Iclusig: effetti collaterali e controindicazioni
Iclusig 15 mg compressa rivestita film uso orale fl 60 (Ponatinib Cloridrato) è un farmaco spesso utilizzato per le seguenti malattie:
Iclusig è indicato in pazienti adulti affetti da:
leucemia mieloide cronica (LMC) in fase cronica, accelerata o blastica resistenti a dasatinib o nilotinib; intolleranti a dasatinib o nilotinib e per i quali il successivo trattamento con imatinib non è clinicamente appropriato; oppure nei quali è stata identificata la mutazione T315I
leucemia linfoblastica acuta con cromosoma Philadelphia positivo (LLA Ph+) resistenti a dasatinib; intolleranti a dasatinib e per i quali il successivo trattamento con imatinib non è clinicamente appropriato; oppure nei quali è stata identificata la mutazione T315I.
Vedere paragrafi 4.2 per la valutazione del profilo cardiovascolare prima dell’inizio della terapia e 4.4 per situazioni in cui può essere valutato un trattamento alternativo.
Come tutti i farmaci, però, anche Iclusig 15 mg compressa rivestita film uso orale fl 60 ha effetti collaterali (chiamati anche “effetti indesiderati”), reazioni avverse e controindicazioni che, se spesso sono poco rilevanti dal punto di vista clinico (piccoli disturbi sopportabili), talvolta possono essere assai gravi ed imprevedibili.
Diventa quindi importantissimo, prima di iniziare la terapia con Iclusig 15 mg compressa rivestita film uso orale fl 60, conoscerne le controindicazioni, le speciali avvertenze per l’uso e gli effetti collaterali, in modo da poterli segnalare, alla prima comparsa, al medico curante o direttamente all’ Agenzia Italiana per il FArmaco (A.I.FA.).
Iclusig 15 mg compressa rivestita film uso orale fl 60: controindicazioni
Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.
Iclusig 15 mg compressa rivestita film uso orale fl 60: effetti collaterali
Riassunto del profilo di sicurezza
Le reazioni avverse descritte in questa sezione sono state identificate in uno studio multicentrico internazionale in aperto, a braccio singolo, in 449 pazienti con LMC e LLA Ph+ resistenti o intolleranti alla precedente terapia con TKI, inclusi pazienti con una mutazione BCR-ABL T315I. Tutti i pazienti hanno ricevuto 45 mg di Iclusig una volta al giorno. Aggiustamenti della dose fino a 30 mg una volta al giorno, o 15 mg una volta al giorno, erano consentiti per gestire la tossicità del trattamento. Alla data di riferimento, tutti i pazienti in trattamento sono stati sottoposti ad un periodo minimo di follow-up di 27 mesi. La durata mediana del trattamento con Iclusig è stata 866 giorni nei pazienti con LMC-FC, 590 giorni nei pazienti con LMC-FA e 86 giorni nei pazienti con
LMC-FB/LLA Ph+. L’intensità mediana della dose era 36 mg o l’80% della dose attesa di 45 mg.
Le reazioni avverse gravi più comuni >1% (frequenze emergenti dal trattamento) sono state polmonite (6,5%), pancreatite (5,6%), piressia (4,2%), dolore addominale (4,0%), infarto del miocardio (3,6%), fibrillazione atriale (3,3%), anemia (3,3%), riduzione della conta piastrinica (3,1%), neutropenia febbrile (2,9%), insufficienza cardiaca (2,0%), aumento della lipasi (1,8%), dispnea (1,6%), diarrea (1,6%), riduzione della conta dei neutrofili (1,3%), pancitopenia (1,3%) e versamento pericardico (1,3%).
Reazioni avverse gravi con occlusione arteriosa del sistema cardiovascolare, cerebrovascolare e vascolare periferico si sono verificate rispettivamente nel 6,7%, 5,6% e 5,1% dei pazienti trattati con Iclusig (frequenze emergenti dal trattamento). Reazioni gravi con occlusione venosa si sono verificate nel 4,5% dei pazienti (frequenze emergenti dal trattamento).
Nel complesso, le reazioni avverse più comuni (?20%) sono state riduzione della conta piastrinica, rash, secchezza cutanea e dolore addominale.
Reazioni avverse con occlusione arteriosa del sistema cardiovascolare, cerebrovascolare e vascolare periferico si sono verificate rispettivamente nel 9,6%, 7,3% e 6,9% dei pazienti trattati con Iclusig (frequenze emergenti dal trattamento). Reazioni con occlusione venosa si sono verificate nel 5,0% dei pazienti (frequenze emergenti dal trattamento). Reazioni avverse con occlusione globale venosa e arteriosa si sono verificate nel 23% dei pazienti trattati con Iclusig nella sperimentazione di fase 2, con reazioni avverse gravi verificatesi nel 18% dei pazienti. Alcuni pazienti hanno manifestato più di un tipo di evento.
Le percentuali di eventi avversi correlati al trattamento che hanno portato alla sospensione erano 14% nella LMC-FC, 7% nella LMC-FA e 4% nella LMC-FB/LLA Ph+.
Tabella delle reazioni avverse
Le reazioni avverse riportate in tutti i pazienti con LMC e LLA Ph+ sono presentate nella Tabella 4.
Le categorie di frequenza sono molto comune (? 1/10), comune (? 1/100, < 1/10), non comune
(? 1/1.000, < 1/100), raro (? 1/10.000, < 1/1000), molto raro (< 1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità.
Tabella 4 Reazioni avverse osservate in pazienti con LMC e LLA Ph+ – frequenza riportata per incidenza degli eventi emergenti dal trattamento
| Classificazione per sistemi e organi | Frequenza | Reazioni avverse |
|---|---|---|
| Infezioni ed infestazioni | Molto comune | infezione delle vie respiratorie superiori |
| Comune | polmonite, sepsi, follicolite | |
| Patologie del sistema emolinfopoietico | Molto comune | anemia, conta delle piastrine diminuita, conta dei neutrofili diminuita |
| Comune | pancitopenia, neutropenia febbrile, conta dei leucociti diminuita | |
| Patologie endocrine | Comune | ipotiroidismo |
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione | Molto comune | appetito ridotto |
| Comune | disidratazione, ritenzione idrica, ipocalcemia, iperglicemia, iperuricemia, ipofosfatemia, ipertrigliceridemia, ipokaliemia, peso diminuito | |
| Non comune | sindrome da lisi tumorale | |
| Disturbi psichiatrici | Molto comune | insonnia |
| Patologie del sistema nervoso | Molto comune | cefalea, capogiro |
| Comune | accidente cerebrovascolare, infarto cerebrale, neuropatia periferica, letargia, emicrania, iperestesia, ipoestesia, parestesia, attacco ischemico transitorio | |
| Non comune | stenosi dell’arteria cerebrale | |
| Patologie dell’occhio | Comune | visione offuscata, secchezza oculare, edema periorbitale, edema delle palpebre |
| Non comune | trombosi della vena retinica, occlusione della vena retinica, occlusione dell’arteria retinica, compromissione della visione | |
| Patologie cardiache | Comune | insufficienza cardiaca, infarto miocardico, insufficienza cardiaca congestizia, malattia coronarica, angina pectoris, versamento pericardico, fibrillazione atriale, frazione di eiezione ridotta |
| Non comune | ischemia miocardica, sindrome coronarica acuta, fastidio cardiaco, cardiomiopatia ischemica, arteriospasmo coronarico, disfunzione del ventricolo sinistro, flutter atriale | |
| Patologie vascolari | Molto comune | ipertensione |
| Comune | malattia occlusiva arteriosa periferica, ischemia periferica, stenosi di arteria periferica, claudicazione intermittente, trombosi venosa profonda, vampata di calore, rossore | |
| Non comune | scarsa circolazione periferica, infarto della milza, embolia venosa, trombosi venosa, crisi ipertensiva, stenosi dell’arteria renale |
| Classificazione per sistemi e organi | Frequenza | Reazioni avverse |
|---|---|---|
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | Molto comune | dispnea, tosse |
| Comune | embolia polmonare, versamento pleurico, epistassi, disfonia, ipertensione polmonare | |
| Patologie gastrointestinali | Molto comune | dolore addominale, diarrea, vomito, costipazione, nausea, lipasi aumentata |
| Comune | pancreatite, amilasi aumentata, malattia da reflusso gastroesofageo, stomatite, dispepsia, distensione dell’addome, fastidio addominale, bocca secca | |
| Non comune | emorragia gastrica | |
| Disturbi epatobiliari | Molto comune | alanina aminotransferasi aumentata, aspartato aminotransferasi aumentata |
| Comune | bilirubina ematica aumentata, fosfatasi alcalina ematica aumentata, gamma- glutamiltransferasi aumentata | |
| Non comune | epatotossicità, insufficienza epatica, ittero | |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | Molto comune | eruzione cutanea, cute secca |
| Comune | esantema pruriginoso, eruzione esfoliativa, eritema, alopecia, prurito, esfoliazione della cute, sudorazione notturna, iperidrosi, petecchie, ecchimosi, dolore cutaneo, dermatite esfoliativa | |
| Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo | Molto comune | dolore osseo, artralgia, mialgia, dolore agli arti, dolore alla schiena, spasmi muscolari |
| Comune | dolore muscoloscheletrico, dolore al collo, dolore toracico muscolo-scheletrico | |
| Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella | Comune | disfunzione erettile |
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione | Molto comune | affaticamento, astenia, edema periferico, piressia, dolore |
| Comune | brividi, malattia simil-influenzale, dolore toracico non cardiaco, massa, edema del volto |
Mielosoppressione
La mielosoppressione è stata riportata comunemente in tutte le popolazioni di pazienti. La frequenza di trombocitopenia, di neutropenia e di anemia, di grado 3 o 4 è stata maggiore nei pazienti con LMC-FA e LMC-FB/LLA Ph+, rispetto ai pazienti con LMC-FC (vedere Tabella 5). È stata riferita mielosoppressione in pazienti sia con valori basali di laboratorio nella norma sia con pregresse anomalie di laboratorio.
L’interruzione a causa di mielosoppressione è stata infrequente (trombocitopenia 4,5%, neutropenia e anemia < 1% ciascuna).
Riattivazione della epatite B
La riattivazione dell’epatite B è stata riportata in associazione con Bcr-Abl TKIs. Alcuni casi hanno avuto come conseguenza insufficienza epatica acuta o epatite fulminante portando al trapianto del fegato o a un esito fatale (vedere paragrafo 4.4).
Tabella 5 Incidenza di anomalie di grado 3/4* rilevanti dal punto di vista clinico in ?2% dei pazienti in ogni gruppo di malattia
| Analisi di laboratorio | Tutti i pazienti (N=449) (%) | LMC-FC (N=270) (%) |
LMC-FA (N=85) (%) |
LMC-FB/ LLA Ph+ (N=94) (%) |
|---|---|---|---|---|
| Ematologia | ||||
| Trombocitopenia (riduzione della conta piastrinica) | 40 | 35 | 49 | 46 |
| Neutropenia (riduzione di ANC) | 34 | 23 | 52 | 52 |
| Leucopenia (riduzione di WBC) | 25 | 12 | 37 | 53 |
| Anemia (riduzione di Hgb) | 20 | 8 | 31 | 46 |
| Linfopenia | 17 | 10 | 25 | 28 |
| Biochimica | ||||
| Aumento delle lipasi | 13 | 12 | 13 | 14 |
| Riduzione del fosforo | 9 | 9 | 12 | 9 |
| Aumento del glucosio | 7 | 7 | 12 | 1 |
| Aumento dell’ALT | 6 | 4 | 8 | 7 |
| Riduzione del sodio | 5 | 5 | 6 | 2 |
| Aumento dell’AST | 4 | 3 | 6 | 3 |
| Aumento del potassio | 2 | 2 | 1 | 3 |
| Aumento della fosfatasi alcalina | 2 | 1 | 4 | 2 |
| Bilirubina | 1 | < 1 | 2 | 1 |
| Riduzione del potassio | 2 | < 1 | 5 | 2 |
| Aumento delle amilasi | 3 | 3 | 2 | 3 |
| Riduzione del calcio | 1 | < 1 | 2 | 1 |
|
ALT = alanina aminotransferasi; ANC = conta assoluta dei neutrofili; AST = aspartato aminotransferasi; Hgb = emoglobina; WBC = conta leucocitaria. *Segnalate utilizzando i Common Terminology Criteria for Adverse Events del National Cancer Institute versione 4.0. |
||||
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’Allegato V.
Iclusig 15 mg compressa rivestita film uso orale fl 60: avvertenze per l’uso
Reazioni avverse importanti
Mielosoppressione
Iclusig è associato a trombocitopenia, neutropenia e anemia severe (grado 3 o 4 secondo i Common Terminology Criteria for Adverse Events del National Cancer Institute). La frequenza di tali eventi avversi è maggiore nei pazienti con LMC in fase accelerata (LMC-FA) o LMC in fase blastica (LMC-FB)/LLA Ph+, rispetto alla LMC in fase cronica (LMC-FC). Si deve eseguire un esame emocromocitometrico ogni 2 settimane per i primi 3 mesi, e successivamente ogni mese o come clinicamente indicato. La mielosoppressione è stata generalmente reversibile e solitamente gestibile sospendendo temporaneamente Iclusig o riducendone la dose (vedere paragrafo 4.2).
Occlusione vascolare
In pazienti trattati con Iclusig si sono verificate trombosi e occlusioni arteriose e venose, tra cui infarto del miocardio fatale, ictus, occlusioni vascolari della retina associate, in alcuni casi, a compromissione permanente della capacità visiva o perdita permanente della vista, stenosi dei grandi vasi arteriosi del cervello, severa vasculopatia periferica, stenosi dell’arteria renale (associata a un peggioramento dell’ipertensione, labile o resistente a trattamento) e necessità di procedure di rivascolarizzazione urgenti. Tali eventi si sono manifestati in pazienti con o senza fattori di rischio cardiovascolare, inclusi pazienti di età uguale o inferiore a 50 anni. Gli eventi avversi di occlusione vascolare sono stati più frequenti con l’aumento dell’età e nei pazienti con precedente storia di ischemia, ipertensione, diabete o iperlipidemia.
Il rischio di eventi vascolari occlusivi potrebbe essere dose-dipendente (vedere paragrafì 4.2 e 5.1).
Nella sperimentazione di fase 2, nel 23% dei pazienti si sono verificate reazioni avverse con occlusione arteriosa e venosa (frequenze emergenti dal trattamento). Alcuni pazienti hanno manifestato più di 1 tipo di evento. Reazioni avverse con occlusione arteriosa del sistema cardiovascolare, cerebrovascolare e vascolare periferico si sono verificate nel 9,6%, 7,3% e 6,9% dei pazienti trattati con Iclusig, rispettivamente (frequenze emergenti dal trattamento). Reazioni avverse con occlusione venosa si sono verificate nel 5,0% dei pazienti (frequenze emergenti dal trattamento).
Nella sperimentazione di fase 2, nel 18% dei pazienti si sono verificate reazioni avverse gravi con occlusione arteriosa e venosa (frequenze emergenti dal trattamento). Reazioni avverse gravi con occlusione arteriosa del sistema cardiovascolare, cerebrovascolare e vascolare periferico si sono verificate nel 6,7%, 5,6% e 5,1% dei pazienti trattati con Iclusig, rispettivamente (frequenze emergenti dal trattamento). Reazioni avverse gravi con occlusione venosa si sono verificate nel 4,5% dei pazienti (frequenze emergenti dal trattamento) (vedere paragrafo 4.8).
Iclusig non deve essere usato in pazienti con una storia di infarto del miocardio, precedente rivascolarizzazione o ictus, a meno che il potenziale beneficio del trattamento superi il potenziale rischio (vedere paragrafì 4.2 e 4.8). In questi pazienti, sarà necessario considerare anche opzioni terapeutiche alternative prima di iniziare il trattamento con ponatinib.
Prima di iniziare il trattamento con ponatinib è necessario valutare il profilo cardiovascolare del paziente, compresa l’anamnesi e l’esame obiettivo, e i fattori di rischio cardiovascolare devono essere gestiti attivamente. Durante il trattamento con ponatinib si deve continuare a monitorare il profilo cardiovascolare e deve essere ottimizzata la terapia medica e di supporto per le condizioni che contribuiscono ad aumentare il rischio cardiovascolare.
Si deve effettuare un monitoraggio finalizzato a rilevare evidenze di tromboembolia e occlusione vascolare e in caso di visione ridotta od offuscata è necessario eseguire un esame oftalmologico (incluso l’esame del fundus). In caso di occlusione vascolare Iclusig deve essere interrotto immediatamente. La decisione di riprendere la terapia con Iclusig deve basarsi su una valutazione del beneficio-rischio (vedere paragrafì 4.2 e 4.8).
L’ipertensione potrebbe contribuire al rischio di eventi trombotici arteriosi, inclusa stenosi dell’arteria renale. Durante il trattamento con Iclusig, durante ogni visita clinica si deve monitorare e gestire la pressione sanguigna e l’ipertensione deve essere trattata fino alla sua normalizzazione. Laddove non fosse possibile controllare l’ipertensione con la terapia, il trattamento con Iclusig deve essere temporaneamente interrotto (vedere paragrafo 4.2).
In caso di significativo peggioramento dell’ipertensione, labile o resistente a trattamento, interrompere il trattamento e sottoporre il paziente ad accertamenti diretti a verificare l’eventuale presenza di una stenosi dell’arteria renale.
Ipertensione emergente dal trattamento (incluse le crisi ipertensive) è stata rilevata in pazienti trattati con Iclusig. I pazienti potrebbero richiedere un intervento clinico urgente per l’ipertensione associata a confusione, mal di testa, dolore al torace o respiro corto.
Insufficienza cardiaca congestizia
Insufficienza cardiaca grave e letale o disfunzione del ventricolo sinistro si sono verificate in pazienti trattati con Iclusig, inclusi eventi correlati a precedenti eventi occlusivi vascolari. Monitorare i pazienti per i segni o sintomi coerenti con quelli dell’insufficienza cardiaca e trattarli come indicato clinicamente, compresa l’interruzione del trattamento con Iclusig. Valutare l’interruzione del trattamento con ponatinib in pazienti che sviluppano insufficienza cardiaca grave (vedere paragrafì 4.2 e 4.8).
Pancreatite e lipasi sierica
Iclusig è associato a pancreatite. La frequenza della pancreatite è maggiore nei primi 2 mesi d’uso. Controllare la lipasi sierica ogni 2 settimane per i primi 2 mesi, e in seguito periodicamente. Potrebbe essere necessario interrompere o ridurre la dose. Se gli aumenti della lipasi sono accompagnati da sintomi addominali, Iclusig deve essere sospeso e i pazienti valutati per verificare l’evidenza di pancreatite (vedere paragrafo 4.2). Si raccomanda cautela nel caso di pazienti con anamnesi di pancreatite o abuso di alcolici. I pazienti con ipertrigliceridemia severa o molto severa devono essere adeguatamente gestiti per ridurre il rischio di pancreatite.
Epatotossicità
Iclusig può portare ad aumenti dei livelli di ALT, AST, bilirubina e fosfatasi alcalina. È stata osservata insufficienza epatica (anche ad esito fatale). Prima di iniziare il trattamento eseguire gli esami per la funzionalità epatica e monitorarli periodicamente, come clinicamente indicato.
Emorragie
Eventi di sanguinamento ed emorragici gravi, compresi quelli mortali, si sono verificati in pazienti trattati con Iclusig. L’incidenza degli eventi di sanguinamento gravi è risultata superiore in pazienti con LMC-FA, LMC-FB e LLA Ph+. L’emorragia cerebrale e l’emorragia gastrointestinale sono stati gli eventi di sanguinamento gravi riportati con maggiore frequenza. La maggior parte degli eventi emorragici, ma non tutti, si sono verificati in pazienti con trombocitopenia di grado 3/4. In caso di eventi emorragici seri o severi, interrompere il trattamento con Iclusig e procedere ad una valutazione.
Riattivazione della epatite B
La riattivazione della epatite B nei pazienti che sono portatori cronici di questo virus si è verificata dopo che questi pazienti hanno ricevuto gli inibitori della tirosina-chinasi Bcr-Abl. Alcuni casi hanno portato a insufficienza epatica acuta o epatite fulminante portando al trapianto del fegato o a un esito fatale.
I pazienti devono essere testati per l’infezione da HBV prima di cominciare il trattamento con Iclusig. Gli esperti delle malattie epatiche e del trattamento dell’epatite B devono essere consultati prima che il trattamento venga iniziato in pazienti con sierologia positiva all’epatite B (inclusi quelli con malattia attiva) e per pazienti che risultano positivi all’infezione da HBV durante il trattamento. I portatori di HBV che richiedono il trattamento con Iclusig devono essere monitorati attentamente per segni e sintomi dell’infezione attiva da HBV per tutto il corso della terapia e per alcuni mesi dopo la fine della terapia (vedere paragrafo 4.8).
Ricordiamo che anche i cittadini possono segnalare gli effetti collaterali dei farmaci.
In questa pagina si trovano le istruzioni per la segnalazione:
https://www.torrinomedica.it/burocrazia-sanitaria/reazioni-avverse-da-farmaci/
Questo invece è il modulo da compilare e da inviare al responsabile della farmacovigilanza della propria regione:
https://www.torrinomedica.it/wp-content/uploads/2019/11/scheda_aifa_cittadino_16.07.2012.pdf
Ed infine ecco l’elenco dei responsabili della farmacovigilanza con gli indirizzi email a cui inviare il modulo compilato:
https://www.torrinomedica.it/burocrazia-sanitaria/responsabili-farmacovigilanza/
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco