Steglujan (Ertugliflozin Acido Piroglutammico + Sitagliptin Fosfato Monoidrato): sicurezza e modo d’azione
Steglujan (Ertugliflozin Acido Piroglutammico + Sitagliptin Fosfato Monoidrato) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
Steglujan è indicato in pazienti adulti di età pari o superiore a 18 anni con diabete mellito di tipo 2 come terapia aggiuntiva alla dieta e all’esercizio fisico per migliorare il controllo glicemico:
quando metformina e/o sulfanilurea (SU) e uno dei monocomponenti di Steglujan non forniscono un adeguato controllo glicemico
in pazienti già in trattamento con l’associazione ertugliflozin e sitagliptin in compresse separate
(Per i risultati degli studi relativi alle associazioni e agli effetti sul controllo glicemico, vedere paragrafi 4.4, 4.5 e 5.1)
Steglujan: come funziona?
Ma come funziona Steglujan? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Steglujan
Categoria farmacoterapeutica: Farmaci usati nel diabete, associazioni di farmaci ipoglicemizzanti orali, codice ATC: A10BD24.
Meccanismo d’azione
Steglujan associa due agenti anti-iperglicemici con meccanismi d’azione complementari al fine di migliorare il controllo della glicemia in pazienti con diabete di tipo 2: ertugliflozin, un inibitore del SGLT2, e sitagliptin fosfato, un inibitore della DPP-4.
Ertugliflozin
SGLT2 è il trasportatore principale responsabile del riassorbimento del glucosio dal filtrato glomerulare nella circolazione. Ertugliflozin è un inibitore reversibile, potente e selettivo del SGLT2. Inibendo l’SGLT2, ertugliflozin diminuisce il riassorbimento renale del glucosio filtrato e riduce la soglia renale per il glucosio, aumentando di conseguenza l’escrezione urinaria di glucosio.
Sitagliptin
Sitagliptin appartiene a una classe di agenti anti-iperglicemici orali denominati inibitori della dipeptidil peptidasi 4 (DPP-4). Il miglioramento del controllo glicemico osservato con questo medicinale può essere mediato dall’aumento dei livelli degli ormoni incretinici attivi. Gli ormoni incretinici, che comprendono il peptide-1 glucagone-simile (GLP-1) e il polipeptide insulinotropico glucosio-dipendente (GIP), vengono rilasciate dall’intestino durante il giorno, e il loro livello aumenta in risposta ai pasti. Le incretine fanno parte di un sistema endogeno coinvolto nella regolazione fisiologica dell’omeostasi del glucosio. Quando la glicemia è normale o elevata, GLP-1 e GIP incrementano la sintesi e il rilascio di insulina da parte delle cellule beta pancreatiche tramite vie di segnalazione intracellulare che coinvolgono l’AMP ciclico. In modelli animali di diabete di tipo 2, il trattamento con GLP-1 o con inibitori della DPP-4 ha dimostrato di migliorare la risposta delle cellule beta al glucosio e di stimolare la biosintesi e il rilascio di insulina. Con maggiori livelli di insulina, viene potenziata la captazione tissutale del glucosio. Inoltre, GLP-1 riduce la secrezione di glucagone da parte delle cellule alfa pancreatiche. Minori concentrazioni di glucagone, insieme a maggiori livelli di insulina, determinano una riduzione della produzione epatica di glucosio, con conseguente diminuzione della glicemia. Gli effetti di GLP-1 e GIP sono glucosio dipendenti, perciò, in presenza di concentrazioni ematiche ridotte di glucosio, non vengono osservate né la stimolazione del rilascio di insulina, né la soppressione della secrezione di glucagone da parte di GLP-1. Per entrambi GLP-1 e GIP, la stimolazione del rilascio di insulina è aumentata con l’incremento del glucosio oltre le concentrazioni normali. Inoltre, GLP-1 non compromette la normale risposta del glucagone all’ipoglicemia. L’attività di GLP-1 e GIP è limitata dall’enzima DPP-4 che idrolizza rapidamente gli ormoni incretinici a metaboliti inattivi. Sitagliptin impedisce l’idrolisi degli ormoni incretinici da parte della DPP-4, aumentando di conseguenza le concentrazioni plasmatiche delle forme attive di GLP-1 e GIP. Potenziando i livelli delle incretine attive, sitagliptin aumenta il rilascio di insulina e riduce i livelli di glucagone in modo glucosio-dipendente. In pazienti con diabete di tipo 2 e iperglicemia, tali variazioni dei livelli di insulina e glucagone inducono una diminuzione della emoglobina A1c (HbA1c) e minori concentrazioni di glucosio a digiuno e nel postprandiale. Il meccanismo glucosio-dipendente di sitagliptin differisce da quello delle sulfaniluree, che aumentano la secrezione di insulina anche quando i livelli di glucosio sono bassi, con possibile ipoglicemia nei pazienti con diabete di tipo 2 e nei soggetti sani. Sitagliptin è un inibitore potente e altamente selettivo dell’enzima DPP-4 e a concentrazioni terapeutiche non inibisce gli enzimi strettamente correlati DPP-8 o DPP-9.
In uno studio di due giorni su soggetti sani, sitagliptin in monoterapia ha aumentato le concentrazioni di GLP-1 attivo, mentre la metformina in monoterapia ha aumentato in modo simile le concentrazioni di GLP-1 attivo e di GLP-1 totale. La co-somministrazione di sitagliptin e metformina ha avuto un effetto additivo sulle concentrazioni di GLP-1 attivo. Sitagliptin ha aumentato le concentrazioni di GIP attivo, mentre ciò non accadeva con la metformina.
Effetti farmacodinamici
Ertugliflozin
Escrezione urinaria di glucosio e volume urinario
Sono stati osservati incrementi dose-dipendenti della quantità di glucosio escreto nelle urine in soggetti sani e pazienti con diabete mellito di tipo 2 in seguito alla somministrazione di dosi singole e multiple di ertugliflozin. Il modello dose-risposta indica che ertugliflozin 5 mg ed ertugliflozin 15 mg
determinano un’escrezione urinaria di glucosio (UGE) quasi massima nei pazienti con diabete mellito di tipo 2, fornendo rispettivamente l’87% e il 96% di inibizione massima.
