Yeytuo: Scheda tecnica e prescrivibilità

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Yeytuo

Yeytuo (Lenacapavir)

Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

Yeytuo: ultimo aggiornamento pagina: 10/10/2026 (Fonte: scheda tecnica ufficiale AIFA (PDF))

Se sei un paziente, consulta anche il Foglietto Illustrativo (Bugiardino) di Yeytuo

Indice della Scheda

01.0 Denominazione del medicinale

Yeytuo 464 mg soluzione iniettabile

02.0 Composizione qualitativa e quantitativa

Ogni flaconcino monodose contiene lenacapavir sodico equivalente a 463,5 mg di lenacapavir in 1,5 mL.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

03.0 Forma farmaceutica

Soluzione iniettabile (iniezione).

Soluzione trasparente, da gialla a marrone.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeutiche

Yeytuo iniettabile è indicato in combinazione con pratiche sessuali sicure per la profilassi pre-esposizione (PrEP) al fine di ridurre il rischio di infezione da HIV-1 acquisita per via sessuale in adulti e adolescenti con peso corporeo di almeno 35 kg con un rischio aumentato di acquisizione di HIV-1 (vedere paragrafi 4.2, 4.4 e 5.1).

04.2 Posologia e modo di somministrazione

Yeytuo deve essere prescritto da un medico esperto nella gestione della prevenzione dell’HIV.

Ogni iniezione deve essere somministrata da un operatore sanitario.

Tutti i soggetti devono essere sottoposti a test per l’HIV-1 prima di iniziare la terapia con lenacapavir, prima di ogni iniezione successiva e in altri momenti temporali quando ritenuto clinicamente appropriato (vedere paragrafi 4.3 e 4.4). Il test combinato antigene/anticorpo e il test basato sull’HIV-RNA devono risultare entrambi negativi. Si consiglia ai medici prescrittori di eseguire entrambi i test, anche se il risultato del test basato sull’HIV-RNA sarà disponibile dopo l’inizio della terapia con lenacapavir. Se la strategia combinata che comprenda entrambi i test non è disponibile, fare riferimento alle linee guida locali per i test per l’HIV.

Prima di iniziare la terapia con Yeytuo, gli operatori sanitari devono identificare i soggetti per i quali lo schema posologico richiesto iniziale e di proseguimento ogni 6 mesi delle iniezioni è appropriato e informare i soggetti dell’importanza di attenersi alle visite programmate per la somministrazione (vedere paragrafo 4.4).

Posologia

Lo schema posologico negli adulti e negli adolescenti con peso corporeo di almeno 35 kg consiste in una dose iniziale obbligatoria (iniezioni sottocutanee e compresse orali) seguita da una dose di proseguimento ogni 6 mesi (iniezioni sottocutanee) (Tabella 1).

Le compresse orali possono essere assunte con o senza cibo (vedere il riassunto delle caratteristiche del prodotto di Yeytuo compresse). Tabella 1: Schema posologico per l’inizio e il proseguimento del trattamento con lenacapavir

Momento temporale
Dose di lenacapavir: inizioa
Giorno 1	927 mg mediante iniezione sottocutanea (2 iniezioni da 1,5 mLb) 600 mg per via orale (2 compresse da 300 mg)
Giorno 2	600 mg per via orale (2 compresse da 300 mg)
Dose di lenacapavir: proseguimento
Ogni 6 mesi (26 settimane)c +/- 2 settimane	927 mg mediante iniezione sottocutanea (2 iniezioni da 1,5 mLb)

a Lo schema posologico completo di inizio, costituito da iniezioni sottocutanee e compresse orali, è obbligatorio; l’efficacia di lenacapavir è stata stabilita solo con questo schema posologico. b Due iniezioni, la seconda delle quali effettuata ad almeno 5 centimetri dalla prima (vedere Modo di somministrazione). c Dalla data dell’ultima iniezione.

Dose dimenticata

Iniezioni ritardate previste Durante il periodo di proseguimento, se si prevede che l’iniezione programmata a 6 mesi venga posticipata di più di 2 settimane, le compresse di lenacapavir possono essere utilizzate come trattamento orale sostitutivo temporaneo (fino a 6 mesi se necessario), fino alla ripresa delle iniezioni. Il trattamento orale sostitutivo deve essere iniziato entro 26-28 settimane dall’ultima iniezione. Lo schema posologico è di 300 mg (1 compressa) da assumere per via orale una volta ogni 7 giorni. Riprendere le iniezioni di proseguimento entro 7 giorni dall’ultima dose orale (vedere Tabella 1).

Iniezioni saltate Durante il periodo di proseguimento, se sono trascorse più di 28 settimane dall’ultima iniezione e le compresse di lenacapavir non sono state assunte come trattamento orale sostitutivo, riprendere lo schema posologico di inizio dal giorno 1 (vedere Tabella 1).

Popolazioni speciali

Anziani Non è necessario alcun aggiustamento della dose di lenacapavir nei soggetti anziani. Sono disponibili dati limitati sull’uso di lenacapavir in soggetti di età pari o superiore a 65 anni (vedere paragrafo 5.2).

Compromissione renale Non è necessario alcun aggiustamento della dose di lenacapavir nei soggetti con compromissione renale lieve, moderata o severa (clearance della creatinina [CrCl] ≥ 15 mL/min). Lenacapavir non è stato studiato nei soggetti con nefropatia allo stadio terminale (CrCl < 15 mL/min o in terapia di sostituzione renale) (vedere paragrafo 5.2); pertanto, lenacapavir deve essere usato con cautela in questi soggetti.

Compromissione epatica Non è necessario alcun aggiustamento della dose di lenacapavir nei soggetti con compromissione epatica lieve o moderata (ChildPugh classe A o B). Lenacapavir non è stato studiato nei soggetti con compromissione epatica severa (ChildPugh classe C) (vedere paragrafo 5.2); pertanto, lenacapavir deve essere usato con cautela in questi soggetti.

Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia di lenacapavir nei bambini e negli adolescenti di peso inferiore a 35 kg non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili. Modo di somministrazione

Solo per uso sottocutaneo.

Le iniezioni di lenacapavir devono essere somministrate esclusivamente per via sottocutanea nell’addome o nella coscia (due iniezioni, la seconda iniezione ad almeno 5 centimetri dalla prima) da un operatore sanitario (vedere paragrafo 6.6). NON somministrare per via intradermica (vedere paragrafo 4.4).

Per le istruzioni relative alla preparazione e alla somministrazione, vedere il foglio illustrativo “Istruzioni per l’uso”. Le “Istruzioni per l’uso” sono fornite anche nella scheda contenuta nel kit delle iniezioni.

Dopo l’iniezione di lenacapavir, si forma un deposito sottocutaneo da cui lenacapavir viene rilasciato lentamente dalla sede di somministrazione. In alcuni soggetti, questo può portare alla formazione di un nodulo nella sede di iniezione (vedere paragrafi 4.8 e 5.2).

04.3 Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Uso in soggetti con stato HIV-1 sconosciuto (vedere paragrafo 4.4).

Co-somministrazione con potenti induttori di CYP3A, P-gp e UGT1A1, ad esempio:

antimicobatterici: rifampicina;
anticonvulsivanti; carbamazepina, fenitoina;
prodotti fitoterapici: erba di San Giovanni (Hypericum perforatum).

(vedere paragrafo 4.5).

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso

Strategia di prevenzione

Yeytuo deve essere utilizzato solo per prevenire l’acquisizione dell’HIV-1 in soggetti nei quali è stata confermata la negatività all’HIV. Lo stato di negatività all’HIV-1 deve essere confermato prima di iniziare la terapia con lenacapavir. I soggetti devono essere sottoposti nuovamente al test per l’HIV-1 prima di ogni successiva iniezione di lenacapavir e in altri momenti temporali quando ritenuto clinicamente appropriato.

Se si sospetta un’esposizione recente (<1 mese) all’HIV-1 o sono presenti sintomi clinici compatibili con un’infezione acuta da HIV-1, lo stato dell’HIV-1 deve essere riconfermato.

Yeytuo deve essere usato per prevenire l’acquisizione dell’HIV-1 nell’ambito di una strategia volta a ridurre il rischio di infezioni trasmesse per via sessuale (IST). Devono essere individuati i soggetti per i quali il regime posologico richiesto iniziale e di proseguimento ogni 6 mesi è appropriato. La mancata aderenza allo schema posologico iniziale e di proseguimento richiesto (vedere paragrafo 4.2) può portare all’acquisizione di HIV-1. Devono essere forniti consulenza e supporto ai soggetti in merito all’adesione al programma di somministrazione di lenacapavir, all’uso di altre misure per prevenire le STI e all’importanza di sottoporsi al test per l’HIV-1 e altre STI. Le concentrazioni plasmatiche medie di lenacapavir associate ad un’attività antivirale significativa sono state raggiunte entro il Giorno 2 della dose iniziale richiesta e sono state mantenute per tutto l’intervallo di somministrazione di 26 settimane (vedere paragrafo 5.2). Il tempo esatto dall’inizio della terapia con lenacapavir per PrEP HIV-1 alla massima protezione contro l’infezione da HIV-1 non è noto.

Rischio di resistenza

Lenacapavir potrebbe non essere sempre efficace nel prevenire l’infezione da HIV-1 (vedere paragrafo 5.1). Esiste il rischio di sviluppare resistenza a lenacapavir se un individuo contrae l’HIV-1 prima o durante la somministrazione di Yeytuo, oppure dopo l’interruzione del trattamento con Yeytuo. Per ridurre al minimo questo rischio, è essenziale confermare lo stato di negatività all’HIV-1 prima di ogni iniezione successiva e in altri momenti temporali quando ritenuto clinicamente appropriato. Yeytuo da solo non costituisce un regime completo per il trattamento dell’HIV-1 e sono emerse mutazioni in alcuni soggetti con infezione da HIV-1 non rilevata che assumevano solo Yeytuo. I soggetti a cui è stata confermata l’infezione da HIV-1 devono iniziare immediatamente un trattamento completo contro l’HIV-1 per ridurre il rischio di sviluppare resistenza.

Proprietà a lunga durata d’azione

Le concentrazioni residue di lenacapavir possono rimanere nella circolazione sistemica degli individui per periodi prolungati (fino a 12 mesi o più).

Tali concentrazioni possono influenzare le esposizioni ad altri medicinali (ossia, substrati del CYP3A e/o P-gp sensibili) iniziati entro 9 mesi dall’ultima dose sottocutanea somministrata di lenacapavir (vedere paragrafo 4.5).

Se lenacapavir viene interrotto ed è clinicamente appropriato continuare la PrEP, devono essere prese in considerazione forme alternative di PrEP, da iniziare entro 28 settimane dall’ultima iniezione di lenacapavir.

Reazioni in sede di iniezione

Reazioni in sede di iniezione con somministrazione impropria La somministrazione impropria (iniezione intradermica) è stata associata a gravi reazioni in sede di iniezione, comprese necrosi e ulcera. Le iniezioni di Yeytuo devono essere somministrate solo per via sottocutanea (vedere paragrafo 4.2).

Noduli e indurimenti in sede di iniezione a risoluzione lenta o che non si risolvono La somministrazione di Yeytuo può provocare reazioni locali in sede di iniezione (ISR), tra cui noduli e indurimenti. L’operatore sanitario deve informare i pazienti che i noduli e gli indurimenti in sede di iniezione potrebbero richiedere più tempo per risolversi rispetto ad altre ISR o potrebbero non risolversi (vedere paragrafo 4.8). Il meccanismo che determina la persistenza dei noduli in sede di iniezione in alcuni soggetti non è del tutto compreso, ma potrebbe essere correlato alla presenza del deposito sottocutaneo del farmaco e a una risposta da corpo estraneo associata in sede di iniezione. Le ISR non risolte devono essere sottoposte a monitoraggio clinico.

Co-somministrazione con altri medicinali

La co-somministrazione con medicinali che sono induttori moderati del CYP3A e della P-gp non è raccomandata (vedere paragrafo 4.5).

La co-somministrazione con medicinali che sono potenti inibitori del CYP3A, della Pgp e dell’UGT1A1 (ossia, di tutte le 3 vie) non è raccomandata (vedere paragrafo 4.5). Eccipienti

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per iniezione, cioè essenzialmente ‘senza sodio’.

04.5 Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione

Effetto di altri medicinali sulla farmacocinetica di lenacapavir

Lenacapavir è un substrato di CYP3A, P-gp e UGT1A1. Potenti induttori di CYP3A, P-gp e UGT1A1 possono ridurre significativamente le concentrazioni plasmatiche di lenacapavir, con conseguente riduzione dell’efficacia di lenacapavir. La somministrazione concomitante di lenacapavir con potenti induttori di CYP3A, P-gp e UGT1A1 è controindicata (vedere paragrafo 4.3). Induttori moderati di CYP3A e P-gp possono ridurre le concentrazioni plasmatiche di lenacapavir. La somministrazione concomitante di lenacapavir con induttori moderati di CYP3A e P-gp non è raccomandata (vedere paragrafo 4.4).

Potenti inibitori di CYP3A, P-gp e UGT1A1 (ossia, di tutte le 3 vie) possono aumentare significativamente le concentrazioni plasmatiche di lenacapavir; pertanto, la co-somministrazione non è raccomandata (vedere paragrafo 4.4).

Potenti inibitori solo del CYP3A4 o potenti inibitori sia del CYP3A4 che della P-gp insieme non determinano un aumento clinicamente significativo dell’esposizione a lenacapavir.

Effetto di lenacapavir sulla farmacocinetica di altri medicinali

Lenacapavir è un inibitore moderato del CYP3A e un inibitore della P-gp. Si raccomanda cautela se lenacapavir viene co-somministrato in combinazione a un substrato del CYP3A e/o della P-gp sensibile con uno stretto indice terapeutico. Lenacapavir non è considerato un inibitore clinicamente significativo della BCRP e non inibisce l’OATP.

I dati clinici dell’effetto su lenacapavir dell’interazione farmacologica provengono da studi con lenacapavir orale. Non sono disponibili dati clinici sull’interazione farmacologica di lenacapavir sottocutaneo.

Tabella 2: Interazioni tra Yeytuo e altri medicinali

Medicinale per area terapeutica	Effetti sulle concentrazioni. Variazione percentuale media di AUC, Cmax	Raccomandazione relativa alla co-somministrazione con Yeytuo
ANTIMICOBATTERICI
Rifampicinaa,b (600 mg una volta al giorno) (potente induttore del CYP3A e un induttore della P-gp e della UGT)	Lenacapavir: AUC: ↓84% C : ↓55% max	La co-somministrazione è controindicata (vedere paragrafo 4.3).
Rifabutina Rifapentina	Interazione non studiata. La co-somministrazione di rifabutina o rifapentina può ridurre le concentrazioni plasmatiche di lenacapavir.	La co-somministrazione non è raccomandata (vedere paragrafo 4.4).

Medicinale per area terapeutica	Effetti sulle concentrazioni. Variazione percentuale media di AUC, Cmax	Raccomandazione relativa alla co-somministrazione con Yeytuo
ANTICONVULSIVANTI
Carbamazepina Fenitoina	Interazione non studiata. La co-somministrazione di carbamazepina, oxcarbazepina, fenobarbital o fenitoina con lenacapavir può ridurre le concentrazioni plasmatiche di lenacapavir.	La co-somministrazione è controindicata (vedere paragrafo 4.3).
Oxcarbazepina Fenobarbitale		La co-somministrazione non è raccomandata (vedere paragrafo 4.4). Devono essere presi in considerazione anticonvulsivanti alternativi.
PRODOTTI FITOTERAPICI
Erba di San Giovanni (Hypericum perforatum)	Interazione non studiata. La co-somministrazione dell’Erba di San Giovanni può ridurre le concentrazioni plasmatiche di lenacapavir.	La co-somministrazione è controindicata (vedere paragrafo 4.3).
AGENTI ANTIRETROVIRALI
Atazanavir/cobicistat b,c,d (300 mg/150 mg una volta al giorno) (potente inibitore del CYP3A e inibitore di UGT1A1 e P-gp)	Lenacapavir: AUC: ↑ 321% C : ↑ 560% max	La co-somministrazione di lenacapavir e potenti inibitori del CYP3A, della P-gp e dell’UGT1A1 non è raccomandata (vedere paragrafo 4.4).
Efavirenz b,c,d (600 mg una volta al giorno) (induttore moderato del CYP3A e induttore della P-gp)	Lenacapavir: AUC:↓ 56% C :↓ 36% max	La co-somministrazione non è raccomandata (vedere paragrafo 4.4).
Cobicistat b,c,d (150 mg una volta al giorno) (potente inibitore del CYP3A e inibitore della P-gp)	Lenacapavir: AUC: ↑ 128% C :↑ 110% max	Non è necessario alcun aggiustamento della dose di lenacapavir.
Darunavir/cobicistat b,c,d (800 mg/150 mg una volta al giorno) (potente inibitore del CYP3A e inibitore e induttore della P-gp)	Lenacapavir: AUC:↑ 94% C :↑ 130% max
Tenofovir alafenamidec,e (25 mg) (substrato della P-gp)	Tenofovir alafenamide: AUC:↑ 32% C :↑ 24% max Tenofovirf: AUC:↑ 47% C :↑ 23% max	Non è necessario alcun aggiustamento della dose di tenofovir alafenamide.
ERGOT-DERIVATI
Diidroergotamina Ergotamina	Interazione non studiata. Le concentrazioni plasmatiche di questi medicinali possono essere aumentate in caso di co-somministrazione con lenacapavir.	Deve essere esercitata cautela in caso di co-somministrazione di lenacapavir con diidroergotamina o ergotamina.

Medicinale per area terapeutica	Effetti sulle concentrazioni. Variazione percentuale media di AUC, Cmax	Raccomandazione relativa alla co-somministrazione con Yeytuo
INIBITORI DELLA FOSFODIESTERASI-5 (PDE-5)
Sildenafil Tadalafil Vardenafil	Interazione non studiata. Le concentrazioni plasmatiche degli inibitori di PDE-5 possono essere aumentate in caso di co-somministrazione con lenacapavir.	Uso di inibitori di PDE-5 per l’ipertensione arteriosa polmonare: la co-somministrazione con tadalafil non è raccomandata. Uso di inibitori di PDE-5 per la disfunzione erettile: Sildenafil: si raccomanda una dose iniziale di 25 mg. Vardenafil: non più di 5 mg in un periodo di 24 ore. Tadalafil: • Per l’uso secondo necessità: non oltre 10 mg ogni 72 ore • Per l’uso una volta al giorno: una dose non superiore a 2,5 mg
CORTICOSTEROIDI (sistemici)
Desametasone Idrocortisone/cortisone	Interazione non studiata. Le concentrazioni plasmatiche dei corticosteroidi possono essere aumentate in caso di co-somministrazione con lenacapavir. Le concentrazioni plasmatiche di lenacapavir possono diminuire in caso di co-somministrazione con desametasone sistemico.	La co-somministrazione di lenacapavir con corticosteroidi, le cui esposizioni sono significativamente aumentate dagli inibitori del CYP3A, può aumentare il rischio di sindrome di Cushing e soppressione surrenalica. Iniziare con la dose iniziale più bassa e titolare con cautela monitorando la sicurezza. È opportuno esercitare cautela in caso di co-somministrazione di lenacapavir con desametasone sistemico, in particolare per l’uso a lungo termine. Devono essere presi in considerazione corticosteroidi alternativi.
INIBITORI DELLA HMG-CoA REDUTTASI
Lovastatina Simvastatina	Interazione non studiata. Le concentrazioni plasmatiche di questi medicinali possono essere aumentate in caso di co-somministrazione con lenacapavir.	Iniziare la lovastatina e la simvastatina alla dose iniziale più bassa e titolare con cautela monitorando la sicurezza (per es. miopatia).
Atorvastatina		Non è necessario alcun aggiustamento della dose di atorvastatina.
Pitavastatinac,e (2 mg singola dose; simultaneamente o 3 giorni dopo lenacapavir) (substrato di OATP)	Pitavastatina: AUC: ↔ C : ↔ max	Non è necessario alcun aggiustamento della dose di pitavastatina e rosuvastatina.
Rosuvastatinac,e (5 mg singola dose) (substrato di BCRP e OATP)	Rosuvastatina: AUC:↑ 31% C :↑ 57% max

Medicinale per area terapeutica	Effetti sulle concentrazioni. Variazione percentuale media di AUC, Cmax	Raccomandazione relativa alla co-somministrazione con Yeytuo
ANTIARITMICI
Digossina	Interazione non studiata. La concentrazione plasmatica della digossina può essere aumentata in caso di co-somministrazione con lenacapavir.	È opportuno esercitare cautela e si raccomanda il monitoraggio della concentrazione terapeutica di digossina.
SEDATIVI/IPNOTICI
Midazolamc,e (2,5 mg singola dose; orale; somministrazione simultanea) (substrato del CYP3A)	Midazolam: AUC: ↑ 259% C : ↑ 94% max 1-idrossimidazolamg: AUC: ↓ 24% C : ↓ 46% max	È opportuno esercitare cautela in caso di co-somministrazione di midazolam o triazolam con lenacapavir.
Midazolamc,e (2,5 mg singola dose; orale; 1 giorno dopo lenacapavir) (substrato del CYP3A)	Midazolam: AUC: ↑ 308% C : ↑ 116% max 1-idrossimidazolamg: AUC: ↓ 16% C : ↓ 48% max
Triazolam	Interazione non studiata. La concentrazione plasmatica di triazolam può essere aumentata in caso di co-somministrazione con lenacapavir.
ANTICOAGULANTI
Anticoagulanti orali diretti (DOAC) Rivaroxaban Dabigatran Edoxaban	Interazione non studiata. La concentrazione plasmatica dei DOAC può essere aumentata in caso di co-somministrazione con lenacapavir.	A causa del potenziale rischio di sanguinamento, potrebbe essere necessario un aggiustamento della dose del DOAC. Per ulteriori informazioni sull’uso in associazione a inibitori della P-gp e/o a inibitori moderati del CYP3A, leggere il riassunto delle caratteristiche del prodotto del DOAC.
ANTIFUNGINI
Voriconazoloa,b,h (400 mg due volte al giorno/200 mg due volte al giorno) (potente inibitore del CYP3A)	Lenacapavir: AUC:↑ 41% C : ↔ max	Non è necessario alcun aggiustamento della dose di lenacapavir.
Itraconazolo Ketaconazolo	Interazione non studiata. La concentrazione plasmatica di lenacapavir può essere aumentata in caso di co-somministrazione con itraconazolo o ketoconazolo.
ANTAGONISTI DEI RECETTORI H2
Famotidinaa,b (40 mg una volta al giorno, 2 ore prima di lenacapavir)	Famotidina: AUC:↑ 28% C : ↔ max	Non è necessario alcun aggiustamento della dose di famotidina.

Medicinale per area terapeutica	Effetti sulle concentrazioni. Variazione percentuale media di AUC, Cmax	Raccomandazione relativa alla co-somministrazione con Yeytuo
CONTRACCETTIVI ORALI O A LUNGA DURATA D’AZIONE
Contraccettivi a lunga durata d’azione: Medrossiprogesterone acetato Etonogestrel Noretisterone enantato	I dati osservati non indicano modifiche clinicamente rilevanti nell’esposizione ai contraccettivi a lunga durata d’azione.	Non è necessario alcun aggiustamento della dose per i contraccettivi orali o a lunga durata d’azione.
Contraccettivi orali: Etinilestradiolo Progestinici	Interazione non studiata. Le concentrazioni plasmatiche dei contraccettivi orali possono essere aumentate in caso di co-somministrazione con lenacapavir.
ORMONI DI AFFERMAZIONE DI GENERE (femminilizzanti o mascolinizzanti)
Estradiolo Testosterone	I dati osservati non indicano modifiche clinicamente rilevanti nell’esposizione all’estradiolo e al testosterone.	Non è necessario alcun aggiustamento della dose di queste terapie ormonali.
Anti-androgeni Progestogeni	Interazione non studiata. Le concentrazioni plasmatiche di questi medicinali possono essere aumentate in caso di co-somministrazione con lenacapavir.

a A digiuno. b Questo studio è stato condotto usando lenacapavir 300 mg dose singola somministrato per via orale. c A stomaco pieno. d Questi medicinali antiretrovirali sono sonde per gli enzimi/trasportatori indicati e non devono essere somministrati in concomitanza con lenacapavir per la PrEP. e Questo studio è stato condotto usando lenacapavir 600 mg dose singola dopo un regime di carico di 600 mg due volte al giorno per 2 giorni; con ogni medicinale co-somministrato sono state somministrate dosi singole di 600 mg per via orale di lenacapavir. f Tenofovir alafenamide viene convertito in tenofovir in vivo. g Il principale metabolita attivo di midazolam. h Questo studio è stato condotto usando una dose di carico di voriconazolo di 400 mg due volte al giorno per un giorno, seguita da una dose di mantenimento di 200 mg due volte al giorno.

04.6 Gravidanza e allattamento

Soggetti in età fertile

I soggetti in età fertile devono essere informati in merito alle proprietà a lunga durata d’azione dell’iniezione di lenacapavir.

Se una persona pianifica una gravidanza, è opportuno discutere i benefici e i rischi dell’inizio o della prosecuzione dell’assunzione di Yeytuo durante la gravidanza.

Gravidanza

I dati relativi all’uso di lenacapavir nelle donne in gravidanza sono limitati (130 esiti di nascita). I tassi di esiti avversi relativi alla gravidanza nelle partecipanti che hanno assunto Yeytuo sono risultati simili ai tassi di base riportati.

Gli studi sugli animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti per quanto riguarda la tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3).

La somministrazione di Yeytuo durante la gravidanza può essere presa in considerazione se il beneficio atteso supera il potenziale rischio per il feto. Allattamento

Lenacapavir è presente nel latte materno. Lenacapavir è stato rilevato a livelli bassi nei neonati allattati al seno da donne rimaste incinte durante il trattamento con Yeytuo (vedere paragrafo 5.2). Esistono informazioni insufficienti relative agli effetti di lenacapavir su neonati/lattanti.

Yeytuo può essere preso in considerazione durante l’allattamento se il beneficio atteso supera il potenziale rischio per il lattante.

Fertilità

Non esistono dati relativi all’effetto di lenacapavir sulla fertilità umana maschile o femminile. Gli studi sugli animali non indicano effetti di lenacapavir sulla fertilità maschile o femminile (vedere paragrafo 5.3).

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Yeytuo non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.

04.8 Effetti indesiderati

Sintesi del profilo di sicurezza

La reazione avversa più comune negli studi PURPOSE 1 e PURPOSE 2 è stata la reazione in sede di iniezione (rispettivamente 71% e 85%).

Elenco tabulato delle reazioni avverse

Le frequenze sono definite come segue: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1 000, < 1/100), rara (≥ 1/10 000, < 1/1 000), molto rara (< 1/10 000) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Tabella 3: Elenco tabulato delle reazioni avverse

Frequenzaa	Reazione avversa
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Molto comune	reazioni in sede di iniezioneb

a Frequenza basata su tutti gli eventi avversi negli studi PURPOSE 1 e PURPOSE 2 (vedere paragrafo 5.1) attribuiti a lenacapavir (o alla procedura) dallo sperimentatore. b Include nodulo in sede di iniezione, dolore, indurimento, eritema, tumefazione, prurito, lividi, calore, alterazione del colore, edema, ulcera, ematoma, emorragia e fastidio.

Descrizione delle reazioni avverse associate all’iniezione

Reazioni locali in sede di iniezione (ISR)

PURPOSE 1 Nello studio PURPOSE 1, il 71% dei partecipanti che hanno ricevuto lenacapavir ha manifestato ISR, rispetto al 38% dei partecipanti che hanno ricevuto iniezioni di placebo (ed emtricitabina/tenofovir alafenamide [FTC/TAF] o emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato [FTC/TDF]). La maggior parte dei partecipanti che hanno ricevuto lenacapavir ha manifestato ISR di gravità lieve (Grado 1, 50%) o moderata (Grado 2, 21%). ISR di Grado 3 sono state riportate in 4 partecipanti (0,2%) e includevano ulcera e nodulo. Lenacapavir è stato interrotto a causa di ISR in 4 partecipanti (0,2%).

Noduli: nel 66% dei partecipanti trattati con lenacapavir è stato segnalato un nodulo in sede di iniezione, che si è risolto più lentamente rispetto ad altre ISR. La durata mediana dei noduli è stata di 274 (180; 407) giorni. Degli eventi di nodulo in sede di iniezione associati alle iniezioni di lenacapavir del Giorno 1, il 70% si è risolto entro un tempo mediano di 276 giorni.

Altre ISR: le altre ISR riportate in oltre il 2% dei partecipanti che hanno ricevuto lenacapavir sono state dolore (34%), tumefazione (5%), indurimento (4%) e prurito (3%). La durata mediana delle ISR, escludendo noduli e indurimenti, è stata di 9 giorni (da 4 a 30).

PURPOSE 2 Nello studio PURPOSE 2, l’85% dei partecipanti che hanno ricevuto lenacapavir ha manifestato ISR, rispetto al 70% dei partecipanti che hanno ricevuto iniezioni di placebo (e FTC/TDF). La maggior parte dei partecipanti ha manifestato ISR di gravità lieve (Grado 1, 66%) o moderata (Grado 2, 18%). ISR di Grado 3 sono state riportate in 14 partecipanti (0,6%) e includevano ulcera, dolore, eritema, edema e dermatite. Lenacapavir è stato interrotto a causa di ISR in 26 partecipanti (1,2%).

Noduli: nel 65% dei partecipanti è stato segnalato un nodulo in sede di iniezione, che si è risolto più lentamente rispetto ad altre ISR. La durata mediana dei noduli è stata di 239 (163; 362) giorni. Degli eventi di nodulo in sede di iniezione associati alle iniezioni di lenacapavir del Giorno 1, il 70% si è risolto entro un tempo mediano di 269 giorni.

Altre ISR: le altre ISR riportate in oltre il 2% dei partecipanti che hanno ricevuto lenacapavir sono state dolore (58%), eritema (18%), indurimento (16%), tumefazione (7%), prurito (4%), lividi (3%) e calore (2%). La durata mediana delle ISR, escludendo noduli e indurimenti, è stata di 4 giorni (da 2 a 8).

Popolazione pediatrica

La sicurezza di lenacapavir è stata valutata in 59 adolescenti di età compresa tra 16 e < 18 anni e di peso ≥ 35 kg negli studi PURPOSE 1 e PURPOSE 2. Le reazioni avverse negli adolescenti sono risultate coerenti con quelle osservate negli adulti.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V.

04.9 Sovradosaggio

In caso di sovradosaggio è necessario monitorare il soggetto per rilevare eventuali segni o sintomi di reazioni avverse (vedere paragrafo 4.8). Il trattamento di un sovradosaggio di Yeytuo consiste in misure di supporto generali, comprendenti il monitoraggio dei segni vitali e l’osservazione delle condizioni cliniche del soggetto. Poiché lenacapavir si lega in gran parte alle proteine, è improbabile che venga eliminato in maniera significativa con la dialisi.

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Antivirali per uso sistemico, altri antivirali, codice ATC: J05AX31

Meccanismo d’azione

Lenacapavir è un inibitore selettivo multistadio della funzione del capside dell’HIV-1 che si lega direttamente all’interfaccia tra le subunità proteiche del capside (CA). Lenacapavir inibisce la replicazione dell’HIV-1 interferendo con molti stadi essenziali del ciclo di vita del virus, inclusa la captazione nucleare mediata dal capside del DNA provirale dell’HIV-1 (impedendo alle proteine di importazione nel nucleo di legarsi al capside), l’assemblaggio del virus e il rilascio (interferendo con il funzionamento di Gag/GagPol, che riduce la produzione di subunità del CA), e la formazione del nucleo del capside (riducendo la velocità di associazione delle subunità del capside, il che genera capsidi malformati).

Attività antivirale e selettività in vitro

L’attività antivirale di lenacapavir nei confronti di isolati clinici e di laboratorio di HIV-1 è stata valutata in linee cellulari linfoblastoidi, in PBMC, in monociti/macrofagi primari e in linfociti T CD4+. I valori della CE e della selettività (CC /CE ) per il virus dell’HIV-1 di fenotipo selvaggio 50 50 50 (wild-type, WT) erano compresi, rispettivamente, tra 30 e 190 pM e tra 140 000 e > 1 670 000. La CE di lenacapavir aggiustata per le proteine era 4 nM (3,87 ng/mL) nella linea cellulare dei linfociti T MT-4 per il virus dell’HIV-1 wild-type.

Lenacapavir ha mostrato attività antivirale nella coltura cellulare nei confronti di tutti i gruppi HIV-1 (M, N, O), compresi i sottotipi A, A1, AE, AG, B, BF, C, D, E, F, G e H.

Lenacapavir ha mostrato un’attività da 15 a 25 volte inferiore nei confronti degli isolati di HIV-2 rispetto agli isolati di HIV-1.

Resistenza

Coltura cellulare Varianti di HIV-1 con ridotta suscettibilità a lenacapavir sono state selezionate in coltura cellulare. In selezioni della resistenza in vitro con lenacapavir sono state identificate 7 mutazioni nel CA: L56I, M66I, Q67H, K70N, N74D/S e T107N, singolarmente o in doppio. La suscettibilità fenotipica a lenacapavir era ridotta da 4 a > 3 226 volte rispetto al virus WT.

Negli studi clinici Si sono verificate 2 infezioni incidenti (infezioni verificatesi dopo l’inizio della terapia con lenacapavir per la PrEP dell’HIV-1) tra i partecipanti al gruppo con lenacapavir dello studio PURPOSE 1. Entrambe le infezioni si sono verificate dopo l’analisi primaria. La genotipizzazione del virus in uno dei partecipanti non ha rivelato sostituzioni del capside associate alla resistenza a lenacapavir. Il secondo partecipante aveva cariche virali troppo basse per la genotipizzazione.

Si sono verificate 3 infezioni incidenti tra i partecipanti al gruppo lenacapavir dello studio PURPOSE 2. Una delle infezioni si è verificata dopo l’analisi primaria. Sono state rilevate sostituzioni associate alla resistenza a lenacapavir nei virus dei 3 partecipanti, 2 con N74D e 1 con Q67H/K70R.

Resistenza crociata L’attività antivirale in vitro di lenacapavir è stata determinata nei confronti di un ampio spettro di isolati di HIV-1 di pazienti e mutanti sito-specifici di HIV-1 con resistenza alle 4 classi principali di agenti antiretrovirali (NRTI, NNRTI, INSTI e PI; n = 58), nonché ai virus resistenti agli inibitori della maturazione (n = 32) e ai virus resistenti alla classe degli inibitori dell’ingresso (EI) (fostemsavir, ibalizumab, maraviroc ed enfuvirtide; n = 42). Questi dati indicavano che lenacapavir ha conservato la piena attività nei confronti di tutte le varianti testate, dimostrando in questo modo un profilo di resistenza non sovrapposto. Inoltre, l’attività antivirale di lenacapavir negli isolati di pazienti non era influenzata dalla presenza di polimorfismi Gag che si verificano naturalmente.

Effetti sull’elettrocardiogramma

Dati clinici

L’efficacia e la sicurezza di lenacapavir nel prevenire l’acquisizione dell’HIV-1 sono state valutate in due studi multinazionali randomizzati, in doppio cieco, con controllo attivo (PURPOSE 1 e PURPOSE 2).

PURPOSE 1 Questo studio è stato condotto su donne cisgender sessualmente attive. Le partecipanti sono state randomizzate a ricevere lenacapavir secondo lo schema posologico raccomandato (vedere Tabella 1, paragrafo 4.2; n = 2 134), FTC/TAF una volta al giorno (n = 2 136) o FTC/TDF una volta al giorno (n = 1 068) in un rapporto 2:2:1.

L’età mediana delle partecipanti era di 21 anni (intervallo: 16-26) e il 99,9% era nero. Le caratteristiche al basale dei partecipanti randomizzati erano simili a quelle della popolazione sottoposta a screening.

L’efficacia di lenacapavir è stata stabilita confrontando l’incidenza dell’HIV-1 nel gruppo trattato con lenacapavir con quella nel gruppo trattato con FTC/TDF. Non sono state osservate infezioni da HIV-1 incidenti in nessuno (0%) dei partecipanti del gruppo trattato con lenacapavir rispetto a 16 (1,5%) partecipanti del gruppo FTC/TDF. Lenacapavir ha dimostrato superiorità con una riduzione del 100% del rischio di acquisizione dell’HIV-1 rispetto a FTC/TDF (Tabella 4).

Tabella 4: Esiti complessivi in relazione all’infezione da HIV-1 nello studio PURPOSE 1

	Lenacapavir n = 2 134	FTC/TDF n = 1 068	Rapporto tra tassi (IC al 95%)
Anni-persona	1 939	949	–
Infezioni da HIV-1 (tasso di incidenza per 100 anni-persona)	0 (0,00)	16 (1,69)	Lenacapavir/ FTC/TDF: 0,000 (0,000; 0,101) p < 0,0001

IC = intervallo di confidenza

PURPOSE 2 Questo studio è stato condotto su uomini cisgender sessualmente attivi, donne transgender, uomini transgender e individui di genere non binario. I partecipanti sono stati randomizzati a ricevere lenacapavir secondo lo schema posologico raccomandato (vedere Tabella 1, paragrafo 4.2; n = 2 179) o FTC/TDF una volta al giorno (n = 1 086) in un rapporto 2:1.

L’età mediana dei partecipanti era di 29 anni (intervallo: 17-74); il 33% era bianco, il 27% era nero, il 13% era asiatico, il 63% era ispanico/latino; il 22% si identificava come di genere diverso (donne transgender, uomini transgender e persone di genere non binario) e l’1% aveva più di 65 anni. Le caratteristiche al basale dei partecipanti randomizzati erano simili a quelle della popolazione sottoposta a screening.

L’efficacia di lenacapavir è stata stabilita confrontando l’incidenza dell’HIV-1 nel gruppo trattato con lenacapavir con quella nel gruppo trattato con FTC/TDF. Sono state osservate infezioni da HIV-1 incidenti in 2 (0,1%) partecipanti del gruppo trattato con lenacapavir rispetto a 9 (0,8%) partecipanti del gruppo FTC/TDF. Lenacapavir ha dimostrato superiorità con una riduzione dell’89% rispetto a FTC/TDF (Tabella 5). Le infezioni da HIV-1 nei due partecipanti che hanno ricevuto lenacapavir sono state diagnosticate utilizzando test sierologici standard per l’HIV. Tabella 5: Esiti complessivi in relazione all’infezione da HIV-1 nello studio PURPOSE 2

	Lenacapavir n = 2 179	FTC/TDF n = 1 086	Rapporto tra tassi (IC al 95%)
Anni-persona	1 938	967	–
Infezioni da HIV-1 (tasso di incidenza per 100 anni-persona)	2 (0,1)	9 (0,93)	Lenacapavir/ FTC/TDF: 0,111 (0,024; 0,513) p = 0,00245

IC = intervallo di confidenza

Popolazione pediatrica

L’Agenzia europea per i medicinali ha rinviato l’obbligo di presentare i risultati degli studi con lenacapavir in uno o più sottogruppi della popolazione pediatrica per la prevenzione dell’HIV-1 (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).

05.2 Proprietà farmacocinetiche

Assorbimento

Somministrazione sottocutanea La biodisponibilità assoluta di lenacapavir dopo somministrazione sottocutanea è stata del 91% sulla base dell’analisi farmacocinetica di popolazione. Lenacapavir somministrato per via sottocutanea forma un deposito da cui lenacapavir viene rilasciato lentamente dalla sede di somministrazione, con concentrazioni plasmatiche di picco che si verificano 84 giorni dopo la dose.

Somministrazione orale Lenacapavir viene assorbito dopo somministrazione orale con il picco di concentrazione plasmatica che si osserva circa 4 ore dopo la somministrazione di lenacapavir. La biodisponibilità assoluta in seguito a somministrazione orale di lenacapavir è bassa sulla base dell’analisi farmacocinetica di popolazione (circa dal 4 al 7%). Lenacapavir è un substrato della P-gp.

Rispetto alle condizioni di digiuno, la AUC, C e T di lenacapavir erano comparabili dopo un max max pasto a ridotto contenuto lipidico (~400 kcal, 25% di lipidi) o un pasto a elevato contenuto lipidico (~1 000 kcal, 50% di lipidi). Lenacapavir orale può essere somministrato con o senza cibo.

Parametri farmacocinetici Le stime dei parametri farmacocinetici della popolazione di lenacapavir in seguito a somministrazione orale e sottocutanea a partecipanti adulti e adolescenti (di peso pari ad almeno 35 kg) sono riportate nella Tabella 6. Esposizioni simili si ottengono quando lenacapavir viene somministrato per via sottocutanea nell’addome o nella coscia. Tabella 6: Parametri farmacocinetici di lenacapavir in seguito a somministrazione orale e sottocutanea a partecipanti adulti e adolescenti che ricevono Yeytuo

Media parametro (%CV)a,b	Dal giorno 1 alla fine della settimana 26	Stato stazionario
AUC tau (h•ng/mL)	188 112 (41,0)	257 332 (38,7)
C max (ng/mL)	73,8 (55,6)	82,5 (48,4)
C trough (ng/mL)	27,0 (58,3)	37,0 (60,7)

CV = coefficiente di variazione a Esposizioni simulate utilizzando l’analisi farmacocinetica di popolazione. b Le concentrazioni plasmatiche medie di lenacapavir hanno raggiunto un quoziente inibitorio pari a 4 (IQ4; 4 volte maggiore rispetto alla concentrazione in vitro efficace del 95% aggiustata per le proteine) associato a un’attività antivirale significativa entro il giorno 2 della dose iniziale richiesta e mantenuto al di sopra di IQ4 durante l’intervallo di somministrazione di 26 settimane.

Distribuzione

Il volume di distribuzione allo stato stazionario di lenacapavir era di 1 657 litri, sulla base dell’analisi farmacocinetica di popolazione. Lenacapavir è altamente legato alle proteine plasmatiche (99,8%).

Biotrasformazione

Dopo una singola dose endovenosa di lenacapavir radiomarcato in soggetti sani, il 76% della radioattività totale è stato recuperato nelle feci e < 1% nelle urine. Lenacapavir immodificato era la frazione predominante nel plasma (69%) e nelle feci (33%). Il metabolismo ha rivestito un ruolo minore nell’eliminazione di lenacapavir. Lenacapavir è stato metabolizzato mediante ossidazione, N-dealchilazione, idrogenazione, idrolisi delle ammidi, glucoronidazione, coniugazione degli esosi, coniugazione dei pentosi e coniugazione del glutatione; principalmente attraverso il CYP3A e l’UGT1A1. Nessun metabolita singolo circolante rappresentava > 10% dell’esposizione plasmatica correlata al farmaco.

Eliminazione

L’emivita mediana dopo somministrazione orale e sottocutanea era compresa, rispettivamente, tra 10 e 12 giorni e tra 8 e 12 settimane. La clearance sistemica di lenacapavir è stata di 3,4 L/h sulla base dell’analisi farmacocinetica di popolazione.

Linearità/Non linearità

La farmacocinetica a dosi singole di lenacapavir in seguito a somministrazione orale è non lineare e meno che proporzionale alla dose nell’intervallo di dosi da 50 a 1 800 mg.

La farmacocinetica a dosi singole di lenacapavir dopo iniezione sottocutanea (309 mg/mL) è proporzionale alla dose nell’intervallo di dosi da 309 a 927 mg.

Altre popolazioni speciali

Età, sesso, identità di genere, popolazione, etnia e peso L’analisi farmacocinetica di popolazione basata sui dati provenienti da studi clinici su adulti, incluso un numero limitato di partecipanti anziani (n = 19; da ≥ 65 a 78 anni), e adolescenti con peso corporeo di almeno 35 kg non ha identificato differenze clinicamente rilevanti nell’esposizione a lenacapavir in base a età, sesso assegnato alla nascita, identità di genere, popolazione, etnia o peso. Compromissione epatica La farmacocinetica di una singola dose orale di 300 mg di lenacapavir è stata valutata in uno studio di fase 1 dedicato condotto in partecipanti con compromissione epatica moderata (Child-Pugh classe B). Le esposizioni medie a lenacapavir (totale e non legato) per la AUC e la C sono risultate, inf max rispettivamente, da 1,47 a 2,84 volte e da 2,61 a 5,03 volte superiori nei soggetti con compromissione epatica moderata (Child-Pugh classe B) rispetto ai partecipanti con funzione epatica normale. Tuttavia, questo aumento non è considerato clinicamente rilevante in base alla relazione esposizione-risposta di lenacapavir. La farmacocinetica di lenacapavir non è stata studiata nei soggetti con compromissione epatica severa (Child-Pugh classe C) (vedere paragrafo 4.2).

Compromissione renale La farmacocinetica di una singola dose orale di 300 mg di lenacapavir è stata valutata in uno studio dedicato condotto in partecipanti con compromissione renale severa (clearance stimata della creatinina ≥ 15 e < 30 mL/minuto). Le esposizioni a lenacapavir erano aumentate (rispettivamente, 84% e 162% per la AUC e la C ) nei partecipanti con compromissione renale severa rispetto ai partecipanti con inf max funzione renale normale; tuttavia, l’aumento non è stato considerato clinicamente rilevante. La farmacocinetica di lenacapavir non è stata studiata nei soggetti con nefropatia allo stadio terminale, inclusi i pazienti sottoposti a dialisi (vedere paragrafo 4.2). Poiché lenacapavir è legato alle proteine per il 99,8% circa, è improbabile che la dialisi alteri le esposizioni a lenacapavir.

Gravidanza Non sono state osservate modifiche clinicamente rilevanti nell’esposizione a lenacapavir durante la gravidanza e il postpartum rispetto all’esposizione a lenacapavir nelle partecipanti non in gravidanza.

Allattamento Il rapporto tra la concentrazione mediana (Q1, Q3) di lenacapavir nel latte materno umano e nel plasma materno nelle partecipanti (n = 102 coppie abbinate) che hanno assunto Yeytuo è risultato pari a 0,52 (0,38; 0,77). La concentrazione plasmatica mediana (Q1, Q3) nei lattanti (n = 98) era pari a 1,63 ng/mL (0,87; 2,85), mentre la concentrazione plasmatica materna mediana (Q1, Q3) corrispondente (n = 96) era pari a 65,65 ng/ml (46,00; 91,10). Il rapporto plasmatico mediano (Q1, Q3) lattante-madre per lenacapavir nei lattanti (n = 98 coppie abbinate) allattati al seno da partecipanti che assumevano Yeytuo è risultato pari a 0,02 (0,01; 0,05).

05.3 Dati preclinici di sicurezza

I dati preclinici non hanno rivelato rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di farmacologia di sicurezza, tossicità a dosi ripetute, genotossicità, tossicità della riproduzione e dello sviluppo.

Lenacapavir non è risultato mutageno o clastogenico nei test convenzionali di genotossicità.

Lenacapavir non è risultato cancerogeno in uno studio, su topo transgenico rasH2, della durata di 6 mesi a dosi fino a 300 mg/kg/dose una volta ogni 13 settimane, con conseguente esposizione di circa 88 volte l’esposizione nell’uomo alla dose umana raccomandata (RHD).

In uno studio sulla cancerogenicità nei ratti della durata di 2 anni, negli animali trattati con 927 mg/kg/dose ogni 13 settimane sono stati osservati sarcomi primari sottocutanei indotti dal trattamento con lenacapavir associati a fibrosi e infiammazione nelle sedi di iniezione. 11/110 animali hanno manifestato sarcomi alla dose elevata laddove ogni animale ha avuto fino a 16 sedi di iniezione

corrispondenti a un’incidenza < 1% delle sedi di iniezione totali negli animali alla dose elevata.

È difficile stabilire le concentrazioni di medicinale nelle sedi di deposito dell’iniezione ma, a livello sistemico, la dose di 927 mg/kg corrisponde a 44 volte l’esposizione nell’uomo alla RHD. Al livello della dose senza effetti avversi osservati (NOEL), 309 mg/kg/dose corrispondono a 25 volte l’esposizione nell’uomo alla RHD. I ratti sono predisposti alla formazione di sarcomi in sede di iniezione sottocutanea, ma non è possibile escludere una certa rilevanza clinica, tenendo conto della lunga durata del deposito del medicinale nell’uomo. Non si sono verificate neoplasie associate all’esposizione sistemica a lenacapavir a qualsiasi dose. Nella progenie delle madri di ratti e conigli trattati con lenacapavir durante la gravidanza non sono stati rilevati effetti tossicologicamente significativi sugli endpoint dello sviluppo.

Nei ratti, non sono stati rilevati effetti sulla fertilità femminile e maschile a esposizioni di lenacapavir fino a 9 volte (maschi) e 6 volte (femmine) l’esposizione nell’uomo alla RHD. Nei ratti e nei conigli, non sono stati rilevati effetti sullo sviluppo embriofetale a esposizioni rispettivamente fino a 20 e 159 volte l’esposizione nell’uomo alla RHD. Nei ratti, non sono stati osservati effetti sullo sviluppo pre- e post-natale a esposizioni fino a 6 volte l’esposizione nell’uomo alla RHD.

06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 Eccipienti

Macrogol (E1521) Acqua per preparazioni iniettabili

06.2 Incompatibilità

Non pertinente.

06.3 Periodo di validità

3 anni

Dal punto di vista microbiologico, dopo che la soluzione è stata aspirata nella siringa, le iniezioni devono essere utilizzate immediatamente. La stabilità chimica e fisica in uso è stata dimostrata per 4 ore a 25 °C fuori dalla confezione.

Se non viene utilizzato immediatamente, i tempi e le condizioni di conservazione in uso sono di responsabilità dell’utilizzatore.

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna temperatura particolare di conservazione. Conservare nel confezionamento esterno per proteggere il medicinale dalla luce.

06.5 Natura e contenuto della confezione

Yeytuo iniettabile è confezionato in un kit di somministrazione che contiene:

2 flaconcini di vetro trasparente, ognuno contenente 1,5 mL di soluzione iniettabile. I flaconcini

sono chiusi con un tappo in elastomero di gomma butilica e un sigillo in alluminio con cappuccio a strappo;

2 aghi per prelievo (da 18 gauge, 40 mm), 2 siringhe monouso e 2 aghi di sicurezza per

iniezione sottocutanea (da 22 gauge, 13 mm).

06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

Utilizzare una tecnica asettica. Ispezionare visivamente la soluzione nei flaconcini per rilevare eventuale particolato e scolorimento prima della somministrazione. Yeytuo iniettabile è una soluzione da gialla a marrone. Non usare Yeytuo iniettabile in caso di scolorimento o in presenza di particelle estranee. Dopo che la soluzione è stata prelevata dai flaconcini, le iniezioni sottocutanee devono essere somministrate immediatamente. I componenti del kit per iniezione sono esclusivamente monouso. L’ago da 18 gauge è solo per il prelievo. Per una dose completa sono necessarie due iniezioni da 1,5 mL.

Le istruzioni complete per l’uso e la manipolazione dell’iniezione di Yeytuo sono fornite nel foglio illustrativo (vedere Istruzioni per l’uso).

07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Gilead Sciences Ireland UC Carrigtohill County Cork, T45 DP77 Ireland

08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio

EU/1/25/1976/002

09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione

10.0 Data di revisione del testo

Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’Agenzia europea per i medicinali, https://www.ema.europa.eu. 1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE

Yeytuo 300 mg compresse rivestite con film

2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Ogni compressa rivestita con film contiene lenacapavir sodico equivalente a 300 mg di lenacapavir.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICA

Compresse rivestite con film (compresse).

Compresse beige, a forma di capsula, rivestite con film, da 10 mm x 21 mm, con impresso “GSI” su un lato e “62L” sull’altro lato.

4. INFORMAZIONI CLINICHE

4.1 Indicazioni terapeutiche

Yeytuo compresse è indicato in combinazione con pratiche sessuali sicure per la profilassi pre-esposizione (PrEP) per ridurre il rischio di infezione da HIV-1 acquisita per via sessuale negli adulti e negli adolescenti con peso corporeo di almeno 35 kg con un rischio aumentato di acquisizione di HIV-1 per:

carico orale
trattamento orale sostitutivo

(vedere paragrafi 4.2, 4.4 e 5.1).

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Yeytuo deve essere prescritto da un medico esperto nella gestione della prevenzione dell’HIV.

Tutti i soggetti devono essere sottoposti a test per l’HIV-1 prima di iniziare la terapia con lenacapavir e in altri momenti temporali quando ritenuto clinicamente appropriato (vedere paragrafi 4.3 e 4.4). Il test combinato antigene/anticorpo e il test basato sull’HIV-RNA devono risultare entrambi negativi. Si consiglia ai medici prescrittori di eseguire entrambi i test, anche se il risultato del test basato sull’HIV-RNA sarà disponibile dopo l’inizio della terapia con lenacapavir. Se la strategia combinata che comprenda entrambi i test non è disponibile, fare riferimento alle linee guida locali per i test per l’HIV.

Posologia

Lo schema posologico negli adulti e negli adolescenti con peso corporeo di almeno 35 kg consiste in una dose iniziale obbligatoria (iniezioni sottocutanee e compresse orali) (Tabella 1) seguita da una dose di proseguimento ogni 6 mesi (iniezioni sottocutanee). Inizio Il giorno 1, la dose richiesta è di 927 mg di lenacapavir somministrati tramite iniezione sottocutanea e 600 mg assunti per via orale. Il giorno 2, la dose richiesta è 600 mg assunti oralmente.

Tabella 1: Schema posologico per l’inizio del trattamento con lenacapavir

Momento temporale
Dose di lenacapavir: inizioa
Giorno 1	927 mg mediante iniezione sottocutanea (2 iniezioni da 1,5 mLb) 600 mg per via orale (2 compresse da 300 mg)
Giorno 2	600 mg per via orale (2 compresse da 300 mg)

Dose di inizio saltata Se si salta la dose orale iniziale del giorno 1 o del giorno 2 (600 mg), questa deve essere assunta il prima possibile. Le dosi del giorno 1 e del giorno 2 non devono essere assunte lo stesso giorno.

Iniezioni ritardate previste Durante il periodo di proseguimento, se si prevede che l’iniezione programmata a 6 mesi venga posticipata di più di 2 settimane, le compresse di lenacapavir possono essere utilizzate per il trattamento orale sostitutivo temporaneo (fino a 6 mesi se necessario), fino alla ripresa delle iniezioni. Il trattamento orale sostitutivo deve essere iniziato entro 26-28 settimane dall’ultima iniezione. Lo schema posologico è di 300 mg (1 compressa) da assumere per via orale una volta ogni 7 giorni. Riprendere la somministrazione delle iniezioni di proseguimento entro 7 giorni dall’ultima dose orale.

Vomito Se il soggetto vomita entro 3 ore dall’assunzione di una dose orale di lenacapavir, deve assumere un’altra dose orale. Se il soggetto vomita dopo più di 3 ore dall’assunzione di una dose orale di lenacapavir, non ha bisogno di assumere un’altra dose orale di lenacapavir e deve proseguire con il regime di dosaggio programmato.

Popolazioni speciali

Compromissione renale Non è necessario alcun aggiustamento della dose di lenacapavir nei soggetti con compromissione renale lieve, moderata o severa (clearance della creatinina [CrCl] ≥ 15 mL/min). lenacapavir non è stato studiato nei soggetti con nefropatia allo stadio terminale (CrCl < 15 mL/min o in terapia di sostituzione renale) (vedere paragrafo 5.2); pertanto, lenacapavir deve essere usato con cautela in questi soggetti.

Compromissione epatica Non è necessario alcun aggiustamento della dose di lenacapavir nei soggetti con compromissione epatica lieve o moderata (ChildPugh classe A o B). Lenacapavir non è stato studiato nei soggetti con compromissione epatica severa (Child-Pugh classe C) (vedere paragrafo 5.2); pertanto, lenacapavir deve essere usato con cautela in questi soggetti.

Per uso orale.

Lenacapavir compresse deve essere assunto oralmente con o senza cibo (vedere paragrafo 5.2). La compressa rivestita con film non deve essere masticata o frantumata poiché gli effetti sull’assorbimento di lenacapavir non sono stati studiati. Chi non riesce a deglutire la compressa intera può dividerla a metà e prendere le due parti una dopo l’altra, assicurandosi di assumere immediatamente l’intera dose.

4.3 Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Uso in soggetti con stato HIV-1 sconosciuto (vedere paragrafo 4.4).

Co-somministrazione con potenti induttori di CYP3A, P-gp e UGT1A1, ad esempio:

antimicobatterici: rifampicina;
anticonvulsivanti; carbamazepina, fenitoina;
prodotti fitoterapici: erba di San Giovanni (Hypericum perforatum).

(vedere paragrafo 4.5).

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Strategia di prevenzione

Yeytuo deve essere utilizzato solo per prevenire l’acquisizione dell’HIV-1 in soggetti nei quali è stata confermata la negatività all’HIV. Lo stato di negatività all’HIV-1 deve essere confermato prima di iniziare la terapia con lenacapavir e in altri momenti temporali quando ritenuto clinicamente appropriato nei soggetti che assumono lenacapavir.

Se si sospetta un’esposizione recente (<1 mese) all’HIV-1 o sono presenti sintomi clinici compatibili con un’infezione acuta da HIV-1, lo stato dell’HIV-1 deve essere riconfermato.

Yeytuo deve essere utilizzato per prevenire l’acquisizione dell’HIV-1 nell’ambito di una strategia volta a ridurre il rischio di infezioni trasmesse per via sessuale (IST). Devono essere individuati i soggetti per i quali il regime posologico richiesto iniziale e di proseguimento ogni 6 mesi è appropriato. La mancata aderenza allo schema posologico iniziale e di proseguimento richiesto (vedere paragrafo 4.2) può portare all’acquisizione di HIV-1. Devono essere forniti consulenza e supporto ai soggetti in merito all’adesione al programma di somministrazione di lenacapavir, all’uso di altre misure per prevenire le STI e all’importanza di sottoporsi al test per l’HIV-1 e altre STI.

Le concentrazioni plasmatiche medie di lenacapavir associate ad un’attività antivirale significativa sono state raggiunte entro il Giorno 2 della dose iniziale richiesta e sono state mantenute per tutto l’intervallo di somministrazione di 26 settimane (vedere paragrafo 5.2). Il tempo esatto dall’inizio della terapia con lenacapavir per PrEP HIV-1 alla massima protezione contro l’infezione da HIV-1 non è noto.

Rischio di resistenza

Co-somministrazione con altri medicinali

La co-somministrazione con medicinali che sono induttori moderati del CYP3A e della P-gp non è raccomandata (vedere paragrafo 4.5).

La co-somministrazione con medicinali che sono potenti inibitori del CYP3A, della Pgp e dell’UGT1A1 (ossia, di tutte le 3 vie) non è raccomandata (vedere paragrafo 4.5).

Eccipienti

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa, cioè essenzialmente ‘senza sodio’.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

Effetto di altri medicinali sulla farmacocinetica di lenacapavir

Potenti inibitori solo del CYP3A4 o potenti inibitori sia del CYP3A4 che della P-gp insieme non determinano un aumento clinicamente significativo dell’esposizione a lenacapavir.

Effetto di lenacapavir sulla farmacocinetica di altri medicinali

Medicinale per area terapeutica	Effetti sulle concentrazioni. Variazione percentuale media di AUC, Cmax	Raccomandazione relativa alla co-somministrazione con lenacapavir
ANTIMICOBATTERICI
Rifampicinaa,b (600 mg una volta al giorno) (potente induttore del CYP3A e un induttore della P-gp e della UGT)	Lenacapavir: AUC: ↓84% C : ↓55% max	La co-somministrazione è controindicata (vedere paragrafo 4.3).
Rifabutina Rifapentina	Interazione non studiata. La co-somministrazione di rifabutina o rifapentina può ridurre le concentrazioni plasmatiche di lenacapavir.	La co-somministrazione non è raccomandata (vedere paragrafo 4.4).
ANTICONVULSIVANTI
Carbamazepina Fenitoina	Interazione non studiata. La co-somministrazione di carbamazepina, oxcarbazepina, fenobarbital o fenitoina con lenacapavir può ridurre le concentrazioni plasmatiche di lenacapavir.	La co-somministrazione è controindicata (vedere paragrafo 4.3).
Oxcarbazepina Fenobarbitale		La co-somministrazione non è raccomandata (vedere paragrafo 4.4). Devono essere presi in considerazione anticonvulsivanti alternativi.
PRODOTTI FITOTERAPICI
Erba di San Giovanni (Hypericum perforatum)	Interazione non studiata. La co-somministrazione dell’Erba di San Giovanni può ridurre le concentrazioni plasmatiche di lenacapavir.	La co-somministrazione è controindicata (vedere paragrafo 4.3).
AGENTI ANTIRETROVIRALI
Atazanavir/cobicistat b,c,d (300 mg/150 mg una volta al giorno) (potente inibitore del CYP3A e inibitore di UGT1A1 e P-gp)	Lenacapavir: AUC: ↑ 321% C : ↑ 560% max	La co-somministrazione di lenacapavir e potenti inibitori del CYP3A, della P-gp e dell’UGT1A1 non è raccomandata (vedere paragrafo 4.4).
Efavirenz b,c,d (600 mg una volta al giorno) (induttore moderato del CYP3A e induttore della P-gp)	Lenacapavir: AUC:↓ 56% C :↓ 36% max	La co-somministrazione non è raccomandata (vedere paragrafo 4.4).
Cobicistat b,c,d (150 mg una volta al giorno) (potente inibitore del CYP3A e inibitore della P-gp)	Lenacapavir: AUC: ↑ 128% C :↑ 110% max	Non è necessario alcun aggiustamento della dose di lenacapavir.

Medicinale per area terapeutica	Effetti sulle concentrazioni. Variazione percentuale media di AUC, Cmax	Raccomandazione relativa alla co-somministrazione con lenacapavir
Darunavir/cobicistat b,c,d (800 mg/150 mg una volta al giorno) (potente inibitore del CYP3A e inibitore e induttore della P-gp)	Lenacapavir: AUC:↑ 94% C :↑ 130% max
Tenofovir alafenamidec,e (25 mg) (substrato della P-gp)	Tenofovir alafenamide: AUC:↑ 32% C :↑ 24% max Tenofovirf: AUC:↑ 47% C :↑ 23% max	Non è necessario alcun aggiustamento della dose di tenofovir alafenamide.
ERGOT-DERIVATI
Diidroergotamina Ergotamina	Interazione non studiata. Le concentrazioni plasmatiche di questi medicinali possono essere aumentate in caso di co-somministrazione con lenacapavir.	Deve essere esercitata cautela in caso di co-somministrazione di lenacapavir con diidroergotamina o ergotamina.
INIBITORI DELLA FOSFODIESTERASI-5 (PDE-5)
Sildenafil Tadalafil Vardenafil	Interazione non studiata. Le concentrazioni plasmatiche degli inibitori di PDE-5 possono essere aumentate in caso di co-somministrazione con lenacapavir.	Uso di inibitori di PDE-5 per l’ipertensione arteriosa polmonare: la co-somministrazione con tadalafil non è raccomandata. Uso di inibitori di PDE-5 per la disfunzione erettile: Sildenafil: si raccomanda una dose iniziale di 25 mg. Vardenafil: non più di 5 mg in un periodo di 24 ore. Tadalafil: • Per l’uso secondo necessità: non oltre 10 mg ogni 72 ore • Per l’uso una volta al giorno: una dose non superiore a 2,5 mg

Medicinale per area terapeutica	Effetti sulle concentrazioni. Variazione percentuale media di AUC, Cmax	Raccomandazione relativa alla co-somministrazione con lenacapavir
CORTICOSTEROIDI (sistemici)
Desametasone Idrocortisone/cortisone	Interazione non studiata. Le concentrazioni plasmatiche dei corticosteroidi possono essere aumentate in caso di co-somministrazione con lenacapavir. Le concentrazioni plasmatiche di lenacapavir possono diminuire in caso di co-somministrazione con desametasone sistemico.	La co-somministrazione di lenacapavir con corticosteroidi, le cui esposizioni sono significativamente aumentate dagli inibitori del CYP3A, può aumentare il rischio di sindrome di Cushing e soppressione surrenalica. Iniziare con la dose iniziale più bassa e titolare con cautela monitorando la sicurezza. È opportuno esercitare cautela in caso di co-somministrazione di lenacapavir con desametasone sistemico, in particolare per l’uso a lungo termine. Devono essere presi in considerazione corticosteroidi alternativi.
INIBITORI DELLA HMG-CoA REDUTTASI
Lovastatina Simvastatina	Interazione non studiata. Le concentrazioni plasmatiche di questi medicinali possono essere aumentate in caso di co-somministrazione con lenacapavir.	Iniziare la lovastatina e la simvastatina alla dose iniziale più bassa e titolare con cautela monitorando la sicurezza (per es. miopatia).
Atorvastatina		Non è necessario alcun aggiustamento della dose di atorvastatina.
Pitavastatinac,e (2 mg singola dose; simultaneamente o 3 giorni dopo lenacapavir) (substrato di OATP)	Pitavastatina: AUC: ↔ C : ↔ max	Non è necessario alcun aggiustamento della dose di pitavastatina e rosuvastatina.
Rosuvastatinac,e (5 mg singola dose) (substrato di BCRP e OATP)	Rosuvastatina: AUC:↑ 31% C :↑ 57% max
ANTIARITMICI
Digossina	Interazione non studiata. La concentrazione plasmatica della digossina può essere aumentata in caso di co-somministrazione con lenacapavir.	È opportuno esercitare cautela e si raccomanda il monitoraggio della concentrazione terapeutica di digossina.

Medicinale per area terapeutica	Effetti sulle concentrazioni. Variazione percentuale media di AUC, Cmax	Raccomandazione relativa alla co-somministrazione con lenacapavir
SEDATIVI/IPNOTICI
Midazolamc,e (2,5 mg singola dose; orale; somministrazione simultanea) (substrato del CYP3A)	Midazolam: AUC: ↑ 259% C : ↑ 94% max 1-idrossimidazolamg: AUC: ↓ 24% C : ↓ 46% max	È opportuno esercitare cautela in caso di co-somministrazione di midazolam o triazolam con lenacapavir.
Midazolamc,e (2,5 mg singola dose; orale; 1 giorno dopo lenacapavir) (substrato del CYP3A)	Midazolam: AUC: ↑ 308% C : ↑ 116% max 1-idrossimidazolamg: AUC: ↓ 16% C : ↓ 48% max
Triazolam	Interazione non studiata. La concentrazione plasmatica di triazolam può essere aumentata in caso di co-somministrazione con lenacapavir.
ANTICOAGULANTI
Anticoagulanti orali diretti (DOAC) Rivaroxaban Dabigatran Edoxaban	Interazione non studiata. La concentrazione plasmatica dei DOAC può essere aumentata in caso di co-somministrazione con lenacapavir.	A causa del potenziale rischio di sanguinamento, potrebbe essere necessario un aggiustamento della dose del DOAC. Per ulteriori informazioni sull’uso in associazione a inibitori della P-gp e/o a inibitori moderati del CYP3A, leggere il riassunto delle caratteristiche del prodotto del DOAC.
ANTIFUNGINI
Voriconazoloa,b,h (400 mg due volte al giorno/200 mg due volte al giorno) (potente inibitore del CYP3A)	Lenacapavir: AUC:↑ 41% C : ↔ max	Non è necessario alcun aggiustamento della dose di lenacapavir.
Itraconazolo Ketaconazolo	Interazione non studiata. La concentrazione plasmatica di lenacapavir può essere aumentata in caso di co-somministrazione con itraconazolo o ketoconazolo.
ANTAGONISTI DEI RECETTORI H2
Famotidinaa,b (40 mg una volta al giorno, 2 ore prima di lenacapavir)	Famotidina: AUC:↑ 28% C : ↔ max	Non è necessario alcun aggiustamento della dose di famotidina.

Medicinale per area terapeutica	Effetti sulle concentrazioni. Variazione percentuale media di AUC, Cmax	Raccomandazione relativa alla co-somministrazione con lenacapavir
CONTRACCETTIVI ORALI O A LUNGA DURATA D’AZIONE
Contraccettivi a lunga durata d’azione: Medrossiprogesterone acetato Etonogestrel Noretisterone enantato	I dati osservati non indicano modifiche clinicamente rilevanti nell’esposizione ai contraccettivi a lunga durata d’azione.	Non è necessario alcun aggiustamento della dose per i contraccettivi orali o a lunga durata d’azione.
Contraccettivi orali: Etinilestradiolo Progestinici	Interazione non studiata. Le concentrazioni plasmatiche dei contraccettivi orali possono essere aumentate in caso di co-somministrazione con lenacapavir.
ORMONI DI AFFERMAZIONE DI GENERE (femminilizzanti o mascolinizzanti)
Estradiolo Testosterone	I dati osservati non indicano modifiche clinicamente rilevanti nell’esposizione all’estradiolo e al testosterone.	Non è necessario alcun aggiustamento della dose di queste terapie ormonali.
Anti-androgeni Progestogeni	Interazione non studiata. Le concentrazioni plasmatiche di questi medicinali possono essere aumentate in caso di co-somministrazione con lenacapavir.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Soggetti in età fertile

Se una persona pianifica una gravidanza, è opportuno discutere i benefici e i rischi dell’inizio o della prosecuzione dell’assunzione di Yeytuo durante la gravidanza.

Gravidanza

Gli studi sugli animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti per quanto riguarda la tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3).

La somministrazione di Yeytuo durante la gravidanza può essere presa in considerazione se il beneficio atteso supera il potenziale rischio per il feto. Allattamento

Yeytuo può essere preso in considerazione durante l’allattamento se il beneficio atteso supera il potenziale rischio per il lattante.

Fertilità

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Yeytuo non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.

4.8 Effetti indesiderati

Negli studi PURPOSE 1 e PURPOSE 2, non sono state identificate reazioni avverse a lenacapavir assunto per via orale negli adulti o negli adolescenti.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

4.9 Sovradosaggio

In caso di sovradosaggio è necessario monitorare il soggetto per rilevare eventuali segni o sintomi di reazioni avverse. Il trattamento di un sovradosaggio di Yeytuo consiste in misure di supporto generali, comprendenti il monitoraggio dei segni vitali e l’osservazione delle condizioni cliniche del soggetto. Poiché lenacapavir si lega in gran parte alle proteine, è improbabile che venga eliminato in maniera significativa con la dialisi.

5. PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Antivirali per uso sistemico, altri antivirali, codice ATC: J05AX31

Meccanismo d’azione

Lenacapavir ha mostrato attività antivirale nella coltura cellulare nei confronti di tutti i gruppi HIV-1 (M, N, O), compresi i sottotipi A, A1, AE, AG, B, BF, C, D, E, F, G e H.

Lenacapavir ha mostrato un’attività da 15 a 25 volte inferiore nei confronti degli isolati di HIV-2 rispetto agli isolati di HIV-1.

Resistenza

Effetti sull’elettrocardiogramma

In uno studio del QT/QTc con disegno parallelo, lenacapavir non ha avuto effetti clinicamente rilevanti sull’intervallo QTcF. A esposizioni di lenacapavir sovraterapeutiche (16 volte superiori alle esposizioni terapeutiche di lenacapavir), l’aumento medio previsto (limite superiore dell’intervallo di confidenza al 90%) dell’intervallo QTcF è stato di 2,6 (4,8) msec e non è stata rilevata alcuna associazione (p = 0,36) tra le concentrazioni plasmatiche di lenacapavir osservate e la variazione del QTcF. Dati clinici L’efficacia e la sicurezza di lenacapavir nel prevenire l’acquisizione dell’HIV-1 sono state valutate in due studi multinazionali randomizzati, in doppio cieco, con controllo attivo (PURPOSE 1 e PURPOSE 2).

PURPOSE 1 Questo studio è stato condotto su donne cisgender sessualmente attive. Le partecipanti sono state randomizzate a ricevere lenacapavir secondo lo schema posologico raccomandato (vedere Tabella 1, paragrafo 4.2 del riassunto delle caratteristiche del prodotto di Yeytuo soluzione iniettabile; n = 2 134), emtricitabina/tenofovir alafenamide una volta al giorno (FTC/TAF) (n = 2 136) o emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato una volta al giorno (FTC/TDF) (n = 1 068) in un rapporto 2:2:1.

Tabella 3: Esiti complessivi in relazione all’infezione da HIV-1 nello studio PURPOSE 1

	Lenacapavir n = 2 134	FTC/TDF n = 1 068	Rapporto tra tassi (IC al 95%)
Anni-persona	1 939	949	–
Infezioni da HIV-1 (tasso di incidenza per 100 anni-persona)	0 (0,00)	16 (1,69)	Lenacapavir/ FTC/TDF: 0,000 (0,000; 0,101) p < 0,0001

IC = intervallo di confidenza

PURPOSE 2 Questo studio è stato condotto su uomini cisgender sessualmente attivi, donne transgender, uomini transgender e individui di genere non binario. I partecipanti sono stati randomizzati a ricevere lenacapavir secondo lo schema posologico raccomandato (vedere Tabella 1, paragrafo 4.2 del riassunto delle caratteristiche del prodotto di Yeytuo soluzione iniettabile; n = 2 179) o FTC/TDF una volta al giorno (n = 1 086) in un rapporto 2:1.

L’efficacia di lenacapavir è stata stabilita confrontando l’incidenza dell’HIV-1 nel gruppo trattato con lenacapavir con quella nel gruppo trattato con FTC/TDF. Sono state osservate infezioni da HIV-1 incidenti in 2 (0,1%) partecipanti del gruppo trattato con lenacapavir rispetto a 9 (0,8%) partecipanti del gruppo FTC/TDF. Lenacapavir ha dimostrato superiorità con una riduzione dell’89% rispetto a FTC/TDF (Tabella 4). Le infezioni da HIV-1 nei due partecipanti che hanno ricevuto lenacapavir sono state diagnosticate utilizzando test sierologici standard per l’HIV. Tabella 4: Esiti complessivi in relazione all’infezione da HIV-1 nello studio PURPOSE 2

	Lenacapavir n = 2 179	FTC/TDF n = 1 086	Rapporto tra tassi (IC al 95%)
Anni-persona	1 938	967	–
Infezioni da HIV-1 (tasso di incidenza per 100 anni-persona)	2 (0,1)	9 (0,93)	Lenacapavir/ FTC/TDF: 0,111 (0,024; 0,513) p = 0,00245

IC = intervallo di confidenza

Popolazione pediatrica

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Assorbimento

Parametri farmacocinetici Le stime dei parametri farmacocinetici della popolazione di lenacapavir in seguito a somministrazione orale e sottocutanea a partecipanti adulti e adolescenti (con peso corporeo di almeno 35 kg) sono riportate nella Tabella 5. Esposizioni simili si ottengono quando lenacapavir viene somministrato per via sottocutanea nell’addome o nella coscia. Tabella 5: Parametri farmacocinetici di lenacapavir in seguito a somministrazione orale e sottocutanea a partecipanti adulti e adolescenti che ricevono Yeytuo

Media parametro (%CV)a,b	Dal giorno 1 alla fine della settimana 26	Stato stazionario
AUC tau (h•ng/mL)	188 112 (41,0)	257 332 (38,7)
C max (ng/mL)	73,8 (55,6)	82,5 (48,4)
C trough (ng/mL)	27,0 (58,3)	37,0 (60,7)

Distribuzione

Biotrasformazione

Dopo una singola dose endovenosa di lenacapavir radiomarcato in soggetti sani, il 76% della radioattività totale è stato recuperato nelle feci e < 1% nelle urine. Lenacapavir immodificato era la frazione predominante nel plasma (69%) e nelle feci (33%). Il metabolismo ha rivestito un ruolo minore nell’eliminazione di lenacapavir. Lenacapavir è stato metabolizzato mediante ossidazione, N-dealchilazione, idrogenazione, idrolisi delle ammidi, glucoronidazione, coniugazione degli esosi, coniugazione dei pentosi e coniugazione del glutatione, principalmente attraverso il CYP3A e l’UGT1A1. Nessun metabolita singolo circolante rappresentava > 10% dell’esposizione plasmatica correlata al farmaco.

Eliminazione

Linearità/Non linearità

La farmacocinetica a dosi singole di lenacapavir in seguito a somministrazione orale è non lineare e meno che proporzionale alla dose nell’intervallo di dosi da 50 a 1 800 mg.

La farmacocinetica a dosi singole di lenacapavir dopo iniezione sottocutanea (309 mg/mL) è proporzionale alla dose nell’intervallo di dosi da 309 a 927 mg.

Altre popolazioni speciali

5.3 Dati preclinici di sicurezza

Lenacapavir non è risultato mutageno o clastogenico nei test convenzionali di genotossicità.

corrispondenti a un’incidenza < 1% delle sedi di iniezione totali negli animali alla dose elevata.

6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

6.1 Elenco degli eccipienti

Nucleo della compressa

Mannitolo (E421) Cellulosa microcristallina (E460) Croscarmellosa sodica (E468) Copovidone Magnesio stearato (E572) Polossamero

Film di rivestimento

Polivinile alcool (E1203) Titanio diossido (E171) Macrogol (E1521) Talco (E553b) Ferro ossido giallo (E172) Ferro ossido nero (E172) Ferro ossido rosso (E172)

6.2 Incompatibilità

Non pertinente.

6.3 Periodo di validità

3 anni

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna temperatura particolare di conservazione. Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dall’umidità.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Le compresse di Yeytuo sono confezionate in flaconi bianchi in polietilene ad alta densità (HDPE) contenenti spirale in poliestere e gel di silice come essiccante. Ogni flacone è chiuso con un tappo a vite in polipropilene bianco, a filettatura continua, a prova di bambino, con un rivestimento in alluminio sigillato a induzione. Confezione da 4 compresse. 6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

Gilead Sciences Ireland UC Carrigtohill County Cork, T45 DP77 Ireland

8. NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

EU/1/25/1976/001

9. DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL’AUTORIZZAZIONE

10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO

Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’Agenzia europea per i medicinali, https://www.ema.europa.eu.