Zerit 200 mg Polv
Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto
Zerit 200 mg Polv: ultimo aggiornamento pagina: (Fonte: A.I.FA.)
01.0 Denominazione del medicinale
Zerit 200 mg polvere per soluzione orale
02.0 Composizione qualitativa e quantitativa
Ogni flacone contiene 200 mg di stavudina.
La soluzione ricostituita contiene 1 mg di stavudina per ml.
Eccipienti con effetti noti
Ogni flacone contiene 31,5 mg di poliidrossibenzoato (E216) Ogni flacone contiene 315 mg di metilidrossibenzoato (E218) Ogni flacone contiene 10,15 g di saccarosio
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere sezione 6.1.
03.0 Forma farmaceutica
Polvere per soluzione orale.
Polvere granulosa,da quasi bianca a rosa pallido.
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
Zerit è indicato in combinazione con altri farmaci antiretrovirali per il trattamento di pazienti adulti e pediatrici (dalla nascita) infetti dal virus HIV solo quando gli altri antiretrovirali non possono essere utilizzati. La durata del trattamento con Zerit deve essere limitata al tempo più breve possibile (vedere paragrafo 4.2).
04.2 Posologia e modo di somministrazione
La terapia deve essere instaurata da un medico esperto nel trattamento dell’infezione da HIV (vedere anche paragrafo 4.4).
Per i pazienti che iniziano la terapia con Zerit, la durata deve essere limitata al tempo più breve possibile seguita dal passaggio ad una terapia alternativa appropriata ogni qualvolta ciò sia possibile. I pazienti che rimangono in trattamento con Zerit devono essere valutati frequentemente e passati ad una terapia alternativa appropriata ogni qualvolta ciò sia possibile (vedere paragrafo 4.4).
Posologia
Adulti: il dosaggio raccomandato per l’uso orale è
| Peso del Paziente | Dosaggio di Zerit |
|---|---|
|
< 60 kg 60 kg |
30 mg due volte al giorno (ogni 12 ore) 40 mg due volte al giorno (ogni 12 ore) |
Popolazione pediatrica
Adolescenti, bambini e prima infanzia: il dosaggio raccomandato per l’uso orale è
Età e/o peso del paziente
Dosaggio di Zerit
0,5 mg/kg 2 volte al giorno (ogni 12 ore)
1 mg/kg 2 volte al giorno (ogni 12 ore) dosaggio per adulti
Dalla nascita* al 13° giorno Almeno 14 giorni e < 30 kg
≥ 30 kg
* La riduzione della posologia nei neonati da 0 a 13 giorni è basata su dati medi di studio e potrebbe non corrispondere all’individuale modificazione nella maturazione del rene.
Raccomandazioni sul dosaggio non sono disponibili per neonati con un’età gestazionale < 37 settimane.
La formulazione in polvere di Zerit deve essere usata nei bambini di età inferiore ai tre mesi. I pazienti adulti che hanno problemi a deglutire le capsule devono chiedere al loro medico circa la possibilità di passare alla formulazione in polvere di questo medicinale.
Istruzioni per la preparazione, vedere sezione 6.6.
Aggiustamenti del dosaggio
Neuropatia periferica: se si manifestano sintomi di neuropatia periferica (generalmente caratterizzata da parestesia persistente, formicolio, o dolore ai piedi e/o alle mani) (vedere sezione 4.4), bisogna considerare il passaggio del paziente ad una terapia alternativa. Nei rari casi nei quali non è appropriato, si può prendere in considerazione una riduzione del dosaggio della stavudina, tenendo sotto stretto controllo i sintomi di neuropatia periferica e mantenendo una soddisfacente soppressione virologica.
I possibili benefici dovuti ad una riduzione del dosaggio in ogni caso devono essere bilanciati in confronto ai rischi che possono derivare da queste misure (concentrazioni intracellulari inferiori).
Popolazioni speciali
Anziani: Zerit non è stato studiato in modo specifico nei pazienti al di sopra dei 65 anni di età.
Insufficienza epatica: non è necessario alcun aggiustamento iniziale del dosaggio.
Insufficienza renale: sono raccomandati i seguenti dosaggi
| Peso del Paziente | Dosaggio di Zerit (secondo la clearance della creatinina) | |
|---|---|---|
| 26-50 ml/min |
≤ 25 ml/min (compresi i pazienti in dialisi*) |
|
| < 60 kg | 15 mg due volte al giorno | 15 mg ogni 24 ore |
| ≥ 60 kg | 20 mg due volte al giorno | 20 mg ogni 24 ore |
* I pazienti in emodialisi devono assumere Zerit al termine della seduta di emodialisi, ed alla stessa ora nei giorni di non dialisi.
Dato che l’escrezione urinaria è anche la principale via di eliminazione della stavudina nei pazienti pediatrici, la clearance della stavudina può risultare alterata nei pazienti pediatrici con disfunzione renale. Sebbene non ci siano dati sufficienti a raccomandare uno specifico aggiustamento del dosaggio di Zerit in questa popolazione di pazienti, si deve considerare una riduzione della dose e/o un aumento dell’intervallo tra le somministrazioni proporzionale alla riduzione del dosaggio per i pazienti adulti.Non ci sono raccomandazioni sul dosaggio per i pazienti pediatrici con meno di 3 mesi di età e con compromissione renale.
Modo di somministrazione
Per un assorbimento ottimale, Zerit deve essere assunto a stomaco vuoto (cioè almeno 1 ora prima dei pasti), ma se ciò non fosse possibile, può essere assunto con un pasto leggero.
04.3 Controindicazioni
Ipersensibilità al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.
Co-somministrazione con didanosina a causa di potenziali eventi gravi e/o che mettono a rischio la vita in particolare acidosi lattica, anomalie della funzionalità epatica, pancreatite e neuropatia periferica (vedere paragrafi 4.4 e 4.5).
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso
Sebbene una efficace soppressione virale con la terapia antiretrovirale ha dimostrato di ridurre notevolmente il rischio di trasmissione sessuale, un rischio residuo non può essere escluso. Si devono prendere precauzioni per prevenire la trasmissione in accordo con le linee guida nazionali.
La terapia con stavudina è associata a numerosi effetti indesiderati gravi, come acidosi lattica, lipoatrofia e polineuropatia, alla cui base è presente un potenziale meccanismo di tossicità mitocondriale. Dati questi rischi potenziali, per ogni paziente deve essere fatta una valutazione beneficio-rischio e deve essere attentamente considerato un antiretrovirale alternativo (vedere sotto ed al paragrafo 4.8 Acidosi lattica, Lipoatrofia e Neuropatia periferica).
Acidosi lattica: con l’uso di stavudina è stata riportata acidosi lattica di solito associata a epatomegalia e steatosi epatica. Sintomi precoci (iperlattatemia sintomatica) includono sintomi non gravi a carico dell’apparato digerente (nausea, vomito e dolore addominale), malessere non specifico, perdita di appetito, perdita di peso, sintomi respiratori (respirazione rapida e/o profonda) o neurologici (inclusa debolezza muscolare). L’acidosi lattica presenta elevata mortalità e può essere associata a pancreatite, insufficienza epatica, insufficienza renale, o paralisi motoria.
L’acidosi lattica si manifesta generalmente dopo alcuni o diversi mesi di trattamento.
Il trattamento con stavudina deve essere interrotto in caso di iperlattatemia sintomatica e acidosi metabolico/lattica, epatomegalia progressiva, o rapido innalzamento dei valori di aminotransferasi. Deve porsi attenzione nel somministrare stavudina a pazienti (specialmente se donne obese) con epatomegalia, epatite od altri noti fattori di rischio di patologia epatica e steatosi epatica (inclusi certi medicinali e alcol). Pazienti con infezione concomitante da epatite C e trattate con interferone alfa e ribavirina possono costituire una categoria a rischio speciale.
Pazienti ad alto rischio devono essere seguiti attentamente (vedere anche sezione 4.6).
Epatopatie: sono stati riportati casi di epatite o insufficienza epatica, talora fatali. La sicurezza e l’efficacia di stavudina nei pazienti con significative patologie epatiche di base non sono state
dimostrate. Il rischio di reazioni avverse gravi e potenzialmente fatali a carico del fegato è aumentato nei pazienti con epatite cronica B o C trattati con terapia antiretrovirale di combinazione. In caso di terapia antivirale concomitante per epatite B o C, fare anche riferimento alle informazioni specifiche per queste specialità medicinali.
I pazienti con una preesistente disfunzione epatica, inclusa l’epatite cronica attiva, hanno un’aumentata frequenza di alterazioni della funzione epatica durante la terapia antiretrovirale di combinazione e devono essere controllati secondo la pratica standard. In presenza di segni di deterioramento dell’epatopatia in questi pazienti, si deve prendere in considerazione la sospensione o l’interruzione del trattamento.
In caso di rapido aumento dei livelli delle transaminasi (ALT/AST aumenti superiori a 5 volte i limiti superiori della norma), dovrà essere presa in considerazione l’interruzione della terapia con Zerit e di qualunque medicinale potenzialmente epatotossico.
Lipoatrofia: a causa della tossicità mitocondriale, il trattamento con stavudina ha dimostrato di causare la perdita di grasso sottocutaneo, che è più evidente nel viso, arti e glutei.
In studi clinici randomizzati e controllati su pazienti mai sottoposti a trattamento, si è sviluppata lipoatrofia clinica in una maggiore proporzione di pazienti trattati con stavudina in confronto ad altri nucleosidi (tenofovir o abacavir). Mediante scansioni "Dual energy x-ray absorptiometry" (DEXA) è
stata dimostrata una perdita generalizzata di grasso agli arti nei pazienti trattati con stavudina in confronto all’aumento di grasso agli arti o nessun cambiamento nei pazienti trattati con altri NRTI (abacavir, tenofovir o zidovudina). Nel tempo, l’incidenza e la gravità della lipoatrofia sono cumulative con i regimi terapeutici contenenti stavudina. Negli studi clinici, il passaggio dalla stavudina ad altri nucleosidi (tenofovir o abacavir) ha portato ad aumenti del grasso negli arti con miglioramento da modesto a nullo di lipoatrofia clinica. Dati i rischi potenziali dell’uso di Zerit, incluse lipoatrofia, per ogni paziente deve essere fatta una valutazione beneficio-rischio e deve essere attentamente considerato un antiretrovirale alternativo. I pazienti trattati con Zerit devono essere frequentemente esaminati ed interrogati sui sintomi di lipoatrofia. Quando si evidenziano tali segni, si deve considerare l’interruzione della terapia con Zerit.
Peso e parametri metabolici: durante la terapia antiretrovirale si può verificare un aumento del peso e dei livelli ematici dei lipidi e del glucosio. Tali cambiamenti potrebbero in parte essere correlati al controllo della malattia e allo stile di vita. Per i lipidi, in alcuni casi vi è evidenza di un effetto del trattamento, mentre per l’aumento di peso non esiste un’evidenza forte che lo correli a un trattamento particolare. Per il monitoraggio dei livelli dei lipidi ematici e del gluscosio si fa riferimento alle linee guida stabilite per il trattamento dell’HIV. I disturbi del metabolismo lipidico devono essere gestiti in maniera clinicamente appropriata.
Neuropatia periferica: fino al 20% dei pazienti trattati con Zerit svilupperà una neuropatia periferica, spesso avente inizio dopo alcuni mesi di trattamento. I pazienti con precedenti di neuropatia o con altri fattori di rischio (per esempio, alcol, medicinali come l’isoniazide) sono particolarmente a rischio. I pazienti devono essere controllati per i sintomi (parestesia persistente, formicolio o dolore ai piedi/alle mani) e se tali sintomi sono presenti, si deve passare ad una terapia alternativa (vedere paragrafo 4.2 e, sotto, Associazioni non raccomandate).
Pancreatite: i pazienti con precedenti di pancreatite presentavano un’incidenza di circa il 5% di ricomparsa della malattia durante il trattamento con Zerit, rispetto a circa il 2% nei pazienti senza tali precedenti. I pazienti ad elevato rischio di pancreatite o quelli che assumono prodotti noti per essere in grado di causare pancreatite devono essere attentamente monitorati per i sintomi di tale condizione.
Sindrome da riattivazione immunitaria: in pazienti affetti da HIV con deficienza immunitaria grave al momento della istituzione della terapia antiretrovirale di combinazione (CART), può insorgere una reazione infiammatoria a patogeni opportunisti asintomatici o residuali e causare condizioni cliniche serie, o il peggioramento dei sintomi. Tipicamente, tali reazioni sono state osservate entro le primissime settimane o mesi dall’inizio della terapia antiretrovirale di combinazione (CART). Esempi rilevanti di ciò sono le retiniti da citomegalovirus, le infezioni micobatteriche generalizzate e/o focali e la polmonite da Pneumocystis carinii. Qualsiasi sintomo infiammatorio deve essere valutato e deve essere instaurato un trattamento, se necessario. Nel contesto della riattivazione immunitaria è stato riportato anche il verificarsi di disturbi autoimmuni (come la malattia di Graves e l’epatite autoimmune); tuttavia il tempo di insorgenza registrato è più variabile e questi eventi possono verificarsi anche molti mesi dopo l’inizio del trattamento.
Osteonecrosi: sebbene l’eziologia sia considerata multifattoriale (compreso l’impiego di corticosteroidi, il consumo di alcol, l’immunosoppressione grave, un più elevato indice di massa corporea), sono stati riportati casi di osteonecrosi soprattutto nei pazienti con malattia da HIV in stadio avanzato e/o esposti per lungo tempo alla terapia antiretrovirale di combinazione (CART). Ai pazienti deve essere raccomandato di rivolgersi al medico in caso di comparsa di fastidi, dolore e rigidità alle articolazioni, o difficoltà nel movimento.
Eccipienti: la polvere ricostituita per soluzione orale contiene 50 mg di saccarosio per ml di soluzione recostituita. Questo deve essere preso in considerazione in pazienti con diabete mellito. Pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al fruttosio, da malassorbimento di glucosio-galattosio o da insufficienza di sucrasi-isomaltasi non devono assumere questo medicinale. Può essere dannoso per i denti.
Questo prodotto contiene metilidrossibenzoato (E218) e poliidrossibenzoato (E216) che possono causare reazioni allergiche (anche ritardate).
Associazioni non raccomandate: in pazienti infetti dal virus HIV, in trattamento con stavudina in associazione con idrossiurea e didanosina, sono state riportate pancreatite (fatale e non fatale) e neuropatia periferica (in alcuni casi grave) (vedere paragrafo 4.3). Durante la sorveglianza post- marketing, in pazienti infetti dal virus HIV, trattati con agenti antiretrovirali ed idrossiurea, sono state riportate epatotossicità ed insufficienza epatica che hanno causato la morte; eventi epatici fatali sono stati riportati più spesso in pazienti trattati con stavudina, idrossiurea e didanosina. Per questo motivo l’idrossiurea non deve essere usata nel trattamento dell’infezione da HIV.
Anziani: Zerit non è stato specificamente studiato in pazienti con più di 65 anni di età.
Popolazione pediatrica
Bambini di età inferiore ai 3 mesi: sono disponibili dati di sicurezza da studi clinici fino a 6 settimane di trattamento in 179 neonati e bambini di età inferiore ai 3 mesi (vedere sezione 4.8).
Si deve porre particolare attenzione alla storia del trattamento antiretrovirale ed al profilo di resistenza del ceppo HIV della madre.
Disfunzione mitocondriale a seguito di esposizione in utero: analoghi nucleosidici/nucleotidici possono compromettere la funzione mitocondriale in misura variabile, il che è molto più evidente con la stavudina, la didanosina e la zidovudina. Ci sono stati casi di disfunzione mitocondriale in bambini HIV-negativi esposti in utero e/o dopo la nascita ad analoghi nucleosidici (vedere anche sezione 4.8); ciò ha riguardato principalmente il trattamento con un regime contenente zidovudina. Le principali reazioni avverse riportate sono i disordini ematologici (anemia, neutropenia) ed i disordini metabolici (iperlattatemia, iperlipasemia). Questi effetti sono stati spesso transitori. Raramente sono stati riportati disordini neurologici tardivi (ipertonia, convulsioni, disturbi del comportamento). Attualmente non è noto se tali disordini neurologici sono transitori o permanenti.
Questi risultati devono essere tenuti in considerazione per ogni bambino esposto in utero ad analoghi nucleosidici/nucleotidici, che presenta sintomi clinici gravi di eziologia sconosciuta, specialmente sintomi neurologici.
Questi risultati non pregiudicano le attuali raccomandazioni locali sull’uso della terapia antiretrovirale su donne incinte per prevenire la trasmissione verticale del virus dell’HIV.
04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione
La combinazione di stavudina con didanosina è controindicata poichè entrambi i farmaci mostrano un alto rischio di tossicità mitocondriale (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).
Dal momento che la stavudina è attivamente escreta dai tubuli renali, sono possibili interazioni con altri farmaci attivamente escreti per la stessa via, ad es. con trimetoprim. Tuttavia, non si è osservata alcune interazione farmacocinetica clinicamente rilevante con lamivudina.
La zidovudina e la stavudina sono fosforilate dall’enzima cellulare (timidina chinasi), che fosforila preferenzialmente la zidovudina, diminuendo perciò la fosforilazione della stavudina alla forma attiva trifosfato. Perciò la zidovudina non è raccomandata per l’uso in combinazione con la stavudina.
Gli studi in vitro indicano chel’attivazione della stavudina è inibita dalla doxorubicina e dalla ribavirina ma non da altri medicinali usati nell’infezione da HIV che sono similarmente fosforilati, (p.e. didanosina, zalcitabina, ganciclovir e foscarnet) comunque, la co-somministrazione di stavudina con doxorubicina o ribavirina deve essere effettuata con cautela. L’influenza della stavudina sulla cinetica della fosforilazione degli analoghi nucleosidici diversi dalla zidovudina non è stata studiata.
Non si sono osservate interazioni clinicamente significative della stavudina o della stavudina più la didanosina con il nelfinavir.
La stavudina non inibisce le principali isoforme del citocromo P450 CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 e CYP3A4; perciò è improbabile che si verifichino interazioni clinicamente significative con medicinali metabolizzati attraverso queste vie.
Dato che la stavudina non è legata alle proteine, non si pensa possa influenzare la farmacocinetica di medicinali legati alle proteine.
Non ci sono stati studi specifici di interazione con altri medicinali. Popolazione pediatrica
Sono stati effettuati studi di interazione solo negli adulti.
04.6 Gravidanza e allattamento
Zerit non deve essere usato durante la gravidanza, se non in caso di assoluta necessità. L’esperienza clinica nelle donne incinte è limitata, ma sono state riportate anomalie congenite ed aborti.
Nello studio AI455-094 di prevenzione della trasmissione dalla madre al bambino, condotto in Sud Africa, sono state incluse 362 coppie madre-figlio. Donne incinte mai trattate in precedenza sono state arruolate nello studio alla 34a-36a settimana di gravidanza ed hanno ricevuto terapia antiretrovirale fino al parto. Profilassi antiretrovirale, con gli stessi farmaci somministrati alla madre, è stata somministrata al neonato entro 36 ore dal parto e per le successive 6 settimane. Nei bracci di studio con stavudina, i neonati sono stati trattati per 6 settimane con stavudina 1 mg/kg BID. Il periodo di follow-up ha coperto fino alle 24 settimane di età.
Le coppie madre-figlio sono state randomizzate in modo da ricevere sia stavudina (N= 91), che didanosina (N= 94), che stavudina + didanosina (N= 88) o zidovudina (N= 89).
95% intervallo di confidenza per la trasmissione materno fetale: 5,4-19,3% (stavudina); 5,2-18,7% (didanosina); 1,3-11,2% (stavudina + didanosina) e 1,9-12,6% per la zidovudina.
Dati preliminari di sicurezza da questo studio, (vedere anche sezione 4.8), hanno dimostrato un aumento della mortalità dei bambini nel gruppo di trattamento stavudina + didanosina (10%) rispetto ai gruppi in trattamento con stavudina (2%), didanosina (3%) o zidovudina (6%), con una maggiore incidenza di bambini nati morti nel gruppo stavudina + didanosina.
Non sono stati raccolti in questo studio dati sul livello di acido lattico sierico.
Comunque, in donne in gravidanza in trattamento con una combinazione di didanosina e stavudina con o senza altra terapia anti-retrovirale è stata riportata acidosi lattica, talvolta fatale (vedere paragrafi 4.3 e 4.4). Tossicità embrio-fetale è stata osservata solo negli animali esposti ad alti dosaggi. Studi preclinici hanno dimostrato il passaggio della stavudina attraverso la placenta (vedere sezione 5.3).
Finchè non siano disponibili dati ulteriori, Zerit deve essere usato in gravidanza solo dopo opportune considerazioni; non ci sono informazioni sufficienti per raccomandare Zerit nella prevenzione della trasmissione dell’HIV da madre a figlio.
Allattamento
Si raccomanda che donne infette dall’HIV non allattino al seno in alcun caso al fine di evitare la trasmissione del virus.
I dati disponibili sull’escrezione di stavudina nel latte materno non sono sufficienti per determinare il rischio nel bambino. Studi sui ratti in allattamento hanno mostrato che la stavudina è escreta nel latte materno. Perciò, le madri devono essere avvisate di interrompere l’allattamento al seno prima di assumere Zerit.
Fertilità
Non è stata rilevata evidenza di infertilità nei ratti ad elevati livelli di esposizione (fino a 216 volte quella osservata alla dose clinica raccomandata).
04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari. La stavudina può causare capogiri e/o sonnolenza. I pazienti devono essere istruiti sul fatto che nel caso avvertissero tali sintomi devono evitare attività potenzialmente pericolose come guidare o azionare macchinari.
04.8 Effetti indesiderati
Sommario del profilo di sicurezza
La terapia con stavudina è associata a numerose reazioni avverse gravi, come acidosi lattica, lipoatrofia e polineuropatia, alla cui base è presente un potenziale meccanismo di tossicità mitocondriale. Dati questi rischi potenziali, per ogni paziente deve essere fatta una valutazione beneficio-rischio e deve essere attentamente considerato un antiretrovirale alternativo (vedere paragrafo 4.4 e sotto).
In meno dell’1% dei pazienti che assumono stavudina in combinazione con altri antiretrovirali sono stati riportati casi di acidosi lattica, talvolta fatali, di solito associati a grave epatomegalia e steatosi epatica (vedere paragrafo 4.4).
Raramente è stata riportata debolezza motoria in pazienti sottoposti a terapia antiretrovirale di combinazione contenente Zerit. Molti di questi casi si sono verificati nell’ambito di iperlattatemia sintomatica o di sindrome dell’acidosi lattica (vedere sezione 4.4). L’evoluzione della debolezza motoria può simulare la sintomatologia clinica della sindrome di Guillain-Barré (inclusa l’insufficienza respiratoria). I sintomi possono persistere o peggiorare dopo l’interruzione della terapia.
Con l’uso di stavudina è stata riportata epatite o insufficienza epatica, che in alcuni casi è risultata fatale (vedere sezione 4.4).
Nei pazienti trattati con stavudina in combinazione con altri antiretrovirali è stata comunemente riportata lipoatrofia (vedere paragrafo 4.4).
Neuropatia periferica è stata osservata negli studi clinici di combinazione con Zerit e lamivudina più efavirenz; la frequenza dei sintomi neurologici periferici è stata del 19% (6% da moderata a grave) con una frequenza di interruzione del 2% dovuta a neuropatia. I pazienti generalmente hanno mostrato la risoluzione dei sintomi dopo la riduzione del dosaggio o l’interruzione della terapia.
E’ stata riportata pancreatite, a volte fatale, fino al 2-3% dei pazienti coinvolti in studi clinici in monoterapia (vedere paragrafo 4.4). È stata riportata pancreatite in < 1% dei pazienti trattati con Zerit in studi di terapia combinata.
Sommario tabellare delle rezioni avverse
Di seguito sono elencate le reazioni avverse, di moderata o maggiore severità, con almeno una possibile relazione al regime di trattamento (secondo l’attribuzione dell’investigatore) riportate in 467 pazienti trattati con Zerit in combinazione con lamivudina e efavirenz in due studi clinici randomizzati ed in uno studio di follow-up a lungo termine (follow-up: mediana di 56 settimane con un range fino a 119 settimane). Inoltre sono elencate le reazioni avverse osservate dopo la commercializzazione associate a trattamento antiretrovirale contenente stavudina. La frequenza delle reazioni avverse elencate di seguito è stabilita dalla seguente convenzione: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100,
< 1/10); non comune (≥ 1/1.000, < 1/100); raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000) o molto raro (< 1/10.000). All’interno di ciascuna classe di frequenza gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità.
Patologie del sistema emolinfopoietico:
raro: anemia*
molto raro: trombocitopenia*, neutropenia*
Patologie endocrine: non comune: ginecomastia
Disturbi del metabolismo e della nutrizione:
comune: lipoatrofia** iperlattatemia asintomatica
non comune: acidosi lattica (in alcuni casi con debolezza motoria), anoressia
raro: iperglicemia*
molto raro: diabete mellito*
Disturbi psichiatrici: comune: depressione
non comune: ansia, labilità emotiva
Patologie del sistema nervoso: comune: sintomi neurologici periferici, inclusa neuropatia
periferica, parestesie e neurite periferica; vertigini; alterazioni dell’attività onirica; cefalea; insonnia; disturbi del pensiero; sonnolenza
molto raro: debolezza motoria* (più spesso riportata in caso di iperlattatemia sintomatica o della sindrome da acidosi lattica)
Patologie gastrointestinali: comune: diarrea, dolore addominale, nausea, dispepsia
non comune: pancreatite, vomito
Patologie epatobiliari: non comune: epatite o ittero raro: steatosi epatica*
molto raro: insufficienza epatica*
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo:
comune: rash, prurito non comune: orticaria
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo:
non comune: artralgia, mialgia
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione:
comune: stanchezza non comune: astenia
* Reazioni avverse osservate dopo la commercializzazione in associazione a trattamenti antiretrovirali contenenti stavudina
** Vedi sezione Descrizione di reazioni avverse selezionate per maggiori dettagli.
Descrizione di reazioni avverse selezionate
Sindrome da riattivazione immunitaria: in pazienti affetti da HIV con deficienza immunitaria grave al momento dell’inizio della terapia antiretrovirale di combinazione (CART), può insorgere una reazione infiammatoria a infezioni opportunistiche asintomatiche o residuali. Sono stati riportati anche disturbi autoimmuni (come la malattia di Graves e l’epatite autoimmune); tuttavia il tempo di insorgenza registrato è più variabile e questi eventi possono verificarsi anche molti mesi dopo l’inizio del trattamento (vedere paragrafo 4.4).
Lipoatrofia: il trattamento con stavudina ha dimostrato di causare la perdita di grasso sottocutaneo, che è più evidente nel viso, arti e glutei. L’incidenza e la gravità della lipoatrofia sono legate all’esposizione cumulativa e può spesso non essere reversibile quando il trattamento con stavudina è interrotto.
I pazienti che ricevono Zerit devono essere regolarmente esaminati e interrogati per i segni di lipoatrofia. Qualora si riscontri tale sviluppo, il trattamento con Zerit non deve essere continuato (vedere sezione 4.4).
Parametri metabolici: durante la terapia antiretrovirale, il peso ed i livelli ematici dei lipidi e del glucosio possono aumentare (vedere sezione 4.4).
Osteonecrosi: casi di osteonecrosi sono stati riportati soprattutto in pazienti con fattori di rischio generalmente noti, con malattia da HIV in stadio avanzato e/o esposti per lungo tempo alla terapia antiretrovirale di combinazione (CART). La frequenza di tali casi è sconosciuta (vedere paragrafo 4.4).
Alterazioni dei test di laboratorio: le alterazioni dei test di laboratorio riportate in questi due studi ed in uno studio in corso di follow-up hanno incluso rialzi delle ALT (> 5 volte i limiti superiori della norma) nel 3%, delle AST (> 5 volte i limiti superiori della norma) nel 3%, della lipasi (≥ 2,1 volte i limiti superiori della norma) nel 3% dei pazienti nel gruppo di trattamento Zerit. Nel 5% dei pazienti in trattamento con Zerit è stata riportata neutropenia (< 750 cell/mm3), nel 2% è stata riportata trombocitopenia (piastrine < 50.000/mm3) e in < 1% bassi livelli di emoglobina (< 8 g/dl).
La macrocitosi in questi studi non è stata valutata, ma è stata trovata associata a Zerit in un precedente studio clinico (MCV > 112 fl nel 30% dei pazienti trattati con (TRADENAME)>).
