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Timbro Approvato Verde


Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto  –  (Fonte: A.I.FA.)

INDICE DELLA SCHEDA DEL FARMACO

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01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE -Inizio Pagina

PALEXIA 50 mg compresse rivestite con film PALEXIA 75 mg compresse rivestite con film PALEXIA 100 mg compresse rivestite con film


02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA - Inizio Pagina

Ogni compressa rivestita con film contiene 50 mg di tapentadolo (come cloridrato). Ogni compressa rivestita con film contiene 75 mg di tapentadolo (come cloridrato). Ogni compressa rivestita con film contiene 100 mg di tapentadolo (come cloridrato).

Eccipiente(i) con effetto noto:

PALEXIA 50 mg contiene 24,74 mg di lattosio. PALEXIA 75 mg contiene 37,11 mg di lattosio. PALEXIA 100 mg contiene 49,48 mg di lattosio.

Per l� elenco completo degli eccipienti, vedere il paragrafo 6.1.


03.0 FORMA FARMACEUTICA - Inizio Pagina

Compressa rivestite con film

[50 mg]: compresse di colore bianco, di forma rotonda, rivestite con film, del diametro di 7 mm, contrassegnate dal logo Gr�nenthal da un lato e da �H6� dall�altro.

[75 mg]: compresse di colore giallo chiaro, di forma rotonda, rivestite con film, del diametro di 8 mm), contrassegnate dal logo Gr�nenthal da un lato e da �H7� dall�altro.

[100 mg]: compresse colore rosa chiaro, di forma rotonda, rivestite con film, del diametro di 9 mm, contrassegnate dal logo Gr�nenthal da un lato e da �H8� dall�altro.


04.0 INFORMAZIONI CLINICHE - Inizio Pagina

04.1 Indicazioni terapeutiche - Inizio Pagina

PALEXIA � indicato per il trattamento, negli adulti, del dolore acuto da moderato a severo che pu� essere trattato in modo adeguato solo con analgesici oppioidi.


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04.2 Posologia e modo di somministrazione - Inizio Pagina

Il regime posologico va personalizzato in funzione dell�intensit� del dolore che viene trattato, delle terapie precedenti e delle possibilit� di monitorare il paziente.

I pazienti devono iniziare il trattamento con dosi singole di 50 mg di tapentadolo compresse rivestite con film, somministrate ogni 4-6 ore. Dosi iniziali pi� elevate possono essere necessarie tenendo in considerazione l�intensit� del dolore e la natura delle precedenti terapie analgesiche.

Il primo giorno di trattamento � possibile assumere una dose aggiuntiva dopo un ora dalla precedente assunzione, nel caso in cui il controllo del dolore non sia stato raggiunto. La dose va titolata, su base individuale, ad un livello che produca un�analgesia adeguata e riduca al minimo gli effetti indesiderati, sotto la stretta supervisione del medico prescrittore.

Dosi giornaliere superiori a 700 mg durante il primo giorno di terapia e superiori a 600 mg come dose di mantenimento, non sono state studiate e per tale ragione non sono raccomandate.

Durata del trattamento

Le compresse rivestite sono indicate nelle situazioni di dolore acuto. Nel caso si ritenga di dover anticipare un trattamento a pi� lungo termine o si renda necessario e si � ottenuto un effettivo sollievo

dal dolore senza effetti indesiderati intollerabili con PALEXIA, occorre valutare la possibilit� di passare alla terapia con PALEXIA compresse a rilascio prolungato.

Come per tutti i trattamenti sintomatici, l�uso continuato di tapentadolo deve essere valutato caso per caso.

Interruzione del trattamento

In seguito a improvvisa interruzione del trattamento con tapentadolo, possono verificarsi sintomi di astinenza (vedere paragrafo 4.8). Qualora un paziente non richieda pi� la terapia con tapentadolo, � consigliabile ridurre la dose in maniera graduale al fine di prevenire la comparsa di sintomi di astinenza.

Insufficienza renale

Nei pazienti con danno renale lieve o moderato non occorre modificare il dosaggio (vedere paragrafo 5.2).

Con PALEXIA non sono disponibili studi di efficacia, controllati, in pazienti con grave insufficienza renale, pertanto l�utilizzo del farmaco in questa popolazione non � raccomandato (vedere paragrafì 4.4. e 5.2)

Insufficienza epatica

Nei pazienti con danno epatico lieve non occorre modificare la dose (si veda paragrafo 5.2). PALEXIA va usato con cautela nei pazienti che presentano danno epatico moderato. In questi pazienti il trattamento va iniziato con la dose minore possibile, per esempio 50 mg di tapentadolo compresse rivestite con film e somministrato con frequenza non superiore a una volta ogni 8 ore. All�inizio della terapia una dose giornaliera superiore a 150 mg di tapentadolo compresse rivestite con film non � raccomandata. Ulteriori trattamenti devono rispecchiare il mantenimento dell�analgesia con tollerabilit� accettabile riducendo o allungando gli intervalli fra le dosi (vedere paragrafì 4.4. e 5.2) PALEXIA non � stato studiato nei pazienti con danno epatico severo; pertanto l'utilizzo non � raccomandato, in tale popolazione (vedere paragrafì 4.4 e 5.2).

Anziani (soggetti di et� pari o superiore ai 65 anni)

In generale, negli anziani non � richiesto un adattamento della dose; tuttavia, dato gli anziani sono pi� soggetti ad una riduzione della funzionalit� renale ed epatica, occorre essere cauti nel selezionare il dosaggio raccomandato (vedere paragrafì 4.2 e 5.2).

Pazienti pediatrici

Nei bambini e negli adolescenti di et� inferiore ai 18 anni la sicurezza e l'efficacia di PALEXIA non sono state stabilite; per tale ragione l'uso di PALEXIA non � raccomandato in questa popolazione.

Modo di somministrazione

PALEXIA va assunto con una quantit� sufficiente di liquido. PALEXIA pu� essere assunto sia a digiuno che a stomaco pieno.


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04.3 Controindicazioni - Inizio Pagina

PALEXIA � controindicato

nei pazienti con ipersensibilit� al tapentadolo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

nelle situazioni in cui sono controindicate molecole con attivit� agonista sui recettori mu-oppioidi, come pazienti con significativa depressione respiratoria (in condizioni di non monitoraggio o in assenza di apparecchiature per la rianimazione), e in pazienti con asma bronchiale o ipercapnia acuta o grave

in pazienti in cui � presente o si sospetti l� ileo paralitico

Nei pazienti con intossicazione acuta da alcol, ipnotici, sostanze analgesiche ad azione centrale o sostanze attive psicotrope /vedere paragrafo 4.5)


04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso - Inizio Pagina

Potenziale di abuso e tolleranza/ dipendenza

PALEXIA ha un potenziale di abuso e dipendenza. Tale evenienza va presa in considerazione nel prescrivere o dispensare PALEXIA in situazioni nelle quali insorgano preoccupazioni circa un aumentato rischio di uso improprio, abuso, dipendenza psichica o deviazione.

Tutti i pazienti trattati con farmaci che presentino attivit� agonista dei recettori mu-oppioidi vanno monitorati con attenzione per l'eventuale comparsa di segni di abuso e di dipendenza psichica.

Depressione respiratoria

A dosi elevate o nei pazienti sensibili agli agonisti del recettore mu -oppioide, PALEXIA pu� indurre depressione respiratoria dose correlata; per questo motivo, nei pazienti con disturbi della funzione respiratoria, occorre usare cautela nel somministrare PALEXIA � necessario prendere in considerazione degli analgesici alternativi, non agonisti dei recettori �, e, in tali pazienti, PALEXIA va impiegato solo sotto attenta supervisione medica e alla pi� bassa dose efficace. In caso si manifesti depressione respiratoria, questa va trattata come una qualsiasi depressione respiratoria indotta da agonisti dei recettori mu-oppioidi (vedere paragrafo 4.9).

Lesioni craniche e pressione intracranica aumentata

PALEXIA non va usato nei pazienti che possono essere particolarmente suscettibili agli effetti intracranici dell�accumulo del biossido di carbonio, come ad esempio coloro i quali presentano evidenze di aumento della pressione intracranica, alterazioni dello stato di coscienza o coma. Gli analgesici con attivit� di agonisti sui recettori mu-oppioidi possono mascherare il decorso clinico dei pazienti con lesioni craniche. Occorre avere cautela nell'impiegare PALEXIA in pazienti con lesioni craniche o tumore encefalico.

Convulsioni

Nei pazienti soggetti a convulsioni PALEXIA non � stato sottoposto a una valutazione sistematica, e tali soggetti sono stati esclusi dalle sperimentazioni cliniche. Tuttavia, come nel caso di altri analgesici dotati di attivit� agonista sui recettore mu-oppioidi, PALEXIA non � raccomandato nei pazienti con anamnesi di convulsioni o a rischio di convulsioni.

Insufficienza renale

PALEXIA non � stato studiato nel corso di sperimentazioni controllate di efficacia,pertanto non � raccomandato l�uso in pazienti con grave insufficienza renale, (vedere paragrafo 4.2 e 5.2).

Insufficienza epatica

Soggetti con lieve o moderata insufficienza epatica, presentano un aumento da 2 a 4.5 volte della concentrazione ematica rispetto a soggetti con funzione epatica normale.

PALEXIA va usato con attenzione nei pazienti con insufficienza epatica moderata (vedere paragrafo

4.2 e 5.2), specialmente all�inizio del trattamento.

PALEXIA non � stato studiato nei pazienti con grave insufficienza epatica perci� in questa popolazione se ne sconsiglia l'utilizzo (si veda i paragrafi 4.2 and 5.2).

Uso nelle malattie pancreatiche/del tratto biliare

I farmaci con attivit� di agonista sui recettori �-oppiacei possono indurre spasmo dello sfintere di Oddi. PALEXIA deve essere utilizzato con cautela in pazienti con disturbi del tratto biliare, pancreatite acuta inclusa.

Oppioidi con azione mista agonista/antagonista

Occorre cautela nell�utilizzare PALEXIA con farmaci agonisti/antagonisti dei recettori � -oppioidi (come pentazocina , nalbufina) o agonisti parziali dei recettori � -oppioidi (come buprenorfina). In pazienti trattati con buprenorfina per il trattamento della dipendenza da oppioidi, occorre prendere in considerazione trattamenti alternativi (come la sospensione temporanea della buprenorfina), nel caso in cui la somministrazione di �-agonisti completi (come tapentadolo) sia necessaria in condizione di dolore acuto. Con l�uso concomitante di buprenorfina, � stata segnalata una richiesta di dosaggi pi� alti del farmaco agonista completo dei recettori � -oppioidi e pertanto, in questa situazione, � necessario uno stretto monitoraggio degli eventi avversi come la depressione respiratoria.

Le compresse rivestite con film di PALEXIA contengono lattosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit di Lapp lattasi o da malassorbimento di glucosio- galattosio non devono assumere questo medicinale.


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04.5 Interazioni - Inizio Pagina

Farmaci quali le benzodiazepine, i barbiturici e gli oppioidi (analgesici, farmaci antitosse o trattamenti sostitutivi) possono aumentare il rischio di depressione respiratoria se assunti in associazione con PALEXIA. I depressori del SNC (per es. le benzodiazepine, gli antipsicotici, gli H1-antistaminici, gli oppiacei, l'alcol) possono aumentare l'effetto sedativo del tapentadolo e influenzare lo stato di vigilanza. Perci�, ove si contempli un�associazione fra PALEXIA e un agente ad azione depressiva sul SNC o sull'apparato respiratorio, occorre prendere in considerazione una riduzione della dose di uno o di entrambi i farmaci.

Oppioidi con azione mista agonista/antagonista

Occorre cautela nell�associare PALEXIA con farmaci agonisti/antagonisti dei recettori � -oppioidi (come pentazocina, nalbufina) o agonisti parziali dei recettori � -oppioidi (come buprenorfina) (vedere paragrafo 4.4).

In casi isolati sono stati riportati casi di sindrome serotoninergica in connessione temporale all�utilizzo di tapentadolo in combinazione con farmaci serotoninergici come gli inibitori del re-uptake della serotonina (SSRIs). Sintomi della sindrome serotoninergica possono essere, per esempio, confusione, agitazione, febbre, sudorazione, atassia, iperriflessia, mioclono e diarrea. La sospensione del farmaco serotoninergico porta, in genere, ad un rapido miglioramento della sintomatologia. Il trattamento dipende dalla natura ed alla gravit� dei sintomi.

La principale via di metabolizzazione di tapentadolo � la coniugazione con acido glucuronico, attraverso l�enzima uridina difosfato glucuroniltransferase (UGT), principalmente le isoforme UGT1A6, UGT1A9 e UGT2B7. Quindi, la somministrazione concomitante con potenti inibitori di questi enzimi (come ketoconazolo, fluconazolo, acido meclofenamico) pu� portare ad un aumento dell�esposizione sistemica di tapentadolo (vedere paragrafo 5.2).

Nei pazienti in trattamento con tapentadolo occorre cautela quando si inizia o si termina la somministrazione contemporanea di farmaci forti induttori enzimatici (come rifampicina, fenobarbital, erba di San Giovanni (iperico perforato), in quanto si potrebbe verificare, rispettivamente, una riduzione dell�efficacia e rischio di effetti indesiderati.

Il trattamento con PALEXIA deve essere evitato nei pazienti che stanno assumendo inibitori della monoammino ossidasi (MAO) o che li hanno assunti negli ultimi 14 giorni, a causa dei potenziali effetti additivi sulle concentrazioni sinaptiche di noradrenalina, che possono determinare eventi avversi cardiovascolari come ad esempio crisi ipertensive.


04.6 Gravidanza e allattamento - Inizio Pagina

Gravidanza

I dati sull'utilizzo nelle donne in gravidanza sono molto limitati.

Studi effettuati sugli animali non hanno evidenziato effetti teratogeni; tuttavia, sviluppo ed embriotossicit� sono stati osservati a dosi farmacologicamente eccessive (effetti sull�attivit� �

-oppioide a livello del SNC collegati a dosaggi superiori al range terapeutico). Effetti sullo sviluppo post-natale sono stati riportati a dosi tossiche per le madri (vedere paragrafo 5.3).

In gravidanza, PALEXIA va usato solo nel caso in cui il potenziale beneficio giustifichi il possibile rischio per il feto.

Travaglio e parto

Negli esseri umani non si conosce l'effetto del tapentadolo sul travaglio e sul parto. L�uso di PALEXIA non � raccomandato immediatamente prima o durante il parto. A causa dell'attivit� di �- agonista di tapentadolo, i neonati le cui madri hanno assunto tapentadolo vanno monitorati per la depressione respiratoria.

Allattamento

Non vi sono informazioni circa l'escrezione del tapentadolo nel latte materno umano. Da uno studio eseguito su cuccioli di ratto allattati da madri alle quali era stato somministrato tapentadolo si � concluso che quest'ultimo � escreto nel latte (vedere paragrafo 5.3). Per tale ragione, non � possibile escludere dei rischi anche per il lattante. PALEXIA non deve essere usato durante il periodo di allattamento al seno.


04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchine - Inizio Pagina

PALEXIA pu� avere effetti marcati sulla capacit� di guida e di impiego di macchinari, perch� pu� influenzare in maniera negativa le funzioni del sistema nervoso centrale (vedere paragrafo 4.8). Ci� � da attendersi in particolare all'inizio del trattamento, quando si verificano eventuali modifiche di dosaggio come pure in associazione con l' uso di alcol o di tranquillanti (vedere paragrafo 4.4). I pazienti devono essere informati se sia loro permesso guidare o utilizzare macchinari.


04.8 Effetti indesiderati - Inizio Pagina

Le reazioni avverse al farmaco riferite dai pazienti nel corso degli studi clinici controllati con placebo, condotti con PALEXIA o segnalate nell�esperienze post-marketing, sono state in prevalenza di entità lieve o moderata. Gli effetti indesiderati pi� frequenti hanno riguardato il tratto gastrointestinale e il sistema nervoso centrale (nausea, vertigini, stipsi, cefalea e sonnolenza).

La tabella sottostante riporta le reazioni avverse al farmaco identificate nel corso di studi clinici condotti con PALEXIA ed elencate per classe e frequenza. La frequenza � definita come molto comune (? 1/10); comune (? 1/100 e <1/10); non comune (? 1/1000 e <1/100); rara (? 1/10,000 e

<1/1000); molto rara (<1/10000), non nota (la frequenza non pu� essere definita sulla base dei dati disponibili).

Classificazione per sistemi e organi Frequenza
Molto comune Comune Non comune Rara
Disturbi del sistema immunitario Ipersensibilit� al farmaco*
Disturbi del metabolismo e della nutrizione Calo dell�appetito
Disturbi psichiatrici Ansia, stato confusionale, allucinazioni, disordini del sonno, sogni anomali.
Depressione, disorientamento, agitazione, nervosismo, inquietudine, euforia Pensieri anomali

Patologie del Vertigini, Tremori.
Disturbi dell�attenzione, Convulsioni,
sistema nervoso sonnolenza, riduzione della memoria, riduzione del
cefalea presincope, sedazione, livello di
atassia, disartria, coscienza.
ipoestesia, parestesie, anomalie della
contrazioni muscolari coordinazione
involontarie
Patologie dell�occhio Disturbi visivi
Patologie cardiache Aumento della frequenza cardiaca, palpitazioni Diminuzione della frequenza cardiaca
Patologie vascolari Vampate di calore Riduzione della pressione arteriosa
Patologie e depressione respiratoria,
respiratorie, riduzione della saturazione
toraciche dell�ossigeno, dispnea
mediastiniche
Patologie gastrointestinali Nausea, vomito Stipsi, diarrea, dispepsia, secchezza delle fauci Fastidio addominale a livello rallentamento dello svuotamento gastrico
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Prurito, iperidrosi, rash Orticaria
Patologie del
sistema muscolo scheletrico e del tessuto connettivo
Spasmi muscolari Senso di pesantezza
Patologie dell�appa- rato riproduttivo e della mammella Difficolt� della minzione, pollachiuria
Patologie sistemiche Astenia, affaticamento, Sindrome da astinenza, Sensazione di
e condizioni relative sensazione di variazione edema, sensazione di ubriacatezza,
alla sede di della temperatura corporea, malessere, senso di sete, sensazione di
somministrazione irritabilit�, senso di rilassamento
rilassamento
Patologie renali e urinarie Difficolt� nella minzione, pollachiuria
*Post-marketing: sono stati riportati rari eventi di angioedema, anafilassi e shock anafilattico

Studi clinici condotti con PALEXIA con trattamento dei pazienti fino a 90 giorni hanno di mostrato un basso rischio di sviluppo di sintomi da astinenza in seguito a interruzioni improvvise, e generalmente classificati lieve entit�. In ogni caso i medici devono prestare attenzione all'insorgenza di eventuali sintomi da astinenza (vedere paragrafo 4.2) e conseguentemente trattare i pazienti in caso tali sintomi dovessero palesarsi.

Il rischio di idee suicide e di tentato suicidio � noto essere pi� elevato in pazienti con dolore cronico. Inoltre, sostanze con una pronunciata influenza sul sistema monoaminergico sono state associate ad un aumentato rischio di suicidio in pazienti sofferenti di depressione, specialmente all�inizio del trattamento. I dati derivati dagli studi clinici e dai rapporti di post-marketing, non rilevano un aumento del rischio.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l�autorizzazione del medicinale � importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del

medicinale. Agli operatori sanitari � richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione dell�Agenzia Italiana del Farmaco Sito web: http://www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.


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04.9 Sovradosaggio - Inizio Pagina

Sintomi

Per quanto concerne il sovradosaggio di tapentadolo, le esperienze sull�uomo sono molto limitate. Dati preclinici suggeriscono che, in seguito a intossicazione con tapentadolo � da attendere l'insorgenza di sintomi analoghi a quelli causati da altri analgesici centrali con attivit� di agonista sui recettori mu- oppioidi. Da un punto di vista clinici questi sintomi comprendono: miosi, vomito, collasso cardiovascolare, disordini dello stato di coscienza fino al coma, convulsioni e depressione respiratoria fino all'arresto respiratorio.

Gestione

La gestione del sovradosaggio deve essere incentrata sul trattamento dei sintomi conseguenti all�azione antagonista sui recettori mu-oppioidi. Quando vi sia il sospetto di un sovradosaggio di tapentadolo, occorre prestare attenzione in primo luogo occorre garantire la perviet� delle vie aeree e l'istituzione di una ventilazione assistita o controllata.

Gli antagonisti puri del recettore degli oppioidi, come il naloxone, rappresentano degli antidoti specifici per la depressione respiratoria dovuta a sovradosaggio di un oppioide. La depressione respiratoria conseguente a sovradosaggio pu� avere una durata superiore rispetto a quella dell'antagonista del recettore mu-oppiaceo. La somministrazione di un antagonista non costituisce un'alternativa al monitoraggio continuo delle vie aeree, della funzione respiratoria e della funzione cardiovascolare dopo sovradosaggio di un oppioide. Se la risposta agli antagonisti del recettore degli oppioidi � subottimale o soltanto di breve durata, � necessario somministrare un altro antagonista attenendosi alle istruzioni fornite dal produttore del farmaco.

La decontaminazione gastrointestinale pu� essere presa in considerazione per eliminare la sostanza attiva non assorbita. La decontaminazione gastrointestinale con carbone attivato o mediante lavanda gastrica deve essere presa in considerazione entro 2 ore dall'assunzione Prima di tentare la decontaminazione gastrointestinale, per�, bisogna prestare attenzione a garantire la perviet� delle vie aeree.


05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE - Inizio Pagina

05.1 Proprietà farmacodinamiche - Inizio Pagina

Categoria farmacoterapeutica: analgesici; oppiacei; altri oppiacei Codice ATC: N02AX06

Tapentadolo � un potente analgesico che possiede un�attivit� agonista sui recettori oppioidi e di inibizione della ricaptazione della noradrenalina. Il tapentadolo esercita i propri effetti analgesici in modo diretto senza alcun metabolita farmacologicamente attivo.

Il tapentadolo ha dimostrato efficacia in modelli preclinici di dolore nocicettivo, viscerale, infiammatorio e neuropatico. L� efficacia di tapentadolo compresse a rilascio prolungato � stata valutata nel corso di studi clinici su pazienti con dolore nocicettivo e neuropatico cronico.

Gli studi in pazienti con artrosi o lombalgia cronica hanno dimostrato un� efficacia analgesica simile a quella di un forte oppioide di confronto. In uno studio condotto su pazienti affetti da neuropatia diabetica, tapentadolo si differenziava dal placebo usato come confronto.

Effetti sul sistema cardiovascolare: nel corso di uno specifico studio sugli effetti di tapentadolo sull�intervallo QT condotto nell� uomo, non si sono evidenziati effetti dopo somministrazione di dosi multiple o oltre il dosaggio terapeutico. Analogamente tapentadolo non ha mostrato effetti rilevanti sugli altri parametri ECG (frequenza cardiaca, intervallo PR, durata QRS, morfologia dell'onda T o dell'onda U).

Popolazione pediatrica

L�Agenzia Europea dei farmaci (EMA) ha prorogato l�obbligo di invio dei risultati degli studi sul dolore da moderato a severe, con PALEXIA in tutte le fasce d�et� pediatriche. (vedere paragrafo 4.2 per ìnformazìonì sull�uso ìn pedìatrìa).


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05.2 Proprietà farmacocinetiche - Inizio Pagina

Assorbimento

Tapentadolo viene assorbito rapidamente e completamente dopo somministrazione orale di Palexia.

La biodisponibilit� media assoluta di tapentadolo dopo somministrazione in singola dose (a digiuno) di PALEXIA � del 32% circa per via di un esteso metabolismo di primo passaggio. Le concentrazioni sieriche massime di tapentadolo si osservano tra le 3 e le 6 ore dopo la somministrazione di compresse a rilascio prolungato.

In seguito a somministrazione di compresse a rilascio prolungato � stato dimostrato un incremento dei valori di AUC proporzionale alle dosi somministrate per tutto il range di dosi terapeutiche (AUC � il principale parametro per indicare l�esposizione al farmaco).

Uno studio multi dose (ogni 6 ore) con dosaggi da 75 a 175 mg di tapentadolo, somministrato come compresse rivestite con film, ha dimostrato un rapporto di accumulo di circa 1.7 per la molecola attiva e fra 1.7 e 2.0 per il principale metabolita tapentadolo-O-glucuronide, determinato dall�intervallo fra le dosi e l�emivita apparente dil tapentadolo e del suo metabolita. Le concentrazioni sieriche di tapentadolo allo steady state vengono raggiunte al secondo giorno del regime di trattamento.

Effetto del cibo

Quando compresse rivestite con film sono state somministrate dopo una colazione ad alto contenuto di grassi e di calorie, l�AUC e la Cmax aumentavano, rispettivamente, del 25% e del 16%. I Tmax della concentrazione plasmatica era ritardato di 1,5 ore . Basandosi sui dati di efficacia ottenuti durante gli studi di fase II/II, l�effetto del cibo non sembra avere rilevanza clinica.

PALEXIA pu� essere assunto sia a stomaco pieno che a digiuno..

Distribuzione

Il tapentadolo � ampiamente distribuito in tutto l'organismo. Dopo somministrazione endovenosa, il volume di distribuzione (Vz) per il tapentadolo � 540 +/- 98 l. Il legame con le proteine plasmatiche � basso, circa il 20%.

Metabolismo

Nell�uomo il metabolismo del tapentadolo � esteso: circa il 97% della molecola, infatti, viene metabolizzato. La via principale di metabolismo del tapentadolo � la coniugazione con acido glucuronico con produzione di glucuronidi. In seguito a somministrazione orale, circa il 70% della dose � escreto nelle urine come forme coniugate (55% di glucuronide e 15% di solfato di tapentadolo). L'enzima primario implicato nella glucuronidazione � l�uridina difosfato glucuroniltrasferasi (UGT) (in prevalenza le isoforme UGT1A6, UGT1A9 e UGT2B7). Un totale pari al 3% della sostanza attiva � escreto nelle urine come farmaco inalterato. Il tapentadolo � inoltre metabolizzato a N- desmetiltapentadolo (13%) da CYP2C9 e CYP2C19, e a idrossitapentadolo (2%) da CYP2D6, che vengono ulteriormente metabolizzati per coniugazione; perci� il metabolismo della sostanza attiva mediato dal sistema del citocromo P450 ha un'importanza minore rispetto alla coniugazione di fase 2. Nessuno dei metaboliti contribuisce all'attivit� analgesica.

Eliminazione

L�escrezione del tapentadolo e dei suoi metaboliti avviene quasi esclusivamente (99%) per via renale. La clearance totale, dopo somministrazione endovena � di 1530 +/- 177 ml/min. L�emivita terminale � in media di 4 ore dopo la somministrazione orale.

Popolazioni particolari Anziani

In uno studio clinico condotto su soggetti anziani (et� compresa tra i 65 e i 78 65-78 anni), l�esposizione media (AUC) al tapentadolo � risultata simile a quella di giovani adulti (19-43 anni di et�), con una Cmax media inferiore del 16% osservata nel gruppo degli anziani rispetto ai giovani adulti.

Insufficienza renale

L�AUC e la Cmax del tapentadolo sono risultati simili in soggetti con gradi variabili di funzionalit� renale (da normale fino a molto compromessa). All�aumentare del livello di insufficienza renale si � avuto un aumento dell�esposizione al tapentadolo-O-glucuronide. Nei soggetti con danno renale lieve, moderato e severo, le AUC del tapentadolo-O-glucuronide sono, rispettivamente, 1,5, 2,5 e 5,5 volte superiori rispetto a quelle che si rilevano in soggetti con funzionale renale nella norma.

Insufficienza epatica

La somministrazione di tapentadolo ha comportato concentrazioni ematiche pi� elevate nei soggetti con funzione epatica ridotta rispetto agli individui con funzionalit� epatica normale. In caso di insufficienza epatica lieve o moderata rispetto a soggetti con funzionalit� nella norma il rapporto dei parametri farmacocinetici del tapentadolo, era rispettivamente 1,7 e 4,2 per l�AUC, e 1,4 e 2,5 per la Cmax e rispettivamente 1,2 e 1,4 per il t1/2. Le percentuali di tapentadolo-O-glucuronide sono risultate inferiori nei soggetti con danno epatico pi� accentuato.

Interazioni farmacocinetiche

Il tapentadolo viene metabolizzato prevalentemente tramite glucuronidazione di fase 2 e solo una piccola quota � metabolizzata attraverso le vie ossidative di fase 1.

Dato che la glucuronidazione � un sistema ad alta capacit�/bassa affinit�, che non si satura facilmente anche in corso di malattia, e dal momento che le concentrazioni terapeutiche delle sostanze attive sono in generale ben al di sotto di quelle che occorrono per una potenziale inibizione della glucuronidazione, � poco probabile che si verifichino interazioni clinicamente rilevanti conseguenti al metabolismo di fase 2. In diversi studi di interazione con paracetamolo, naproxene, acido acetilsalicilico e probenecid, � stata valutata una eventuale interferenza di queste molecole sulla glucuronidazione del tapentadolo.

Gli studi con naproxene ( 500 mg due volte al giorno per 2 giorni) e probenecid ( 500 mg due volte al giorno per 2 giorni) hanno evidenziato incrementi dell�AUC del tapentadolo pari, rispettivamente, al 17% e al 57%. Nel complesso, in questi studi non � stato osservato alcun effetto clinicamente rilevante sulle concentrazioni sieriche di tapentadolo.

Oltre a ci�, sono stati condotti studi di interazione di tapentadolo con metoclopramide e omeprazolo al fine di valutare i possibili effetti di queste molecole sull'assorbimento di tapentadolo, ma anche queste ricerche non hanno mostrato effetti clinicamente rilevanti sulle concentrazioni sieriche di tapentadolo. Studi in vitro non hanno rivelato alcuna capacit� del tapentadolo di inibire o indurre gli enzimi del citocromo P450; pertanto, � improbabile che si manifestino interazioni clinicamente rilevanti mediate dal sistema.

Il legame del tapentadolo alle proteine plasmatiche � basso (approssimativamente il 20%); per tale ragione, la probabilit� di interazioni farmacocinetiche tra farmaci dovuta allo spiazzamento � bassa.


05.3 Dati preclinici di sicurezza - Inizio Pagina

Al test di Ames, il tapentadolo non � risultato genotossico sui batteri. Riscontri ambigui sono stati osservati in un test di aberrazione cromosomica in vitro, ma quando questo � stato ripetuto i risultati sono stati chiaramente negativi. Usando i due endpoint dell'aberrazione cromosomica e della sintesi non programmata di DNA, il tapentadolo, analizzato fino alla massima dose tollerata, non � risultato genotossico in vivo. Gli studi a lungo termine sugli animali non hanno identificato un potenziale rischio carcinogenico rilevante per l�uomo.

Nei ratti il tapentadolo non presentava alcuna influenza sulla fertilit� maschile o femminile ma ad alte dosi ha ridotto la sopravvivenza in utero. Non � noto se ci� � mediato per via maschile o femminile. Tapentadolo ha dimostrato di non avere effetti teratogeni nei ratti e nei conigli dopo esposizione endovenosa e sottocutanea.. Tuttavia, sono stati osservati ritardo dello sviluppo e tossicit� embrionale a seguito di somministrazione di dosi che portavano ad effetti farmacologici esagerati (effetti

sull�attivit� � -oppioide a livello del SNC dovuti a dosaggi superiori al range terapeutico) . Dopo somministrazione endovenosa nei ratti, � stata notata una riduzione della sopravvivenza in utero. Il tapentadolo induceva un aumento della mortalit� dei ratti neonati F1 che subivano un'esposizione diretta attraverso il latte tra i giorni 1 e 4 dopo il parto gi� a dosaggi che non provocavano tossicit� materna. Non sono stati osservati effetti sui parametri neurocomportamentali.

L'escrezione nel latte materno � stata studiata in cuccioli di ratto allattati da madri sottoposte a tapentadolo: i neonati erano esposti in maniera dose-dipendente al tapentadolo e al tapentadolo O- glucuronide. Se ne conclude che il tapentadolo viene escreto nel latte.


06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE - Inizio Pagina

06.1 Eccipienti - Inizio Pagina

[50 mg]:

Nucleo della compressa: cellulosa microcristallina, lattosio monoidrato, caramellosa sodica, povidone K30, magnesio stearato. Rivestimento della compressa:: polivinilalcool, titanio biossido, macrogol 3350, talco

[75 mg]:

Nucleo della compressa: cellulosa microcristallina, lattosio monoidrato, caramellosa sodica, povidone K30, magnesio stearato. Rivestimento della compressa: polivinil alcool, titanio biossido, macrogol 3350, talco, ossido di ferro giallo (E172), ossido di ferro rosso (E172)

[100 mg]:

Nucleo della compressa: cellulosa microcristallina, lattosio monoidrato, caramellosa sodica, povidone K30, magnesio stearato. Rivestimento della compressa: polivinil alcool, titanio biossido, macrogol 3350, talco, ossido di ferro giallo (E172), ossido di ferro rosso (E172), ossido di ferro nero (E172)


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06.2 Incompatibilità - Inizio Pagina

Non pertinenti


06.3 Periodo di validità - Inizio Pagina

3 anni


06.4 Speciali precauzioni per la conservazione - Inizio Pagina

Questo prodotto medicinale non richiede alcuna particolare condizione di conservazione.


06.5 Natura e contenuto della confezione - Inizio Pagina

Blister di PVC/PVDC-alluminio

Confezioni con 5, 10, 14, 20,24, 28, 30, 40, 50, 54,56, 60, 90, 100 compresse rivestite con film. Blister di PVC/PVDC alluminio perforati a dose unitaria.

Confezioni con 10x1, 14x1, 20x1, 28x1, 30x1, 50x1, 56x1, 60x1, 90x1, 100x1 compresse rivestite con film.

Non tutte le confezioni possono essere in commercio.


06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione - Inizio Pagina

Nessuna istruzione particolare.


07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - Inizio Pagina

Grunenthal Italia S.r.l. Via Carlo Bo, 11 20143 Milano


08.0 NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - Inizio Pagina

5 compresse rivestite con film 50 mg AIC n. 04042201

10 compresse rivestite con film 50 mg AIC n. 04042202

14 compresse rivestite con film 50 mg AIC n. 04042203

20 compresse rivestite con film 50 mg AIC n. 04042204

28 compresse rivestite con film 50 mg AIC n. 04042205

30 compresse rivestite con film 50 mg AIC n. 04042206

40 compresse rivestite con film 50 mg AIC n. 04042207

50 compresse rivestite con film 50 mg AIC n. 04042208

56 compresse rivestite con film 50 mg AIC n. 04042209

60 compresse rivestite con film 50 mg AIC n. 04042210

90 compresse rivestite con film 50 mg AIC n. 04042211

100 compresse rivestite con film 50 mg AIC n. 04042212

5 compresse rivestite con film 75 mg AIC n. 04042213

10 compresse rivestite con film 75 mg AIC n. 04042214

14 compresse rivestite con film 75 mg AIC n. 04042215

20 compresse rivestite con film 75 mg AIC n. 04042216

28 compresse rivestite con film 75 mg AIC n. 04042217

30 compresse rivestite con film 75 mg AIC n. 04042218

40 compresse rivestite con film 75 mg AIC n. 04042219

50 compresse rivestite con film 75 mg AIC n. 04042220

56 compresse rivestite con film 75 mg AIC n. 04042221

60 compresse rivestite con film 75 mg AIC n. 04042222

90 compresse rivestite con film 75 mg AIC n. 04042223

100 compresse rivestite con film 75 mg AIC n. 04042224

5 compresse rivestite con film 100 mg AIC n. 04042225

10 compresse rivestite con film 100 mg AIC n. 04042226

14 compresse rivestite con film 100 mg AIC n. 04042227

20 compresse rivestite con film 100 mg AIC n. 04042228

28 compresse rivestite con film 100 mg AIC n. 04042229

30 compresse rivestite con film 100 mg AIC n. 04042230

40 compresse rivestite con film 100 mg AIC n. 04042231

50 compresse rivestite con film 100 mg AIC n. 04042232

56 compresse rivestite con film 100 mg AIC n. 04042233

60 compresse rivestite con film 100 mg AIC n. 04042234

90 compresse rivestite con film 100 mg AIC n. 04042236

10 compresse rivestite con film 50 mg, monodose AIC n. 04042297

14 compresse rivestite con film 50 mg, monodose AIC n. 04042298

20 compresse rivestite con film 50 mg, monodose AIC n. 04042299

28 compresse rivestite con film 50 mg, monodose AIC n. 04042301

30 compresse rivestite con film 50 mg, monodose AIC n. 04042302

50 compresse rivestite con film 50 mg, monodose AIC n. 04042303

56 compresse rivestite con film 50 mg, monodose AIC n. 04042304

60 compresse rivestite con film 50 mg, monodose AIC n. 04042305

90 compresse rivestite con film 50 mg, monodose AIC n. 04042306

100 compresse rivestite con film 50 mg, monodose AIC n. 04042307

10 compresse rivestite con film 75 mg, monodose AIC n. 04042308

14 compresse rivestite con film 75 mg, monodose AIC n. 04042309

20 compresse rivestite con film 75 mg, monodose AIC n. 04042310

28 compresse rivestite con film 75 mg, monodose AIC n. 04042311

30 compresse rivestite con film 75 mg, monodose AIC n. 04042312

50 compresse rivestite con film 75 mg, monodose AIC n. 04042313

56 compresse rivestite con film 75 mg, monodose AIC n. 04042314

60 compresse rivestite con film 75 mg, monodose AIC n. 04042315

90 compresse rivestite con film 75 mg, monodose AIC n. 04042316

100 compresse rivestite con film 75 mg, monodose AIC n. 04042317

10 compresse rivestite con film 100 mg, monodose AIC n. 04042318

14 compresse rivestite con film 100 mg, monodose AIC n. 04042319

20 compresse rivestite con film 100 mg, monodose AIC n. 04042320

28 compresse rivestite con film 100 mg, monodose AIC n. 04042321

30 compresse rivestite con film 100 mg, monodose AIC n. 04042322

50 compresse rivestite con film 100 mg, monodose AIC n. 04042323

56 compresse rivestite con film 100 mg, monodose AIC n. 04042324

60 compresse rivestite con film 100 mg, monodose AIC n. 04042325

90 compresse rivestite con film 100 mg, monodose AIC n. 04042326

100 compresse rivestite con film 100 mg, monodose AIC n. 04042327


09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE - Inizio Pagina

Luglio 2011


10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO - Inizio Pagina

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