Zoely
Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto
Zoely: ultimo aggiornamento pagina: (Fonte: A.I.FA.)
01.0 Denominazione del medicinale
Zoely 2,5 mg/1,5 mg compresse rivestite con film
02.0 Composizione qualitativa e quantitativa
Ogni compressa attiva bianca contiene 2,5 mg di nomegestrolo acetato e 1,5 mg di estradiolo (come emiidrato).
Ogni compressa placebo gialla non contiene principi attivi.
Eccipiente(i) con effetti noti Ogni compressa attiva bianca contiene 57,7 mg di lattosio monoidrato Ogni compressa placebo gialla contiene 61,8 mg di lattosio monoidrato.
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
03.0 Forma farmaceutica
La compressa attiva è bianca, rotonda, con la scritta “ne” impressa su entrambi i lati. La compressa placebo è gialla, rotonda, con la scritta “p” impressa su entrambi i lati.
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
Contraccezione orale.
La decisione di prescrivere Zoely deve tenere in considerazione gli attuali fattori di rischio individuali della donna, in particolare quelli relativi alla tromboembolia venosa (TEV), e il rischio di TEV associato a Zoely in confronto ad altri contraccettivi ormonali combinati (COC) (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).
04.2 Posologia e modo di somministrazione
Posologia
Deve essere assunta una compressa ogni giorno, per 28 giorni consecutivi. Ogni confezione inizia con 24 compresse attive bianche, seguite da 4 compresse placebo gialle. Una volta terminata una confezione si inizia immediatamente la confezione successiva, senza interrompere l’assunzione giornaliera delle compresse e indipendentemente dalla presenza o assenza del sanguinamento da sospensione. Il sanguinamento da sospensione inizia generalmente dopo 2-3 giorni dall’assunzione dell’ultima compressa bianca e può non essere ancora terminato all’inizio della nuova confezione.
Vedere “Controllo del ciclo” nel paragrafo 4.4.
Popolazioni particolari
Compromissione renale
Benché non siano disponibili dati in pazienti con compromissione renale, è improbabile che la compromissione renale abbia effetti sull’eliminazione di nomegestrolo acetato ed estradiolo.
Compromissione epatica
Non sono stati condotti studi clinici in pazienti con insufficienza epatica. Poiché il metabolismo degli ormoni steroidei può essere compromesso nelle pazienti con malattia epatica severa, l’uso di Zoely non è indicato in queste donne fino a che i valori di funzionalità epatica non siano ritornati normali (vedere paragrafo 4.3).
Popolazione pediatrica
La sicurezza e l’efficacia non sono state stabilite in adolescenti con meno di 18 anni di età. Non vi è alcun uso rilevante di Zoely in bambine ed adolescenti pre-menarca.
Modo di somministrazione
Uso orale.
Come prendere Zoely
Le compresse devono essere assunte ogni giorno approssimativamente alla stessa ora, indipendentemente dai pasti. Le compresse devono essere assunte con un po’ di liquido, secondo necessità, nell’ordine indicato sul blister. Alla confezione sono allegate etichette adesive che recano l’indicazione dei 7 giorni della settimana. La donna deve scegliere l’etichetta che inizia con il giorno in cui comincia ad assumere le compresse e applicarla sul blister.
Come iniziare a prendere Zoely
In assenza di una contraccezione ormonale precedente (nel mese passato)
La prima compressa deve essere assunta il primo giorno del ciclo mestruale (cioè il primo giorno delle mestruazioni). In tal caso non è necessario adottare ulteriori misure contraccettive.
Passaggio da un contraccettivo ormonale combinato (contraccettivi orali combinati, anello vaginale o cerotto transdermico) La donna deve assumere Zoely preferibilmente il giorno successivo all’assunzione dell’ultima compressa attiva (l’ultima compressa contenente i principi attivi) del contraccettivo orale combinato precedente, al più tardi il giorno successivo all’intervallo senza assunzione di compresse o con assunzione di compresse placebo del contraccettivo orale combinato precedente. In caso di anello vaginale o cerotto transdermico, la donna deve iniziare ad assumere Zoely preferibilmente il giorno della rimozione del dispositivo, al più tardi il giorno previsto per l’applicazione successiva.
Passaggio da un metodo a base di solo progestinico (minipillola, impianto, iniettabile) o di un dispositivo intrauterino ormonale (intra uterine system, IUS) Il passaggio dalla minipillola può avvenire in un giorno qualsiasi e Zoely deve essere assunto il giorno successivo. Un impianto o IUS può essere rimosso in un giorno qualsiasi e Zoely deve essere assunto il giorno della rimozione. Nel caso di un contraccettivo iniettabile, Zoely deve essere assunto il giorno nel quale sarebbe stata prevista l’iniezione successiva. In tutti questi casi, alla donna deve essere consigliato di utilizzare un metodo di barriera aggiuntivo fino a che siano trascorsi 7 giorni di assunzione ininterrotta delle compresse attive bianche.
Dopo un aborto nel primo trimestre di gravidanza
L’assunzione della compressa può essere iniziata immediatamente. In tal caso non è necessario adottare ulteriori misure contraccettive.
Dopo un parto o un aborto nel secondo trimestre di gravidanza
Alla donna deve essere consigliata l’assunzione della compressa tra i giorni 21 e 28 dopo un parto o dopo un aborto nel secondo trimestre di gravidanza. In caso di inizio più tardivo, alla donna deve essere consigliato l’uso di un metodo di barriera aggiuntivo fino a che non siano trascorsi 7 giorni di assunzione ininterrotta delle compresse attive bianche. Tuttavia, se sono già avvenuti rapporti sessuali, prima di iniziare l’uso del contraccettivo orale combinato deve essere esclusa una gravidanza, oppure la donna deve attendere la comparsa del primo ciclo mestruale.
Per l’uso durante l’allattamento vedere paragrafo 4.6.
Come comportarsi in caso di dimenticanza di una o più compresse
Le raccomandazioni seguenti si riferiscono esclusivamente alla dimenticanza delle compresse attive bianche: In caso di ritardo inferiore a 24 ore nell’assunzione di una qualsiasi compressa attiva, la protezione contraccettiva non è ridotta. La donna deve assumere la compressa dimenticata non appena se ne ricorda e quindi assumere le compresse successive all’ora abituale.
In caso di ritardo pari o superiore a 24 ore nell’assunzione di una qualsiasi compressa attiva, la protezione contraccettiva può essere ridotta. Il comportamento da tenersi in caso di dimenticanza si basa su due regole fondamentali: sono necessari 7 giorni di assunzione ininterrotta di compresse attive bianche per una soppressione adeguata dell’asse ipotalamo-ipofisi-ovaio.
quante più compresse attive bianche sono state dimenticate e quanto più vicino sono alle 4 compresse placebo gialle, tanto maggiore è il rischio di gravidanza.
Giorno 1-7
La donna deve assumere l’ultima compressa bianca dimenticata non appena se ne ricorda, anche se ciò significa assumere due compresse contemporaneamente. Quindi continua ad assumere le compresse all’ora abituale. Inoltre, fino a che non siano trascorsi 7 giorni di assunzione ininterrotta di compresse bianche, deve essere utilizzato un metodo di barriera, ad esempio un preservativo. In caso di rapporti sessuali nei 7 giorni precedenti, deve essere considerata l’eventualità di una gravidanza.
Giorno 8-17
La donna deve assumere l’ultima compressa bianca dimenticata non appena se ne ricorda, anche se ciò significa assumere due compresse contemporaneamente. Quindi continua ad assumere le compresse all’ora abituale. A condizione che la donna abbia assunto correttamente le compresse nei 7 giorni precedenti la prima compressa dimenticata, non è necessario adottare ulteriori misure contraccettive. Tuttavia, se ha dimenticato più di 1 compressa, la donna deve essere istruita ad adottare ulteriori misure precauzionali fino a che non siano trascorsi 7 giorni di assunzione ininterrotta di compresse bianche.
Giorno 18-24
Il rischio di affidabilità ridotta è imminente per la vicinanza con la fase di assunzione delle compresse placebo gialle. Tuttavia, modificando lo schema di assunzione delle compresse, può ancora essere prevenuta una riduzione della protezione contraccettiva. Attenendosi ad una delle due opzioni seguenti non è quindi necessario adottare ulteriori misure contraccettive, a condizione che la donna abbia assunto correttamente tutte le compresse nei 7 giorni precedenti la prima compressa dimenticata. In caso contrario, deve attenersi alla prima delle due opzioni e adottare ulteriori misure precauzionali nei 7 giorni successivi.
La donna deve assumere l’ultima compressa dimenticata non appena se ne ricorda, anche se ciò significa assumere due compresse contemporaneamente. Quindi continua ad assumere le compresse all’ora abituale, fino a terminare le compresse attive. Le 4 compresse placebo dell’ultima fila devono essere smaltite. La confezione blister successiva deve essere iniziata immediatamente. È improbabile che si verifichi un sanguinamento da sospensione fino al termine delle compresse attive della seconda confezione, ma durante l’assunzione delle compresse possono manifestarsi spotting o metrorragia.
La donna può anche essere istruita a interrompere l’assunzione delle compresse attive della confezione blister attuale. In tal caso, deve assumere le compresse placebo dell’ultima fila per un massimo di 3 giorni, in modo che la somma delle compresse placebo e delle compresse attive bianche dimenticate non sia superiore a 4, e quindi proseguire con la confezione blister successiva.
Se la donna ha dimenticato di assumere qualche compressa e conseguente assenza del sanguinamento da sospensione nella fase delle compresse placebo, deve essere considerata l’eventualità di una gravidanza.
Attenzione: se la donna ha dubbi riguardo al numero o al colore delle compresse dimenticate e non sa come comportarsi, deve utilizzare un metodo di barriera fino a che non siano trascorsi 7 giorni di assunzione ininterrotta di compresse attive bianche.
La seguente indicazione si riferisce solo alla dimenticanza di compresse placebo gialle
La protezione contraccettiva non è ridotta. Le compresse gialle dell’ultima (4a) fila del blister possono essere ignorate. Tuttavia, le compresse dimenticate devono essere eliminate per evitare di prolungare inavvertitamente la fase di assunzione del placebo.
Avvertenze in caso di disturbi gastrointestinali
In caso di disturbi gastrointestinali severi (ad es. vomito o diarrea), l’assorbimento dei principi attivi può essere incompleto e devono essere adottate misure contraccettive addizionali.
In caso di vomito entro 3-4 ore dopo l’assunzione di una compressa bianca, la compressa deve considerarsi persa e una nuova compressa deve essere assunta al più presto. Se possibile, la nuova compressa deve essere assunta entro 24 ore dall’ora di assunzione abituale. La compressa successiva deve quindi essere assunta all’ora abituale. Qualora siano trascorse 24 ore o più dall’ultima assunzione di una compressa, si applicano le istruzioni relative alla dimenticanza delle compresse riportate nel paragrafo 4.2 “Come comportarsi in caso di dimenticanza di una o più compresse”. Se la donna non desidera modificare lo schema abituale di assunzione, deve prelevare la compressa o le compresse bianche aggiuntive da un’altra confezione.
Come spostare o ritardare le mestruazioni
Per ritardare le mestruazioni, la donna deve proseguire con un’altra confezione blister di Zoely senza assumere le compresse placebo gialle della confezione attuale. Il ciclo può essere prolungato nella misura desiderata, fino al termine delle compresse attive bianche della seconda confezione.
L’assunzione regolare di Zoely riprenderà dopo che siano state assunte le compresse placebo gialle della seconda confezione. La donna nella fase di prolungamento del ciclo potrà presentare metrorragia o spotting.
Per spostare le mestruazioni a un giorno della settimana diverso da quello previsto dallo schema di assunzione attuale, la donna può accorciare la fase delle compresse placebo gialle di un massimo di 4 giorni. Quanto più breve sarà l’intervallo, tanto maggiore sarà il rischio che non si verifichi il sanguinamento da sospensione e che si manifestino metrorragia e spotting durante l’assunzione della confezione successiva (come avviene quando ritarda la mestruazione).
04.3 Controindicazioni
I COC non devono essere utilizzati nelle seguenti condizioni. Se una qualsiasi delle condizioni seguenti dovesse verificarsi per la prima volta durante l’uso di Zoely, l’assunzione del medicinale deve essere immediatamente interrotta.
Presenza o rischio di tromboembolia venosa (TEV)
Tromboembolia venosa – TEV in atto (sotto terapia con anticoagulanti) o all’anamnesi (ad es. trombosi venosa profonda [TVP] o embolia polmonare [EP]).
Predisposizione nota, ereditaria o acquisita, alla tromboembolia venosa, come resistenza alla proteina C attivata (APC) (fattore V Leiden incluso), deficit di antitrombina III, deficit di proteina C, deficit di proteina S.
Intervento chirurgico maggiore con immobilizzazione prolungata (vedere paragrafo 4.4).
Rischio elevato di tromboembolia venosa dovuto alla presenza di fattori di rischio multipli (vedere paragrafo 4.4).
Presenza o rischio di tromboembolia arteriosa (TEA)
Tromboembolia arteriosa – TEA in atto, anamnesi di TEA (ad es. infarto miocardico) o condizione prodromica (ad es. anginapectoris).
Malattia cerebrovascolare – ictus in atto, anamnesi di ictus o condizione prodromica (ad es. attacco ischemico transitorio [transient ischaemic attack, TIA]).
Predisposizione nota, ereditaria o acquisita, alla tromboembolia arteriosa, come iperomocisteinemia e anticorpi antifosfolipidi (anticorpi anticardiolipina, anticoagulante del lupus).
Anamnesi di emicrania con sintomi neurologici focali.
Rischio elevato di tromboembolia arteriosa dovuto a fattori di rischio multipli (vedere paragrafo 4.4) o presenza di un singolo fattore di rischio grave come: diabete mellito con sintomi vascolari;
ipertensione severa;
dislipoproteinemia severa.
Pancreatite o anamnesi di pancreatite se associata a ipertrigliceridemia severa.
Presenza o anamnesi di malattia epatica severa fino al ritorno alla normalità dei valori di funzionalità epatica.
Presenza o anamnesi di tumori epatici (benigni o maligni).
Tumori maligni dipendenti da steroidi sessuali noti o sospetti (ad es. tumori degli organi genitali o della mammella).
Meningioma o anamnesi di meningioma
Emorragia vaginale non diagnosticata.
Ipersensibilità ai principi attivi o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso
Avvertenze
In presenza di una qualsiasi delle condizioni o fattori di rischio citati di seguito, l’idoneità di Zoely deve essere discussa con la donna.
In caso di peggioramento o prima comparsa di una qualsiasi delle condizioni o dei fattori di rischio citati, la donna deve essere avvisata di contattare il proprio medico per stabilire se l’uso di Zoely debba essere interrotto. Tutti i dati riportati di seguito si basano sui dati epidemiologici ottenuti con COC contenenti etinilestradiolo e riguardano Zoely Rischio di tromboembolia venosa (TEV)
L’uso di un qualsiasi contraccettivo ormonale combinato (COC) aumenta il rischio di tromboembolia venosa (TEV) rispetto al mancato uso. I medicinali contenenti levonorgestrel, norgestimato o noretisterone sono associati al rischio più basso di TEV. Zoely può presentare un rischio di TEV nello stesso intervallo di quello osservato in un COC contenente levonorgestrel. La decisione di utilizzare un qualsiasi medicinale diverso da quelli notoriamente associati al rischio più basso di TEV deve essere presa esclusivamente dopo un colloquio con la donna, per assicurarsi che abbia compreso il rischio di TEV associato ai COC, come i suoi fattori di rischio attuali influenzino tale rischio e che il rischio di TEV è massimo nel primo anno del primo utilizzo. Inoltre, vi sono alcune evidenze che suggeriscono che il rischio è maggiore se l’uso di un COC viene ripreso dopo un’interruzione di 4 settimane o più.
Tra le donne che non utilizzano un COC e che non sono in gravidanza, circa 2 su 10.000 sviluppano una TEV nell’arco di un anno. Tuttavia, ogni singola donna può presentare un rischio molto più elevato a seconda dei propri fattori di rischio preesistenti (vedere in basso).
Gli studi epidemiologici in donne che utilizzano COC a basse dosi (<50 microgrammi di etinilestradiolo) hanno evidenziato che, su 10.000 donne, da 6 a 12 sviluppano una TEV in un anno.
Si ritiene che, su 10.000 donne che utilizzano un COC contenente levonorgestrel, circa 61 sviluppino una TEV nell’arco di un anno.
Il numero di TEV per anno con i COC a basse dosi è inferiore al numero atteso nelle donne durante la gravidanza o nel periodo postparto.
La TEV può essere fatale nell’1-2 % dei casi.
In casi estremamente rari, nelle donne che utilizzavano COC è stata segnalata trombosi a carico di altri vasi sanguigni, ad es. delle vene o arterie epatiche, mesenteriche, renali o retiniche.
Fattori di rischio di TEV
Il rischio di complicanze tromboemboliche venose nelle donne che utilizzano COC può aumentare considerevolmente in una donna che presenta ulteriori fattori di rischio, in particolare se i fattori di rischio sono multipli (vedere tabella).
Zoely è controindicato se la donna presenta fattori di rischio multipli che comportano un rischio elevato di trombosi venosa (vedere paragrafo 4.3). Se una donna presenta più di un fattore di rischio, è possibile che l’aumento del rischio sia maggiore della somma dei singoli fattori; in tal caso deve essere tenuto in considerazione il suo rischio complessivo di TEV. Se il rapporto tra benefici e rischi è considerato negativo non deve essere prescritto alcun COC (vedere paragrafo 4.3).
Tabella: Fattori di rischio di TEV
| Fattore di rischio | Commento |
|---|---|
| Obesità (indice di massa corporea superiore a 30 kg/m2) |
Il rischio aumenta considerevolmente con l’aumento dell’IMC. Questo aspetto è particolarmente importante in presenza di altri fattori di rischio. |
|
Immobilizzazione prolungata, chirurgia maggiore, qualsiasi intervento chirurgico alle gambe o alla pelvi, neurochirurgia o trauma maggiore Nota: anche l’immobilizzazione temporanea, come i viaggi in aereo >4 ore, può essere un fattore di rischio per la TEV, in particolare nelle donne che presentano altri fattori di rischio. |
In tali situazioni è opportuno interrompere l’uso della pillola (in caso di interventi di chirurgia elettiva, almeno quattro settimane in anticipo) e non riprenderlo prima che siano trascorse due settimane dopo la completa mobilizzazione. Per evitare una gravidanza non voluta deve essere utilizzato un altro metodo contraccettivo. Se l’uso di Zoely non è stato precedentemente interrotto, deve essere preso in considerazione un trattamento antitrombotico. |
|
Anamnesi familiare positiva (tromboembolia venosa pregressa in un fratello/sorella o genitore in età relativamente giovane, ad es. prima dei 50 anni). |
In caso di sospetta predisposizione ereditaria, la donna deve consultare uno specialista prima che si decida l’uso di un qualsiasi COC. |
1 Punto medio dell’intervallo pari a 5-7 per 10.000 anni-donna, basato su un rischio relativo per i COC contenenti levonorgestrel in confronto al non uso pari a circa 2,3-3,6
| Altre condizioni mediche associate a TEV. | Neoplasia maligna, lupus eritematoso sistemico, sindrome uremico-emolitica, malattia infiammatoria intestinale cronica (malattia di Crohn o colite ulcerosa) e anemia falciforme |
|---|---|
| Età più avanzata | In particolare, sopra i 35 anni |
Non esiste consenso sul possibile ruolo delle vene varicose e della tromboflebite superficiale nell’esordio o nella progressione della trombosi venosa.
L‘aumento del rischio di tromboembolia in gravidanza e soprattutto nelle 6 settimane di puerperio deve essere tenuto in considerazione (per informazioni su “Gravidanza e allattamento” vedere paragrafo 4.6).
Sintomi di TEV (trombosi venosa profonda ed embolia polmonare)
Qualora si presentino sintomi, le donne devono essere istruite a rivolgersi con urgenza al medico e a informare l’operatore sanitario dell’uso di un COC.
I sintomi di trombosi venosa profonda (TVP) possono comprendere:
gonfiore unilaterale della gamba e/o del piede o lungo una vena della gamba;
dolore o sensibilità eccessiva alla gamba, che può manifestarsi solo stando in piedi o durante la deambulazione; calore eccessivo della gamba interessata; arrossamento o alterazione del colore della cute della gamba.
I sintomi di embolia polmonare (EP) possono comprendere:
respiro affannoso o respiro rapido inspiegabili a esordio improvviso;
tosse improvvisa, che può essere associata a emottisi;
dolore toracico pungente;
sensazione severa di stordimento o capogiro;
battito cardiaco rapido o irregolare.
Alcuni sintomi (ad es. “respiro affannoso”, “tosse”) non sono specifici e possono essere erroneamente interpretati come eventi più comuni o meno severi (ad es. infezioni delle vie respiratorie).
Altri segni di occlusione vascolare possono comprendere: dolore improvviso, gonfiore e lieve colorazione bluastra di un’estremità.
Se l’occlusione interessa l’occhio, i sintomi possono comprendere un offuscamento della vista in assenza di dolore, che può progredire fino alla perdita della vista. Talvolta, la perdita della vista può manifestarsi pressoché immediatamente.
Rischio di tromboembolia arteriosa (TEA)
Gli studi epidemiologici hanno associato l’uso dei COC a un aumento del rischio di tromboembolia arteriosa (infarto miocardico) o accidente cerebrovascolare (ad es. attacco ischemico transitorio, ictus). Gli eventi tromboembolici arteriosi possono essere fatali.
Fattori di rischio di TEA
Il rischio di complicanze tromboemboliche arteriose o di un accidente cerebrovascolare nelle donne che utilizzano COC aumenta nelle donne che presentano fattori di rischio (vedere tabella). Zoely è controindicato se una donna presenta un singolo fattore di rischio grave o fattori di rischio multipli di TEA che comportano un rischio elevato di trombosi arteriosa (vedere paragrafo 4.3). Se una donna presenta più di un fattore di rischio, è possibile che l’aumento del rischio sia maggiore della somma dei singoli fattori; in tal caso deve essere tenuto in considerazione il suo rischio complessivo. Se il rapporto tra benefici e rischi è considerato negativo non deve essere prescritto alcun COC (vedere paragrafo 4.3).
Tabella: Fattori di rischio di TEA
| Fattore di rischio | Commento |
|---|---|
| Età più avanzata | In particolare, sopra i 35 anni |
| Abitudine al fumo |
Le donne devono essere avvisate di non fumare se desiderano utilizzare un COC. Alle donne di età superiore ai 35 anni che continuano a fumare deve essere vivamente consigliato l’uso di un metodo contraccettivo differente. |
| Ipertensione | |
| Obesità (indice di massa corporea superiore a 30 kg/m2) |
Il rischio aumenta considerevolmente con l’aumento dell’IMC. Particolarmente importante nelle donne che presentano ulteriori fattori di rischio |
| Anamnesi familiare positiva (tromboembolia arteriosa pregressa in un fratello/sorella o genitore, soprattutto se in età relativamente giovane, ad es. prima dei 50 anni) | In caso di sospetta predisposizione ereditaria, la donna deve consultare uno specialista prima che si decida l’uso di un qualsiasi COC. |
| Emicrania | Un aumento della frequenza o della severità dell’emicrania durante l’uso di COC (che può essere prodromico a un evento cerebrovascolare) può essere un motivo per interrompere immediatamente l’uso del COC. |
| Altre condizioni mediche associate a eventi avversi vascolari | Diabete mellito, iperomocisteinemia, valvulopatia cardiaca e fibrillazione atriale, dislipoproteinemia e lupus eritematoso sistemico |
Sintomi di TEA
Qualora si presentino sintomi, le donne devono essere istruite a rivolgersi con urgenza al medico e a informare l’operatore sanitario dell’uso di un COC.
I sintomi di un accidente cerebrovascolare possono comprendere:
intorpidimento o debolezza improvvisi al viso, al braccio o alla gamba, soprattutto da un solo lato del corpo; improvvisa difficoltà a camminare, capogiro, perdita dell’equilibrio o della coordinazione; improvvisa confusione o difficoltà a parlare o di comprensione;
improvvisa difficoltà visiva a carico di uno o entrambi gli occhi;
cefalea improvvisa, severa o prolungata senza causa nota;
perdita di coscienza o svenimento con o senza crisi convulsiva.
Sintomi temporanei suggeriscono che l’evento è un attacco ischemico transitorio (transient ischaemic attack, TIA).
I sintomi di infarto miocardico (IM) possono comprendere:
dolore, fastidio, pressione, pesantezza, sensazione di costrizione od oppressione al torace, al braccio o sotto lo sterno; fastidio che si irradia al dorso, alla mascella, alla gola, al braccio, allo stomaco;
sensazione di pienezza, indigestione o strozzamento;
sudorazione, nausea, vomito o capogiro;
battito cardiaco rapido o irregolare.
Tumori
In alcuni studi epidemiologici è stato riportato un aumento del rischio di carcinoma cervicale nelle donne che utilizzano contraccettivi orali combinati per periodi prolungati (>5 anni), ma è ancora controverso quanto questi dati siano attribuibili ad altri fattori, come ad es. il comportamento sessuale e il virus del papilloma umano (HPV). Non sono disponibili dati epidemiologici sul rischio di carcinoma cervicale nelle donne che utilizzano Zoely.
Con l’uso di contraccettivi orali combinati a dosi superiori (50 microgrammi di etinilestradiolo), il rischio di carcinoma dell’endometrio e di carcinoma ovarico è ridotto. Deve essere confermato se ciò sia valido anche per i contraccettivi orali combinati contenenti 17β-estradiolo.
Una meta-analisi di 54 studi epidemiologici ha mostrato che esiste un rischio relativo lievemente aumentato (RR = 1,24) di diagnosi di carcinoma mammario nelle donne che attualmente utilizzano contraccettivi orali combinati. Il rischio aggiuntivo scompare gradualmente nei 10 anni successivi all’interruzione dell’uso di contraccettivi orali combinati. Poiché il carcinoma mammario è raro nelle donne al di sotto dei 40 anni d’età, il maggiore numero di diagnosi di carcinoma mammario nelle donne che utilizzano o hanno utilizzato di recente contraccettivi orali combinati è basso in relazione al rischio complessivo di carcinoma mammario. Il carcinoma mammario diagnosticato nelle donne che utilizzano o hanno utilizzato contraccettivi orali combinati tende ad essere generalmente in uno stadio clinicamente meno avanzato del carcinoma diagnosticato nelle donne che non hanno mai utilizzato contraccettivi orali combinati. L’aumento del rischio osservato può essere dovuto ad una diagnosi più precoce del carcinoma mammario nelle donne che utilizzano contraccettivi orali combinati, agli effetti biologici dei contraccettivi orali combinati o a una combinazione di questi due fattori.
In casi rari sono stati segnalati tumori epatici benigni e, ancora più raramente, tumori epatici maligni nelle donne che utilizzavano contraccettivi orali combinati. In casi isolati, questi tumori hanno causato emorragie intra-addominali con pericolo di vita. Un tumore epatico deve quindi essere considerato nella diagnosi differenziale in presenza di dolore grave severo in sede addominale superiore, aumento di volume del fegato o segni di emorragia intra-addominale nelle donne che utilizzano contraccettivi orali combinati.
Meningioma
È stata segnalata l’insorgenza di meningiomi (singoli e multipli) in associazione all’uso di nomegestrolo acetato, in particolare ad alte dosi e in caso di uso prolungato (diversi anni). Le pazienti devono essere monitorate per segni e sintomi di meningiomi in accordo alla pratica clinica. Se ad una paziente viene diagnosticato un meningioma, qualsiasi trattamento a base di nomegestrolo acetato deve essere interrotto come misura precauzionale.
Vi sono evidenze che il rischio di meningioma possa diminuire dopo l’interruzione del trattamento con nomegestrolo acetato.
Epatite C
Negli studi clinici con il regime di associazione contro il virus dell’epatite C (HCV) costituito da ombitasvir/paritaprevir/ritonavir con e senza dasabuvir, gli aumenti dell’ALT maggiori di 5 volte il limite superiore della norma (LSN) erano significativamente più frequenti in donne che utilizzavano medicinali contenenti etinilestradiolo, come i COC. Inoltre, anche in pazienti trattate con glecaprevir/pibrentasvir, sono stati osservati aumenti di ALT in donne che utilizzavano medicinali contenenti etinilestradiolo, come i COC. Le donne che utilizzavano medicinali contenenti estrogeni diversi dall’etinilestradiolo, come l’estradiolo, presentavano una frequenza di aumenti dell’ALT simile a quella delle donne che non ricevevano alcun estrogeno; tuttavia, a causa del numero limitato di donne che assumevano questi estrogeni di altro tipo, è necessaria prudenza in caso di co-somministrazione con il regime terapeutico di associazione costituito da ombitasvir/paritaprevir/ritonavir con o senza dasabuvir, nonché con il regime a base di glecaprevir/pibrentasvir. Vedere paragrafo 4.5.
Altre condizioni
avere un rischio aumentato di pancreatite durante l’uso di contraccettivi orali combinati.
Sebbene siano stati osservati lievi aumenti della pressione arteriosa in molte donne che utilizzavano contraccettivi orali combinati, gli aumenti clinicamente rilevanti sono rari. Non è stata stabilita una correlazione tra l’uso di contraccettivi orali combinati e l’ipertensione clinica. Tuttavia, se si sviluppa un’ipertensione clinicamente significativa e duratura durante l’uso di un contraccettivo orale combinato, è prudente che il medico sospenda l’assunzione delle compresse e tratti l’ipertensione. Se appropriato, l’uso di contraccettivi orali combinati può essere ripreso se è possibile ottenere valori pressori normali con la terapia anti-ipertensiva.
È stata riportata la comparsa o il peggioramento delle seguenti condizioni sia durante la gravidanza, sia durante l’uso dei contraccettivi orali combinati, ma l’evidenza di una correlazione con l’uso dei contraccettivi orali combinati non è definitiva: ittero e/o prurito correlato a colestasi; formazione di calcoli biliari; porfiria; lupus eritematoso sistemico; sindrome uremico-emolitica; corea di Sydenham; herpes gestazionale; perdita dell’udito correlata a otosclerosi.
Gli estrogeni esogeni possono indurre o esacerbare i sintomi dell’angioedema ereditario e acquisito.
La presenza di una disfunzione epatica acuta o cronica può rendere necessaria l’interruzione dell’uso dei contraccettivi orali combinati fino al ritorno alla normalità dei marker di funzionalità epatica. Una recidiva di ittero colestatico verificatosi per la prima volta durante la gravidanza o l’uso pregresso di steroidi sessuali rende necessaria l’interruzione dell’uso dei contraccettivi orali combinati.
Benché i contraccettivi orali combinati possano avere un effetto sulla resistenza periferica all’insulina e sulla tolleranza al glucosio, non vi è evidenza di una necessità di modificare il regime terapeutico nelle donne diabetiche che utilizzano contraccettivi orali combinati a basse dosi (contenenti <0,05 mg di etinilestradiolo). Tuttavia, le donne diabetiche devono essere monitorate con attenzione durante l’uso di un contraccettivo orale combinato, in particolare nei primi mesi di assunzione.
Il morbo di Crohn, la colite ulcerosa e il peggioramento di una depressione sono stati associati all’uso dei contraccettivi orali combinati.
Occasionalmente può verificarsi cloasma, in particolare nelle donne con anamnesi di cloasma gravidico. Le donne con tendenza al cloasma devono evitare l’esposizione al sole o alle radiazioni ultraviolette durante l’uso dei contraccettivi orali combinati.
L’umore depresso e la depressione sono effetti indesiderati ben noti dell’uso di contraccettivi ormonali (vedere paragrafo 4.8). La depressione può essere grave ed è un fattore di rischio ben noto per il comportamento suicidario e il suicidio. Alle donne va consigliato di contattare il medico in caso di cambiamenti d’umore e sintomi depressivi, anche se insorti poco dopo l’inizio del trattamento.
Esame/consulto medico
Prima di iniziare o riprendere l’uso di Zoely deve essere raccolta l’anamnesi completa (comprendente l’anamnesi familiare) e una gravidanza deve essere esclusa. Deve essere misurata la pressione arteriosa e deve essere effettuato un esame obiettivo che tenga conto delle controindicazioni (vedere paragrafo 4.3) e avvertenze (vedere paragrafo 4.4). È importante attirare l’attenzione della donna sulle informazioni riguardanti la trombosi venosa e arteriosa, comprendenti il rischio associato a Zoely in confronto al rischio legato ad altri COC, i sintomi di TEV e TEA, i fattori di rischio noti e le misure da adottare in caso di sospetta trombosi.
La donna deve inoltre essere istruita a leggere con attenzione il foglio illustrativo e ad attenersi alle istruzioni. La frequenza e la natura degli esami devono essere basate sulle linee guida standard e adattate alle esigenze individuali di ogni donna.
Le donne devono essere informate che i contraccettivi ormonali non proteggono dall’infezione da virus dell’immunodeficienza umana HIV (che può causare la sindrome da immunodeficienza acquisita [AIDS]) e da altre malattie a trasmissione sessuale.
Efficacia ridotta
L’efficacia dei contraccettivi orali combinati può essere ridotta, ad esempio, in caso di dimenticanza delle compresse (vedere paragrafo 4.2), disturbi gastrointestinali durante l’assunzione delle compresse attive (vedere paragrafo 4.2) o trattamenti concomitanti con altri medicinali che riducono le concentrazioni plasmatiche di nomegestrolo acetato e/o estradiolo (vedere paragrafo 4.5).
Controllo del ciclo
Con tutti i contraccettivi orali combinati si possono verificare perdite di sangue irregolari (spotting o metrorragia), in particolare nei primi mesi di utilizzo. Pertanto, la valutazione di qualsiasi perdita ematica irregolare è significativa solo dopo un intervallo di adattamento di circa 3 cicli. La percentuale di donne che utilizzavano Zoely che ha manifestato perdite di sangue all’interno del ciclo dopo tale periodo di adattamento è stata del 15-20 %.
Se le irregolarità persistono o si verificano dopo cicli in precedenza regolari, cause non ormonali devono essere considerate e procedure diagnostiche adeguate sono indicate per escludere la presenza di neoplasie maligne o di una gravidanza. Può essere necessario un raschiamento.
Nelle donne che utilizzano Zoely, la durata dei sanguinamenti da sospensione ammonta in media a 3-4 giorni. Nelle donne che utilizzano Zoely è anche possibile che non si verifichi il sanguinamento da sospensione, benché non siano in gravidanza. Negli studi clinici, il sanguinamento da sospensione è stato assente nei cicli 1-12 nel 18-32 % dei casi. In tali casi, l’assenza del sanguinamento da sospensione non è stata associata a una maggiore frequenza di metrorragia/spotting nei cicli successivi. Il 4,6 % delle donne non ha manifestato sanguinamento da sospensione nei primi tre cicli di utilizzo, e in questo sottogruppo l’assenza di sanguinamento da sospensione nei cicli successivi è stata frequente, essendo compresa tra il 76 % e l’87 % delle donne. Il 28 % delle donne non ha manifestato sanguinamento da sospensione in almeno uno dei cicli 2, 3 e 4, associato con un’assenza di sanguinamento da sospensione più frequente nei cicli successivi, compresa tra il 51 % e il 62 %.
Se il sanguinamento da sospensione è assente e Zoely è stato assunto secondo le istruzioni descritte nel paragrafo 4.2, è improbabile che la donna sia in gravidanza. Tuttavia, una gravidanza deve essere esclusa prima di continuare l’uso di Zoely, se Zoely non è stato assunto come prescritto o in caso di assenza di due sanguinamenti da sospensione consecutivi.
Popolazione pediatrica
Non è noto se la quantità di estradiolo contenuta in Zoely sia sufficiente a mantenere livelli adeguati di estradiolo nelle adolescenti, in particolare per quanto riguarda l’acquisizione di massa ossea (vedere paragrafo 5.2).
Analisi di laboratorio
L’uso di steroidi contraccettivi può influire sui risultati di determinate analisi di laboratorio, tra cui i parametri biochimici della funzionalità epatica, tiroidea, surrenale e renale, i livelli plasmatici delle proteine (carrier), ad es. della globulina che lega i corticosteroidi e le frazioni lipidiche/lipoproteiche, i parametri del metabolismo dei carboidrati e i parametri della coagulazione e della fibrinolisi. Le variazioni rientrano, in genere, negli intervalli dei valori normali di laboratorio.
Eccipienti
Pazienti con rari problemi ereditati di intolleranza al galattosio, carenza totale di lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale.
04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione
Nota: consultare le informazioni prescrittive dei medicinali somministrati in concomitanza per individuare potenziali interazioni.
Interazioni di altri medicinali con Zoely
Le interazioni tra i contraccettivi orali e i medicinali induttori enzimatici possono indurre metrorragia e/o fallimento contraccettivo.
Metabolismo epatico: possono verificarsi interazioni con sostanze che inducono gli enzimi del CYP450 e, quindi, riducono le concentrazioni degli ormoni sessuali e l’efficacia dei contraccettivi orali combinati, Zoely compreso. Queste sostanze comprendono soprattutto anticonvulsivanti (ad es. carbamazepina, topiramato, fenitoina, fenobarbital, primidone, oxcarbazepina, felbamato), antinfettivi (ad es. rifampicina, rifabutina, griseofulvina), erba di San Giovanni, bosentan egli inibitori della proteasi HIV o del virus dell’epatite C (HCV) (ad es. ritonavir, boceprevir, telaprevir) e gli inibitori non nucleosidici della transcrittasi inversa (ad es. efavirenz).
L’induzione enzimatica si può manifestare dopo alcuni giorni di trattamento. La massima induzione enzimatica si osserva in genere entro alcune settimane. Dopo l’interruzione della terapia farmacologica, l’induzione enzimatica può persistere per circa 28 giorni.
Deve essere utilizzato un metodo contraccettivo di barriera anche durante l’uso concomitante di un induttore enzimatico e nei 28 giorni successivi alla sua sospensione. In caso di trattamento prolungato con sostanze induttrici degli enzimi epatici deve essere preso in considerazione un metodo contraccettivo alternativo.
Se la terapia farmacologica concomitante prosegue dopo che sono terminate le compresse attive della confezione blister attuale, la confezione blister successiva deve essere iniziata immediatamente senza l’abituale intervallo con compresse placebo.
La somministrazione concomitante di inibitori forti del CYP3A4 (ad es. ketoconazolo, itraconazolo, claritromicina) o moderati (ad es. fluconazolo, diltiazem, eritromicina) può aumentare le concentrazioni sieriche degli estrogeni o dei progestinici.
Non sono stati effettuati studi di interazione con Zoely, ma due studi con rifampicina e ketoconazolo, rispettivamente, sono stati effettuati con una combinazione ad alte dosi di nomegestrolo acetato- estradiolo (nomegestrolo acetato 3,75 mg + 1,5 mg di estradiolo) in donne in post
menopausa. L’uso concomitante di rifampicina riduce l’AUC0-∞ di nomegestrolo acetato del 95 % e aumenta l’AUC0-tlast di estradiolo del 25 %. L’uso concomitante di ketoconazolo (dose singola da 200 mg) non modifica il metabolismo dell’estradiolo, ma sono stati osservati aumenti privi di rilevanza clinica del picco di concentrazione (85 %) e dell’AUC0-∞ (115 %) di nomegestrolo acetato. Conclusioni simili sono attese nelle donne in età fertile.
Effetti di Zoely su altri medicinali
I contraccettivi contenenti etinilestradiolo possono ridurre le concentrazioni di lamotrigina del 50% circa. Prestare attenzione, in particolare, quando si inizia la somministrazione di un contraccettivo combinato, anche contenente estradiolo, in una donna che riceve una terapia ben equilibrata con lamotrigina.
Altre interazioni
Negli studi clinici con il regime terapeutico di associazione contro l’HCV costituito da ombitasvir/paritaprevir/ritonavir con e senza dasabuvir, gli aumenti dell’ALT maggiori di 5 volte il limite superiore della norma (LSN) erano significativamente più frequenti nelle donne che utilizzavano medicinali contenenti etinilestradiolo, come i COC. Le donne che utilizzavano medicinali contenenti estrogeni diversi dall’etinilestradiolo, come l’estradiolo, presentavano una frequenza di aumenti dell’ALT simile a quella delle donne che non ricevevano alcun estrogeno; tuttavia, a causa del numero limitato di donne che assumevano questi estrogeni di altro tipo, è necessaria prudenza in caso di co- somministrazione con il regime terapeutico di associazione costituito da ombitasvir/paritaprevir/ritonavir con o senza dasabuvir e con il regime a base di glecaprevir/pibrentasvir (vedere paragrafo 4.4).
04.6 Gravidanza e allattamento
Gravidanza
Zoely non è indicato durante la gravidanza.
Se si verifica una gravidanza durante l’assunzione di Zoely, l’ulteriore assunzione deve essere interrotta. La maggior parte degli studi epidemiologici non ha rivelato né un aumento del rischio di difetti alla nascita nei lattanti di donne che hanno fatto uso di contraccettivi orali combinati contenenti etinilestradiolo prima della gravidanza, né un effetto teratogeno in caso di assunzione accidentale di contraccettivi orali combinati contenenti etinilestradiolo nelle fasi precoci della gravidanza.
I dati clinici su un numero limitato di gravidanze esposte indicano assenza di effetti avversi di Zoely sul feto o neonato.
Negli studi sugli animali è stata osservata una tossicità riproduttiva con la combinazione nomegestrolo acetato / estradiolo (vedere dati preclinici di sicurezza nel paragrafo 5.3).
L’aumentato rischio di TEV nel periodo postparto deve essere tenuto in considerazione al momento di riprendere l’uso di Zoely (vedere paragrafo 4.2 e 4.4).
Allattamento
Piccole quantità di steroidi contraccettivi e/o dei loro metaboliti possono essere escrete nel latte materno, ma non vi sono prove di effetti avversi sulla salute del bambino.
L’allattamento può essere influenzato dai contraccettivi orali combinati, perché questi possono ridurre la quantità e modificare la composizione del latte materno. Pertanto, l’uso dei contraccettivi orali combinati non deve essere raccomandato fino allo svezzamento completo e alle donne che desiderano allattare deve essere proposto un metodo di contraccezione alternativo.
Fertilità
Zoely è indicato per la prevenzione della gravidanza. Per informazioni sul ripristino della fertilità, vedere paragrafo 5.1.
04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
Zoely non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.
04.8 Effetti indesiderati
Riassunto del profilo di sicurezza
Sono stati condotti sei studi clinici multicentrici della durata massima di un anno per valutare la sicurezza di Zoely. Sono state arruolate in totale 3.434 donne di età compresa tra 18 e 50 anni, che hanno completato 33.828 cicli.
Le reazioni avverse segnalate più comunemente in queste sperimentazioni cliniche erano acne (15,4%) e irregolarità del sanguinamento da sospensione (9,8%).
Con l’uso di COC è stato osservato un aumento del rischio di tromboembolia venosa e arteriosa, causa di eventi avversi gravi (vedere sezione 4.4).
Tabella delle reazioni avverse
Le reazioni avverse possibilmente correlate che sono state osservate con Zoely negli studi clinici o durante l’uso post-marketing sono elencate nella tabella seguente.
Le reazioni avverse sono elencate in base alla classificazione per sistemi e organi MedDRA e classificate in gruppi di frequenza in base alla seguente convenzione: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1.000, <1/100) e raro (≥1/10.000, <1/1.000).
Tabella: elenco delle reazioni avverse
| Classificazione per sistemi e organi | Reazione avversa secondo la terminologia MedDRA1 | |||
|---|---|---|---|---|
| Molto comune | Comune | Non comune | Raro | |
|
Disturbi del metabolismo e della nutrizione |
aumento dell’appetito, ritenzione idrica |
diminuzione dell’appetito | ||
| Disturbi psichiatrici |
riduzione della libido, depressione/umore depresso, alterazioni dell’umore |
aumento della libido | ||
| Patologie del sistema nervoso | cefalea, emicrania |
accidente cerebrovascolare, attacco ischemico transitorio, disturbi dell’attenzione |
||
| Patologie dell’occhio |
intolleranza alle lenti a contatto/occhio secco |
|||
| Patologie vascolari | vampate | tromboembolia venosa | ||
| Patologie gastrointestinali | nausea | distensione addominale | bocca secca | |
| Patologie epatobiliari | colelitiasi, colecistite | |||
|
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo |
acne |
iperidrosi, alopecia, prurito, pelle secca, seborrea |
cloasma, ipertricosi | |
|
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo |
sensazione di pesantezza | |||
| Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella | sanguinamento da sospensione anomala | metrorragia, menorragia, dolore mammario, dolore pelvico | ipomenorrea, gonfiore mammario, galattorrea, spasmo uterino, sindrome premestruale, massa in sede mammaria, dispareunia, secchezza vulvovaginale | odore vaginale, fastidio vulvovaginale |
|
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione |
irritabilità, edema | fame | ||
|---|---|---|---|---|
| Esami diagnostici | aumento del peso corporeo | aumento degli enzimi epatici |
1Nell’elenco è riportato il termine MedDRA più adatto a descrivere una determinata reazione avversa. I sinonimi o le condizioni correlate non compaiono nell’elenco, ma devono essere tenuti in considerazione.
Oltre alle reazioni avverse sopra indicate, nelle donne che utilizzavano Zoely sono state segnalate reazioni di ipersensibilità (frequenza non nota).
Descrizione delle reazioni avverse selezionate
Nelle donne che utilizzavano COC è stato osservato un aumento del rischio di eventi trombotici e tromboembolici arteriosi e venosi, comprendenti infarto miocardico, ictus, attacchi ischemici transitori, trombosi venosa ed embolia polmonare; tali eventi sono discussi più dettagliatamente nel paragrafo 4.4.
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’Allegato V.
04.9 Sovradosaggio
Dosi multiple massime pari a cinque volte la dose giornaliera di Zoely e dosi singole massime pari a 40 volte la dose giornaliera di solo nomegestrolo acetato sono state utilizzate nelle donne senza che si siano presentati problemi di sicurezza. Sulla base dell’esperienza complessiva con i contraccettivi orali combinati, i sintomi che possono presentarsi sono nausea, vomito e, nelle giovani ragazze, lieve perdita di sangue vaginale. Non esistono antidoti e il trattamento deve essere sintomatico.
05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
05.1 Proprietà farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica: ormoni sessuali e modulatori dell’apparato genitale, progestinici ed estrogeni, combinazioni fisse, codice ATC: G03AA14.
Meccanismo d’azione
Il nomegestrolo acetato è un progestinico altamente selettivo, derivato dal progesterone, un ormone steroideo naturale. Il nomegestrolo acetato presenta un’elevata affinità per il recettore umano del progesterone e possiede un’attività anti-gonadotropa, un’attività anti-estrogenica mediata dal recettore del progesterone, una moderata attività anti-androgenica, ed è privo di qualsiasi attività estrogena, androgena, glucocorticoide o mineralcorticoide.
L’estrogeno contenuto in Zoely è il 17β-estradiolo, un estrogeno identico al 17β-estradiolo endogeno umano.
L’effetto contraccettivo di Zoely si basa sull’interazione di vari fattori, i più importanti dei quali sono considerati l’inibizione dell’ovulazione e le alterazioni della secrezione cervicale.
Efficacia e sicurezza clinica
In due studi comparativi randomizzati, in aperto, di efficacia-sicurezza, oltre 3.200 donne sono state trattate per un massimo di 13 cicli consecutivi con Zoely e oltre 1.000 donne con drospirenone 3 mg – etinilestradiolo 30 μg (regime 21/7).
Nel gruppo di Zoely sono stati riportati acne nel 15,4 % delle donne (contro il 7,9 % nel gruppo di confronto), aumento ponderale nell’8,6 % delle donne (contro il 5,7 % nel gruppo di confronto) e sanguinamento da sospensione anomala (principalmente assenza di sanguinamento da sospensione) nel 10,5 % delle donne (contro lo 0,5 % nel gruppo di confronto).
Nello studio clinico condotto con Zoely nell’Unione Europea sono stati determinati i seguenti indici di Pearl per la fascia d’età compresa tra 18 e 35 anni: Insuccesso del metodo: 0,40 (limite superiore 95 % intervallo di confidenza 1,03).
Insuccesso del metodo ed errore dell’utilizzatrice: 0,38 (limite superiore 95 % intervallo di confidenza 0,97).
Nello studio clinico condotto con Zoely negli Stati Uniti sono stati determinati i seguenti indici di Pearl per la fascia d’età compresa tra 18 e 35 anni: Insuccesso del metodo: 1,22 (limite superiore 95 % intervallo di confidenza 2,18).
Insuccesso del metodo ed errore dell’utilizzatrice: 1,16 (limite superiore 95 % intervallo di confidenza 2,08).
In uno studio randomizzato, in aperto, 32 donne sono state trattate per 6 cicli con Zoely.
Dopo l’interruzione dell’assunzione di Zoely, nel 79 % delle donne è stata osservata una ripresa dell’ovulazione nei primi 28 giorni successivi all’ultima compressa assunta.
In uno studio clinico è stata valutata l’istologia endometriale in un sottogruppo di donne (n = 32) dopo 13 cicli di trattamento. Non sono stati rilevati risultati anomali.
Popolazione pediatrica
Non sono disponibili dati di efficacia e di sicurezza nelle adolescenti al di sotto dei 18 anni d’età. I dati farmacocinetici disponibili sono riportati nel paragrafo 5.2.
05.2 Proprietà farmacocinetiche
Nomegestrolo acetato
Assorbimento
Il nomegestrolo acetato somministrato per via orale è assorbito rapidamente.
Le massime concentrazioni plasmatiche di nomegestrolo acetato, pari a circa 7 ng/mL, sono raggiunte 2 h dopo somministrazione singola. La biodisponibilità assoluta di nomegestrolo acetato dopo una dose singola è del 63 %. Non sono stati osservati effetti clinicamente rilevanti con l’assunzione di cibo sulla biodisponibilità di nomegestrolo acetato.
Distribuzione
Il nomegestrolo acetato è ampiamente legato all’albumina (97-98 %), ma non si lega alla globulina legante gli ormoni sessuali (Sex Hormone Binding Globulin, SHBG) o alla globulina legante i corticoidi (Corticoid Binding Globulin, CBG). Il volume di distribuzione apparente di nomegestrolo acetato allo stato stazionario è di 1.645 ± 576 L.
Biotrasformazione
Il nomegestrolo acetato è metabolizzato in molti metaboliti idrossilati inattivi da parte degli enzimi epatici del citocromo P450, principalmente CYP3A4 e CYP3A5, con un possibile contributo di CYP2C19 e CYP2C8. Il nomegestrolo acetato e i suoi metaboliti idrossilati subiscono un esteso metabolismo di fase 2, con formazione di glucurono e solfato coniugati. La clearance apparente allo stato stazionario è di 26 L/h.
Eliminazione
L’emivita di eliminazione (t1/2) è di 46 h (range di 28-83 h) allo stato stazionario. L’emivita di eliminazione dei metaboliti non è stata determinata.
Il nomegestrolo acetato è escreto con le urine e le feci. Approssimativamente l’80 % della dose è escreto nelle urine e nelle feci entro 4 giorni. L’escrezione di nomegestrolo acetato è stata pressoché completa dopo 10 giorni e le quantità escrete sono state superiori nelle feci in confronto alle urine.
Linearità
È stata osservata linearità di dose nel range 0,625-5 mg (valutata in donne fertili e in post-menopausa).
Condizioni di stato stazionario
La farmacocinetica del nomegestrolo acetato non è influenzata dall’SHBG.
Lo stato stazionario è raggiunto dopo 5 giorni. Le massime concentrazioni plasmatiche di nomegestrolo acetato, pari a circa 12 ng/mL, sono raggiunte 1,5 h dopo la somministrazione. Le concentrazioni plasmatiche medie allo stato stazionario sono di 4 ng/mL.
In vitro, il nomegestrolo acetato non determina induzione o inibizione di rilievo degli enzimi del citocromo P450 e non presenta interazioni clinicamente rilevanti con la proteina di trasporto P-gp.
Estradiolo
Assorbimento
L’estradiolo è soggetto a un marcato effetto di primo passaggio dopo somministrazione orale. La biodisponibilità assoluta è approssimativamente dell’1 %. Non sono stati osservati effetti clinicamente rilevanti con l’assunzione di cibo sulla biodisponibilità di estradiolo.
Distribuzione
La distribuzione dell’estradiolo esogeno ed endogeno è simile. Gli estrogeni sono ampiamente distribuiti nell’organismo e generalmente presenti in concentrazioni maggiori negli organi bersaglio degli ormoni sessuali. L’estradiolo circola nel sangue legato alla SHBG (37 %) e all’albumina (61 %), mentre solo l’1-2 % circa è libero.
Biotrasformazione
L’estradiolo esogeno somministrato per via orale è ampiamente metabolizzato. Il metabolismo dell’estradiolo esogeno ed endogeno è simile. L’estradiolo è rapidamente trasformato nell’intestino e nel fegato in molti metaboliti, principalmente estrone, che vengono successivamente coniugati ed entrano nella circolazione enteroepatica. Esiste un equilibrio dinamico tra estradiolo, estrone ed estrone-solfato dovuto a diverse attività enzimatiche comprendenti estradiolo-deidrogenasi, sulfotransferasi e arilsolfatasi. L’ossidazione di estrone ed estradiolo è dovuta agli enzimi del citocromo P450, principalmente CYP1A2, CYP1A2 (extraepatico), CYP3A4, CYP3A5, CYP1B1 e CYP2C9.
Eliminazione
L’estradiolo è rapidamente eliminato dalla circolazione. A causa del metabolismo e della circolazione enteroepatica è presente un ampio pool circolante di estrogeno solfati e glucuronidi. Ne deriva un’emivita di eliminazione di estradiolo altamente variabile corretta al basale, che è pari a 3,6 ± 1,5 h in seguito a somministrazione endovenosa.
Condizioni di stato stazionario
Le massime concentrazioni sieriche dell’estradiolo ammontano a circa 90 pg/mL e sono raggiunte 6 h dopo la somministrazione. Le concentrazioni sieriche medie sono di 50 pg/mL e questi livelli di estradiolo corrispondono alla fase precoce e tardiva del ciclo mestruale.
Popolazioni particolari
Effetti della compromissione renale
Non sono stati effettuati studi per determinare gli effetti delle malattie renali sulla farmacocinetica di Zoely.
Effetti della compromissione epatica
Non sono stati effettuati studi per determinare gli effetti delle malattie epatiche sulla farmacocinetica di Zoely. Tuttavia, gli ormoni steroidei possono essere scarsamente metabolizzati nelle donne con compromissione epatica.
Gruppi etnici
Non sono stati effettuati studi formali per determinare la farmacocinetica nei gruppi etnici.
Popolazione pediatrica
La farmacocinetica del nomegestrolo acetato (obiettivo primario) dopo una singola dose orale di Zoely è stata simile nelle adolescenti sane post-menarca e nei soggetti adulti. Tuttavia, dopo una singola dose orale, per la componente estradiolo (obiettivo secondario) l’esposizione è stata minore del 36 % nelle adolescenti in confronto ai soggetti adulti. La rilevanza clinica di questo risultato non è nota.
05.3 Dati preclinici di sicurezza
Gli studi di tossicità a dosi ripetute con estradiolo, nomegestrolo acetato o con la combinazione hanno evidenziato gli effetti previsti di estrogeni e progestinici.
Gli studi di tossicità della riproduzione effettuati con la combinazione hanno evidenziato una tossicità fetale, compatibile con l’esposizione all’estradiolo.
Con la combinazione non sono stati condotti studi di genotossicità e carcinogenesi. Il nomegestrolo acetato non è genotossico.
Tuttavia, si deve ricordare che gli steroidi sessuali possono favorire la proliferazione di determinati tessuti e tumori ormone-dipendenti.
INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
Nucleo della compressa (compresse attive bianche rivestite con film e compresse placebo gialle rivestite con film) Lattosio monoidrato
Cellulosa microcristallina (E460) Crospovidone (E1201)
Talco (E553b)
Magnesio stearato (E572) Silice colloidale anidra
Rivestimento della compressa (compresse attive bianche rivestite con film) Polivinil alcool (E1203) Titanio diossido (E171) Macrogol 3350
Talco (E553b)
Rivestimento della compressa (compresse placebo gialle rivestite con film) Polivinil alcool (E1203) Titanio diossido (E171) Macrogol 3350
Talco (E553b)
Ferro ossido nero (E172)
06.2 Incompatibilità
Non pertinente.
06.3 Periodo di validità
3 anni
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.
06.5 Natura e contenuto della confezione
Blister in PVC/alluminio contenente 28 compresse rivestite con film (24 compresse attive bianche e 4 compresse placebo gialle).
Confezioni: 28, 84, 168 e 364 compresse rivestite con film.
È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione
Le compresse dei COC (incluse le compresse di Zoely) che non servono più non devono essere gettate nell’acqua di scarico e nei rifiuti domestici. Le sostanze ad attività ormonale contenute nella compressa possono avere effetti nocivi se raggiungono l’ambiente acquatico. Le compresse devono essere restituite alla farmacia o smaltite diversamente in condizioni di sicurezza in conformità alla normativa locale vigente. Questo aiuterà a proteggere l’ambiente.
07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio
Theramex Ireland Limited 3rd Floor, Kilmore House, Park Lane, Spencer Dock, Dublin 1 D01 YE64 Irlanda
08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio
EU/1/11/690/001 EU/1/11/690/002 EU/1/11/690/003 EU/1/11/690/004
09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione
Data della prima autorizzazione: 27 luglio 2011 Data del rinnovo più recente: 10 maggio 2021
10.0 Data di revisione del testo
Documento messo a disposizione da A.I.FA. in data: 31/01/2023