Popolazione pediatrica
Adolescenti, bambini e prima infanzia: le reazioni avverse e le anormalità gravi di laboratorio segnalate come occorse in pazienti pediatrici in un range di età dalla nascita all’adolescenza che hanno ricevuto stavudina negli studi clinici sono stati generalmente simili, come tipo e frequenza, a quelli riscontrati negli adulti. Comunque una neuropatia periferica clinicamente rilevante è meno frequente. Questi studi includono l’ACTG 240, dove 105 pazienti pediatrici da 3 mesi a 6 anni di età hanno ricevuto Zerit 2 mg/kg/die per una mediana di 6,4 mesi; uno studio clinico controllato dove 185 neonati hanno ricevuto Zerit 2 mg/kg/die o da solo o in combinazione con didanosina dalla nascita fino a 6 settimane di vita; e uno studio clinico dove 8 neonati hanno ricevuto Zerit 2 mg/kg/die in combinazione con didanosina e nelfinavir dalla nascita fino a 4 settimane di età.
Nello studio AI455-094, (vedere anche sezione 4.6), il periodo di follow-up sulla sicurezza è stato ristretto a soli sei mesi, il che potrebbe essere insufficiente ai fini della valutazione dei dati a lungo termine sugli eventi avversi neurologici e sulla tossicità mitocondriale. Anormalità di laboratorio rilevanti di grado 3-4 riscontrate nei 91 bambini trattati con stavudina sono state: abbassamento dei neutrofili (7%), dell’emoglobina (1%), aumento della ALT (1%) e nessuna anormalità della lipasi. Non sono stati raccolti dati sul livello dell’acido lattico sierico. Non sono state notate differenze nella frequenza di reazioni avverse tra i due gruppi di trattamento. Tuttavia, si è rilevato un aumento della mortalità dei bambini nel gruppo di trattamento stavudina + didanosina (10%) rispetto ai gruppi di trattamento con stavudina (2%), didanosina (3%) o zidovudina (6%), con una maggiore incidenza di nascite di bambini nati morti nel gruppo stavudina + didanosina.
Disfunzione mitocondriale: la revisione dei dati di sicurezza postmarketing mostra che reazioni avverse indicative di disfunzione mitocondriale sono state riportate nei neonati e nei bambini esposti ad uno o più analoghi nucleosidici (vedere anche sezione 4.4). Lo stato di HIV per i neonati ed i bambini di età uguale o inferiore a tre mesi è stato negativo, mentre per bambini più grandi tendeva ad essere positivo. Il profilo degli eventi avversi per i neonati ed i bambini di età uguale o inferiore a tre mesi ha mostrato aumenti nei livelli dell’acido lattico, neutropenia, anemia, trombocitopenia, aumento delle transaminasi epatiche e dei lipidi, inclusa l’ipertrigliceridemia. Il numero di segnalazioni nei bambini più grandi è stato troppo esiguo per identificare un modello.
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del
medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il
sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V.
04.9 Sovradosaggio
Esperienze in adulti trattati fino a 12 volte la dose giornaliera raccomandata non hanno dimostrato tossicità acuta. Complicazioni del sovradosaggio cronico potrebbero includere neuropatia periferica e disfunzione epatica. L’eliminazione media della stavudina per emodialisi è di 120 ml/min. Il contributo di ciò all’eliminazione totale in caso di sovradosaggio non è noto. Non è noto se la stavudina sia eliminata per dialisi peritoneale.
05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
05.1 Proprietà farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica: antivirali per uso sistemico, nucleosidi e nucleotidi inibitori della trascrittasi inversa,codice ATC: J05AF04
Meccanismo d’azione
La stavudina, un analogo timidinico, è fosforilata dalle chinasi cellulari a stavudina trifosfato che inibisce la transcriptasi inversa dell’HIV competendo con il substrato naturale, la timidina trifosfato. Inibisce inoltre la sintesi del DNA virale causando l’interruzione della catena del DNA per la mancanza di un gruppo 3′-ossidrile necessario all’allungamento della catena. Anche la DNA polimerasi γ cellulare è sensibile all’inibizione da parte della stavudina trifosfato, mentre le polimerasi α e β sono inibite rispettivamente a concentrazioni 4.000 e 40 volte superiori a quelle necessarie
per l’inibizione della trascrittasi inversa dell’HIV. Resistenza
Il trattamento con stavudina può selezionare e/o mantenere mutazioni dell’analogo timidinico (TAMs) associate alla resistenza con zidovudina. La diminuzione della suscettibilità in vitro è impercettibile richiedendo due o più TAMs (generalmente M41L e T215Y) prima che la suscettibilità della stavudina diminuisca (> 1,5 volte).
Queste TAMs sono rilevate ad una frequenza simile con stavudina e zidovudina nel trattamento virologico.
La rilevanza clinica di queste osservazioni suggerisce che la stavudina, generalmente, deve essere evitata in presenza di TAMs, specialmente M41L e T215Y.
L’attività della stavudina è anche influenzata da mutazioni associate ad una resistenza a più farmaci come la Q151 M. Inoltre, K65R è stata riportata in pazienti che ricevevano stavudina/didanosina o stavudina/lamivudina, ma non in pazienti che ricevevano solo stavudina. V75T è selezionata in vitro dalla stavudina e riduce di 2 volte la suscettibilità alla stavudina. Si verifica in circa l’1% dei pazienti che ricevono stavudina.
Efficacia e sicurezza clinica
Zerit è stato studiato in combinazione con altri agenti antiretrovirali, come didanosina, lamivudina, ritonavir, indinavir, saquinavir, efavirenz e nelfinavir.
In pazienti non precedentemente trattati
Lo studio AI455-099 è stato uno studio di 48 settimane, randomizzato, in doppio cieco con Zerit (40 mg due volte al giorno) in combinazione con lamivudina (150 mg due volte al giorno) più efavirenz (600 mg una volta al giorno), in 391 pazienti non precedentemente trattati con una conta mediana delle cellule CD4 di 272 cell/mm3 (intervallo da 61 a 1.215 cellule/mm3) e una mediana dell’HIV-1 RNA plasmatico di 4,80 log10
copie/ml (intervallo da 2,6 a 5,9 log10
copie/ml) al basale. I pazienti erano
principalmente maschi (70%) e non bianchi (58%) con un’età mediana di 33 anni (intervallo da 18 a 68 anni).
Lo studio AI455-096 è stato uno studio di 48 settimane, randomizzato, in doppio cieco con Zerit (40 mg due volte al giorno) in combinazione con lamivudina (150 mg due volte al giorno) più efavirenz (600 mg una volta al giorno), in 76 pazienti non precedentemente trattati con una conta mediana delle cellule CD4 di 261 cell/mm3 (intervallo da 63 a 962 cellule/mm3) e una mediana
dell’HIV-1 RNA plasmatico di 4,63 log10 copie/ml (intervallo da 3,0 a 5,9 log10 copie/ml) al basale. I pazienti erano principalmente maschi (76%) e bianchi (66%) con un’età mediana di 34 anni (intervallo da 22 a 67 anni).
I risultati dell’AI455-099 e dell’AI455-096 sono mostrati nella tabella 1. Ambedue gli studi sono stati disegnati per confrontare due formulazioni di Zerit, una delle quali era la formulazione commercializzata alle dosi attualmente autorizzate. Vengono presentati solo i dati relativi alla formulazione commercializzata.
Tabella 1: Risultati di efficacia alla 48a
settimana (Studi AI455-099 e AI455-096)
AI455-099 AI455-096
Parametri
Zerit + lamivudina + efavirenz n=391
Zerit + lamivudina + efavirenz
n=76
| HIV RNA < 400 copie/ml, risposta al trattamento, % | ||
|---|---|---|
| Tutti i pazienti | 73 | 66 |
| HIV RNA < 50 copie/ml, risposta al trattamento, % | ||
| Tutti i pazienti | 55 | 38 |
| HIV RNA Variazione media dal basale, log10 copie/ml | ||
| Tutti i pazienti | -2,83 (n=321a) | -2,64 (n=58) |
| Variazione media dal basale dei CD4, cellule/mm3 | ||
| Tutti i pazienti | 182 (n=314) | 195 (n=55) |
a Numero di pazienti valutabili.
Popolazione pediatrica
L’uso della stavudina negli adolescenti, nei bambini e nella prima infanzia è supportato dai dati farmacocinetici e di sicurezza nei pazienti pediatrici (vedere anche sezioni 4.8 e 5.2).
05.2 Proprietà farmacocinetiche
Assorbimento
La biodisponibilità assoluta è 86±18%. Dopo somministrazione di dosi multiple orali
di 0,5-0,67 mg/kg, è stato rilevato un valore di Cmax di 810±175 ng/ml. Cmax e AUC sono risultate aumentate proporzionalmente alle dosi comprese nei limiti 0,0625-0,75 mg/kg (endovena)
e 0,033-4,0 mg/kg (per os). In 8 pazienti trattati con 40 mg due volte al giorno a stomaco vuoto, l’AUC allo steady-state è stato 1284±227 ngh/ml (18%) (media ± DS [% CV]), la Cmax è stata 536±146 ng/ml (27%), la Cmin è stata 9±8 ng/ml (89%). Uno studio in pazienti asintomatici ha dimostrato
che l’esposizione sistemica è simile mentre Cmax è minore e Tmax è prolungato quando la stavudina è somministrata con un pasto standard ad alto contenuto di grassi, rispetto alla condizione a digiuno. Il significato clinico di ciò non è noto.
Distribuzione
Allo stato stazionario il volume di distribuzione apparente è 46±21 l. Non è stato possibile individuare la stavudina nel liquido cerebrospinale prima di 2 ore dalla somministrazione orale. Quattro ore dopo
la somministrazione il rapporto liquido cerebrospinale/plasma è risultato 0,39±0,06. Nessun significativo accumulo di stavudina è stato osservato dopo somministrazione ripetuta ogni 6, 8 o 12 ore.
Il legame della stavudina alle proteine sieriche è risultato trascurabile in un intervallo di concentrazione da 0,01 a 11,4 μg/ml. La stavudina si distribuisce egualmente tra globuli rossi e plasma.
Metabolismo
In soggetti sani, dopo una dose orale da 80 mg di 14C-stavudina, la stavudina immodificata è stata il componente farmaco-correlato maggiore nella radioattività plasmatica totale in circolo. L’AUC (inf) della stavudina era il 61% dell’AUC (inf) della radioattività totale in circolo.I metaboliti includono stavudina ossidata, coniugati glucuronidi della stavudina e il suo metabolita ossidato ed un N– acetilcisteina coniugato del ribosio dopo divisione glicosidica, suggerendo che la timina è anche un metabolita della stavudina.
Eliminazione
In soggetti sani, a seguito di una dose orale da 80 mg di 14C-stavudina, approssimativamente il 95% ed il 3% della radioattività totale è stata ritrovata, ripettivamente, nell’urina e nelle feci. Circa il 70% della dose di stavudina somministrata per via orale è stata escreta immodificata nell’urina. La clearance media renale del composto è circa 272 ml/min, circa il 67% dell’apparente clearance orale, dimostrando che c’è una secrezione attiva tubulare in aggiunta alla filtrazione glomerulare.
In pazienti infettati dal virus dell’HIV, la clearance totale della stavudina è di 594164 ml/min e la clearance renale è di 23798 ml/min. La clearance totale della stavudina sembra essere maggiore nei pazienti infettati dal virus dell’HIV, mentre la clearance renale è simile tra soggetti sani e pazienti infettati dal virus dell’HIV. Il meccanismo e la significatività clinica di questa differenza non sono noti. Dopo somministrazione endovenosa, il 42% (range: da 13% a 87%) della dose è escreto immodificato nell’urina. I corrispondenti valori dopo somministrazione orale singola e multipla sono rispettivamente 35% (range: da 8% a 72%) e 40% (range:da 12% a 82%). L’emivita media terminale di eliminazione della stavudina è da 1,3 a 2,3 ore dopo dose singola o multipla ed è dose indipendente. In vitro, la stavudina trifosfato ha un’emivita intracellulare di 3,5 ore in cellule-T CEM (una linea cellulare T-linfoblastoide umana) e nelle cellule mononucleate del sangue periferico, che giustifica la somministrazione due volte al giorno.
La farmacocinetica della stavudina è risultata tempo indipendente, dato che il rapporto tra AUC(ss) allo stato stazionario e l’AUC(0-t) dopo la prima dose è risultato circa uguale a 1. La variazione intra- ed interindividuale delle caratteristiche farmacocinetiche della stavudina dopo somministrazione orale è bassa, circa 15% e 25%, rispettivamente.
Popolazioni speciali
Insufficienza renale: la clearance della stavudina diminuisce con la diminuzione della clearance della creatinina; perciò si raccomanda di aggiustare il dosaggio di Zerit nei pazienti con ridotta funzionalità renale (vedere paragrafo 4.2).
Insufficienza epatica: la farmacocinetica della stavudina nei pazienti con insufficienza epatica è risultata simile a quella dei pazienti con normale funzionalità epatica.
Popolazione pediatrica
Adolescenti, bambini e prima infanzia: l’esposizione totale alla stavudina era comparabile tra adolescenti, bambini e neonati di età maggiore o uguale a 14 giorni che avevano ricevuto una dose da 2 mg/kg/die e adulti che avevano ricevuto una dose di 1 mg/kg/die. La clearance orale apparente è stata approssimativamente di 14 ml/min/kg per i bambini di età compresa tra 5 settimane e 15 anni, 12 ml/min/kg per i bambini di età compresa tra 14 e 28 giorni, e di 5 ml/min/kg per i neonati al giorno
della nascita. Da due a tre ore dopo la somministrazione, il rapporto CSF/plasma della stavudina variava dal 16% al 125% (con una media del 59% ±35%).
05.3 Dati preclinici di sicurezza
Dati sugli animali hanno mostrato tossicità embrio-fetale a livelli molto elevati di esposizione. Uno studio ex vivo che usa un modello di placenta umana, ha dimostrato che la stavudina raggiunge la circolazione fetale per semplice diffusione. Uno studio sui ratti ha anche dimostrato il passaggio della stavudina attraverso la placenta, con una concentrazione nei tessuti fetali approssimativamente del 50% della concentrazione plasmatica materna.
Stavudina si è dimostrata genotossica in test in vitro su linfociti umani con attività fosforilante (in cui non era stato identificato il livello di non effetto), in fibroblasti di topo ed in un test in vivo per le aberrazioni cromosomiali. Effetti simili sono stati osservati con altri analoghi nucleosidici.
A dosaggi estremamente alti, la stavudina si è dimostrata carcinogenica nei topi (tumori epatici) e nei ratti (tumori epatici: colangiocellulare, epatocellulare, misto epatocolangiocellulare, e/o vascolare; e carcinomi della vescica urinaria). Non è stata osservata alcuna carcinogenicità a dosi di 400 mg/kg/die nei topi e di 600 mg/kg/die nei ratti, corrispondenti a dosi, rispettivamente di circa 39
e 168 volte l’esposizione attesa nell’uomo, il che suggerisce un potenziale carcinogenico della stavudina insignificante nella terapia clinica.
INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
Aroma di ciliegia
Metil-idrossibenzoato (E218) Propil-idrossibenzoato (E216) Silicio diossido
Simeticone Carmellosa sodica Acido sorbico Emulsionanti stearati Saccarosio
06.2 Incompatibilità
Non applicabile.
06.3 Periodo di validità
2 anni.
Dopo la ricostituzione, conservare la soluzione orale preparata in frigorifero (2°C-8°C) per 30 giorni.
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
Non conservare la polvere secca a temperatura superiore ai 30 °C. Conservare nella confezione originale.
Tenere il flacone ben chiuso per proteggere il medicinale dall’umidità
Per le condizioni di conservazione del medicinale ricostituito, vedere paragrafo 6.3.
06.5 Natura e contenuto della confezione
Flacone di polietilene ad alta densità (HDPE) con tappo a vite a prova di bambino, con indicatore di livello del liquido (200 ml di soluzione ricostituita) e misurino dosatore.
06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione
Istruzioni per la preparazione
Zerit deve essere ricostituito con acqua fino ad ottenere 200 ml di soluzione ricostituita (concentrazione di stavudina di 1 mg/ml).
Per ricostituire Zerit aggiungere 202 ml di acqua nel flacone originale (quando il paziente ricostituisce la soluzione dovrebbe essere istruito ad aggiungere acqua fino al segno sul bordo superiore del flacone, indicato dalle frecce). Rimettere il tappo.
Il flacone deve essere agitato bene fino a che la polvere sia completamente dissolta. La soluzione appare torbida da incolore a leggermente rosa.
La soluzione deve essere somministrata con il misurino dosatore accluso, o per dosi inferiori a 10 ml, somministrare con una siringa. Il paziente dovrebbe essere istruito di agitare bene il flacone prima di ogni somministrazione.
Smaltimento
Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.
07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio
BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMA EEIG
Plaza 254
Blanchardstown Corporate Park 2 Dublin 15
D15 T867
Irlanda
08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio
EU/1/96/009/009
09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione
Data della prima autorizzazione: 8 maggio 1996 Data dell’ultimo rinnovo: 20 aprile 2011
10.0 Data di revisione del testo
Documento messo a disposizione da A.I.FA. in data: ———-