Zemplar
Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto
Zemplar: ultimo aggiornamento pagina: (Fonte: A.I.FA.)
Se sei un paziente, consulta anche il Foglietto Illustrativo (Bugiardino) di Zemplar capsule molli
01.0 Denominazione del medicinale
Zemplar 1 microgrammo capsule molli Zemplar 2 microgrammi capsule molli
02.0 Composizione qualitativa e quantitativa
Ogni capsula di Zemplar 1 microgrammo contiene 1 microgrammo di paracalcitolo. Ogni capsula di Zemplar 2 microgrammi contiene 2 microgrammi di paracalcitolo.
Eccipiente con effetti noti: Ogni capsula di Zemplar 1 microgrammo contiene 0,71 mg di etanolo. Ogni capsula di Zemplar 2 microgrammi contiene 1,42 mg di etanolo.
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
03.0 Forma farmaceutica
Capsule molli Capsula da 1 microgrammo: capsula molle ovale, grigia contrassegnata dalla sigla ZA Capsula da 2 microgrammi: capsula molle ovale, di colore arancione-bruno contrassegnata dalla sigla ZF
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
Zemplar è indicato per la prevenzione ed il trattamento dell’iperparatiroidismo secondario in pazienti adulti e pediatrici di età compresa tra i 10 e i 16 anni associato a malattia renale cronica negli Stadi 3 e 4.
Zemplar è indicato per la prevenzione ed il trattamento dell’iperparatiroidismo secondario in pazienti adulti associato a malattia renale cronica di stadio 5 in pazienti sottoposti ad emodialisi o a dialisi peritoneale.
04.2 Posologia e modo di somministrazione
Posologia
Insufficienza Renale Cronica (CKD) Stadi 3 e 4
Zemplar deve essere somministrato una volta al giorno, giornalmente oppure tre volte a settimana, a giorni alterni.
Dosaggio iniziale
La dose iniziale deve essere calcolata tenendo conto dei livelli basali di iPTH.
Tabella 1. Dosaggio Iniziale
| Livello Basale di iPTH | Dose Giornaliera | Dose da assumere Tre Volte a Settimana2 |
|---|---|---|
| ≤500 pg/ml (56 pmol/l) | 1 microgrammo | 2 microgrammi |
| >500 pg/ml (56 pmol/l) | 2 microgrammi | 4 microgrammi |
* Da somministrare a giorni alterni. Tale frequenza non va superata.
Aggiustamento della dose
La dose deve essere determinata individualmente in base ai livelli sierici o plasmatici di iPTH, monitorando calcemia e fosfatemia sieriche. La Tabella 2 propone un esempio di approccio consigliato per l’aggiustamento della dose.
Tabella 2. Aggiustamento della dose
| Livello di iPTH rispetto al Basale | Aggiustamento della Dose ad Intervalli di 2 – 4 Settimane | ||
|---|---|---|---|
| Dose Giornaliera |
Dose Tre Volte a Settimana1 |
||
| Uguale o in aumento |
Aumentare 1 microgrammo |
Aumentare 2 microgrammi |
|
| Diminuito di <30% | |||
| Diminuito di ≥30%, ≤60% | Lasciare invariato | Lasciare invariato | |
| Diminuito di >60% | Diminuire21 microgrammo | Diminuire22 microgrammi | |
| iPTH <60 pg/ml (7 pmol/l) | |||
1 Da somministrare a giorni alterni. Tale frequenza non va superata.
2 Se è necessaria una riduzione della dose e il paziente sta già assumendo la dose più bassa di farmaco in regime giornaliero o di tre volte a settimana, può essere diminuita la frequenza della dose.
Dopo aver iniziato la terapia e nel corso dei periodi di aggiustamento della dose, si deve procedere a monitorare attentamente i livelli di calcio sierico. Se si osserva un’ipercalcemia o un prodotto calcio- fosfato persistentemente elevato, superiore a 55 mg2/dl2 (4,4 mmol2 /l2), si deve ridurre la dose o sospendere la somministrazione dei chelanti del fosforo a base di calcio. In alternativa, si può ridurre o interrompere temporaneamente la somministrazione di Zemplar. Se la terapia viene sospesa, la somministrazione del farmaco deve essere nuovamente iniziata ad una dose più bassa, quando la calcemia ed il prodotto calcio-fosfato si saranno normalizzati.
Insufficienza Renale Cronica (CKD) Stadio 5
Zemplar va somministrato tre volte a settimana, a giorni alterni.
Dosaggio iniziale
La dose iniziale di Zemplar in microgrammi deve essere calcolata in base ai livelli basali di iPTH (pg/ml)/60 [(pmol/l)/7] fino ad una dose massima iniziale di 32 microgrammi.
Aggiustamento della dose
La dose successiva dovrebbe essere determinata individualmente e dovrebbe essere basata sui livelli sierici di iPTH, calcio e fosforo. Un aggiustamento consigliato della dose di paracalcitolo in capsule si basa sulla formula seguente: Aggiustamento della dose
(microgrammi) = livello più recente di iPTH (pg/ml)
60 OPPURE
Aggiustamento della dose
(microgrammi) = livello più recente di iPTH (pmol/l)
7 Dopo aver iniziato la terapia, durante il periodo di aggiustamento della dose ed in concomitanza con la somministrazione di potenti inibitori del P450 3A, si deve procedere ad un attento monitoraggio dei livelli sierici di calcio e fosforo. Se si nota la presenza di ipercalcemia o di un elevato prodotto Ca x P e se il paziente è sottoposto a terapia con un chelante del fosforo a base di calcio, si può procedere ad una riduzione della dose del chelante o se ne deve sospendere la somministrazione, oppure il paziente può passare ad un chelante del fosforo non a base di calcio.
Se la calcemia risulta >11,0 mg/dl (2,8 mmol/l) o il prodotto Ca x P >70 mg2/dl2 (5,6 mmol2/l2), o iPTH ≤150 pg/ml, la dose deve essere diminuita di 2 – 4 microgrammi rispetto a quella calcolata in base al livello più recente di iPTH/60 (pg/ml) [iPTH/7 (pmol/l)]. Nel caso in cui si renda necessario un ulteriore aggiustamento della dose, la somministrazione del paracalcitolo in capsule deve essere ridotta o interrotta fino a quando tali parametri non si saranno normalizzati.
A mano a mano che il livello di iPTH si avvicina all’intervallo dei valori di riferimento (150-300 pg/ml), possono essere necessari piccoli aggiustamenti individualizzati della dose per raggiungere un livello di iPTH stabile. In situazioni in cui il monitoraggio dei livelli di iPTH, Ca o P viene effettuato meno frequentemente di una volta a settimana, può essere utilizzato un rapporto dose iniziale/aggiustamento della dose più modesto.
Popolazioni speciali
Compromissione epatica:
Nei pazienti affetti da compromissione epatica di grado da lieve a moderato, non è necessario procedere ad un aggiustamento della dose.
Non esiste alcuna esperienza con i pazienti affetti da compromissione epatica severa (vedere paragrafo 5.2).
Trapianto renale:
I pazienti sottoposti a trapianto renale con CKD Stadio 3 e 4 e iperparatiroidismo secondario non sono stati oggetto di studio durante i trial clinici di fase 3. In base agli studi pubblicati, la dose iniziale e l’algoritmo di aggiustamento della dose per i pazienti che hanno subito un trapianto renale con CKD Stadio 3 e 4 e iperparatiroidismo secondario sono uguali a quelli dei pazienti con CKD nativa Stadio 3 e 4 e iperparatiroidismo secondario. I livelli sierici di calcio e fosforo devono essere monitorati attentamente dopo l’inizio, durante il periodo di aggiustamento della dose e durante la co- somministrazione di forti inibitori del citocromo P450 3A.
Popolazione pediatrica:
La sicurezza e l’efficacia di Zemplar capsule nei bambini fino ai 10 anni di età non sono state ancora stabilite.
Insufficienza Renale Cronica (CKD) Stadi 3 e 4 (età compresa tra 10 e 16 anni)
Dosaggio Iniziale
La dose iniziale raccomandata di paracalcitolo capsule è 1 microgrammo tre volte a settimana da somministrare a giorni alterni, tale frequenza non va superata.
Aggiustamento della dose
La dose dovrebbe essere personalizzata, ossia determinata individualmente e dovrebbe essere basata sui livelli di iPTH, e sui livelli sierici di calcio e fosforo tali da mantenere il livello di iPTH compreso tra 35 e 69 pg/ml (Stadio 3) o 70 e 110 pg/ml (Stadio 4).
La dose di paracalcitolo può essere aumentata con incrementi di 1 microgrammo ogni 4 settimane, mantenendo il regime di tre volte a settimana. In qualsiasi momento, la dose può essere ridotta di 1 microgrammo o può essere mantenuta invariata se il paziente sta ricevendo una dose di 1 microgrammo. Se il paziente richiede la riduzione della dose mentre riceve 1 microgrammo tre volte a settimana, l’assunzione di paricalcitolo può essere interrotta, riprendendo l’assunzione quando opportuno. La dose massima somministrata nello studio clinico era di 7 microgrammi per dose.
Insufficienza Renale Cronica (CKD) Stadio 5
L’efficacia di Zemplar in bambini con Insufficienza Renale Cronica (CKD) allo Stadio 5 non è stata stabilita.
Anziani:
Tra pazienti anziani (65 – 75 anni) e pazienti più giovani non sono state osservate differenze complessive in termini di sicurezza ed efficacia, ma non può essere esclusa la possibilità che alcuni individui più anziani siano maggiormente sensibili.
Modo di somministrazione
Zemplar può essere assunto con o senza cibo.
04.3 Controindicazioni
Il Paracalcitolo non deve essere prescritto a pazienti che presentano una comprovata tossicità alla vitamina D, ipercalcemia, o ipersensibilità al paracalcitolo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso
L’eccessiva soppressione della secrezione di paratormone può indurre un innalzamento dei livelli sierici di calcio e può determinare l’insorgenza di malattia ossea a basso turnover. Per poter ottenere endpoint fisiologici adeguati, è necessario effettuare un attento monitoraggio dei pazienti ed eseguire un aggiustamento individuale della dose.
Se si sviluppa un’ipercalcemia significativa dal punto di vista clinico ed il paziente è sottoposto a terapia con un chelante del fosforo a base di calcio, si deve ridurre la dose di tale chelante o si deve interrompere la somministrazione.
L’ipercalcemia cronica può essere associata a calcificazione vascolare generalizzata e ad altre calcificazioni dei tessuti molli.
I prodotti medicinali a base di fosfato o vitamina D non devono essere assunti in concomitanza al paracalcitolo a causa di un aumentato rischio di ipercalcemia e di un incremento del prodotto Ca x P (vedere paragrafo 4.5).
La tossicità indotta da digitale è potenziata dalla presenza di ipercalcemia imputabile a qualsiasi causa, quindi si deve usare la massima cautela quando la digitale viene prescritta in concomitanza al paracalcitolo (vedere paragrafo 4.5).
Nei pazienti in predialisi, il paracalcitolo, come altri attivatori del recettore della vitamina D, può determinare un aumento della creatinina sierica (e di conseguenza diminuire la velocità di filtrazione glomerulare media GFR [eGFR]) senza alterare la reale velocità di filtrazione glomerulare (GFR).
Massima cautela deve essere usata se il paracalcitolo viene somministrato in concomitanza di ketoconazolo (vedere paragrafo 4.5).
Avvertenza Speciale sugli Eccipienti:
Questa specialità medicinale contiene un esiguo quantitativo di etanolo (alcol), inferiore a 100 mg per ogni capsula da 1 microgrammo e da 2 microgrammi. Tale quantitativo può essere dannoso nei soggetti affetti da alcoolismo (fare riferimento ai paragrafi 2 e 4.2). Da prendere in considerazione nelle donne in stato di gravidanza o in fase di allattamento, nei bambini e nei gruppi ad alto rischio come i pazienti affetti da epatopatia o epilessia.
04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione
È noto che il ketoconazolo è un inibitore non specifico di vari enzimi del citocromo P450. I dati disponibili in vivo ed in vitro suggeriscono che il ketoconazolo può interagire con gli enzimi responsabili del metabolismo del paracalcitolo e degli altri analoghi della vitamina D. Deve essere usata la massima cautela, quando si somministra il paracalcitolo in concomitanza a ketoconazolo. In soggetti sani è stato studiato l’effetto di dosi multiple di ketoconazolo somministrato a dosi pari a 200 mg, due volte al giorno (BID) per 5 giorni, sulla farmacocinetica delle capsule del paracalcitolo. In presenza di ketoconazolo la Cmax del paracalcitolo è risultata influenzata solo in misura trascurabile, ma l’AUC0-
è quasi raddoppiata. L’emivita media del paracalcitolo è risultata pari a 17,0 ore in presenza di ketoconazolo, rispetto all’emivita di 9,8 ore registrata quando il paracalcitolo è stato somministrato in monoterapia (vedere PRECAUZIONI paragrafo 4.4). I risultati di questo studio indicano che in seguito a somministrazione di paracalcitolo per via orale o endovenosa, è improbabile che l’ampliamento massimo dell’AUCINF del paracalcitolo, dovuto all’interazione farmacologica con il ketoconazolo, possa essere superiore al doppio.
Non sono stati eseguiti studi specifici di interazione. La tossicità indotta dalla digitale risulta potenziata dalla ipercalcemia imputabile a qualsiasi causa, quindi si deve usare la massima cautela in caso di prescrizione della digitale in concomitanza con il paracalcitolo.
I prodotti medicinali a base di fosfato o vitamina D-correlati non devono essere assunti in concomitanza al paracalcitolo a causa dell’ aumento del rischio di ipercalcemia e di un incremento del prodotto Ca x P (vedere paragrafo 4.4).
Alte dosi di preparazioni a base di calcio o di diuretici tiazidici possono aumentare il rischio di ipercalcemia.
I preparati contenenti magnesio (ad esempio gli antiacidi) non devono essere assunti in concomitanza ai preparati a base di vitamina D poichè si può manifestare ipermagnesiemia.
I preparati contenenti alluminio (ad esempio antiacidi, chelanti del fosforo) non devono essere somministrati in concomitanza a medicinali a base di vitamina D in terapia cronica, in quanto si può verificare un aumento dei livelli ematici di alluminio e può manifestarsi tossicità ossea da alluminio.
I medicinali che riducono l’assorbimento intestinale di vitamine liposolubili, come la colestiramina, possono interferire con l’assorbimento di Zemplar capsule.
04.6 Gravidanza e allattamento
Non esistono dati adeguati sull’uso del paracalcitolo in donne in gravidanza. Gli studi sugli animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Il rischio potenziale nell’uomo non è noto. Di conseguenza, in gravidanza il paracalcitolo non deve essere utilizzato a meno che non risulti assolutamente necessario.
Allattamento
Non è noto se il paracalcitolo sia escreto nel latte materno. Studi su animali hanno dimostrato che il paracalcitolo o i suoi metaboliti vengono escreti in piccole quantità nel latte materno. La decisione relativa al proseguimento o all’interruzione dell’allattamento o al proseguimento o all’interruzione della terapia a base di Zemplar dovrebbe essere valutata in considerazione del beneficio che l’allattamento apporta al lattante e del beneficio che la terapia a base di Zemplar apporta alla madre.
04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
Zemplar altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.
04.8 Effetti indesiderati
Riassunto del profilo di sicurezza
La sicurezza delle capsule di paracalcitolo è stata valutata in tre studi clinici multicentrici, in doppio cieco, controllati verso placebo, della durata di 24 settimane che hanno coinvolto 220 pazienti adulti affetti da CKD, Stadi 3 e 4 e in uno studio clinico multicentrico, in doppio cieco, controllato verso placebo, della durata di 12 settimane che ha coinvolto 88 pazienti adulti affetti da CKD, Stadio 5. In aggiunta, sono disponibili dati di esperienza post-marketing con paracalcitolo capsule derivanti da tre ulteriori studi e dati di esperienza in pazienti pediatrici da due studi. Le reazioni avverse più frequentemente riportate nei pazienti in trattamento con paracalcitolo sono state l’ipercalcemia e l’aumento del prodotto calcio fosfato.
Negli studi clinici relativi agli stadi 3/4 e allo stadio 5, l’incidenza di ipercalcemia è stata Zemplar (3/167, 2%) verso placebo (0/137, 0%) e l’aumento del prodotto calcio fosfato è stato Zemplar (19/167, 11%) verso placebo (8/137, 6%).
Elenco tabulato delle reazioni avverse
Tutte le reazioni avverse correlate a Zemplar capsule sono elencate nella Tabella 3 secondo la convenzione MedDRA per Sistemi e Organi, Termine Preferito e in base alla frequenza. Le frequenze sono definite come segue: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1.000, <1/100), raro (≥1/10.000, <1/1.000) o molto raro (<1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).
Tabella 3: Reazioni Avverse Osservate con Zemplar Capsule nel Corso delle Sperimentazioni Cliniche e dall’Esperienza Post-Marketing.
|
Classificazione per Sistemi e Organi |
Frequenza* | Reazione Avversa |
|---|---|---|
| Infezioni ed infestazioni | Non comune | Infezione polmonare |
| Disturbi del sistema immunitario | Non comune | Ipersensibilità |
| Non nota* |
Angioedema, edema della laringe |
|
| Patologie endocrine | Non comune | Ipoparatiroidismo |
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione | Comune | Ipercalcemia, iperfosfatemia |
| Non comune | Appetito ridotto, ipocalcemia | |
| Patologie del sistema nervoso | Non comune | Capogiro, disgeusia, mal di testa |
| Patologie cardiache | Non comune | Palpitazioni |
| Patologie gastrointestinali | Non comune |
Fastidio addominale, dolore addominale superiore, costipazione, diarrea, bocca secca, malattia da reflusso gastroesofageo, nausea, vomito |
|
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo |
Non comune |
Acne, prurito, eruzione cutanea, orticaria |
|
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo |
Non comune | Spasmi muscolari, mialgia |
|
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella |
Non comune | Dolorabilità mammaria |
|
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione |
Non comune | Astenia, malessere, edema periferico, dolore |
| Esami diagnostici | Comune | Aumento del prodotto Calcio- Fosforo |
| Non comune |
Creatina ematica aumentata5, Enzima epatico anormale |
*La frequenza delle reazioni avverse che derivano dall’esperienza post-marketing non può essere stimata ed è stata riportata come ‘Non nota’.
†Questa reazione avversa è stata osservata in studi condotti su pazienti in predialisi (vedere anche paragrafo 4.4).
Popolazione pediatrica
La natura del profilo di sicurezza nei bambini di età pari o superiore a 10 anni è simile a quello osservato negli adulti. Le reazioni avverse al paracalcitolo sono state ipercalcemia (4/47, 9%), iperfosfatemia (2/47, 4%), mal di testa (1/47, 2%) e nausea (1/47, 2%).
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni- avverse.
04.9 Sovradosaggio
La somministrazione eccessiva di Zemplar capsule può causare ipercalcemia, ipercalciuria, iperfosfatemia ed un’eccessiva soppressione del paratormone. L’assunzione elevata di calcio e fosfato in concomitanza con le capsule di Zemplar può indurre simili alterazioni.
Il trattamento dei pazienti con un’ipercalcemia significativa dal punto di vista clinico consiste nell’immediata riduzione della dose o nella sospensione della terapia a base di paracalcitolo e prevede l’istituzione di una dieta a basso contenuto di calcio, la sospensione dell’assunzione di integratori contenenti calcio, la mobilizzazione del paziente, il monitoraggio degli squilibri elettrolitici e dei liquidi, la valutazione delle alterazioni del tracciato elettrocardiografico (critico nei pazienti sottoposti a terapia a base di digitalici) e l’emodialisi o la dialisi peritoneale con dializzato privo di calcio, in base a quanto ritenuto opportuno.
I segni ed i sintomi dell’intossicazione da vitamina D associati all’ipercalcemia includono: Segni e sintomi precoci: astenia, mal di testa, sonnolenza, nausea, vomito, bocca secca, stipsi, mialgia, osteoalgia, gusto metallico.
Segni e sintomi tardivi: anoressia, calo ponderale, congiuntivite (calcificata), pancreatite, fotofobia, rinorrea, prurito, ipertermia, calo della libido, aumento dell’azoto ureico ematico, ipercolesterolemia, aumento delle transaminasi, calcificazione ectopica, ipertensione, aritmie cardiache, sonnolenza, morte e raramente psicosi conclamata.
I livelli sierici di calcio devono essere monitorati frequentemente fino a quando non si saranno normalizzati.
Il paracalcitolo non viene eliminato in misura significativa per mezzo della dialisi.
05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
05.1 Proprietà farmacodinamiche
Categoria farmaco-terapeutica: Agenti antiparatiroidei, codice ATC: H05BX02 Meccanismo d’Azione Il paracalcitolo è un analogo sintetico, biologicamente attivo, della vitamina D, in particolare del calcitriolo, con modifiche sulla catena laterale (D2) e sull’anello A (19-nor). A differenza del calcitriolo, il paracalcitolo è un attivatore selettivo del recettore della vitamina D (VDR). Il paracalcitolo stimola selettivamente i recettori della vitamina D a livello delle ghiandole paratiroidee senza provocare l’aumento dei recettori della vitamina D a livello intestinale e risulta meno attivo sul riassorbimento osseo. Il paracalcitolo stimola, inoltre, i recettori calcio-sensibili presenti a livello delle ghiandole paratiroidee. Di conseguenza, il paracalcitolo riduce i livelli di paratormone (PTH) inibendo la proliferazione delle paratiroidi e diminuendo la sintesi e la secrezione di PHT, con un impatto minimo sui livelli di calcio e fosforo; il paracalcitolo può agire direttamente sulle cellule ossee per preservare il volume osseo e migliorare le superfici di mineralizzazione. La correzione dei livelli alterati di paratormone, unitamente alla normalizzazione dell’omeostasi del calcio e del fosforo, può prevenire o curare la malattia ossea metabolica associata ad insufficienza renale cronica.
Efficacia Clinica
Insufficienza Renale Cronica Stadio 3 e 4
Studi Pilota in Pazienti Adulti
L’endpoint primario relativo all’efficacia di almeno due riduzioni consecutive >30 % rispetto al livello di iPTH basale è stato raggiunto dal 91% dei pazienti trattati con capsule di paracalcitolo e dal 13% dei pazienti trattati con placebo (p<0,001). La fosfatasi alcalina osso-specifica sierica e l’osteocalcina sierica sono risultate significativamente ridotte (p<0,001) nei pazienti trattati con capsule di paracalcitolo rispetto a quelli trattati con placebo, e ciò risulta associato alla correzione dell’elevato turnover osseo dovuto all’iperparatiroidismo secondario. Non è stato osservato alcun deterioramento dei parametri della funzionalità renale, del tasso di filtrazione glomerulare stimato (attraverso la formula MDRD) e della creatinina sierica nei pazienti trattati con capsule di paracalcitolo rispetto ai pazienti trattati con placebo. In un numero significativamente maggiore di pazienti trattati con capsule di paracalcitolo si è verificata una riduzione della proteinuria, come rilevato in base alle misurazioni effettuate con metodo semiquantitativo (dipstick), rispetto ai pazienti trattati con placebo.
Popolazione pediatrica
La sicurezza e l’efficacia di paracalcitolo in capsule sono state valutate in uno studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato verso placebo, della durata di 12 settimane su pazienti pediatrici con età compresa tra 10 e 16 anni affetti da Insufficienza Renale Cronica agli Stadi 3 e 4. Durante la fase in cieco dello studio un totale di 18 pazienti hanno ricevuto le capsule di paracalcitolo e 18 pazienti hanno ricevuto il placebo. L’età media dei pazienti era di 13,6 anni, il 69% era di sesso maschile, l’86% era caucasico e l’8% era asiatico. Il settantadue percento (72%) dei pazienti trattati con paracalcitolo e l’89% dei pazienti trattati con placebo ha completato il periodo di trattamento in cieco di 12 settimane.
La dose iniziale di paracalcitolo in capsule era 1 microgrammo tre volte a settimana. I livelli di iPTH, di calcio e di fosforo sono stati monitorati ogni 2-4 settimane con l’obiettivo di mantenere i livelli entro i limiti target per la KDOQI agli Stadi 3 e 4. A partire dalla quarta settimana di trattamento le dosi si potevano aumentare con incrementi di 1 microgrammo ogni 4 settimane sulla base delle valutazioni di sicurezza e dei parametri ematochimici. In qualsiasi momento e quando appropriato, la dose poteva essere ridotta di 1 microgrammo o mantenuta invariata nei casi in cui il paziente stesse ricevendo una dose di 1 microgrammo. La dose massima consentita è stata di 3 microgrammi tre volte a settimana.
Dopo la fase in cieco di 12 settimane, 13 pazienti sono stati trattati con capsule di paracalcitolo in aperto e 16 pazienti con placebo. Sebbene la dose massima consentita fosse di 16 microgrammi tre volte a settimana, la dose massima somministrata è stata di 7 microgrammi tre volte a settimana.
L’endpoint primario di efficacia è stato la percentuale di pazienti allo stadio 3 e 4 nei quali i livelli di iPTH ha raggiunto due riduzioni consecutive ≥ 30% rispetto al basale. Si è valutato anche il livello finale di iPTH entro i limiti KDOQI stabiliti. I risultati sono riportati in Tabella 4.
Tabella 4. Variazioni dei livelli di iPTH rispetto al basale nello Studio Pediatrico in CKD Stadio 3 e 4
| Fase/Trattamento |
Due riduzioni consecutive ≥30% rispetto al livello basale di iPTH |
Livello Finale di iPTH nei limiti target KDOQI* |
|---|---|---|
| Fase in cieco | ||
| Placebo | 0/18 (0%) | 2/18 (11,1%) |
| Paricalcitolo | 5/18 (27,8%)** | 6/18 (33,3%)*** |
| Fase in aperto | ||
|---|---|---|
| Placebo verso Paricalcitolo | 7/16 (43,8%) | 6/16 (37,5%) |
| Paricalcitolo verso Paricalcitolo | 5/13 (38,5%) | 2/13 (15,4%) |
|
* Insufficienza Renale Cronica stadio 3: da 35 a 69pg/ml; Insufficienza Renale Cronica stadio 4: da 70 a 110pg/ml. ** p < 0,05 rispetto al placebo *** p = 0,128 rispetto al placebo |
||
Durante la fase in cieco, la differenza inter-gruppo della variazione media ad ogni visita di follow-up rispetto al livello basale di iPTH è stata statisticamente significativa (p <0,05). Allo stesso modo, la differenza inter-gruppo della variazione percentuale media ad ogni visita di follow-up rispetto al livello basale è stata statisticamente significativa (p <0,05). Nessuna delle altre analisi secondarie di efficacia ha mostrato una differenza statisticamente inter-gruppo.
Insufficienza Renale Cronica Stadio 5
Studio Pilota in Pazienti Adulti
L’endpoint primario relativo all’efficacia del farmaco di almeno due riduzioni consecutive >30 % rispetto al livello di iPTH basale è stato raggiunto dall’88% dei pazienti trattati con capsule di paracalcitolo e dal 13% dei pazienti trattati con placebo (p <0,001).
Dati clinici raccolti in popolazione pediatrica con Zemplar soluzione iniettabile (per via endovenosa, IV) La sicurezza e l’efficacia di Zemplar soluzione iniettabile sono state esaminate in uno studio di 12 settimane randomizzato, in doppio cieco, controllato verso placebo, su 29 pazienti pediatrici, di età compresa tra i 5 ed i 19 anni affetti da insufficienza renale cronica allo stadio terminale sottoposti ad emodialisi. I sei pazienti più piccoli trattati con Zemplar soluzione iniettabile nel corso dello studio avevano un’età compresa tra i 5 ed i 12 anni. La dose iniziale di Zemplar soluzione iniettabile è stata di 0,04 microgrammi/kg 3 volte a settimana, se il livello sierico basale di iPTH era <500 pg/ml, o di 0,08 microgrammi/kg 3 volte a settimana, se il livello sierico basale di iPTH era ≥500 pg/ml, rispettivamente. La dose di Zemplar soluzione iniettabile è stata aggiustata con incrementi pari a 0,04 microgrammi/kg in base ai livelli sierici di iPTH, di calcio, e di prodotto Ca x P. Il 67% dei pazienti trattati con Zemplar soluzione iniettabile ed il 14% dei pazienti trattati con placebo hanno completato lo studio. Nel 60% dei soggetti appartenenti al gruppo trattato con Zemplar soluzione iniettabile, sono state riscontrate 2 riduzioni consecutive del 30% del livello sierico di iPTH rispetto al basale, paragonato al 21% dei pazienti appartenenti al gruppo trattato con placebo. Nel 71% dei pazienti appartenenti al gruppo trattato con placebo, è stato necessario interrompere lo studio a causa di aumenti eccessivi dei livelli di iPTH. Nessun soggetto nè nel gruppo trattato con Zemplar soluzione iniettabile nè nel gruppo placebo, ha sviluppato ipercalcemia. Non sono disponibili dati sui pazienti di età inferiore ai 5 anni.
05.2 Proprietà farmacocinetiche
Assorbimento
Il paracalcitolo viene bene assorbito. Nei soggetti adulti sani, a seguito della somministrazione orale di paracalcitolo pari a 0,24 microgrammi/kg, la biodisponibilità assoluta media è risultata pari ad approssimativamente pari al 72%; la concentrazione plasmatica massima (Cmax) è risultata pari a 0,630 ng/ml (1,512 pmol/ml) a 3 ore e l’area sotto la curva tempo-concentrazione (AUC0-
) è risultata pari a 5,25 ngh/ml (12,60 pmol•h/ml). La biodisponibilità assoluta media del paracalcitolo nei pazienti sottoposti ad emodialisi (HD) ed a dialisi peritoneale (PD) è risultata pari al 79% e all’86% rispettivamente con un limite massimo dell’intervallo di confidenza al 95% pari al 93 % e al 112%, rispettivamente. Uno studio di interazione alimentare eseguito su soggetti sani ha indicato che la Cmax e l’AUC0-∞ restavano invariate quando il paracalcitolo veniva somministrato contemporaneamente ad un pasto ad elevato contenuto di lipidi rispetto alla somministrazione a digiuno. Pertanto, Zemplar Capsule può essere assunto anche lontano dai pasti.
La Cmax e l’AUC0-∞ del paracalcitolo sono aumentate in maniera proporzionale nell’intervallo di dosi compreso tra 0,06 e 0,48 microgrammi/kg nei soggetti sani. In seguito a dosi multiple, nei soggetti sani che hanno assunto il farmaco giornalmente o tre volte a settimana, l’esposizione allo stato stazionario è stata raggiunta entro sette giorni.
Distribuzione
Il paracalcitolo si lega ampiamente alle proteine plasmatiche (>99%). Il rapporto tra il paracalcitolo ematico e la concentrazione plasmatica del paracalcitolo ha raggiunto in media lo 0,54 nell’intervallo di concentrazione compreso tra 0,01 e 10 ng/ml (da 0,024 a 24 pmol/ml), il che indica che alle cellule ematiche si è associato un quantitativo di farmaco molto esiguo. Il volume di distribuzione medio apparente in seguito alla somministrazione di una dose pari a 0,24 microgrammi/kg di paracalcitolo nei soggetti adulti sani è risultato pari a 34 litri.
Biotrasformazione
Dopo la somministrazione orale di una dose pari a 0,48 microgrammi/kg di 3H-paracalcitolo, il farmaco originario è stato estensivamente metabolizzato e solo circa il 2% della dose eliminata è stata ritrovata intatta nelle feci mentre nelle urine non è stato individuata alcuna traccia del farmaco originario. Circa il 70% della radioattività è stata eliminata nelle feci ed il 18% è stata ritrovata nelle urine. La maggior parte dell’esposizione sistemica è dovuta al farmaco originario. Due metaboliti minori del paracalcitolo sono stati individuati nel plasma umano. Un metabolita è stato identificato come 24(R)-idrossi paracalcitolo, mentre l’altro metabolita non è stato identificato. Il 24(R)-idrossi paracalcitolo risulta meno attivo del paracalcitolo in un modello di ratto in vivo di soppressione del PTH.
I dati in vitro suggeriscono che il paracalcitolo è metabolizzato da svariati enzimi epatici e non epatici, incluso il CYP24 mitocondriale, il CYP3A4 e l’UGT1A4. I metaboliti identificati includono il prodotto della 24(R)-idrossilazione, come pure del 24,26- e 24,28-deidrossilazione e della glucuronidazione diretta.
Eliminazione
Il paracalcitolo è eliminato principalmente attraverso l’escrezione epatobiliare.
Nei soggetti sani, l’emivita media di eliminazione del paracalcitolo è pari a cinque-sette ore nell’intervallo di dosi studiato compreso tra 0,06 e 0,48 microgrammi/kg. Il grado di accumulo è risultato in linea con l’emivita e la frequenza della dose. Le sedute di emodialisi non hanno essenzialmente alcun effetto sull’eliminazione del paracalcitolo.
Popolazioni Speciali
Anziani
La farmacocinetica del paracalcitolo non è stata studiata nei pazienti di età superiore ai 65 anni.
Pediatrici
La farmacocinetica di una singola dose di paracalcitolo 3 microgrammi è stata valutata in pazienti pediatrici affetti da Insufficienza Renale Cronica allo Stadio 3 (n=6) e allo Stadio 4 (n=6) con età compresa tra i 10 e i 16 anni. In pazienti pediatrici affetti da Insufficienza Renale Cronica allo Stadio 3, la Cmax è risultata pari a 0,12 ± 0,06 ng/ml e l’AUC0-∞ è risultata pari a 2,63 ± 0,76 ng·h/ml. In pazienti pediatrici affetti da Insufficienza Renale Cronica allo Stadio 4, la Cmax è risultata pari a 0,14 ± 0,05 ng/ml e l’AUC0-∞ è risultata pari a 3,12 ± 0,91 ng·h/ml. Il t1/2 del paracalcitolo in pazienti pediatrici affetti da Insufficienza Renale Cronica allo Stadio 3 e 4 è risultato rispettivamente pari a 13,3 ± 4,3 ore e 15,2 ± 4,4 ore.
I valori della Cmax, dell’AUC e del t1/2 del paracalcitolo sono risultati simili tra pazienti pediatrici con età compresa tra 10 e 16 anni affetti da Insufficienza Renale Cronica allo Stadio 3 e 4.
Genere
La farmacocinetica del paracalcitolo, in seguito alla somministrazione di dosi singole comprese nell’intervallo di dosi che va da 0,06 a 0,48 microgrammi/kg, è risultata indipendente dal genere.
Insufficienza epatica
In uno studio eseguito somministrando Zemplar per via endovenosa, la disponibilità del paracalcitolo (0,24 microgrammi/kg) è stata messa a confronto nei pazienti affetti da insufficienza epatica lieve (n=5) e moderata (n=5) (in conformità al metodo Child-Pugh) e nei soggetti con funzionalità epatica normale (n=10). La farmacocinetica del paracalcitolo non legato è risultata simile in tutto l’intervallo di funzionalità epatica valutato in questo studio. Nei pazienti affetti da insufficienza epatica lieve o moderata, non sono necessari aggiustamenti della dose. L’influenza sulla farmacocinetica del paracalcitolo in presenza di insufficienza epatica grave non è stata valutata.
Insufficienza Renale
La farmacocinetica del paracalcitolo, in seguito a somministrazione di una dose singola del farmaco, è stata valutata in pazienti affetti da CKD stadio 3 o da danno renale moderato (n=15, GFR=36,9 – 59,1 ml/min/1,73 m2), da CKD stadio 4 o da danno renale severo (n=14, GFR=13,1 – 29,4 ml/min/1,73 m2) e da CKD stadio 5 o da malattia renale allo stadio terminale [n=14 in emodialisi (HD) e n=8 in dialisi peritoneale (PD)]. Analogamente all’1,25(OH)2-D3 endogeno, la farmacocinetica del paracalcitolo, in seguito alla somministrazione orale, è stata influenzata in maniera significativa dalla presenza di insufficienza renale, come dimostrato in Tabella 5. Rispetto ai soggetti sani, i pazienti affetti da Insufficienza Renale Cronica Stadio 3, 4, e 5 hanno evidenziato una diminuzione della CL/F ed un aumento dell’emivita.
Tabella 5. Confronto tra i Parametri Farmacocinetici Medi ± SD nei Pazienti affetti da Insufficienza Renale in Stadi Differenti rispetto ai Soggetti Sani
| Parametro Farmacocinetico | Soggetti Sani |
Insufficienza Renale cronica stadio 3 |
Insufficienza Renale cronica stadio 4 |
Insufficienza Renale cronica stadio 5 | |
|---|---|---|---|---|---|
|
Emodiali si |
Dialisi Peritoneale |
||||
| n | 25 | 15 | 14 | 14 | 8 |
|
Dose (microgrammi/kg ) |
0,240 | 0,047 | 0,036 | 0,240 | 0,240 |
| CL/F (l/h) | 3,6 ± 1,0 | 1,8 ± 0,5 | 1,5 ± 0,4 | 1,8 ± 0,8 | 1,8 ± 0,8 |
| t(h) | 5,9 ± 2,8 | 16,8 ± 2,6 | 19,7 ± 7,2 |
13,9 ± 5,1 |
17,7 ± 9,6 |
|
* fu (%) |
0,06 ± 0,01 | 0,06 ± 0,01 | 0,07 ± 0,02 |
0,09 ± 0,04 |
0,13 ± 0,08 |
|---|
* Misurato alla concentrazione di paracalcitolo 15 nM.
In seguito alla somministrazione orale delle capsule di paracalcitolo, il profilo farmacocinetico del paracalcitolo in caso di Insufficienza Renale Cronica negli stadi 3-5 è risultato paragonabile. Pertanto, non sono necessari particolari aggiustamenti nella dose, diversi da quelli specificamente raccomandati (vedere paragrafo 4.2).
05.3 Dati preclinici di sicurezza
I risultati più salienti emersi nel corso di studi di tossicità a dosi ripetute eseguiti nei roditori e nei cani sono generalmente attribuiti all’attività calcemica del paracalcitolo. Gli effetti che non sono risultati palesemente correlati all’ipercalcemia hanno incluso una diminuzione della conta dei globuli bianchi nei cani, l’insorgenza di atrofia del timo nei cani e la presenza di valori alterati del tempo di tromboplastina parziale attivata (aumentato nei cani, diminuito nei ratti). Nel corso degli studi clinici sul paracalcitolo, non sono state osservate modificazioni della Conta dei Globuli Bianchi.
Il paracalcitolo non influenza negativamente la fertilità dei ratti e non ci sono state evidenze di attività teratogena né nei ratti né nei conigli. Dosi elevate di altri preparati a base di vitamina D somministrati nel corso della gravidanza negli animali hanno indotto teratogenesi. E’ stato dimostrato che il paracalcitolo è in grado di influenzare negativamente la vitalità fetale e di promuovere un aumento significativo della mortalità peri- e post-natale dei ratti appena nati, quando è stato somministrato a dosi che sono risultate tossiche per la madre.
Nel corso di una serie di esami di genotossicità in vitro ed in vivo, il paracalcitolo non ha mostrato alcun potenziale genotossico.
Gli studi sulla cancerogenesi nei roditori non hanno indicato rischi particolari per l’uso umano.
Le dosi somministrate e/o le esposizioni sistemiche al paracalcitolo sono risultate lievemente più elevate delle dosi terapeutiche/esposizioni sistemiche.
INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
Contenuto delle capsule Trigliceridi a catena media Etanolo Butilidrossitoluene
Involucro delle Capsule:
microgrammo 2 microgrammi
Gelatina Gelatina
Acqua Acqua
Titanio diossido (E171) Titanio diossido (E171) Ossido di ferro Nero (E172) Ossido di ferro Rosso (E172) Ossido di ferro Giallo (E172)
Inchiostro nero:
Glicol propilenico
Ossido di ferro nero (E172) Polivinil acetato ftalato Macrogol 400
Idrossido di ammonio
06.2 Incompatibilità
Non pertinente.
06.3 Periodo di validità
anni
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.
06.5 Natura e contenuto della confezione
Flaconi in polietilene ad alta densità (HDPE) con chiusura con tappo a prova di bambino in polipropilene. Ogni flacone contiene 30 capsule.
Blister in PVC/lamina in fluoropolimero/alluminio contenenti 7 capsule. Ogni confezione contiene 1 o 4 blister confezionati in astucci contenenti 7 o 28 capsule.
È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione
Nessuna istruzione particolare.
07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio
AbbVie S.r.l.
S.R.148 Pontina km 52 snc 04011 Campoverde di Aprilia (LT)
08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio
Zemplar "1 Mcg Capsule Molli" 30 Capsule In Flacone Hdpe – AIC n. 036374039 Zemplar "1 Mcg Capsule Molli" 7 Capsule In Blister Pvc/Fluoropolimero/Al – AIC n. 036374041 Zemplar "1 Mcg Capsule Molli" 28 Capsule In Blister Pvc/Fluoropolimero/Al – AIC n. 036374054 Zemplar "2 Mcg Capsule Molli" 30 Capsule In Flacone Hdpe – AIC n. 036374066 Zemplar "2 Mcg Capsule Molli" 7 Capsule In Blister Pvc/Fluoropolimero/Al – AIC n. 036374078 Zemplar "2 Mcg Capsule Molli" 28 Capsule In Blister Pvc/Fluoropolimero/Al – AIC n. 036374080
09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione
Data di prima autorizzazione: 18 Giugno 2009 Data del rinnovo più recente: 20 Gennaio 2012
10.0 Data di revisione del testo
Documento messo a disposizione da A.I.FA. in data: 07/04/2023