Efficacia e sicurezza clinica
Ertugliflozin in associazione con sitagliptin
L’efficacia e la sicurezza di ertugliflozin in associazione con sitagliptin sono state valutate in 3 studi clinici multicentrici di Fase 3, randomizzati, in doppio cieco, controllati con placebo e comparatore attivo, che hanno coinvolto 1.985 pazienti con diabete di tipo 2. Nei 3 studi, la distribuzione razziale variava come segue: razza bianca 72,9-90,4%, razza asiatica 0,0-20,3%, razza nera 1,9-4,5% e altre razze 4,8-5,4%. I pazienti ispanici o latini costituivano il 15,6-36,1% della popolazione. L’età media dei pazienti nei 3 studi variava da 55,1 a 59,1 anni (intervallo da 21 a 85 anni). Nei 3 studi, il
16,2-29,9% dei pazienti era di età ? 65 anni e il 2,3-2,8% era di età ?75 anni.
Studio fattoriale su ertugliflozin e sitagliptin come terapia di associazione aggiuntiva a metformina Un totale di 1.233 pazienti con diabete di tipo 2 ha partecipato ad uno studio clinico randomizzato, in doppio cieco, multicentrico, con controllo attivo, della durata di 26 settimane per valutare l’efficacia e la sicurezza di ertugliflozin 5 mg o 15 mg in associazione con sitagliptin 100 mg rispetto ai singoli componenti. I pazienti con diabete di tipo 2 non adeguatamente controllato con metformina in monoterapia (? 1.500 mg/die) sono stati randomizzati a uno di cinque bracci di trattamento attivo: ertugliflozin 5 mg o 15 mg, sitagliptin 100 mg, oppure sitagliptin 100 mg in associazione con ertugliflozin 5 mg o 15 mg, somministrati una volta al giorno in aggiunta alla prosecuzione della terapia di base con metformina (vedere Tabella 2.)
Tabella 2: Risultati alla settimana 26 di uno studio fattoriale su ertugliflozin e sitagliptin come terapia di associazione aggiuntiva alla metformina, rispetto ai singoli componenti in monoterapia*
| Ertugliflozin 5 mg | Ertugliflozin 15 mg | Sitagliptin 100 mg | Ertugliflozin 5 mg + Sitagliptin 100 mg |
Ertugliflozin 15 mg + Sitagliptin 100 mg |
|
|---|---|---|---|---|---|
|
HbA1c (%) Basale (media) Variazioni rispetto al basale (media LS†) Differenza rispetto a Sitagliptin Ertugliflozin 5 mg Ertugliflozin 15 mg (media LS†, IC 95%) |
N = 250 | N = 248 | N = 247 | N = 243 | N = 244 |
| 8,6 | 8,6 | 8,5 | 8,6 | 8,6 | |
| -1,0 | -1,1 | -1,1 | -1,5 | -1,5 | |
| -0,4‡ (-0,6; -0,3) | -0,5‡ (-0,6; -0,3) | ||||
| -0,5‡ (-0,6; -0,3) | |||||
| -0,4‡ (-0,6; -0,3) | |||||
| Pazienti [N (%)] con HbA1c < 7% | 66 (26,4) | 79 (31,9) | 81 (32,8) | 127 (52,3) § | 120 (49,2) § |
| Peso corporeo (kg) | N = 250 | N = 248 | N = 247 | N = 243 | N = 244 |
| Basale (media) | 88,6 | 88,0 | 89,8 | 89,5 | 87,5 |
| Variazioni rispetto al basale (media | -2,7 | -3,7 | -0,7 | -2,5 | -2,9 |
| LS†) | |||||
| Differenza rispetto a sitagliptin | -1,8‡ (-2,5; -1,2) | -2,3‡ (-2,9; -1,6) | |||
| (media LS†, IC 95%) |
N include tutti i pazienti randomizzati e trattati con almeno una misurazione della variabile di outcome.
† Medie dei minimi quadrati aggiustate per trattamento, tempo, eGFR basale e interazione del tempo per trattamento.
‡ p < 0,001 rispetto al gruppo di controllo.
§ p < 0,001 rispetto alla dose corrispondente di ertugliflozin o sitagliptin (in base ai confronti tra odds ratio aggiustati mediante un modello di regressione logistica con imputazione multipla per i dati mancanti).
Ertugliflozin come terapia di associazione aggiuntiva a metformina e sitagliptin
Un totale di 463 pazienti con diabete di tipo 2 non adeguatamente controllato con metformina (? 1.500 mg/die) e sitagliptin 100 mg una volta al giorno ha partecipato ad uno studio clinico
randomizzato, in doppio cieco, multicentrico, controllato con placebo, della durata di 26 settimane, per valutare l’efficacia e la sicurezza di ertugliflozin. I pazienti sono stati randomizzati a ricevere ertugliflozin 5 mg, ertugliflozin 15 mg o placebo somministrati una volta al giorno in aggiunta alla prosecuzione della terapia di base con metformina e sitagliptin (vedere Tabella 3).
Tabella 3: Risultati alla settimana 26 di uno studio su ertugliflozin come terapia di associazione aggiuntiva a metformina e sitagliptin*
| Ertugliflozin 5 mg | Ertugliflozin 15 mg | Placebo | |
|---|---|---|---|
| HbA1c (%) | N = 156 | N = 153 | N = 153 |
| Basale (media) | 8,1 | 8,0 | 8,0 |
| Variazioni rispetto al basale (media LS†) | -0,8 | -0,9 | -0,1 |
| Differenza rispetto al placebo (media LS†, IC 95%) | -0,7‡ (-0,9; -0,5) | -0,8‡ (-0,9; -0,6) | |
| Pazienti [N (%)] con HbA1c < 7% | 50 (32,1)‡ | 61 (39,9)‡ | 26 (17,0) |
| Peso corporeo (kg) | N = 156 | N = 153 | N = 153 |
| Basale (media) | 87,6 | 86,6 | 86,5 |
| Variazioni rispetto al basale (media LS†) | -3,3 | -3,0 | -1,3 |
| Differenza rispetto al placebo (media LS†, IC 95%) | -2,0‡ (-2,6; -1,4) | -1,7‡ (-2,3; -1,1) |
* N include tutti i pazienti randomizzati e trattati con almeno una misurazione della variabile di outcome.
† Medie dei minimi quadrati aggiustate per trattamento, tempo, terapia anti-iperglicemica precedente.
‡ p < 0,001 rispetto al placebo.
Terapia di associazione con ertugliflozin e sitagliptin
Un totale di 291 pazienti con diabete di tipo 2 non adeguatamente controllato con dieta ed esercizio fisico ha partecipato a uno studio clinico randomizzato, in doppio cieco, multicentrico, controllato con placebo, della durata di 26 settimane, per valutare l’efficacia e la sicurezza di ertugliflozin in associazione con sitagliptin. Questi pazienti, che non ricevevano alcuna terapia anti-iperglicemica di base, sono stati randomizzati a ricevere ertugliflozin 5 mg o ertugliflozin 15 mg in associazione con sitagliptin (100 mg) o placebo una volta al giorno (vedere Tabella 4).
Tabella 4: Risultati alla settimana 26 di uno studio sulla terapia di associazione con ertugliflozin e sitagliptin*
|
Ertugliflozin 5 mg + Sitagliptin |
Ertugliflozin 15 mg + Sitagliptin |
Placebo | |
|---|---|---|---|
|
HbA1c (%) Basale (media) Variazioni rispetto al basale (media LS†) Differenza rispetto al placebo (media LS† e IC 95%) |
N = 98 8,9 -1,6 -1,2‡ (-1,5; -0,8) |
N = 96 9,0 -1,7 -1,2‡ (-1,6; -0,9) |
N = 96 9,0 -0,4 |
| Pazienti [n (%)] con HbA1c < 7% | 35§ (35,7) | 30§ (31,3) | 8 (8,3) |
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Peso corporeo (kg) Basale (media) Variazioni rispetto al basale (media LS†) Differenza rispetto al placebo (media LS†, IC 95%) |
N = 98 90,8 -2,9 -2,0‡ (-3,0; -1,0) |
N = 96 91,3 -3,0 -2,1‡ (-3,1; -1,1) |
N = 97 95,0 -0,9 |
* N include tutti i pazienti che hanno ricevuto almeno una dose del medicinale in studio e che si sono sottoposti ad almeno una misurazione delle variabili di outcome.
† Medie dei minimi quadrati aggiustate basate su un modello longitudinale che include termini per trattamento, tempo e interazione del tempo per trattamento.
‡ p < 0,001 rispetto al placebo.
§ p < 0,001 rispetto al placebo (in base ai confronti tra odds ratio aggiustati mediante un modello di regressione logistica con imputazione multipla per i dati mancanti).
Glicemia plasmatica a digiuno
In tre studi controllati con placebo, ertugliflozin ha determinato riduzioni statisticamente significative della FPG. Per ertugliflozin 5 mg e 15 mg, le riduzioni della FPG corrette per il placebo sono state pari
rispettivamente a 1,92 e 2,44 mmol/L per il medicinale come monoterapia, 1,48 e 2,12 mmol/L per il medicinale come terapia aggiuntiva a metformina e 1,40 e 1,74 mmol/L per il medicinale come terapia aggiuntiva a metformina e sitagliptin.
L’associazione ertugliflozin e sitagliptin ha determinato riduzioni significativamente maggiori della FPG rispetto a sitagliptin o ertugliflozin da soli o al placebo. L’associazione di ertugliflozin 5 mg o
15 mg e sitagliptin ha determinato riduzioni incrementali della FPG pari a 0,46-0,65 mmol/L rispetto a ertugliflozin da solo o pari a 1,02-1,28 mmol/L rispetto a sitagliptin da solo. Le riduzioni corrette per il placebo associate a ertugliflozin 5 mg o 15 mg in associazione a sitagliptin sono state pari a 2,16 e 2,56 mmol/L.
Efficacia in pazienti con HbA1c ? 10% al basale
Nello studio su pazienti non adeguatamente controllati con metformina e HbA1c basale pari a
7,5-11,0%, nel sottogruppo di pazienti con HbA1c basale ? 10%, l’associazione di ertugliflozin 5 mg o 15 mg con sitagliptin ha determinato riduzioni dell’HbA1c pari rispettivamente al 2,35% e al 2,66%, rispetto al 2,10%, all’1,30%, e all’1,82% associati rispettivamente a ertugliflozin 5 mg, ertugliflozin 15 mg e sitagliptin da soli.
Glicemia post-prandiale
Usati in monoterapia, ertugliflozin 5 mg e 15 mg hanno determinato riduzioni corrette per il placebo statisticamente significative della glicemia post-prandiale (PPG) a 2 ore, pari a 3,83 e 3,74 mmol/L.
L’associazione di ertugliflozin 5 mg o 15 mg con sitagliptin ha determinato riduzioni corrette per il placebo statisticamente significative della PPG a 2 ore, pari a 3,46 e 3,87 mmol/L.
Pressione arteriosa
Dopo 26 settimane di trattamento, l’associazione di ertugliflozin 5 mg o 15 mg e sitagliptin 100 mg ha determinato riduzioni statisticamente significative della pressione arteriosa sistolica rispetto a sitagliptin da solo (rispettivamente -2,8 e -3,0 mmHg per E5/S100 e E15/S100) o placebo (rispettivamente -4.4 e -6.4 mmHg per E5/S100 e E15/S100). Inoltre, in aggiunta alla terapia di base con metformina e sitagliptin, ertugliflozin 5 mg e 15 mg hanno determinato riduzioni statisticamente significative corrette per il placebo della pressione arteriosa sistolica rispettivamente di 2,9 e
3,9 mmHg.
Analisi di sottogruppi
Nei pazienti con diabete di tipo 2 trattati con ertugliflozin in associazione con sitagliptin, il miglioramento dei livelli di HbA1c è stato simile nei diversi sottogruppi definiti in base a età, sesso e razza, e durata del diabete mellito di tipo 2.
Studio TECOS sulla sicurezza cardiovascolare
TECOS è stato uno studio randomizzato su 14.671 pazienti (popolazione intention-to-treat) con valori di HbA1c ? 6,5-8,0% e malattia CV accertata, trattati con sitagliptin (7.332) 100 mg/die (o 50 mg/die in caso di eGFR basale ? 30 e < 50 mL/min/1,73 m2) o placebo (7.339) aggiunti alla terapia solitamente utilizzata per il raggiungimento dei valori standard regionali per l’HbA1c e per i fattori di rischio CV. I pazienti con eGFR < 30 mL/min/1,73 m2 non dovevano essere arruolati nello studio. La popolazione dello studio comprendeva 2.004 pazienti di età ? 75 anni e 3.324 pazienti con danno renale (eGFR < 60 mL/min/1,73 m2).
Nel corso dello studio, la differenza media complessiva stimata (SD) dei livelli di HbA1c tra i gruppi sitagliptin e placebo è stata dello 0,29% (0,01), IC 95% (-0,32, -0,27); p < 0,001.
L’endpoint primario cardiovascolare era un endpoint composito di prima insorgenza di morte cardiovascolare, infarto miocardico non fatale, ictus non fatale o ospedalizzazione per angina instabile. Gli endpoint cardiovascolari secondari comprendevano: prima insorgenza di morte cardiovascolare, infarto miocardico non fatale o ictus non fatale; prima insorgenza dei singoli componenti dell’endpoint primario composito; mortalità per tutte le cause e ospedalizzazione per insufficienza cardiaca congestizia.
Dopo un follow-up mediano di 3 anni, sitagliptin, quando aggiunto alla terapia solitamente utilizzata, non non ha aumentato il rischio di eventi avversi cardiovascolari maggiori o al rischio di ospedalizzazione per insufficienza cardiaca rispetto alla terapia solitamente utilizzata senza sitagliptin in pazienti con diabete di tipo 2 (vedere Tabella 5).
Tabella 5: Tassi degli outcome cardiovascolari compositi e dei principali outcome secondari
| Sitagliptin 100 mg | Placebo |
Rapporto di rischio (IC 95%) |
Valore p† | |||
|---|---|---|---|---|---|---|
| N (%) |
Tasso di incidenza per 100 pazie nti- anno* |
N (%) |
Tasso di incidenza per 100 pazie nti-anno* |
|||
| Analisi della popolazione iniziale da trattare (intention-to-treat) | ||||||
| Numero di pazienti | 7.332 | 7.339 | 0,98 (0,89-1,08) | < 0,001 | ||
|
Endpoint primario composito (morte cardiovascolare, infarto miocardico non fatale, ictus non fatale o ospedalizzazione per angina instabile) |
839 (11,4) | 4,1 | 851 (11,6) | 4,2 | ||
|
Endpoint secondario composito (morte cardiovascolare, infarto miocardico non fatale o ictus non fatale) |
745 (10,2) | 3,6 | 746 (10,2) | 3,6 | 0,99 (0,89-1,10) | < 0,001 |
| Outcome secondario | ||||||
| Morte cardiovascolare | 380 (5,2) | 1,7 | 366 (5,0) | 1,7 | 1,03 (0,89-1,19) | 0,711 |
| Tutti gli infarti miocardici (fatali e non fatali) | 300 (4,1) | 1,4 | 316 (4,3) | 1,5 | 0,95 (0,81-1,11) | 0,487 |
| Tutti gli ictus (fatali e non fatali) | 178 (2,4) | 0,8 | 183 (2,5) | 0,9 | 0,97 (0,79-1,19) | 0,760 |
| Ospedalizzazione per angina instabile | 116 (1,6) | 0,5 | 129 (1,8) | 0,6 | 0,90 (0,70-1,16) | 0,419 |
| Morte per qualunque causa | 547 (7,5) | 2,5 | 537 (7,3) | 2,5 | 1,01 (0,90-1,14) | 0,875 |
| Ospedalizzazione per insufficienza cardiaca‡ | 228 (3,1) | 1,1 | 229 (3,1) | 1,1 | 1,00 (0,83-1,20) | 0,983 |
* Il tasso di incidenza per 100 pazienti-anno è calcolato come 100 × (numero totale di pazienti con ? 1 evento durante il periodo di esposizione eleggibile per il totale pazienti-anno di follow-up).
† Basato su un modello di Cox stratificato per regione. Per gli endpoint compositi, i valori p corrispondono a un test di non inferiorità volto a dimostrare che il rapporto di richiesto è inferiore a 1,3. Per tutti gli altri endpoint, i valori p corrispondono a test delle differenze nei rapporti di rischio.
‡ L’analisi della ospedalizzazione per insufficienza cardiaca è stata aggiustata per l’anamnesi di insufficienza cardiaca al basale.
Popolazione pediatrica
L’Agenzia europea dei medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli studi con Steglujan in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica per il trattamento del diabete di tipo 2 (vedere paragrafo 4.2 per ìnformazìonì sull’uso pedìatrìco).
Steglujan: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Steglujan, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Steglujan
Steglujan
Steglujan ha mostrato di essere bioequivalente alla co-somministrazione di dosi corrispondenti di ertugliflozin e sitagliptin in compresse.
Gli effetti di un pasto ad alto contenuto di grassi sulla farmacocinetica di ertugliflozin e sitagliptin somministrati in forma di Steglujan compresse sono paragonabili a quelli documentati con le singole compresse. La somministrazione di Steglujan con il cibo ha ridotto la Cmax di ertugliflozin del 29% e non ha avuto effetti significativi sulla AUCinf di ertugliflozin, né sulla AUCinf e la Cmax di sitagliptin.
Ertugliflozin
Introduzione generale
La farmacocinetica di ertugliflozin è risultata simile nei soggetti sani e nei pazienti con diabete di tipo 2. L’AUC e la Cmax plasmatiche medie allo stato stazionario erano pari rispettivamente a
398 ng?h/mL e 81 ng/mL con ertugliflozin 5 mg una volta al giorno, e a 1.193 ng?h/mL e 268 ng/mL con ertugliflozin 15 mg una volta al giorno. Lo stato stazionario viene raggiunto dopo 4-6 giorni di somministrazione di ertugliflozin una volta al giorno. Ertugliflozin non presenta effetti farmacocinetici dipendenti dal tempo e si accumula nel plasma fino al 10-40% dopo somministrazioni multiple.
Assorbimento
In seguito alla somministrazione di singole dosi orali da 5 mg e 15 mg di ertugliflozin, le concentrazioni plasmatiche di picco (Tmax mediano) di ertugliflozin vengono raggiunte 1 ora dopo la dose in condizioni di digiuno. La Cmax e la AUC plasmatiche di ertugliflozin aumentano in modo proporzionale alla dose a seguito di singole dosi da 0,5 mg a 300 mg e a seguito di dosi multiple da 1 mg a 100 mg. La biodisponibilità orale assoluta di ertugliflozin dopo la somministrazione di una dose da 15 mg è pari a circa il 100%.
La somministrazione di ertugliflozin con un pasto ad alto contenuto di grassi e calorie riduce la Cmax di ertugliflozin del 29% e prolunga il Tmax di 1 ora, ma non altera l’AUC rispetto a quanto riscontrato in condizioni di digiuno. L’effetto osservato con il cibo sulla farmacocinetica di ertugliflozin non è stato considerato clinicamente rilevante; pertanto ertugliflozin può essere somministrato con o senza cibo. Negli studi clinici di Fase 3, ertugliflozin è stato somministrato indipendentemente dai pasti.
Ertugliflozin è un substrato della glicoproteina P (P-gp) e della proteina di resistenza del cancro al seno (Breast Cancer Resistance Protein, BCRP).
Distribuzione
Il volume medio di distribuzione di ertugliflozin allo stato stazionario dopo una somministrazione endovenosa è pari a 86 L. Il legame di ertugliflozin con le proteine plasmatiche è del 93,6% ed è indipendente dalle concentrazioni plasmatiche di ertuglifozin. Il legame alle proteine plasmatiche non è alterato in maniera significativa nei pazienti con compromissione epatica o danno renale. Il rapporto di concentrazione sangue/plasma di ertugliflozin è 0,66.
Biotrasformazione
Il meccanismo primario di clearance di ertugliflozin è il metabolismo. La principale via metabolica di ertugliflozin è la O-glucuronidazione mediata da UGT1A9 e UGT2B7 a due glucuronidi farmacologicamente inattivi a concentrazioni clinicamente rilevanti. Il metabolismo mediato da CYP (ossidativo) di ertugliflozin è minimo (12%).
Eliminazione
La clearance plasmatica sistemica media dopo una dose endovenosa da 100 µg era pari a 11 L/h. L’emivita di eliminazione media nei pazienti con diabete di tipo 2 e funzionalità renale nella norma, è stata stimata essere di 17 ore in base all’analisi farmacocinetica di popolazione. In seguito alla somministrazione di una soluzione orale di [14C]-ertugliflozin a soggetti sani, circa il 41% e il 50% della radioattività correlata al farmaco è stata eliminata rispettivamente nelle feci e nelle urine. Solo l’1,5% della dose somministrata è stata escreta come ertugliflozin immodificato nelle urine e il 34%
come ertugliflozin immodificato nelle feci, probabilmente a causa dell’escrezione biliare dei metaboliti glucuronidi e della successiva idrolisi al progenitore.
Popolazioni speciali
Danno renale
In uno studio di farmacologia clinica di Fase I condotto su pazienti con diabete di tipo 2 e danno renale lieve, moderato o severo (determinato in base all’eGFR), dopo la somministrazione di una singola dose di ertugliflozin da 15 mg, si sono verificati incrementi medi dell’AUC di ertugliflozin
? 1,7 volte rispetto a quanto osservato nei soggetti con funzionalità renale nella norma. Tali aumenti della AUC di ertugliflozin non sono considerati clinicamente rilevanti. Non sono state riscontrate differenze clinicamente significative nei valori di Cmax di ertugliflozin tra i diversi gruppi definiti in base alla funzionalità renale. L’escrezione urinaria di glucosio nelle 24 ore diminuiva all’aumentare della severità del danno renale (vedere paragrafo 4.4). Il legame di ertugliflozin con le proteine plasmatiche non è stato influenzato nei pazienti con danno renale.
Compromissione epatica
La compromissione epatica moderata (in base alla classificazione di Child-Pugh) non ha determinato un aumento dell’esposizione a ertugliflozin. Rispetto ai soggetti con funzionalità epatica nella norma, l’AUC di ertugliflozin è risultata diminuita di circa il 13% e la Cmax diminuita di circa il 21%. Tale diminuzione dell’esposizione a ertugliflozin non è considerata clinicamente significativa. Non vi è alcuna esperienza clinica in pazienti con compromissione epatica di classe Child-Pugh C (severa). Il legame di ertugliflozin con le proteine plasmatiche non è stato influenzato nei pazienti con compromissione epatica moderata.
Popolazione pediatrica
Non sono stati condotti studi su ertugliflozin in pazienti pediatrici.
Effetti di età, peso corporeo, genere e razza
In base alle analisi farmacocinetiche di popolazione, l’età, il peso corporeo, il genere e la razza non hanno effetti clinicamente significativi sulla farmacocinetica di ertugliflozin.
Sitagliptin
Assorbimento
Dopo la somministrazione orale di una dose da 100 mg a soggetti sani, sitagliptin è stato assorbito rapidamente, con concentrazioni plasmatiche di picco (Tmax mediano) verificatesi 1-4 ore dalla somministrazione. L’AUC plasmatica media di sitagliptin è stata di 8,52 ?M•h e la Cmax è stata di 950 nM. La biodisponibilità assoluta di sitagliptin è di circa l’87%. Poiché la somministrazione concomitante di un pasto ad alto contenuto di grassi con sitagliptin non ha avuto effetti sulla farmacocinetica, Steglujan può essere somministrato indipendentemente dai pasti.
L’AUC plasmatica di sitagliptin è aumentata in modo proporzionale alla dose. La proporzionalità alla dose non è stata stabilita per i valori di Cmax e C24ore (la Cmax è aumentata in misura maggiore rispetto alla dose-proporzionalità e la C24ore è aumentata in misura minore rispetto alla dose-proporzionalità).
Distribuzione
Il volume medio di distribuzione allo stato stazionario dopo una singola dose endovenosa di 100 mg di sitagliptin in soggetti sani è pari a circa 198 L. La frazione di sitagliptin che si lega reversibilmente alle proteine plasmatiche è bassa (38%).
Biotrasformazione
Sitagliptin è principalmente eliminato immodificato nelle urine e il metabolismo costituisce una via minore. Circa il 79% di sitagliptin è escreto immodificato nelle urine.
A seguito di una dose orale di [14C]-sitagliptin, circa il 16% della radioattività è stata escreta in forma di metaboliti di sitagliptin. Sono stati rilevati sei metaboliti a livelli di traccia e non si prevede che essi
Eliminazione
A seguito della somministrazione di una dose orale di [14C]-sitagliptin a soggetti sani, circa il 100% della radioattività somministrata è stata eliminata nelle feci (13%) o nelle urine (87%) entro una settimana dalla somministrazione. La t1/2 terminale apparente dopo una dose orale di 100 mg di sitagliptin è stata di circa 12,4 ore. Sitagliptin si accumula solo minimamente dopo dosi multiple. La clearance renale è stata di circa 350 mL/min.
L’eliminazione di sitagliptin avviene principalmente per escrezione renale con coinvolgimento della secrezione tubulare attiva. Sitagliptin è un substrato per il trasportatore di anioni organici 3 umano (hOAT-3), che può essere coinvolto nell’eliminazione renale di sitagliptin. La rilevanza clinica di hOAT-3 nel trasporto di sitagliptin non è stata stabilita. Sitagliptin è anche un substrato della P-gp, che può anche essere coinvolta nella mediazione dell’eliminazione renale di sitagliptin. Tuttavia la ciclosporina, un inibitore di P-gp, non ha ridotto la clearance renale di sitagliptin. Sitagliptin non è un substrato per i trasportatori OCT2 o OAT1, né per il trasportatore di peptidi 1/2 (PEPT1/2). In vitro, sitagliptin non ha inibito il trasporto mediato da OAT3 (IC50=160 ?M) o dalla glicoproteina-P (fino a 250 ?M) a concentrazioni plasmatiche terapeuticamente rilevanti. In uno studio clinico, sitagliptin ha avuto un effetto limitato sulle concentrazioni plasmatiche di digossina, indicando che sitagliptin può essere un lieve inibitore della P-gp.
Non sono stati effettuati studi d’interazione con Steglujan e altri medicinali; tuttavia, tali studi sono stati condotti sui singoli principi attivi.
Valutazione di ertugliflozin in vitro
Negli studi in vitro, ertugliflozin e i relativi glucuronidi non hanno inibito né inattivato i CYP 1A2, 2C9, 2C19, 2C8, 2B6, 2D6 o 3A4 e non hanno indotto i CYP 1A2, 2B6 o 3A4. Ertugliflozin e i relativi glucuronidi non hanno inibito l’attività degli UGT 1A6, 1A9 o 2B7 in vitro. Ertugliflozin si è dimostrato un debole inibitore degli UGT 1A1 e 1A4 in vitro, a concentrazioni più elevate che non sono clinicamente rilevanti.I glucuronidi di ertugliflozin non hanno avuto alcun effetto su tali isoforme. Nel complesso, è poco probabile che ertugliflozin influenzi la farmacocinetica di farmaci somministrati in concomitanza ed eliminati da questi enzimi.
Valutazione di sitagliptin in vitro
Studi di trasporto in vitro hanno mostrato che sitagliptin è un substrato per P-gp e OAT3. In vitro, il trasporto di sitagliptin mediato da OAT3 è stato inibito dal probenecid, sebbene il rischio di interazioni clinicamente significative venga considerato limitato. La somministrazione concomitante di inibitori di OAT3 non è stata valutata in vivo.
Caratteristiche nei pazienti
La farmacocinetica di sitagliptin era generalmente simile nei soggetti sani e nei pazienti con diabete di tipo 2.
Danno renale
Rispetto a soggetti sani di controllo, l’AUC plasmatica di sitagliptin è aumentata modestamente in pazienti con GFR da ? 45 a < 90 mL/min. Poiché gli aumenti di tale entità non sono clinicamente rilevanti, in questi pazienti non è necessario un aggiustamento del dosaggio.
Compromissione epatica
Non è necessario alcun aggiustamento della dose di sitagliptin nei pazienti con compromissione epatica lieve o moderata (punteggio Child-Pugh ? 9). Non vi è alcuna esperienza clinica nei pazienti con compromissione epatica severa (punteggio Child-Pugh > 9). Tuttavia, poiché sitagliptin viene eliminato principalmente per via renale, non è previsto che la compromissione epatica severa influenzi la farmacocinetica di sitagliptin.
Anziani
Non è richiesto alcun aggiustamento della dose in base all’età. L’età non ha avuto un impatto clinicamente significativo sulla farmacocinetica di sitagliptin in base ai dati di un’analisi di farmacocinetica di popolazione di Fase 1 e di Fase 2. I soggetti anziani (65-80 anni) presentavano concentrazioni plasmatiche di sitagliptin di circa il 19% maggiori rispetto ai soggetti più giovani.
Popolazione pediatrica
Non sono stati condotti studi con sitagliptin in pazienti pediatrici.
Altre caratteristiche dei pazienti
Non è necessario alcun aggiustamento della dose in base a genere, razza o indice di massa corporea (BMI). Secondo un’analisi composita dei dati di farmacocinetica di Fase 1 e a un’analisi farmacocinetica di popolazione su dati di Fase 1 e 2, tali caratteristiche non hanno avuto un effetto clinicamente significativo sulla farmacocinetica di sitagliptin.
Steglujan: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Steglujan agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Steglujan è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Steglujan: dati sulla sicurezza
I dati preclinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di sicurezza farmacologica, tossicità acuta e a dosi ripetute, genotossicità e potenziale cancerogeno.
Ertugliflozin
Tossicità generale
Sono stati condotti studi di tossicità orale a dosi ripetute su topi, ratti e cani rispettivamente fino a 13, 26 e 39 settimane. I segni di tossicità considerati avversi sono stati in genere osservati a esposizioni superiori o uguali a 77 volte l’esposizione al medicinale non legato nell’uomo (AUC) alla dose massima raccomandata nell’uomo (MRHD) di 15 mg/die. Gran parte della tossicità è risultata coerente con i meccanismi farmacologici relativi alla perdita di glucosio nelle urine, compresi la diminuzione del peso e del grasso corporeo, l’aumento dell’assunzione di cibo, la diarrea, la disidratazione, la diminuzione del glucosio sierico e l’aumento di altri parametri sierici che riflettono incrementi del metabolismo proteico, gluconeogenesi e squilibri elettrolitici, oltre a variazioni urinarie come poliuria, glicosuria e calciuria. Le variazioni microscopiche correlate a glicosuria e/o calciuria osservate solo nei roditori includevano dilatazione dei tubuli renali, ipertrofia della zona glomerulare del surrene (ratti) e aumento dell’osso trabecolare (ratti). Ad eccezione dell’emesi, nei cani non sono stati rilevati effetti avversi di tossicità a 379 volte l’esposizione al medicinale non legato nell’uomo (AUC) alla MRHD di 15 mg/die.
Cancerogenesi
Nello studio di 2 anni sulla cancerogenicità condotto sui topi, ertugliflozin è stato somministrato tramite sonda gastrica a dosi di 5, 15 e 40 mg/kg/die. Non sono emerse evidenze neoplastiche correlate a ertugliflozin a dosi fino a 40 mg/kg/die (circa 41 volte l’esposizione al medicinale non legato nell’uomo alla MRHD di 15 mg/die in base all’AUC). Nello studio di 2 anni sulla cancerogenicità condotto sui ratti, ertugliflozin è stato somministrato tramite sonda gastrica a dosi di 1,5, 5 e
15 mg/kg/die. Le evidenze neoplastiche correlate a ertugliflozin includevano una maggiore incidenza di feocromocitoma benigno della midollare del surrene nei ratti maschi a 15 mg/kg/die. Tale dato è stato attribuito al malassorbimento dei carboidrati che ha determinato un’alterazione dell’omeostasi del calcio e non è stato considerato rilevante in termini di rischio per l’uomo. Il livello di dose senza effetto osservabile (NOEL) per la neoplasia era pari a 5 mg/kg/die (circa 16 volte l’esposizione al medicinale non legato nell’uomo alla MRHD di 15 mg/die).
Mutagenesi
Ertugliflozin non è risultato mutageno o clastogeno con o senza attivazione metabolica nei test di retromutazione microbica, nei test citogenetici in vitro (linfociti umani) e nei test dei micronuclei in vivo sul ratto.
Tossicologia riproduttiva
Nello studio sulla fertilità e sullo sviluppo embrionale nel ratto, ertugliflozin è stato somministrato a ratti maschi e femmine a dosi di 5, 25 e 250 mg/kg/die. Non sono stati osservati effetti sulla fertilità a 250 mg/kg/die (circa 386 volte l’esposizione al medicinale non legato nell’uomo alla MRHD di
15 mg/die in base alla AUC). In ratti e conigli, a livelli di esposizione materna pari rispettivamente a 239 e 1.069 volte l’esposizione umana alla massima dose clinica di 15 mg/die, in base all’AUC, ertugliflozin non influenzava negativamente gli esiti evolutivi. Nel ratto, con l’esposizione materna a una dose tossica (250 mg/kg/die) sono stati osservati una minore vitalità fetale e una maggiore incidenza di malformazioni viscerali, in corrispondenza di esposizioni materne pari a 510 volte la massima dose clinica di 15 mg/die.
Nello studio sullo sviluppo pre- e post-natale è stata osservata una diminuzione della crescita e dello sviluppo post-natale nei ratti che avevano ricevuto ertugliflozin dal 6° giorno di gestazione al 21° giorno di allattamento a dosi ? 100 mg/kg/die (stimate pari a 239 volte l’esposizione umana alla massima dose clinica di 15 mg/die, in base all’AUC). La maturazione sessuale era ritardata in entrambi i sessi a 250 mg/kg/die (stimata pari a 620 volte la MRHD a 15 mg/die, in base alla AUC).
La somministrazione di ertugliflozin a giovani esemplari di ratto dal 21°giorno post-natale (PND) al 90°PND, un periodo di sviluppo renale corrispondente alla fine del secondo e del terzo trimestre di gravidanza nell’uomo, ha determinato un aumento del peso dei reni, dilatazione della pelvi e dei tubuli renali e mineralizzazione dei tubuli renali, a un’esposizione pari a 13 volte la massima dose clinica di 15 mg/die, in base all’AUC. Gli effetti sulle ossa (riduzione della lunghezza del femore, aumento del tessuto osseo trabecolare del femore), così come gli effetti di ritardo della pubertà, sono stati osservati a un’esposizione pari a 817 volte la MRHD di 15 mg/die in base all’AUC. Gli effetti renali e ossei non si sono risolti completamente dopo un periodo di recupero di un 1 mese.
Sitagliptin
Nei roditori, a valori di esposizione sistemica pari a 58 volte i livelli di esposizione nell’uomo, sono state osservate tossicità renale ed epatica, mentre il livello di dose senza effetto è stato pari a 19 volte il livello di esposizione nell’uomo. Nei ratti, a livelli di esposizione pari a 67 volte il livello di esposizione clinica, sono state osservate anomalie dei denti incisivi; il livello di dose senza effetto per questo evento è stato di 58 volte l’esposizione nell’uomo, in base ad uno studio di 14 settimane condotto sui ratti. La rilevanza di tali risultati per l’uomo non è nota. Nei cani, a livelli di esposizione pari a circa 23 volte il livello di esposizione clinica, sono stati osservati segni fisici transitori correlati al trattamento, alcuni dei quali suggestivi di tossicità neurale, come respirazione a bocca aperta, salivazione, emesi bianca schiumosa, atassia, tremore, diminuizione dell’attività e/o postura curva.
Inoltre, a livello istologico, è stata osservata degenerazione muscoloscheletrica da molto lieve a lieve, a dosi tali da determinare livelli di esposizione sistemica pari a circa 23 volte l’esposizione nell’uomo.
Per tali risultati, il livello di dose senza effetto è stato individuato in corrispondenza di un’esposizione pari a 6 volte il livello di esposizione clinica.
Negli studi preclinici sitagliptin non si è dimostrato genotossico. Sitagliptin non è stato cancerogeno nei topi. Nei ratti, è stata osservata una maggiore incidenza di carcinomi e adenomi epatici a livelli di esposizione sistemica pari a 58 volte il livello di esposizione nell’uomo. Poiché nei ratti è stata dimostrata una correlazione tra epatotossicità e induzione di neoplasia epatica, tale aumento dell’incidenza di tumori epatici nei ratti era probabilmente secondaria alla tossicità epatica cronica associata all’alta dose. Grazie all’ampio margine di sicurezza (dose senza effetto pari a 19 volte), tali alterazioni neoplastiche non sono considerate rilevanti per l’uomo.
Non sono stati osservati effetti avversi sulla fertilità nei ratti maschi e femmine trattati con sitagliptin prima e nel corso dell’accoppiamento.
In uno studio sullo sviluppo pre- e post-natale sui ratti, sitagliptin non ha mostrato effetti avversi.
Studi di tossicità riproduttiva hanno dimostrato un lieve aumento correlato al trattamento dell’incidenza di malformazioni costali del feto (coste assenti, ipoplasiche e ondulate) nella prole dei ratti a livelli di esposizione sistemica oltre 29 volte i livelli di esposizione umana. È stata osservata tossicità materna nei conigli a oltre 29 volte i livelli di esposizione nell’uomo. In virtù degli ampi margini di sicurezza, tali dati non suggeriscono un rischio rilevante per la riproduttività umana.
Sitagliptin è escreto in quantità considerevole nel latte dei ratti durante l’allattamento (rapporto latte/plasma: 4:1).
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Steglujan: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Steglujan
Steglujan: interazioni
Non sono stati effettuati studi d’interazione farmacocinetica su Steglujan; tuttavia, sono stati condotti studi di questo tipo su ertugliflozin e sitagliptin, i singoli principi attivi di Steglujan.
Ertugliflozin
Interazioni farmacodinamiche
Diuretici
Ertugliflozin può sommarsi all’effetto diuretico dei diuretici e può aumentare il rischio di disidratazione e di ipotensione (vedere paragrafo 4.4).
Insulina e secretagoghi dell’insulina
L’insulina e i secretagoghi dell’insulina, come le sulfaniluree, causano ipoglicemia. Ertugliflozin può aumentare il rischio di ipoglicemia se usato in associazione con insulina e/o con un secretagogo dell’insulina. Pertanto, può essere richiesta una dose inferiore di insulina o di secretagogo dell’insulina per ridurre il rischio di ipoglicemia quando usati in associazione con Steglujan (vedere paragrafì 4.2, 4.4 e 4.8).
Interazioni farmacocinetiche
Effetti di altri medicinali sulla farmacocinetica di ertugliflozin
Il principale meccanismo di clearance di ertugliflozin è il metabolismo mediato da UGT1A9 e UGT2B7.
Studi d’interazione condotti in soggetti sani, usando un disegno a dose singola, suggeriscono che la farmacocinetica di ertugliflozin non è alterata da sitagliptin, metformina, glimepiride o simvastatina.
La somministrazione di dosi multiple di rifampicina (un induttore di UGT e CYP) riduce l’AUC e la Cmax di ertugliflozin rispettivamente del 39% e del 15%. Tale diminuzione dell’esposizione non è considerata clinicamente rilevante e pertanto non è raccomandato alcun aggiustamento della dose. Non è atteso un effetto clinicamente rilevante con altri induttori (ad es., carbamazepina, fenitoina, fenobarbital).
L’impatto degli inibitori di UGT sulla farmacocinetica di ertugliflozin non è stato studiato dal punto di vista clinico, ma un potenziale aumento dell’esposizione ad ertugliflozin a causa dell’inibizione di UGT non è considerato clinicamente rilevante.
Effetti di ertugliflozin sulla farmacocinetica di altri medicinali
Studi d’interazione condotti su volontari sani suggeriscono che ertugliflozin non ha avuto effetti clinicamente rilevanti sulla farmacocinetica di sitagliptin, metformina e glimepiride.
La co-somministrazione di simvastatina con ertugliflozin ha determinato un aumento della AUC e della Cmax di simvastatina pari rispettivamente al 24% e al 19% e un aumento della AUC e della Cmax di simvastatina acida pari rispettivamente al 30% e al 16%. Il meccanismo di questi piccoli aumenti di
simvastatina e di simvastatina acida non è noto e non viene attuato attraverso l’inibizione degli OATP da parte di ertugliflozin. Questi aumenti non sono considerati clinicamente rilevanti.
Sitagliptin
Interazioni farmacocinetiche
Effetti di altri medicinali su sitagliptin
Studi d’interazione condotti in pazienti con diabete di tipo 2 o su volontari sani suggeriscono che metformina e ciclosporina non hanno avuto effetti clinicamente rilevanti sulla farmacocinetica di sitagliptin.
Effetti di sitagliptin su altri medicinali
Negli studi d’interazione, sitagliptin non ha avuto effetti clinicamente rilevanti sulla farmacocinetica di: metformina, rosiglitazone, gliburide, simvastatina, warfarin e contraccettivi orali.
Digossina: sitagliptin ha avuto un effetto limitato sulle concentrazioni plasmatiche di digossina. Dopo la somministrazione di 0,25 mg di digossina in concomitanza con 100 mg al giorno di sitagliptin per 10 giorni, la AUC plasmatica della digossina è aumentata in media dell’11% e la Cmax plasmatica è aumentata in media del 18%. Non è raccomandato alcun aggiustamento della dose di digossina.
Tuttavia, i pazienti a rischio di tossicità da digossina devono essere monitorati in relazione a tale rischio in caso di somministrazione concomitante di sitagliptin e digossina.
Steglujan: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Steglujan: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
Steglujan non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. Tuttavia, in caso di guida o utilizzo di macchinari, occorre considerare che sono stati segnalati episodi di capogiri e sonnolenza con sitagliptin. Inoltre, i pazienti devono essere avvisati del rischio di ipoglicemia quando Steglujan è usato in associazione con insulina o con un secretagogo dell’insulina e dell’elevato rischio di reazioni avverse correlate alla deplezione volemica, quali capogiri posturali (vedere paragrafì 4.2, 4.4 e 4.8).
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco