Jardiance 10 mg compressa rivestita film uso orale blister (Empagliflozin): sicurezza e modo d’azione
Jardiance 10 mg compressa rivestita film uso orale blister (Empagliflozin) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
Jardiance è indicato, in aggiunta alla dieta e all’esercizio fisico, nel trattamento degli adulti con diabete mellito di tipo 2 non adeguatamente controllato:
in monoterapia quando l’uso della metformina è considerato non appropriato a causa di intolleranza
in aggiunta ad altri medicinali per il trattamento del diabete.
Per i risultati degli studi riguardanti le associazioni, gli effetti sul controllo della glicemia e gli eventi cardiovascolari, e le popolazioni studiate, vedere paragrafi 4.4, 4.5 e 5.1.
Jardiance 10 mg compressa rivestita film uso orale blister: come funziona?
Ma come funziona Jardiance 10 mg compressa rivestita film uso orale blister? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Jardiance 10 mg compressa rivestita film uso orale blister
Categoria farmacoterapeutica: farmaci usati nel diabete, altri farmaci ipoglicemizzanti, escluse le insuline, codice ATC: A10BK03
Meccanismo d’azione
Empagliflozin è un inibitore reversibile, molto potente (IC50 di 1,3 nmol), competitivo e selettivo del co-trasportatore sodio-glucosio di tipo 2 (SGLT2). Empagliflozin non inibisce altri trasportatori del glucosio importanti per il trasporto del glucosio nei tessuti periferici ed è 5.000 volte più selettivo per SGLT2 che per SGLT1, il trasportatore principale responsabile dell’assorbimento di glucosio nell’intestino. SGLT2 è abbondantemente espresso a livello renale, mentre l’espressione in altri tessuti è assente o molto ridotta. È responsabile, quale trasportatore principale, del riassorbimento del glucosio dal filtrato glomerulare nella circolazione. Nei pazienti con diabete di tipo 2 e iperglicemia, viene filtrata e riassorbita una quantità maggiore di glucosio.
Empagliflozin migliora il controllo glicemico nei pazienti con diabete di tipo 2 riducendo il riassorbimento renale di glucosio. La quantità di glucosio rimossa dal rene tramite il meccanismo
glicosurico è dipendente dalla concentrazione di glucosio nel sangue e dalla GFR. L’inibizione del SGLT2 nei pazienti con diabete di tipo 2 e iperglicemia causa un aumento di escrezione di glucosio nell’urina. Inoltre, l’inizio della terapia con empagliflozin aumenta l’escrezione del sodio che porta a diuresi osmotica e alla riduzione del volume intravascolare.
Nei pazienti con diabete di tipo 2, l’escrezione urinaria del glucosio aumenta immediatamente dopo la prima dose di empagliflozin e persiste per l’intero intervallo di 24 ore prima della dose successiva.
L’aumentata escrezione urinaria di glucosio è rimasta costante al termine del periodo di trattamento di 4 settimane, con una media di 78 g/die circa. L’aumentata escrezione urinaria di glucosio ha causato una riduzione immediata dei livelli plasmatici di glucosio nei pazienti con diabete di tipo 2.
Empagliflozin migliora i livelli plasmatici di glucosio a digiuno e post-prandiali. Il meccanismo d’azione di empagliflozin è indipendente dalla funzione delle cellule beta e dall’azione dell’insulina e questo contribuisce a ridurre il rischio di ipoglicemia. Sono stati notati miglioramenti dei marker surrogati della funzionalità delle cellule beta, compreso il modello HOMA-? (HOMA-?, Homeostasis Model Assessment). Inoltre, l’escrezione urinaria di glucosio determina una perdita di calorie, associata a perdita di grasso corporeo e riduzione del peso. La glicosuria osservata con empagliflozin è accompagnata da diuresi che può contribuire ad una riduzione moderata e sostenuta della pressione arteriosa. La glicosuria, la natriuresi e la diuresi osmotica osservate con empagliflozin possono contribuire al miglioramento degli esiti cardiovascolari.
Efficacia e sicurezza clinica
Il miglioramento del controllo glicemico e la riduzione della morbilità e mortalità cardiovascolare sono parte integrante del trattamento del diabete di tipo 2.
L’efficacia glicemica e gli esiti cardiovascolari sono stati valutati su un totale di 14.663 pazienti con diabete di tipo 2 trattati in 12 studi clinici in doppio cieco, controllati verso placebo e con controllo attivo; di questi, 9.295 pazienti hanno ricevuto empagliflozin (empagliflozin 10 mg: 4.165 pazienti; empagliflozin 25 mg: 5.130 pazienti). Cinque studi hanno avuto una durata di 24 settimane; le estensioni di tali studi ed altri studi hanno determinato un’esposizione dei pazienti ad empagliflozin per un periodo fino a 102 settimane.
Il trattamento con empagliflozin in monoterapia e in associazione con metformina, pioglitazone, sulfanilurea, inibitori della DPP-4 e insulina ha determinato miglioramenti clinicamente rilevanti nell’ emoglobina glicata (HbA1c), nella glicemia a digiuno, nel peso corporeo e nella pressione sistolica e diastolica. La somministrazione di empagliflozin 25 mg ha consentito ad una maggiore percentuale di pazienti di raggiungere l’obiettivo dell’HbA1c inferiore al 7%; inoltre, una percentuale minore di pazienti ha dovuto ricorrere a terapia ipoglicemizzante di emergenza rispetto a empagliflozin 10 mg e al placebo. Un livello basale di HbA1c più elevato è risultato associato a una maggiore riduzione della HbA1c. Inoltre, empagliflozin in aggiunta alla terapia standard ha ridotto la mortalità cardiovascolare nei pazienti con diabete di tipo 2 e malattia cardiovascolare accertata.
Monoterapia
L’efficacia e la sicurezza di empagliflozin come monoterapia sono state valutate in uno studio in doppio cieco, controllato verso placebo e con controllo attivo, della durata di 24 settimane, in pazienti che non avevano mai ricevuto un trattamento antidiabetico. Il trattamento con empagliflozin ha determinato una riduzione statisticamente significativa (p<0,0001) dell’HbA1c rispetto al placebo (Tabella 2) e una riduzione clinicamente significativa del glucosio plasmatico a digiuno.
In un’analisi pre-specificata condotta su pazienti (N=201) con valori di HbA1c al basale ?8,5%, il trattamento ha determinato una riduzione dell’HbA1c rispetto al basale pari a -1,44% con empagliflozin 10 mg, a -1,43% con empagliflozin 25 mg e a -1,04% con sitagliptin, e ha determinato un aumento di 0,01% con il placebo.
Nell’estensione di questo studio, condotta in doppio cieco e controllata con placebo, le riduzioni di HbA1c, del peso corporeo e della pressione arteriosa sono state sostenute fino alla settimana 76.
Tabella 2: Risultati di efficacia di uno studio di 24 settimane con empagliflozin come monoterapia controllato con placebo a
| Placebo | Jardiance | Sitagliptin | ||
|---|---|---|---|---|
| 10 mg | 25 mg | 100 mg | ||
| N | 228 | 224 | 224 | 223 |
| HbA1c (%) | ||||
| Valore basale (media) | 7,91 | 7,87 | 7,86 | 7,85 |
|
Variazioni rispetto al valore basale1 |
0,08 | -0,66 | -0,78 | -0,66 |
|
Differenza rispetto al placebo1 (IC 97,5%) |
-0,74* (-0,90; -0,57) |
-0,85* (-1,01; -0,69) |
-0,73 (-0,88; -0,59)3 |
|
| N | 208 | 204 | 202 | 200 |
|
Pazienti (%) con livello basale di HbA1c ?7% che hanno raggiunto HbA1c <7% 2 |
12,0 | 35,3 | 43,6 | 37,5 |
| N | 228 | 224 | 224 | 223 |
| Peso corporeo (kg) | ||||
| Valore basale (media) | 78,23 | 78,35 | 77,80 | 79,31 |
|
Variazioni rispetto al valore basale1 |
-0,33 | -2,26 | -2,48 | 0,18 |
|
Differenza rispetto al placebo1 (IC 97,5%) |
-1,93* (-2,4; -1,38) |
-2,15* (-2,70;-1,60) |
0,52 (-0,04; 1,00)3 |
|
| N | 228 | 224 | 224 | 223 |
| Pressione Arteriosa Sistolica (mmHg)4 | ||||
| Valore basale (media) | 130,4 | 133,0 | 129,9 | 132,5 |
|
Variazioni rispetto al valore basale1 |
-0,3 | -2,9 | -3,7 | 0,5 |
|
Differenza rispetto al placebo1 (IC 97,5%) |
-2,6* (-5,2; -0,0) | -3,4* (-6,0; -0,9) | 0,8 (-1,4; 3,1)3 | |
a Analisi effettuate sui soggetti che hanno completato lo studio (Full Analysis Set) utilizzando il metodo dell’ultima osservazione effettuata (LOCF, Last Observation Carried Forward) prima della terapia ipoglicemizzante di emergenza
1 Media aggiustata per il valore basale
2 Non valutato per la significatività statistica come risultato di una procedura di analisi confirmatoria sequenziale
3 IC 95%
4 LOCF, valori successivi alla terapia antipertensiva di emergenza censurati
(censored)
*valore di p <0,0001 Terapia di associazione
Empagliflozin in aggiunta a metformina, sulfanilurea, pioglitazone
Empagliflozin in aggiunta a metformina, a metformina e sulfanilurea, o a pioglitazone con o senza metformina, ha determinato riduzioni statisticamente significative (p<0,0001) dell’HbA1c e del peso corporeo rispetto al placebo (Tabella 3). Inoltre, ha determinato una riduzione clinicamente significativa del glucosio plasmatico a digiuno e della pressione sistolica e diastolica rispetto al placebo.
Nelle estensioni di questi studi, condotte in doppio cieco e controllate con placebo, le riduzioni di HbA1c, del peso corporeo e della pressione arteriosa si sono mantenute fino alla settimana 76.
Tabella 3: Risultati di efficacia di studi di 24 settimane con empagliflozin controllati con placeboa
| In aggiunta alla terapia con metformina | |||
|---|---|---|---|
| Placebo |
Jardiance
10 mg 25 mg |
||
| N | 207 | 217 | 213 |
| HbA1c (%) | |||
| Valore basale (media) | 7,90 | 7,94 | 7,86 |
|
Variazioni rispetto al valore basale1 |
-0,13 | -0,70 | -0,77 |
|
Differenza rispetto al placebo1 (IC 97,5%) |
-0,57* (-0,72; -0,42) | -0,64* (-0,79; -0,48) | |
| N | 184 | 199 | 191 |
|
Pazienti (%) con livello basale di HbA1c ?7% che hanno raggiunto HbA1c <7% 2 |
12,5 | 37,7 | 38,7 |
| N | 207 | 217 | 213 |
| Peso corporeo (kg) | |||
| Valore basale (media) | 79,73 | 81,59 | 82,21 |
|
Variazioni rispetto al valore basale1 |
-0,45 | -2,08 | -2,46 |
|
Differenza rispetto al placebo1 (IC 97,5%) |
-1,63* (-2,17; -1,08) | -2,01* (-2,56; -1,46) | |
| N | 207 | 217 | 213 |
| Pressione Arteriosa Sistolica (mmHg)2 | |||
| Valore basale (media) | 128,6 | 129,6 | 130,0 |
|
Variazioni rispetto al valore basale1 |
-0,4 | -4,5 | -5,2 |
|
Differenza rispetto al placebo1 (IC 95%) |
-4,1* (-6,2; -2,1) | -4,8* (-6,9; -2,7) | |
| In aggiunta alla terapia con metformina e con sulfanilurea | |||
| Placebo |
Jardiance
10 mg 25 mg |
||
| N | 225 | 225 | 216 |
| HbA1c (%) | |||
| Valore basale (media) | 8,15 | 8,07 | 8,10 |
|
Variazioni rispetto al valore basale1 |
-0,17 | -0,82 | -0,77 |
|
Differenza rispetto al placebo1 (IC 97,5%) |
-0,64* (-0,79; -0,49) | -0,59* (-0,74; -0,44) | |
| N | 216 | 209 | 202 |
|
Pazienti (%) con livello basale di HbA1c ?7% che hanno raggiunto HbA1c <7% 2 |
9,3 | 26,3 | 32,2 |
| N | 225 | 225 | 216 |
| Peso corporeo (kg) | |||
| Valore basale (media) | 76,23 | 77,08 | 77,50 |
|
Variazioni rispetto al valore basale1 |
-0,39 | -2,16 | -2,39 |
|
Differenza rispetto al placebo1 (IC 97,5%) |
-1,76* (-2,25; -1,28) | -1,99* (-2,48; -1,50) | |
| N | 225 | 225 | 216 |
| Pressione Arteriosa Sistolica (mmHg)2 | |||
|---|---|---|---|
| Valore basale (media) | 128,8 | 128,7 | 129,3 |
|
Variazioni rispetto al valore basale1 |
-1,4 | -4,1 | -3,5 |
|
Differenza rispetto al placebo1 (IC 95%) |
-2,7 (-4,6; -0,8) | -2,1 (-4,0; -0,2) | |
| In aggiunta alla terapia con pioglitazone +/- metformina | |||
| Placebo |
Jardiance
10 mg 25 mg |
||
| N | 165 | 165 | 168 |
| HbA1c (%) | |||
| Valore basale (media) | 8,16 | 8,07 | 8,06 |
|
Variazioni rispetto al valore basale1 |
-0,11 | -0,59 | -0,72 |
|
Differenza rispetto al placebo1 (IC 97,5%) |
-0,48* (-0,69; -0,27) | -0,61* (-0,82; -0,40) | |
| N | 155 | 151 | 160 |
|
Pazienti (%) con livello basale di HbA1c ?7% che hanno raggiunto HbA1c <7% 2 |
7,7 | 24 | 30 |
| N | 165 | 165 | 168 |
| Peso corporeo (kg) | |||
| Valore basale (media) | 78,1 | 77,97 | 78,93 |
|
Variazioni rispetto al valore basale1 |
0,34 | -1,62 | -1,47 |
|
Differenza rispetto al placebo1 (IC 97,5%) |
-1,95* (-2,64; -1,27) | -1,81* (-2,49; -1,13) | |
| N | 165 | 165 | 168 |
| Pressione Arteriosa Sistolica (mmHg)3 | |||
| Valore basale (media) | 125,7 | 126,5 | 126 |
|
Variazioni rispetto al valore basale1 |
0,7 | -3,1 | -4,0 |
|
Differenza rispetto al placebo1 (IC 95%) |
-3,9 (-6,23; -1,50) | -4,7 (-7,08; -2,37) | |
a Analisi effettuate sui soggetti che hanno completato lo studio (Full Analysis Set) utilizzando il metodo
dell’ultima osservazione effettuata (LOCF, Last Observation Carried Forward) prima della terapia ipoglicemizzante di emergenza
1 Media aggiustata per il valore basale
2 Non valutato per la significatività statistica come risultato di una procedura di analisi confirmatoria sequenziale
3 LOCF, valori successivi alla terapia antipertensiva di emergenza censurati
(censored)
valore di p <0,0001
In associazione con metformina in pazienti naïve al medicinale
Uno studio con disegno fattoriale della durata di 24 settimane è stato condotto per valutare l’efficacia e la sicurezza di empagliflozin in pazienti naïve al medicinale. Il trattamento con empagliflozin in associazione con metformina (5 mg e 500 mg; 5 mg e 1.000 mg; 12,5 mg e 500 mg e 12,5 mg e
1.000 mg somministrati due volte al giorno) ha ottenuto miglioramenti statisticamente significativi nell’HbA1c (Tabella 4), e ha portato a riduzioni superiori nella glicemia a digiuno (rispetto ai singoli componenti) e nel peso corporeo (rispetto alla metformina).
Tabella 4: Risultati di efficacia a 24 settimane che confrontano empagliflozin in associazione con metformina rispetto ai singoli componentia
| Empagliflozin 10 mgb | Empagliflozin 25 mgb | Metforminac | ||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
|
+ met 1.000 mgc |
+ met 2.000 mgc |
No met |
+ met 1.000 mgc |
+ met 2.000 mgc |
No met |
1.000 mg |
2.000 mg |
|
| N | 161 | 167 | 169 | 165 | 169 | 163 | 167 | 162 |
| HbA1c (%) | ||||||||
| Basale (media) | 8,68 | 8,65 | 8,62 | 8,84 | 8,66 | 8,86 | 8,69 | 8,55 |
|
Variazione dal basale1 |
-1,98 | -2,07 | -1,35 | -1,93 | -2,08 | -1,36 | -1,18 | -1,75 |
|
Confronto vs. empa (IC 95%)1 |
-0,63* (-0,86, -0,40) |
-0,72* (-0,96, -0,49) |
-0,57* (-0,81, -0,34) |
-0,72* (-0,95, -0,48) |
||||
|
Confronto vs. met (IC 95%)1 |
-0,79* (-1,03, -0,56) |
-0,33* (-0,56, -0,09) |
-0,75* (-0,98, -0,51) |
-0,33* (-0,56, -0,10) |
||||
Met = metformina; empa = empagliflozin
1 media aggiustata per il valore basale
a Analisi effettuate sui soggetti che hanno completato lo studio (Full Analysis Set) utilizzando un approccio basato sui casi osservati (OC)
b Somministrato in due dosi giornaliere egualmente suddivise quando somministrato insieme a metformina
c Somministrata in due dosi giornaliere egualmente suddivise
*p ? 0,0062 per HbA1c
Empagliflozin in pazienti non controllati adeguatamente con metformina e linagliptin
In pazienti non controllati adeguatamente con metformina e linagliptin 5 mg, il trattamento con empagliflozin 10 mg o 25 mg ha determinato riduzioni statisticamente significative (p < 0,0001) dell’HbA1c e del peso corporeo rispetto al placebo (Tabella 5). Inoltre, ha portato a riduzioni clinicamente significative della glicemia a digiuno e della pressione sistolica e diastolica rispetto al placebo.
Tabella 5: Risultati di efficacia di uno studio controllato con placebo della durata di 24 settimane in pazienti non adeguatamente controllati con metformina e linagliptin 5 mg
| In aggiunta a metformina e linagliptin 5 mg | |||
|---|---|---|---|
| Placebo5 | Empagliflozin6 | ||
| 10 mg | 25 mg | ||
| N | 106 | 109 | 110 |
| HbA1c (%)3 | |||
| Valore basale (media) | 7,96 | 7,97 | 7,97 |
|
Variazione rispetto al valore basale1 |
0,14 | -0,65 | -0,56 |
|
Differenza rispetto al placebo (IC 95%) |
-0,79* (-1,02, -0,55) | -0,70* (-0,93, -0,46) | |
| N | 100 | 100 | 107 |
|
Pazienti (%) con valore basale di HbA1c ? 7% che hanno raggiunto HbA1c <7% 2 |
17,0 | 37,0 | 32,7 |
| N | 106 | 109 | 110 |
| Peso corporeo (kg)3 | |||
| Valore basale (media) | 82,3 | 88,4 | 84,4 |
|
Variazione rispetto al valore basale1 |
-0,3 | -3,1 | -2,5 |
|
Differenza rispetto al placebo (IC 95%) |
-2,8* (-3,5, -2,1) | -2,2* (-2,9, -1,5) | |
| N | 106 | 109 | 110 |
| Pressione Arteriosa Sistolica (mmHg)4 | |||
| Valore basale (media) | 130,1 | 130,4 | 131,0 |
|
Variazione rispetto al valore basale1 |
-1,7 | -3,0 | -4,3 |
|
Differenza rispetto al placebo (IC 95%) |
-1,3 (-4,2, 1,7) | -2,6 (-5,5, 0,4) | |
1 Media aggiustata per il valore basale
2 Non valutato per la significatività statistica; non parte della procedura di analisi sequenziale per gli endpoint secondari
3 Il modello basato sulle misure ripetute con modelli misti (MMRM, mixed model repeated measures) sui soggetti che hanno completato lo studio (Full Analysis Set) utilizzando un approccio basato sui casi osservati (OC) comprendeva HbA1c basale, eGFR (MDRD) basale, regione geografica, visita, trattamento e interazione trattamento per visita. Per quanto riguarda il peso, è stato incluso il peso al basale.
4 Il modello MMRM comprendeva pressione arteriosa sistolica basale e HbA1c basale come covariata(e) lineare(i) ed eGFR basale, regione geografica, trattamento, visita e interazione visita per trattamento come effetti fissi.
5 I pazienti randomizzati al gruppo placebo hanno ricevuto placebo più linagliptin 5 mg con metformina come terapia di base
6 I pazienti randomizzati al gruppo empagliflozin 10 mg o 25 mg hanno ricevuto empagliflozin 10 mg o 25 mg e linagliptin 5 mg con metformina come terapia di base
Valore p < 0,0001
In un sottogruppo prespecificato di pazienti con HbA1c basale pari o superiore a 8,5%, la riduzione dal valore basale di HbA1c è stata -1,3% con empagliflozin 10 mg o 25 mg a 24 settimane
(p < 0,0001) rispetto al placebo.
Dati a 24 mesi su empagliflozin come terapia aggiuntiva alla terapia con metformina rispetto a glimepiride
In uno studio di confronto dell’efficacia e della sicurezza di empagliflozin 25 mg rispetto a glimepiride (fino a 4 mg al giorno) condotto su pazienti con controllo glicemico inadeguato che assumevano solo metformina, il trattamento giornaliero con empagliflozin ha determinato una maggiore riduzione dell’HbA1c (Tabella 6) e una riduzione clinicamente significativa del glucosio plasmatico a digiuno rispetto a glimepiride. Empagliflozin ha determinato una riduzione
statisticamente significativa del peso corporeo, della pressione sistolica e diastolica e degli eventi ipoglicemici rispetto a glimepiride (2,5% per empagliflozin, 24,2% per glimepiride, p<0,0001).
Tabella 6: Risultati di efficacia a 104 settimane di uno studio di confronto di empagliflozin con glimepiride come terapia aggiuntiva alla metforminaa
| Empagliflozin 25 mg | Glimepirideb | |
|---|---|---|
| N | 765 | 780 |
| HbA1c (%) | ||
| Valore basale (media) | 7,92 | 7,92 |
| Variazioni rispetto al valore basale1 | -0,66 | -0,55 |
|
Differenza rispetto a glimepiride1 (IC 97,5%) |
-0,11* (-0,20; -0,01) | |
| N | 690 | 715 |
|
Pazienti (%) con livello basale di HbA1c ?7% che hanno raggiunto HbA1c <7% 2 |
33,6 | 30,9 |
| N | 765 | 780 |
| Peso corporeo (kg) | ||
| Valore basale (media) | 82,52 | 83,03 |
| Variazioni rispetto al valore basale1 | -3,12 | 1,34 |
|
Differenza rispetto a glimepiride1 (IC 97,5%) |
-4,46** (-4,87; -4,05) | |
| N | 765 | 780 |
| Pressione Arteriosa Sistolica (mmHg)2 | ||
| Valore basale (media) | 133,4 | 133,5 |
| Variazioni rispetto al valore basale1 | -3,1 | 2,5 |
|
Differenza rispetto a glimepiride1 (IC 97,5%) |
-5,6** (-7,0; -4,2) | |
a Analisi effettuate sui soggetti che hanno completato lo studio (Full Analysis Set) utilizzando il metodo dell’ultima osservazione effettuata (LOCF, Last Observation Carried Forward) prima della terapia ipoglicemizzante di emergenza
b Fino a 4 mg di glimepiride
1 Media aggiustata per il valore basale
2 LOCF, valori successivi alla terapia antipertensiva di emergenza censurati
(censored)
valore di p <0,0001 per la non inferiorità e valore di p = 0,0153 per la superiorità
** valore di p <0,0001
Aggiunta alla terapia con insulina
Empagliflozin in aggiunta a dosi multiple giornaliere di insulina
L’efficacia e la sicurezza di empagliflozin in aggiunta a dosi multiple giornaliere di insulina, con o senza metformina concomitante, sono state valutate in uno studio in doppio cieco controllato verso placebo della durata di 52 settimane. Durante le 18 settimane iniziali e le 12 settimane finali dello studio, la dose di insulina è stata mantenuta stabile, mentre tra le settimane 19 e 40 il dosaggio è stato regolato per raggiungere un livello di glucosio pre-prandiale <100 mg/dl [5,5 mmol/l] e un livello di glucosio post-prandiale <140 mg/dl [7,8 mmol/l].
Alla settimana 18, empagliflozin ha indotto miglioramenti statisticamente significativi nell’HbA1c rispetto al placebo (Tabella 7).
Alla settimana 52, il trattamento con empagliflozin ha determinato una diminuzione dell’HbA1c, un risparmio di insulina rispetto al placebo, una riduzione del glucosio plasmatico a digiuno, e una diminuzione del peso corporeo statisticamente significativi.
Tabella 7: Risultati di efficacia a 18 settimane e a 52 settimane di uno studio controllato verso placebo con empagliflozin in aggiunta a dosi multiple giornaliere di insulina, con o senza metformina
| Placebo |
Jardiance
10 mg 25 mg |
||
|---|---|---|---|
| N | 188 | 186 | 189 |
| HbA1c (%) alla settimana 18 | |||
| Valore basale (media) | 8,33 | 8,39 | 8,29 |
|
Variazioni rispetto al valore basale1 |
-0,50 | -0,94 | -1,02 |
|
Differenza rispetto al placebo1 (IC 97,5%) |
-0,44* (-0,61; -0,27) | -0,52* (-0,69; -0,35) | |
| N | 115 | 119 | 118 |
|
HbA1c (%) alla settimana 522 |
|||
| Valore basale (media) | 8,25 | 8,40 | 8,37 |
|
Variazioni rispetto al valore basale1 |
-0,81 | -1,18 | -1,27 |
|
Differenza rispetto al placebo1 (IC 97,5%) |
-0,38*** (-0,62; -0,13) | -0,46* (-0,70; -0,22) | |
| N | 113 | 118 | 118 |
|
Pazienti (%)con livello basale di HbA1c ?7% che hanno raggiunto HbA1c <7% alla settimana 52 |
26,5 | 39,8 | 45,8 |
| N | 115 | 118 | 117 |
| Dose di insulina (UI/giorno) alla settimana 522 | |||
| Valore basale (media) | 89,94 | 88,57 | 90,38 |
|
Variazioni rispetto al valore basale1 |
10,16 | 1,33 | -1,06 |
|
Differenza rispetto al placebo1 (IC 97,5%) |
-8,83# (-15,69; -1,97) | -11,22** (-18,09; -4,36) | |
| N | 115 | 119 | 118 |
|
Peso corporeo (kg) alla settimana 522 |
|||
| Valore basale (media) | 96,34 | 96,47 | 95,37 |
|
Variazioni rispetto al valore basale1 |
0,44 | -1,95 | -2,04 |
|
Differenza rispetto al placebo1 (IC 97,5%) |
-2,39* (-3,54; -1,24) | -2,48* (-3,63; -1,33) | |
1 Media aggiustata per il valore basale
2 Settimane 19-40: regime treat-to-target per l’aggiustamento della dose di insulina per raggiungere i livelli target di glucosio predefiniti (pre-prandiale <100 mg/dl (5,5 mmol/l), post-prandiale <140 mg/dl (7,8 mmol/l)
valore di p <0,0001
** valore di p = 0,0003
*** valore di p = 0,0005 # valore di p = 0,0040
Empagliflozin in aggiunta a insulina basale
L’efficacia e la sicurezza di empagliflozin in aggiunta a insulina basale, con o senza metformina e/o sulfanilurea, sono state valutate in uno studio in doppio cieco controllato verso placebo della durata di 78 settimane. Durante le 18 settimane iniziali la dose di insulina è stata mantenuta stabile, ma è stata regolata per raggiungere un livello di glucosio plasmatico a digiuno <110 mg/dl nelle 60 settimane successive.
Alla settimana 18, empagliflozin ha mostrato miglioramenti statisticamente significativi nell’HbA1c (Tabella 8).
Alla settimana 78, empagliflozin ha mostrato una diminuzione statisticamente significativa dell’HbA1c e un risparmio di insulina rispetto al placebo. Inoltre, empagliflozin ha determinato una riduzione del glucosio plasmatico a digiuno, del peso corporeo e della pressione arteriosa.
Tabella 8: Risultati di efficacia a 18 settimane e a 78 settimane di uno studio controllato verso placebo con empagliflozin in aggiunta a insulina basale con o senza metformina o una sulfanilureaa
| Placebo | Empagliflozin 10 mg | Empagliflozin 25 mg | |
|---|---|---|---|
| N | 125 | 132 | 117 |
| HbA1c (%) alla settimana 18 | |||
| Valore basale (media) | 8,10 | 8,26 | 8,34 |
|
Variazioni rispetto al valore basale1 |
-0,01 | -0,57 | -0,71 |
|
Differenza rispetto al placebo1 (IC 97,5%) |
-0,56* (-0,78; -0,33) | -0,70* (-0,93; -0,47) | |
| N | 112 | 127 | 110 |
| HbA1c (%) alla settimana 78 | |||
| Valore basale (media) | 8,09 | 8,27 | 8,29 |
|
Variazioni rispetto al valore basale1 |
-0,02 | -0,48 | -0,64 |
|
Differenza rispetto al placebo1 (IC 97,5%) |
-0,46* (-0,73; -0,19) | -0,62* (-0,90; -0,34) | |
| N | 112 | 127 | 110 |
| Insulina basale: dose alla settimana 78 (UI/day) | |||
| Valore basale (media) | 47,84 | 45,13 | 48,43 |
|
Variazioni rispetto al valore basale1 |
5,45 | -1,21 | -0,47 |
|
Differenza rispetto al placebo1 (IC 97,5%) |
-6,66** (-11,56; -1,77) | -5,92** (-11,00; -0,85) |
a Analisi effettuate sui soggetti che hanno completato lo studio (Full Analysis Set) utilizzando il metodo dell’ultima osservazione effettuata (LOCF, Last Observation Carried Forward) prima della terapia ipoglicemizzante di emergenza
1 media aggiustata per il valore basale
valore di p <0,0001
** valore di p <0,025
Pazienti con compromissione renale, dati controllati verso placebo per 52 settimane
L’efficacia e la sicurezza di empagliflozin in aggiunta alla terapia antidiabetica è stata valutata nei pazienti con compromissione renale in uno studio in doppio cieco controllato verso placebo della durata di 52 settimane. Il trattamento con empagliflozin ha determinato una riduzione statisticamente significativa dell’HbA1c (Tabella 9) e un miglioramento clinicamente significativo del glucosio plasmatico a digiuno rispetto al placebo alla settimana 24. I miglioramenti di HbA1c, peso corporeo e pressione arteriosa si sono mantenuti fino a 52 settimane.
Tabella 9: Risultati di efficacia a 24 settimane in uno studio controllato verso placebo con empagliflozin in pazienti con diabete di tipo 2 e compromissione renalea
| Placebo | Empagliflozin 10 mg | Empagliflozin 25 mg | Placebo | Empagliflozin 25 mg | |
|---|---|---|---|---|---|
| eGFR da ?60 a <90 ml/min/1,73 m² |
eGFR da ?30 a <60 ml/min/1,73 m² |
||||
| N | 95 | 98 | 97 | 187 | 187 |
| HbA1c (%) | |||||
|
Valore basale (media) |
8,09 | 8,02 | 7,96 | 8,04 | 8,03 |
|
Variazioni rispetto al valore basale1 |
0,06 | -0,46 | -0,63 | 0,05 | -0,37 |
|
Differenza rispetto al placebo1 (IC 95%) |
-0,52* (-0,72; -0,32) |
-0,68* (-0,88; -0,49) |
-0,42* (-0,56; -0,28) |
||
| N | 89 | 94 | 91 | 178 | 175 |
|
Pazienti (%)con livello basale di HbA1c ?7% che hanno raggiunto HbA1c <7% 2 |
6,7 | 17,0 | 24,2 | 7,9 | 12,0 |
| N | 95 | 98 | 97 | 187 | 187 |
| Peso corporeo (kg)2 | |||||
|
Valore basale (media) |
86,00 | 92,05 | 88,06 | 82,49 | 83,22 |
|
Variazioni rispetto al valore basale1 |
-0,33 | -1,76 | -2,33 | -0,08 | -0,98 |
|
Differenza rispetto al placebo1 (IC 95%) |
-1,43 (-2,09; -0,77) |
-2,00 (-2,66; -1,34) |
-0,91 (-1,41; -0,41) |
||
| N | 95 | 98 | 97 | 187 | 187 |
| Pressione Arteriosa Sistolica (mmHg)2 | |||||
|
Valore basale (media) |
134,69 | 137,37 | 133,68 | 136,38 | 136,64 |
|
Variazioni rispetto al valore basale1 |
0,65 | -2,92 | -4,47 | 0,40 | -3,88 |
|
Differenza rispetto al placebo1 (IC 95%) |
-3,57 (-6,86; -0,29) |
-5,12 (-8,41; -1,82) |
-4,28 (-6,88; -1,68) |
||
a Analisi effettuate sui soggetti che hanno completato lo studio (Full Analysis Set) utilizzando il metodo dell’ultima osservazione effettuata (LOCF, Last Observation Carried Forward) prima della terapia ipoglicemizzante di emergenza
1 Media aggiustata per il valore basale
2 Non valutato per la significatività statistica come risultato di una procedura di analisi confirmatoria sequenziale
* p<0,0001
Esito cardiovascolare
Lo studio in doppio cieco, controllato con placebo EMPA-REG OUTCOME ha confrontato dosi raggruppate di empagliflozin 10 mg e 25 mg con placebo in aggiunta alla terapia standard in pazienti con diabete di tipo 2 e malattia cardiovascolare accertata. Sono stati trattati 7.020 pazienti in totale (empagliflozin 10 mg: 2.345, empagliflozin 25 mg: 2.342, placebo: 2.333) seguiti per un periodo mediano di 3,1 anni. L’età media era 63 anni, l’HbA1c media era 8,1% e il 71,5% dei pazienti era di sesso maschile. Al basale, il 74% dei pazienti era in terapia con metformina, il 48% con insulina e il 43% con una sulfanilurea. Circa metà dei pazienti (52,2%) presentava una eGFR di
60-90 mL/min/1,73 m2, il 17,8% di 45-60 mL/min/1,73 m2 e il 7,7% di 30-45 mL/min/1,73 m2.
Alla settimana 12 è stato osservato un miglioramento della media aggiustata (ES, errore standard) dell’HbA1c rispetto al basale pari allo 0,11% (0,02) nel gruppo placebo, allo 0,65% (0,02) e allo 0,71% (0,02) nei gruppi empagliflozin 10 e 25 mg. Dopo le prime 12 settimane, il controllo della glicemia è stato ottimizzato in maniera indipendente dal trattamento oggetto di studio. Pertanto
l’effetto è risultato attenuato alla settimana 94, con un miglioramento della media aggiustata (ES) dell’HbA1c pari allo 0,08% (0,02) nel gruppo placebo, allo 0,50% (0,02) e allo 0,55% (0,02) nei
gruppi empagliflozin 10 e 25 mg.
Empagliflozin si è dimostrato superiore nel prevenire l’endpoint primario composito di morte cardiovascolare, infarto miocardico non fatale o ictus non fatale rispetto al placebo. L’effetto del trattamento è stato determinato da una significativa riduzione della morte cardiovascolare in assenza di variazioni significative dell’infarto miocardico non fatale o dell’ictus non fatale. La riduzione della morte cardiovascolare è risultata sovrapponibile per empagliflozin 10 mg e 25 mg (Figura 1) ed è stata confermata da un miglioramento della sopravvivenza totale (Tabella 10).
L’efficacia nella prevenzione della mortalità cardiovascolare non è stata stabilita in modo definitivo nei pazienti che utilizzano empagliflozin in concomitanza con inibitori della DPP-4 o nei pazienti di etnia nera, in quanto questi gruppi di pazienti sono stati rappresentati in maniera limitata nello studio EMPA-REG OUTCOME.
Tabella 10: Effetto del trattamento per l’enpoint primario composito, le sue componenti e la mortalitàa
| Placebo | Empagliflozinb | |
|---|---|---|
| N | 2,333 | 4.687 |
| Tempo al primo evento di morte CV, IM non fatale o ictus non fatale N (%) | 282 (12,1) | 490 (10,5) |
|
Hazard ratio rispetto al placebo (IC 95,02%)* |
0,86 (0,74, 0,99) | |
| Valore della p per la superiorità | 0,0382 | |
| Morte CV N (%) | 137 (5,9) | 172 (3,7) |
| Hazard ratio rispetto al placebo (IC 95%) | 0,62 (0,49, 0,77) | |
| Valore della p | <0,0001 | |
| IM non fatale N (%) | 121 (5,2) | 213 (4,5) |
| Hazard ratio rispetto al placebo (IC 95%) | 0,87 (0,70, 1,09) | |
| Valore della p | 0,2189 | |
| Ictus non fatale N (%) | 60 (2,6) | 150 (3,2) |
| Hazard ratio rispetto al placebo (IC 95%) | 1,24 (0,92, 1,67) | |
| Valore della p | 0,1638 | |
| Mortalità per tutte le cause N (%) | 194 (8,3) | 269 (5,7) |
| Hazard ratio rispetto al placebo (IC 95%) | 0,68 (0,57, 0,82) | |
| Valore della p | <0,0001 | |
| Mortalità non CV N (%) | 57 (2,4) | 97 (2,1) |
| Hazard ratio rispetto al placebo (IC 95%) | 0,84 (0,60, 1,16) |
CV = cardiovascolare, IM= infarto miocardico
a Set di pazienti trattati (TS, treated set), ossia i pazienti che hanno ricevuto almeno una dose del farmaco in studio
b Dosi raggruppate di empagliflozin 10 mg e 25 mg
Poiché i dati dello studio sono stati inclusi in un’analisi preliminare (interim analysis), è stato applicato un intervallo di confidenza bilaterale al 95,02%, che corrisponde a un valore di p inferiore allo 0,0498 per significatività.
Figura 1 Tempo all’ evento di morte cardiovascolare nello studio EMPA-REG OUTCOME
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Insufficienza cardiaca con conseguente ricovero ospedaliero
Nello studio EMPA-REG OUTCOME, empagliflozin ha ridotto il rischio di ospedalizzazione per insufficienza cardiaca rispetto al placebo (empagliflozin 2,7 %; placebo 4,1 %; HR 0,65, IC 95% 0,50,
0,85).
Nefropatia
Nello studio EMPA-REG OUTCOME, l’HR per il tempo al primo evento di nefropatia è stato di 0,61 (IC 95% 0,53, 0,70) per empagliflozin (12,7%) rispetto al placebo (18,8%).
Inoltre, con empagliflozin si sono presentati più casi (HR 1,82, IC 95% 1,40, 2,37) di normo- o micro- albuminuria prolungata (49,7%) nei pazienti con macro-albuminuria al basale rispetto al placebo (28,8%).
Glicemia a digiuno
In quattro studi controllati verso placebo, il trattamento con empagliflozin in monoterapia o in aggiunta a metformina, pioglitazone o metformina più una sulfanilurea ha determinato variazioni medie del glucosio plasmatico a digiuno dal valore basale rispetto al placebo pari a -20,5 mg/dl [- 1,14 mmol/l] per empagliflozin 10 mg e pari a -23,2 mg/dl [-1,29 mmol/l] per empagliflozin 25 mg rispetto al placebo (7,4 mg/dl [0,41 mmol/l]). Questo effetto è stato osservato dopo 24 settimane e si è mantenuto per 76 settimane.
Glucosio post-prandiale a 2 ore
Il trattamento con empagliflozin in aggiunta a metformina o a metformina e sulfanilurea ha determinato una riduzione clinicamente significativa del glucosio post-prandiale a 2 ore (test di tolleranza al pasto) a 24 settimane (in aggiunta a metformina: placebo +5,9 mg/dl, empagliflozin 10 mg: -46,0 mg/dl, empagliflozin 25 mg: -44,6 mg/dl, in aggiunta a metformina e sulfanilurea: placebo -2,3 mg/dl, empagliflozin 10 mg: -35,7 mg/dl, empagliflozin 25 mg: -36,6 mg/dl).
Pazienti con livello basale di HbA1c elevato >10%
In un’analisi pre-specificata di dati aggregati di tre studi di fase III, il trattamento con empagliflozin 25 mg in aperto in pazienti con iperglicemia severa (N=184, valore basale medio di HbA1c 11,15%) ha determinato una riduzione clinicamente significativa dell’HbA1c del 3,27% alla settimana 24 rispetto al basale; in questi studi non sono stati inclusi i bracci con placebo o empagliflozin 10 mg.
Peso corporeo
In un’analisi pre-specificata dei dati aggregati di 4 studi controllati verso placebo, il trattamento con empagliflozin ha determinato una riduzione del peso corporeo (-0,24 con placebo, -2,04 kg con empagliflozin 10 mg e -2,26 kg con empagliflozin 25 mg) alla settimana 24 che è stato mantenuto fino alla settimana 52 (-0,16 kg con placebo, -1,96 kg con empagliflozin 10 mg e -2,25 kg con empagliflozin 25 mg).
Pressione arteriosa
L’efficacia e la sicurezza di empagliflozin è stata valutata in uno studio in doppio cieco controllato verso placebo della durata di 12 settimane in pazienti con diabete di tipo 2 e ipertensione in trattamento con diversi tipi di antidiabetici e fino a 2 terapie antipertensive. Il trattamento con empagliflozin una volta al giorno ha determinato un miglioramento statisticamente significativo dell’HbA1c e della pressione sistolica e diastolica media nelle 24 ore determinata dal monitoraggio ambulatoriale della pressione arteriosa (Tabella 11). Il trattamento con empagliflozin ha consentito una riduzione della pressione arteriosa sistolica (PAS) e della pressione arteriosa diastolica (PAD) da seduto.
Tabella 11: Risultati di efficacia a 12 settimane in uno studio controllato verso placebo con empagliflozin in pazienti con diabete di tipo 2 e pressione arteriosa non controllataa
| Placebo |
Jardiance
10 mg 25 mg |
||
|---|---|---|---|
| N | 271 | 276 | 276 |
| HbA1c (%) alla settimana 121 | |||
| Valore basale (media) | 7,90 | 7,87 | 7,92 |
|
Variazioni rispetto al valore basale2 |
0,03 | -0,59 | -0,62 |
|
Differenza rispetto al placebo2 (IC 95%) |
-0,62* (-0,72; -0,52) | -0,65* (-0,75; -0,55) | |
| PAS nelle 24 ore alla settimana 123 | |||
| Valore basale (media) | 131,72 | 131,34 | 131,18 |
|
Variazioni rispetto al valore basale4 |
0,48 | -2,95 | -3,68 |
|
Differenza rispetto al placebo4 (IC 95%) |
-3,44* (-4,78; -2,09) | -4,16* (-5,50; -2,83) | |
| PAD nelle 24 ore alla settimana 123 | |||
| Valore basale (media) | 75,16 | 75,13 | 74,64 |
| Variazioni rispetto al valore basale5 | 0,32 | -1,04 | -1,40 |
|
Differenza rispetto al placebo5 (IC 95%) |
-1,36** (- 2,15; -0,56) |
-1,72* (-2,51; -0,93) | |
a Analisi effettuate sui soggetti che hanno completato lo studio (Full Analysis Set)
1 Last Observation Carried Forward (LOCF), valori successivi alla terapia antidiabetica di emergenza censurati
(censored)
2 Media aggiustata per valore basale di HbA1c, valore basale di eGFR, regione geografica e numero di medicinali antipertensivi
3 Last Observation Carried Forward (LOCF), valori successivi alla terapia antidiabetica di emergenza o alla modificazione della terapia antipertensiva di emergenza censurati (censored)
4 Media aggiustata per valore basale di pressione arteriosa sistolica (PAS), valore basale di HbA1c, valore basale di eGFR, regione geografica e numero di medicinali antipertensivi
5 Media aggiustata per valore basale di pressione arteriosa diastolica (PAD), valore basale di HbA1c, valore basale di eGFR, regione geografica e numero di medicinali antipertensivi
valore di p <0,0001
** valore di p <0,001
In un’analisi pre-specificata di dati aggregati di 4 studi controllati verso placebo, il trattamento con empagliflozin ha determinato una riduzione della pressione arteriosa sistolica (empagliflozin
10 mg: -3,9 mmHg; empagliflozin 25 mg: -4,3 mmHg) rispetto al placebo (-0,5 mmHg) e della
pressione arteriosa diastolica (empagliflozin 10 mg: -1,8 mmHg; empagliflozin 25 mg: -2,0 mmHg) rispetto al placebo (-0,5 mmHg) alla settimana 24; tali riduzioni sono perdurate fino alla settimana 52.
Popolazione pediatrica
L’Agenzia europea dei medicinali ha rinviato l’obbligo di presentare i risultati degli studi con Jardiance in uno o più sottogruppi della popolazione pediatrica per il diabete mellito di tipo 2 (vedere paragrafo 4.2 per ìnformazìonì sull’uso pedìatrìco).
Jardiance 10 mg compressa rivestita film uso orale blister: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Jardiance 10 mg compressa rivestita film uso orale blister, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Jardiance 10 mg compressa rivestita film uso orale blister
Assorbimento
La farmacocinetica di empagliflozin è stata ampiamente caratterizzata in volontari sani e in pazienti con diabete di tipo 2. Dopo la somministrazione orale, empagliflozin è stato assorbito rapidamente, con concentrazioni plasmatiche di picco raggiunte 1,5 ore (tmax mediano) dopo l’assunzione della dose. In seguito le concentrazioni plasmatiche si sono ridotte in maniera bifasica con una fase di distribuzione rapida e una fase terminale relativamente lenta. L’AUC plasmatica media allo stato
stazionario e la Cmax erano di 1.870 nmol.h/l e 259 nmol/l con empagliflozin 10 mg e di 4.740 nmol.h/l e 687 nmol/l con empagliflozin 25 mg una volta al giorno. L’esposizione sistemica a empagliflozin è aumentata in modo proporzionale alla dose. I parametri farmacocinetici relativi alla singola dose e allo stato stazionario di empagliflozin sono risultati simili, suggerendo una farmacocinetica lineare in funzione del tempo. Non sono emerse differenze clinicamente rilevanti nella farmacocinetica di empagliflozin tra volontari sani e pazienti con diabete di tipo 2.
La somministrazione di empagliflozin 25 mg dopo l’assunzione di un pasto ad elevato contenuto di calorie e di grassi ha determinato un’esposizione leggermente inferiore; l’AUC è diminuita di circa il 16% e la Cmax è diminuita di circa il 37% rispetto alla condizione di digiuno. L’effetto del cibo osservato sulla farmacocinetica di empagliflozin non è stato considerato clinicamente rilevante; pertanto empagliflozin può essere somministrato con o senza cibo.
Distribuzione
Il volume di distribuzione apparente allo stato stazionario è stato stimato a circa 73,8 l in base all’analisi di farmacocinetica sulla popolazione. In seguito a somministrazione di una soluzione orale di [14C]-empagliflozin a volontari sani, la diffusione nei globuli rossi era di circa il 37% e il legame con le proteine plasmatiche era dell’86%.
Biotrasformazione
Non sono stati rilevati metaboliti primari di empagliflozin nel plasma umano; i metaboliti più abbondanti sono tre coniugati glucuronidici (2-, 3- e 6-O glucuronide). L’esposizione sistemica di ogni metabolita è risultata inferiore al 10% di tutto il materiale correlato al medicinale. Gli studi in vitro mostrano che la via metabolica primaria di empagliflozin nell’uomo è la glucuronidazione da parte delle uridina 5?-difosfoglucuroniltransferasi UGT2B7, UGT1A3, UGT1A8 e UGT1A9.
Eliminazione
In base all’analisi farmacocinetica di popolazione, l’emivita di eliminazione terminale apparente di empagliflozin è stimata a 12,4 ore, mentre la clearance orale apparente è di 10,6 l/ora. La variabilità tra i soggetti e la variabilità residua per la clearance orale di empagliflozin sono risultate del 39,1% e del 35,8%, rispettivamente. Con la monosomministrazione giornaliera, le concentrazioni plasmatiche di empagliflozin allo stato stazionario sono state raggiunte entro la quinta dose. Allo stato stazionario è stato osservato un accumulo fino al 22% relativamente all’AUC plasmatica, in modo coerente con l’emivita. In seguito a somministrazione di una soluzione orale di [14C]-empagliflozin a volontari sani, circa il 96% della radioattività correlata al medicinale è stata eliminata nelle feci (41%) o nelle urine (54%). La maggior parte della radioattività correlata al medicinale rilevata nelle feci è risultata quella rappresentata dal medicinale non modificato, e circa la metà della radioattività correlata al medicinale escreta nelle urine è risultata quella del medicinale non modificato.
Popolazioni speciali Compromissione renale
Nei pazienti con compromissione renale lieve, moderata o severa (eGFR <30 – <90 ml/min/1,73 m2) e nei pazienti con insufficienza renale o con patologia renale terminale (ESRD, end stage renal disease), l’AUC di empagliflozin è aumentata rispettivamente di circa il 18%, 20%, 66% e 48% rispetto ai soggetti con funzionalità renale normale. I livelli plasmatici di picco di empagliflozin sono risultati simili nei soggetti con compromissione renale moderata e con insufficienza renale/ESRD rispetto ai pazienti con funzionalità renale normale. I livelli plasmatici di picco di empagliflozin sono risultati più alti di circa il 20% nei soggetti con compromissione renale lieve e severa rispetto ai pazienti con funzionalità renale normale. L’analisi di farmacocinetica sulla popolazione ha mostrato che la clearance orale apparente di empagliflozin diminuiva con la diminuzione di eGFR, comportando un aumento dell’esposizione al medicinale.
Compromissione epatica
Nei soggetti con compromissione epatica lieve, moderata e severa in base alla classificazione Child-Pugh, l’AUC di empagliflozin è aumentata rispettivamente di circa il 23%, il 47% e il 75%, mentre la Cmax è aumentata rispettivamente di circa il 4%, il 23% e il 48%, rispetto ai soggetti con funzionalità epatica normale.
Nell’analisi farmacocinetica di popolazione, l’indice di massa corporea non ha avuto alcun effetto clinicamente rilevante sulla farmacocinetica di empagliflozin. In questa analisi, l’AUC stimata era inferiore rispettivamente del 5,82%, del 10,4% e del 17,3% nei soggetti con BMI di 30, 35 e 45 kg/m2, rispetto ai soggetti con indice di massa corporea di 25 kg/m2.
Sesso
Nell’analisi farmacocinetica di popolazione, il sesso non ha avuto alcun effetto clinicamente rilevante sulla farmacocinetica di empagliflozin.
Nell’analisi farmacocinetica di popolazione, l’AUC stimata è risultata superiore del 13,5% nei soggetti asiatici con indice di massa corporea di 25 kg/m2 rispetto ai soggetti non asiatici con indice di massa corporea di 25 kg/m2.
Anziani
Nell’analisi farmacocinetica di popolazione, l’età non ha avuto alcun effetto clinicamente rilevante sulla farmacocinetica di empagliflozin.
Popolazione pediatrica
Uno studio pediatrico di fase 1 ha esaminato la farmacocinetica e la farmacodinamica di empagliflozin (5 mg, 10 mg e 25 mg) in bambini e adolescenti da ?10 a <18 anni di età con diabete mellito di tipo 2. Le risposte farmacocinetiche e farmacodinamiche osservate sono state coerenti con quelle riscontrate nei soggetti adulti.
Jardiance 10 mg compressa rivestita film uso orale blister: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Jardiance 10 mg compressa rivestita film uso orale blister agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Jardiance 10 mg compressa rivestita film uso orale blister è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Jardiance 10 mg compressa rivestita film uso orale blister: dati sulla sicurezza
I dati preclinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di sicurezza farmacologica, genotossicità, fertilità e prime fasi dello sviluppo embrionale.
In studi di tossicità a lungo termine condotti su roditori e cani, segni di tossicità sono stati osservati ad esposizioni uguali o superiori a 10 volte la dose clinica di empagliflozin. Gran parte della tossicità è risultata coerente con i meccanismi di farmacologia secondaria relativi alla perdita di glucosio nelle urine e agli squilibri elettrolitici, compresi la diminuzione del peso e del grasso corporeo, l’aumento dell’assunzione di cibo, la diarrea, la disidratazione, la diminuzione del glucosio sierico e l’aumento di altri parametri sierici che riflettono un aumento del metabolismo proteico e della gluconeogenesi, variazioni urinarie come poliuria e glicosuria, e variazioni microscopiche come la mineralizzazione a livello dei reni e di alcuni tessuti molli e vascolari. L’evidenza a livello microscopico degli effetti sul rene osservati in alcune specie comprendeva dilatazione tubulare e mineralizzazione pelvica e tubulare con un’esposizione superiore di circa 4 volte l’AUC clinica di empagliflozin associata alla dose di
25 mg.
Empagliflozin non è genotossico.
In uno studio di 2 anni sulla cancerogenicità, empagliflozin non ha aumentato l’incidenza dei tumori nei ratti femmina fino alla dose giornaliera massima di 700 mg/kg/giorno, che corrisponde a circa
72 volte l’esposizione AUC clinica massima ad empagliflozin. Nel ratto maschio sono state osservate lesioni proliferative vascolari benigne (emangiomi) del linfonodo mesenterico correlate al trattamento alle dosi più elevate, ma non a 300 mg/kg/giorno, che corrisponde a circa 26 volte l’esposizione clinica massima ad empagliflozin. È stata osservata una maggiore incidenza di tumori delle cellule interstiziali del testicolo nel ratto alla dose di 300 mg/kg/giorno e a dosi superiori, ma non a
100 mg/kg/giorno, che corrisponde a circa 18 volte l’esposizione clinica massima ad empagliflozin. Entrambi i tumori sono comuni nei ratti e la loro rilevanza per l’uomo è improbabile.
Empagliflozin non ha aumentato l’incidenza dei tumori nei topi femmina a dosi fino a
1.000 mg/kg/giorno che corrisponde a circa 62 volte l’esposizione clinica massima ad empagliflozin. Empagliflozin ha indotto tumori renali nei topi maschi alla dose di 1.000 mg/kg/giorno, ma non a 300 mg/kg/giorno, che corrisponde a circa 11 volte l’esposizione clinica massima ad empagliflozin. Il meccanismo di azione di questi tumori dipende dalla predisposizione naturale del topo maschio alle patologie renali e dal fatto che la via metabolica non riflette quella dell’uomo. I tumori renali nel topo maschio sono considerati non rilevanti per l’uomo.
Ad esposizioni sufficientemente in eccesso rispetto a quelle nell’uomo in seguito a dosi terapeutiche, empagliflozin non ha comportato effetti avversi sulla fertilità o sulle prime fasi dello sviluppo embrionale. Empagliflozin somministrato durante il periodo di organogenesi non è risultato teratogeno. Solo a dosi tossiche per la madre empagliflozin ha causato deformazione delle ossa degli arti nel ratto e ha aumentato le perdite embriofetali nel coniglio.
In studi di tossicità pre- e postnatale nel ratto, è stata osservata una riduzione dell’aumento di peso nella prole ad esposizioni della madre pari a circa 4 volte l’esposizione clinica massima ad empagliflozin. Non è stato rilevato un effetto simile con un’esposizione sistemica equivalente all’esposizione clinica massima ad empagliflozin. La rilevanza di tale risultato per gli effetti sull’uomo non è chiara.
In uno studio di tossicità su ratti in fase giovanile, quando empagliflozin è stato somministrato a partire dal giorno 21 post-natale fino al giorno 90 post-natale, è stata osservata una dilatazione da minima a lieve, non avversa, dei tubuli e delle pelvi renali, nei ratti giovani solo alla dose di
100 mg/kg/giorno, equivalente all’incirca a 11 volte la dose clinica massima di 25 mg. Questi risultati erano assenti dopo un periodo di convalescenza senza farmaco della durata di 13 settimane.
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Jardiance 10 mg compressa rivestita film uso orale blister: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Jardiance 10 mg compressa rivestita film uso orale blister
Jardiance 10 mg compressa rivestita film uso orale blister: interazioni
Interazioni farmacodinamiche
Diuretici
Empagliflozin può aumentare l’effetto diuretico dei diuretici tiazidici e dei diuretici dell’ansa e può aumentare quindi il rischio di disidratazione e di ipotensione (vedere paragrafo 4.4).
Insulina e secretagoghi dell’insulina
L’insulina e i secretagoghi dell’insulina, come le sulfaniluree, possono aumentare il rischio di ipoglicemia. Pertanto, può essere necessario somministrare una dose inferiore di insulina o di secretagogo dell’insulina per ridurre il rischio di ipoglicemia quando usati in terapia di associazione con empagliflozin (vedere paragrafì 4.2 e 4.8).
Interazioni farmacocinetiche
Effetti di altri medicinali su empagliflozin
I dati in vitro suggeriscono che la via primaria del metabolismo di empagliflozin nell’uomo è la glucuronidazione da parte delle uridina 5?-difosfo (UDP) glucuroniltransferasi (UGT) 1A3, 1A8, 1A9 e 2B7. Empagliflozin è un substrato dei trasportatori di captazione umani: trasportatore di anioni organici (OAT) 3, polipeptide trasportatore di anioni organici (OATP) 1B1 e 1B3, ma non di OAT1 e trasportatore di cationi organici (OCT) 2. Empagliflozin è un substrato della glicoproteina P (P-gp) e della proteina di resistenza del cancro al seno (BCRP, breast cancer resistance protein).
La somministrazione concomitante di empagliflozin e probenecid, un inibitore degli enzimi UGT e OAT3, ha mostrato un aumento delle concentrazioni plasmatiche di picco (Cmax) di empagliflozin pari al 26% e un aumento dell’area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) pari al 53%. Queste variazioni non sono state considerate clinicamente rilevanti.
L’effetto dell’induzione di UGT su empagliflozin non è stato studiato. Il trattamento concomitante con induttori noti degli enzimi UGT deve essere evitata per il rischio potenziale di riduzione dell’efficacia.
L’esposizione ad empagliflozin è risultata simile con e senza somministrazione concomitante di verapamil, un inibitore della P-gp, evidenziando che l’inibizione della P-gp non ha effetti clinicamente rilevanti su empagliflozin.
Studi di interazione suggeriscono che la farmacocinetica di empagliflozin non è influenzata dalla somministrazione concomitante con metformina, glimepiride, pioglitazone, sitagliptin, linagliptin, warfarin, verapamil, ramipril, simvastatina, torasemide e idroclorotiazide.
Effetti di empagliflozin su altri medicinali
Empagliflozin non inibisce la P-gp a dosi terapeutiche. Sulla base di studi in vitro, si considera improbabile che empagliflozin causi interazioni con principi attivi substrati della P-gp. La somministrazione concomitante di empagliflozin e digossina, un substrato della P-gp, ha determinato un aumento della AUC della digossina pari al 6% e un aumento della Cmax della digossina pari al 14%. Queste variazioni non sono state considerate clinicamente rilevanti.
Studi di interazione condotti su volontari sani suggeriscono che empagliflozin non ha avuto effetti clinicamente rilevanti sulla farmacocinetica di metformina, glimepiride, pioglitazone, sitagliptin, linagliptin, simvastatina, warfarin, ramipril, digossina, diuretici e contraccettivi orali.
Jardiance 10 mg compressa rivestita film uso orale blister: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Jardiance 10 mg compressa rivestita film uso orale blister: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
Jardiance altera lievemente la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. I pazienti devono essere invitati a prendere precauzioni per evitare l’ipoglicemia durante la guida di veicoli e l’uso di macchinari, in particolare quando Jardiance è usato in associazione con una sulfanilurea e/o con insulina.
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco