gruppo baloxavir marboxil, contro 50,7 ore (IC al 95%: 44,6, 58,8) nel gruppo placebo. Non è stata osservata alcuna differenza evidente tra il gruppo baloxavir marboxil e il gruppo oseltamivir.
L’incidenza complessiva di complicanze correlate all’influenza (decesso, ricovero in ospedale, sinusite, otite media, bronchite e/o polmonite) si è attestata al 2,8% (11/388 pazienti) nel gruppo baloxavir marboxil, contro il 10,4% (40/386 pazienti) nel gruppo placebo. L’incidenza totale inferiore di complicanze correlate all’influenza nel gruppo baloxavir marboxil rispetto al gruppo placebo è principalmente imputabile alla minore incidenza di bronchite (rispettivamente 1,8% contro 6,0%) e sinusite (rispettivamente 0,3% contro 2,1%).
Pazienti pediatrici (di età compresa tra 1 e < 12 anni)
Lo studio Ministone-2 (CP40563) consisteva in uno studio randomizzato, in doppio cieco, multicentrico,attivo-controllato volto a valutare la sicurezza, l’efficacia e la farmacocinetica di una dose singola di granulato per sospensione orale di baloxavir marboxil rispetto a oseltamivir in pazienti pediatrici altrimenti sani con sintomi simil-influenzali (di età compresa tra 1 e < 12 anni).
Un totale 173 pazienti sono stati randomizzati in rapporto 2:1 a ricevere una singola dose orale di baloxavir marboxil calcolata sul peso corporeo (2 mg/kg per i pazienti di peso < 20 kg o 40 mg per i pazienti di peso ≥ 20 kg) od oseltamivir (dose in base al peso corporeo) per 5 giorni. I pazienti potevano ricevere paracetamolo secondo necessità. Sono stati inclusi nello studio pazienti con fattori dell’ospite predisponenti allo sviluppo di complicanze (14% [25/173]), anche se dovevano esser ben controllati. Il ceppo virale influenzale predominante nello studio era il sottotipo A/H3. L’obiettivo primario era confrontare la sicurezza di una singola dose di baloxavir marboxil con 5 giorni di oseltamivir somministrati due volte al giorno per cinque giorni. . L’ obiettivo secondario era confrontare l’efficacia di baloxavir marboxil con oseltamivir sull base degli endpoint di efficacia, compreso il tempo di alleviamento dei segni e dei sintomi di influenza (tosse e sintomi nasali, tempo intercorso per ritornare allo stato di salute ed attività e durata della febbre).
Il tempo necessario per alleviare i segni ed i sintomi di influenza è risultato sovrapponibile tra il gruppo trattato con baloxavir marboxil (mediana di 138,1 ore [IC al 95 % : 116,6;163,2]) e il gruppo trattato con oseltamivir (mediana di 150 ore[IC al 95: 115,0; 165,7]) vedere tabella 7.
Tabella 7. Tempo necessario per Alleviare i Sintomi e Segni Influenzali, ITTI popolazione
| Tempo per alleviare i sintomi (mediana [ore]) | |
|---|---|
|
Baloxavir marboxil (IC al 95%) N = 80 |
Oseltamivir (IC al 95%) N = 43 |
|
138,1 (116,6; 163,2) |
150,0 (115,0; 165,7) |
La durata mediana della febbre era comparabile tra il gruppo baloxavir marboxil (41,2 ore [IC al 95%: 24,5; 45,7) e il gruppo trattato con oseltamivir (46,8 ore [IC al 95%: 30,0; 53,5]).
L’incidenza complessiva di complicanze legate all’influenza (morte, ospedalizzazione, polmonite, bronchite, sinusite, otite media, encefalite/encefalopatia, convulsioni febbrili, miosite) è stata del 7,4% (6/81 pazienti) nel gruppo trattato con baloxavir marboxil e del 7% (3/43 pazienti) nel gruppo trattato con oseltamivir. L’incidenza di otite media era 3,7% (3/81 pazienti) nel gruppo trattato con marboxil di baloxavir e 4,7% (2/43 pazienti) nel gruppo trattato con oseltamivir. La sinusite, la polmonite e la bronchite si sono presentate in un solo paziente nel gruppo trattato con baloxavir marboxil e gli attacchi febbrili si sono presentati in un solo paziente nel gruppo trattato con oseltamivir.
Profilassi dell’influenza post-esposizione
Lo studio 1719T0834 consisteva in uno studio di fase III, randomizzato, in doppio cieco e multicentrico condotto in Giappone su 749 soggetti volto a valutare l’efficacia e la sicurezza di una compressa per uso orale o dose singola di granulato di baloxavir marboxil rispetto al placebo per la profilassi dell’influenza post-esposizione. I soggetti erano contatti appartenenti allo stesso nucleo domestico di pazienti con l’influenza.
C’erano 607 soggetti di età uguale o superiore a 12 anni e 142 soggetti di età compresa tra 1 e 12 anni che sono stati trattati con baloxavir marboxil a una dose in funzione del peso (come negli studi di trattamento) o con il placebo. La maggior parte (73.0%) dei soggetti è stata arruolata entro 24 ore dall’insorgenza dei sintomi nel gruppo di pazienti zero. I ceppi virali influenzali predominanti nei pazienti zero erano il sottotipo A/H3 (48,6%) e il sottotipo A/H1N1pdm (47,5%), seguiti dall’influenza B (0,7%).
L’endpoint primario di efficacia era la percentuale di membri del nucleo domestico che avevano contratto il virus dell’influenza e presentavano febbre e almeno uno dei sintomi respiratori nel periodo compreso tra il Giorno 1 e il Giorno 10.
È stata osservata una riduzione statisticamente significativa della percentuale di soggetti con influenza clinica confermata dal laboratorio dal 13,6% nel gruppo placebo all’1,9% nel gruppo baloxavir marboxil (Tabella 8).
Tabella 8. Percentuale di soggetti con virus dell’influenza, febbre e almeno un sintomo respiratorio (baloxavir versus placebo)
| Percentuale di soggetti con virus dell’influenza, febbre e almeno un sintomo respiratorio (%); popolazione intent-to-treat modificata (mITT)* | |||
|---|---|---|---|
| Baloxavir marboxil (IC al 95%) | Placebo (IC al 95%) |
Rischio relativo aggiustato (IC al 95%) |
Valore p |
| N = 374 | N = 375 | ||
| 1,9 | 13,6 | 0,14 | < 0,0001 |
| (0,8; 3,8) | (10,3; 17,5) | (0,06; 0,30) | |
| Percentuale di soggetti di età ≥ 12 anni con virus dell’influenza, febbre e almeno un sintomo respiratorio (%) | |||
| N = 303 | N = 304 | ||
| 1,3 | 13,2 | 0,10 | < 0,0001 |
| (0,4; 3,3) | (9,6; 17,5) | (0,04; 028) | |
| Percentuale di soggetti di età < 12 anni con virus dell’influenza, febbre e almeno un sintomo respiratorio (%) | |||
| N = 71 | N = 71 | ||
| 4,2 | 15,5 | 0,27 | 0,0339 |
| (0,9, 11,9) | (8, 26) | (0,08, 0,90) | |
*mITT: modified intention-to-treat. La popolazione mITT includeva tutti i soggetti randomizzati che ricevevano il farmaco ed avevano dati di efficacia post-baseline disponibili tra i membri della famiglia di pazienti affetti da influenza. La popolazione mITT è stata analizzata con studio randomizzato.
Popolazione pediatrica
L’Agenzia europea dei medicinali ha rinviato l’obbligo di presentare i risultati degli studi con Xofluza in uno o più sottogruppi della popolazione pediatrica per il trattamento e la prevenzione dell’influenza (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).
05.2 Proprietà farmacocinetiche
Assorbimento
Dopo la somministrazione orale, baloxavir marboxil viene in gran parte convertito nel suo metabolita attivo baloxavir. La concentrazione plasmatica di baloxavir marboxil è molto bassa o inferiore al limite quantificabile (< 0,100 ng/mL).
Dopo una singola somministrazione orale di 80 mg di baloxavir marboxil, il tempo al raggiungimento della massima concentrazione plasmatica (Tmax) è di circa 4 ore a digiuno. La biodisponibilità assoluta di baloxavir dopo la somministrazione orale di baloxavir marboxil non è stata stabilita.
Effetti del cibo
Uno studio sugli effetti del cibo nel quale baloxavir marboxil è stato somministrato a volontari sani a digiuno e a stomaco pieno (pasto di circa 400-500 kcal, comprese 150 kcal di grassi) ha indicato che la concentrazione massima (Cmax) e l’area sottesa alla curva (AUC) di baloxavir si sono ridotte rispettivamente del 48% e del 36% a digiuno. Il Tmax è rimasto invariato in presenza di cibo. Negli studi clinici non è stata riscontrata alcuna differenza clinicamente rilevante nell’efficacia con l’assunzione di baloxavir marboxil in corrispondenza o lontano dai pasti.
Distribuzione
In uno studio in vitro, il legame di baloxavir alle proteine sieriche umane, principalmente all’albumina, è risultato compreso tra il 92,9% e il 93,9%. Il volume apparente di distribuzione di baloxavir durante la fase di eliminazione terminale (Vz/F) dopo una singola somministrazione orale di baloxavir marboxil è pari a circa 1180 litri nei soggetti caucasici e 647 litri nei soggetti giapponesi.
Biotrasformazione
Baloxavir viene perlopiù metabolizzato da UGT1A3 per formare un glucuronide, con un contributo minore del CYP3A4 per formare un solfossido.
Studi di interazione farmacologica
In base agli studi di interazione farmacologica (DDI) in vitro e in vivo, non è previsto che baloxavir marboxil e baloxavir inibiscano gli isoenzimi della famiglia del CYP o di UGT nè che causino un’induzione rilevante degli enzimi del CYP.
In base agli studi in vitro sui trasportatori e agli studi DDI in vivo, non è prevista alcuna interazione farmacocinetica rilevante tra baloxavir marboxil o baloxavir e i medicinali che sono substrati dei seguenti trasportatori: OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3, MATE1 o MATE2K.
Escrezione
Dopo una singola somministrazione orale di 40 mg di baloxavir marboxil marcato con [14C], la percentuale di radioattività totale escreta nelle feci è risultata pari all’80,1% della dose somministrata, con escrezione nelle urine del 14,7% (il 3,3% e il 48,7% della dose somministrata sono stati escreti come baloxavir rispettivamente nelle urine e nelle feci).
Eliminazione
L’emivita di eliminazione terminale apparente (t1/2,z) di baloxavir dopo una singola somministrazione orale di baloxavir marboxil è di 79.1, 50,3 e 29,3 ore nei soggetti caucasici adulti, adolescenti e pediatrici rispettivamente.
Linearità/non linearità
Dopo una singola somministrazione orale di baloxavir marboxil, baloxavir mostra una farmacocinetica lineare entro il range di dosaggio 6-80 mg.
Popolazioni particolari
Peso corporeo
In base all’analisi farmacocinetica di popolazione, il peso corporeo è una covariata significativa della farmacocinetica di baloxavir. Le raccomandazioni posologiche per baloxavir marboxil si basano sul peso corporeo sia nei pazienti adulti sia in quelli pediatrici (vedere paragrafo 4.2).
Sesso
Da un’analisi farmacocinetica di popolazione non è emerso alcun effetto clinicamente significativo del sesso sulla farmacocinetica di baloxavir. Non è necessario alcun adattamento della dose in base al sesso.
In base a un’analisi farmacocinetica di popolazione, oltre al peso corporeo, la razza è un’altra covariata che influisce sulla clearance orale (CL/F) di baloxavir; non è tuttavia necessario alcun adattamento della dose di baloxavir marboxil basato sulla razza.
Età In un’analisi farmacocinetica di popolazione che ha impiegato concentrazioni plasmatiche di baloxavir tratte dagli studi clinici su soggetti di età compresa tra 1 e 64 anni, l’età non è stata identificata come covariata rilevante che influisce sulla farmacocinetica di baloxavir.
Popolazione pediatrica
I dati farmacocinetici di baloxavir raccolti in pazienti di età compresa tra 1 e < 12 anni mostrano che il regime posologico corretto sulla base del peso corporeo (2 mg/kg fino a 20 kg e 40 mg per ≥ 20 kg) fornisce simili esposizioni a baloxavir tra le varie categorie di peso corporeo nella popolazione pediatrica, cosi come fornisce un’esposizione simile negli adulti e negli adolescenti che ricevono una dose di 40 mg di baloxavir marboxil.
I dati sulla farmacocinetica di baloxavir marboxil nei pazienti pediatrici di età < 1 anno non sono stati stabiliti.
Anziani
I dati farmacocinetici raccolti in 181 pazienti di età ≥ 65 anni evidenziano che l’esposizione a baloxavir nel plasma era simile a quella dei pazienti di età compresa tra ≥ 12 anni e 64 anni.
Compromissione epatica
Nei pazienti con compromissione epatica lieve o moderata (classe Child-Pugh A e B) non è stata osservata alcuna differenza clinicamente significativa nella farmacocinetica di baloxavir rispetto ai controlli sani con funzionalità epatica nella norma.
La farmacocinetica nei pazienti con compromissione epatica severa non è stata valutata (vedere paragrafo 4.2).
Compromissione renale
Gli effetti della compromissione renale sulla farmacocinetica di baloxavir marboxil o baloxavir non sono stati valutati. La compromissione renale non dovrebbe alterare l’eliminazione di baloxavir marboxil o baloxavir.
05.3 Dati preclinici di sicurezza
I dati non clinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di sicurezza farmacologica, tossicità acuta o a dosi ripetute.
Nei ratti è stato osservato un prolungamento del tempo di protrombina (PT) e del tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) a esposizioni almeno equivalenti all’esposizione nell’uomo in base all’AUC0-24hr in specifiche condizioni sperimentali, ossia a digiuno e quando il cibo è stato sterilizzato in autoclave o sottoposto a radiazioni, comportando condizioni caratterizzate dalla limitazione/carenza di vitamina K. Questi effetti non sono stati osservati negli studi sulle scimmie di durata fino a 4 settimane alla massima dose testata equivalente a 8 volte l’esposizione nell’uomo in base all’AUC0-24hr. Sono considerati di rilevanza clinica limitata.
Non sono stati condotti studi di cancerogenicità con baloxavir marboxil.
Il profarmaco baloxavir marboxil e la sua forma attiva baloxavir non sono stati ritenuti genotossici in quanto sono risultati negativi nei test di mutazione inversa batterica e nei test del micronucleo su colture di cellule di mammifero. Baloxavir marboxil è inoltre risultato negativo in un test del micronucleo su roditori in vivo.
Baloxavir marboxil non ha mostrato effetti sulla fertilità quando è stato somministrato per via orale a ratti maschi e femmine a dosi che fornivano un’esposizione equivalente a 5 volte l’esposizione nell’uomo in base all’AUC0-24hr.
Baloxavir marboxil non ha causato malformazioni nei ratti o nei conigli.
Lo studio sullo sviluppo embriofetale orale condotto con baloxavir marboxil nei ratti con dosi giornaliere dal 6° al 17° giorno di gestazione non ha rivelato segni di tossicità materna o fetale fino alla massima dose testata comportante un’esposizione equivalente a 5 volte l’esposizione nell’uomo in base all’AUC0-24hr.
Nei conigli, un livello di dose che forniva un’esposizione equivalente a 14 volte l’esposizione nell’uomo in base all’AUC0-24hr dopo la dose massima raccomandata nell’uomo (maximum human
recommended dose,
MHRD) ha causato tossicità materna, con aborti e un aumento significativo dell’incidenza di feti con variazione scheletrica (costa cervicale). Le variazioni scheletriche si sono riassorbite durante il processo di crescita della vertebra cervicale adiacente. Una dose che comportava un’esposizione equivalente a 6 volte l’esposizione nell’uomo in base all’AUC0-24hr nei conigli non ha prodotto effetti avversi.
Lo studio pre- e postnatale nei ratti non ha evidenziato esiti avversi correlati al farmaco nelle madri e nei cuccioli fino alla massima dose testata che implicava un’esposizione equivalente a 5 volte l’esposizione nell’uomo in base all’AUC0-24hr.
INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
Biossido di silicio colloidale (E551) Ipromellosa (E464) Maltitolo (E965) Mannitolo (E421) Povidone K25 (E1201) Cloruro di sodio Aroma di fragola (incluso il propilen glicole) Sucralosio (E955) Talco (E553b)
06.2 Incompatibilità
Non applicabile.
06.3 Periodo di validità
4 anni.
Dopo la riconstituzione, usare entro 10 ore.
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
Prima della ricostituzione. Il medicinale non richiede alcuna particolare condizione circa la temperatura di conservazione. Tenere il flacone ben chiuso per proteggerlo dall’umidità.
Dopo la ricostituzione: conservare a temperature non superiori a 30 C.
06.5 Natura e contenuto della confezione
Flacone di vetro ambrato di tipo III con tappo a vite antimanomissione a prova di bambino.
Ogni scatola contiene: 1 flacone, 1 adattatore a pressione per il flacone, 1 misurino, una siringa per uso orale da 3 mL con stantuffo arancione e una siringa per uso orale da 10 mL con stantuffo trasparente.
06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione
Non agitare il flacone.
Evitare il contatto con la pelle.
Si raccomanda che la ricostituzione di Xofluza granulato per sospensione orale venga effettuata da un operatore sanitario prima della dispensazione. Se necessario, la sospensione orale può essere anche ricostituita dal paziente o dal caregiver.
Se la preparazione della sospensione orale viene effettuata dal paziente o dal caregiver, è necessario che venga indicato loro di leggere le istruzioni per l’uso prima della preparazione e della somministrazione.
Xofluza granulato per sospensione orale deve esser assunto immediatamente o entro 10 ore dalla ricostituzione. Eliminare la sospensione se non utilizzata entro 10 ore dalla ricostituzione.
Preparazione della sospensione orale
Picchiettare delicatamente il fondo del flacone per ridistribuire il granulato.
Aggiungere al granulato di Xofluza 20 mL di acqua potabile opportunamente misurati.
Far ruotare delicatamente la sospensione per accertarsi che il granulato sia uniformemente sospeso.
Non agitare il flacone.
Scrivere l’orario “Eliminare dopo” (10 ore dall’orario di ricostituzione) sull’etichetta del flacone.
Indicare il volume della sospensione orale (2 mg/mL) da prelevare in base al peso corporeo (vedere Tabella 1).
L’aspetto della sospensione dopo la ricostituzione è un bianco grigiastro, tra bianco e giallo chiaro.
Per maggiori dettagli sulla preparazione e la somministrazione di Xofluza granulato per sospensione orale, consultare le Istruzioni per l’uso incluse nella scatola.
Controllare le istruzioni del produttore per le dimensioni del sondino.
Per la somministrazione attraverso sondini, prelevare la sospensione con una siringa enterale. Lavare con 1 mL di acqua prima e dopo la somministrazione enterale.
Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.
07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio
Roche Registration GmbH Emil-Barell-Strasse 1 79639 Grenzach-Wyhlen Germania
08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio
EU/1/20/1500/005
09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione
Data della prima autorizzazione: 07 gennaio 2021
10.0 Data di revisione del testo
Documento messo a disposizione da A.I.FA. in data: 28/02/2023