Estrofem: effetti collaterali e controindicazioni
Estrofem (Estradiolo Emiidrato) è un farmaco spesso utilizzato per le seguenti malattie:
Terapia ormonale sostitutiva (TOS) per i sintomi da carenza di estrogeni nelle donne in post-menopausa
Estrofem è particolarmente indicato in donne isterectomizzate che pertanto non richiedono una terapia combinata estro-progestinica.
L’esperienza nel trattamento di donne oltre i 65 anni e’ limitata.
Come tutti i farmaci, però, anche Estrofem ha effetti collaterali (chiamati anche “effetti indesiderati”), reazioni avverse e controindicazioni che, se spesso sono poco rilevanti dal punto di vista clinico (piccoli disturbi sopportabili), talvolta possono essere assai gravi ed imprevedibili.
Diventa quindi importantissimo, prima di iniziare la terapia con Estrofem, conoscerne le controindicazioni, le speciali avvertenze per l’uso e gli effetti collaterali, in modo da poterli segnalare, alla prima comparsa, al medico curante o direttamente all’ Agenzia Italiana per il FArmaco (A.I.FA.).
Estrofem: controindicazioni
Carcinoma mammario accertato, pregresso o sospetto
Tumori maligni estrogeno-dipendenti accertati o sospetti (es. carcinoma dell’endometrio)
Sanguinamentigenitali non diagnosticati
Iperplasia endometriale non trattata
Tromboemboliavenosa idiopatica pregressa o in atto (trombosi venosa profonda, embolia polmonare)
Tromboemboliaarteriosa recente o attiva (es. angina, infarto del miocardio)
Epatopatiaacuta o storia di epatopatie fino a quando i test di funzionalità epatica non sono rientrati nella norma
Ipersensibilita’nota al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti
Porfiria
Estrofem: effetti collaterali
Esperienza clinica:
Negli studi clinici meno del 10% delle pazienti ha riportato eventi farmacologici avversi. Gli eventi avversi più frequentemente riportati sono stati la tensione/dolore mammario, dolore addominale, edema e cefalea.
Le reazioni avverse elencate nella tabella sottostante sono avvenute negli studi clinici durante il trattamento con Estrofem.
| Classe organico-sistemica | Molto comune>1/10 | Comune >1/100; <1/10 | Non comune >1/1.000; <1/100 | Raro >1/10.000; <1/1.000 |
| Disturbi psichiatrici | Depressione | |||
| Alterazioni del sistema nervoso | Cefalea | |||
| Disturbi oculari | Anomalie generiche della visione | |||
| Alterazioni del sistema vascolare | Embolie venose | |||
| Alterazioni dell’apparato gastrointestinale | Dolore addominale o nausea | Dispepsia, vomito, flatulenza o aerofagia | ||
| Alterazioni del sistema epatobiliare | Colelitiasi | |||
| Alterazioni della cute e del tessuto sottocutaneo | Rash o orticaria | |||
| Alterazioni dell’apparato muscoloscheletrico e del tessuto connettivo | Crampi alle gambe | |||
| Disordini del sistema riproduttivo e della mammella | Dolore o tensione mammaria Aumento di dimensione delle mammelle | |||
| Disordini generali e alterazioni del sito di somministrazione | Edema | |||
| Indagini diagnostiche | Incremento ponderale |
Carcinoma mammario:
In accordo con le evidenze provenienti da un gran numero di studi epidemiologici e da uno studio randomizzato controllato verso placebo, il Women’s Health Initiative (WHI), il rischio complessivo di carcinoma mammario aumenta con l’aumentare della durata della TOS nelle donne che la stanno utilizzando o che l’hanno utilizzata da poco.
Per la TOS con i soli estrogeni, si stima che il rischio relativo (RR) evidenziato da una ri-analisi dei dati originali provenienti da 51 studi epidemiologici (nei quali >80% della TOS usata era a base di soli estrogeni) e provenienti dallo studio epidemiologico Million Women Study (MWS), è simile a 1.35 (IC 95% 1.21- 1.49) e 1.30 (IC 95% 1.21 – 1.40) rispettivamente.
Per la TOS combinata con estrogeni più progestinici, numerosi studi epidemiologici hanno riportato un rischio complessivo più elevato di carcinoma mammario rispetto alla terapia con i soli estrogeni.
Il MWS ha riportato che, rispetto a chi non ha mai utilizzato la terapia, l’utilizzo di vari tipi di TOS combinate estro-progestiniche è stato associato con un più elevato rischio di carcinoma mammario (RR=2.00, IC 95%:1.88 – 2.12) rispetto all’utilizzo di soli estrogeni (RR=1.30,IC 95% : 1.21 – 1.40) o all’utilizzo del tibolone (RR=1.45, IC 95% 1.25 – 1.68).
Lo studio WHI ha riportato un rischio stimato di 1.24 (IC 95% 1.01 – 1.54) dopo 5,6 anni di TOS combinata estro-progestinica (ECE+MPA) in tutte le donne utilizzatrici rispetto al placebo.
I rischi assoluti calcolati dagli studi MWS e WHI sono riportati di seguito:
Il MWS ha stimato, sulla base dell’incidenza media conosciuta del carcinoma mammario nei paesi sviluppati, che:
Per donne che non utilizzano la TOS ci si attende una diagnosi di carcinoma mammario tra i 50 ed i 64 anni in circa 32 donne ogni 1000.
Per 1000 che utilizzano o hanno utilizzato la TOS di recente, il numero di casi aggiuntivi durante il periodo corrispondente sarà:
Per le utilizzatrici della terapia sostitutiva con i soli estrogeni
Tra 0 e 3 (stima migliore=1.5) per un uso di 5 anni
Tra 3 e 7 (stima migliore=5) per un uso di 10 anni.
Per le utilizzatrici di TOS combinata estrogeni più progestinici
tra 5 e 7 (stima migliore=6) per un uso di 5 anni
tra 18 e 20 (stima migliore=19) per un uso di 10 anni
Lo studio WHI ha stimato che dopo 5,6 anni di follow-up di donne tra i 50 ed i 79 anni, ulteriori 8 casi di carcinoma mammario invasivo sarebbero dovuti alla TOS combinata estro-progestinica (ECE+MPA) per 10.000 anni donna.
In accordo ai calcoli estrapolati dai dati dello studio clinico, si stima che:
Per 1000 donne nel gruppo placebo, circa 16 casi di carcinoma mammario invasivo sarebbero diagnosticati entro 5 anni
Per 1000 donne che hanno utilizzato TOS combinata estrogeni+progestinici (ECE+MPA), il numero di casi aggiuntivi sarebbero
Tra 0 e 9 (stima migliore=4) per un uso di 5 anni
Il numero di casi aggiuntivi di carcinoma mammario in donne che utilizzano TOS è per lo più simile per le donne che iniziano TOS a prescindere dall’età di inizio (tra i 45 ed i 65 anni) (vedere paragrafo 4.4).
Carcinoma endometriale:
In donne con utero intatto, il rischio di iperplasia endometriale e di carcinoma endometriale aumenta con l’aumentare della durata dell’utilizzo di estrogeni non bilanciati. In accordo con i dati degli studi epidemiologici, la stima migliore del rischio è che in circa 5 donne non in TOS ogni 1000 ci si aspetterà una diagnosi di carcinoma endometriale tra i 50 ed i 65 anni. A seconda della durata del trattamento e della dose di estrogeni, l’aumento del rischio di carcinoma endometriale riportato tra le utilizzatrici di estrogeni non bilanciati, è da 2 a 12 volte maggiore rispetto alle non utilizzatrici. Aggiungendo un progestinico alla terapia con soli estrogeni, si riduce notevolmente tale aumentato rischio.
Esperienza post-marketing:
Oltre alle citate reazioni farmacologiche avverse, le seguenti reazioni sono state riportate spontaneamente e sono considerate come giudizio complessivo probabilmente correlate al trattamento con Estrofem. L’incidenza di tali reazioni farmacologiche avverse spontanee e’molto rara (<1/10,000 pazienti per anno). L’esperienza post-marketing è soggetta a sottostima specialmente a causa di reazioni avverse irrilevanti e ben conosciute. Le frequenze illustrate devono essere interpretate sotto questa ottica:
Disordini del sistema riproduttivo e della mammella: sanguinamenti irregolari vaginali*
Alterazioni del sistema nervoso: peggioramento dell’emicrania, ictus, vertigini, depressione
Alterazioni dell’apparato gastrointestinale: diarrea
Alterazioni della cute e del tessuto sottocutaneo: alopecia
Indagini diagnostiche: aumento della pressione sanguigna
Le reazioni avverse seguenti sono state riportate in associazione con altri trattamenti estrogenici:
Infarto del miocardio, malattia cardiaca congestizia, ictus
Tromboembolismovenoso, ad es. trombosi venosa profonda alle gambe o alla pelvi ed embolismo polmonare è più frequente tra le donne che utilizzano la TOS rispetto a quelle che non la utilizzano. Per ulteriori informazioni vedere paragrafo 4.3 Controindicazioni e 4.4 Avvertenze speciali e opportune precauzioni di impiego
Colecistopatie
Alterazioni della cute e del tessuto sottocutaneo: cloasma, eritema multiforme, eritema nodoso, porpora vascolare, prurito
Candidiasivaginale
Neoplasie benigne o maligne estrogeno-dipendenti, es. carcinoma endometriale (vedere paragrafo 4.4), iperplasia endometriale o aumento nella dimensione dei fibromi uterini*
Insonnia
Epilessia
Alterazioni generiche della libido
Peggioramento dell’asma
Probabile demenza (vedere pararafo 4.4)
* In donne non isterectomizzate
Estrofem: avvertenze per l’uso
Per il trattamento dei sintomi post menopausali, la TOS deve essere iniziata solo se i sintomi influenzano negativamente la qualità della vita. In tutti i casi, un’attenta analisi dei rischi e dei benefici deve essere eseguita almeno ogni anno e la TOS deve proseguire solo se i benefici superano i rischi.
Esame clinico/follow-up:
Prima di iniziare o riprendere una TOS si deve effetuare una completa anamnesi personale e familiare. L’esame clinico (comprendente l’esame della pelvi e delle mammelle) deve essere condotto tenendo presente la storia clinica, le controindicazioni e le avvertenze per l’uso del farmaco. Durante il trattamento si raccomanda di effettuare controlli periodici di frequenza e natura da stabilire in funzione di ciascuna donna. Si devono informare le donne circa la necessita’ di avvisare il proprio medico relativamente a qualsiasi modificazione dovesse verificarsi nel loro seno (vedere Carcinoma mammario oltre).
Gli esami compresa la mammografia,devono essere condotti in conformità alle attuali prassi di screening accettate, modificate in base alle necessità cliniche individuali..
Condizioni che necessitano di una supervisione:
Nel caso in cui qualsiasi delle seguenti condizioni dovesse presentarsi, essersi manifestata precedentemente e/o essersi aggravata durante una gravidanza o un trattamento ormonale precedente, la paziente deve essere sottoposta a stretto controllo medico. Si deve considerare che tali condizioni possono recidivare o aggravarsi durante il trattamento con Estrofem, in particolare:
Leiomioma(fibromi uterini) o endometriosi
Anamnesi positiva o fattori di rischio per disturbi tromboembolici (vedi di seguito)
Fattori di rischio per neoplasie estrogeno-dipendenti, es. ereditarieta’ di primo grado per carcinoma della mammella
Ipertensione
Epatopatie(es. adenoma epatico)
Diabete mellito con o senza complicanze vascolari
Colelitiasi
Emicrania o (grave) cefalea
Lupus eritematoso sistemico
Storia di iperplasia dell’endometrio (vedi di seguito)
Epilessia
Otosclerosi
Ragioni per una immediata sospensione della terapia:
La terapia deve essere sospesa nel caso si manifestino controindicazioni e nelle seguenti situazioni:
– Ittero e alterazione della funzionalità epatica
– Incremento significativo della pressione arteriosa
– Comparsa di cefalea tipo emicrania
Iperplasia endometriale:
Le donne con utero intatto precedentemente trattate con una terapia estrogenica non bilanciata devono essere attentamente valutate al fine di individuare una eventuale iperstimolazione/neoplasia maligna dell’endometrio prima di iniziare il trattamento con Estrofem.
Il rischio di iperplasia e carcinoma endometriale aumenta quando gli estrogeni vengono somministrati da soli per periodi prolungati (vedere paragrafo 4.8). L’aggiunta di un progestinico per almeno 12 giorni per ciclo in donne non isterectomizzate, riduce di molto tale rischio.
Non è stata studiata la protezione endometriale, dopo aggiunta di progestinico, per dosi orali > 2 mg di estradiolo.
Sanguinamentiintermestruali e spotting possono verificarsi nei primi mesi di trattamento in donne con utero intatto. Se questi compaiono successivamente, o continuano dopo aver sospeso la terapia, si devono effettuare indagini, tra queste anche la biopsia dell’endometrio, per escludere neoplasie maligne.
Una stimolazione estrogenica non bilanciata può portare alla trasformazione premaligna o maligna di focolai di endometriosi residui. Pertanto, in pazienti sottoposte ad isterectomia a causa di una endometriosi, si deve aggiungere alla terapia estrogenica un progestinico nel caso vi sia una endometriosi residua.
Carcinoma mammario:
Uno studio clinico randomizzato controllato verso placebo, il Women’s Health Initiative study (WHI) e studi epidemiologici compreso il Million Women Study (MWS) hanno evidenziato un incremento del rischio di carcinoma mammario nelle donne che assumono estrogeni, combinazioni estro-progestiniche o tibolone come TOS per diversi anni (vedere paragrafo 4.8).
Per tutte le TOS, il rischio si evidenzia entro pochi anni di utilizzo e aumenta con la durata dell’assunzione ma ritorna allo stato iniziale entro pochi (al massimo cinque) anni dopo l’interruzione del trattamento.
Nel MWS, il rischio relativo di carcinoma mammario con gli estrogeni coniugati equini (ECE) o con l’estradiolo (E2) è stato più elevato quando veniva aggiunto un progestinico, sia sequenziale che continuo, indipendentemente dal tipo di progestinico. Non c’è stata alcuna evidenza di un diverso rischio tra le differenti vie di somministrazione.
Nello studio WHI, l’utilizzo combinato continuo di estrogeno equino coniugato e di medrossiprogesterone acetato (ECE+MPA), è stato associato al carcinoma mammario di dimensioni leggermente maggiori e con più frequenti metastasi nei linfonodi locali rispetto al placebo.
La TOS, specialmente il trattamento combinato estro-progestinico, aumenta la densità delle immagini mammografiche che può interferire negativamente nell’individuazione radiologica del carcinoma mammario.
Tromboembolismovenoso:
La TOS si associa ad un rischio relativo piu’ elevato di sviluppare tromboembolie venose (TEV), es. trombosi venosa profonda o embolia polmonare. Uno studio randomizzato controllato e studi epidemiologici hanno dimostrato un incremento di tale rischio di due-tre volte nelle donne trattate rispetto a quelle non trattate. Per le donne non trattate si stima che il numero di episodi di TEV in un periodo di 5 anni sia di circa 3 ogni 1000 donne di eta’ compresa tra 50 e 59 anni e 8 ogni 1000 donne di eta’ compresa tra 60 e 69 anni. Si stima che nelle donne sane che usano TOS per 5 anni, il numero di episodi aggiuntivi di TEV in un periodo di 5 anni, sia tra 2 e 6 (stima migliore = 4) per 1000 donne di eta’ compresa tra 50-59 anni e tra 5 e 15 (stima migliore = 9) per 1000 donne di eta’ compresa tra 60-69 anni. Il verificarsi di tali episodi è più probabile nel primo anno di TOS che negli anni successivi.
I fattori di rischio per la TEV generalmente riconosciuti comprendono un’anamnesi personale e familiare positiva, l’obesità grave (IMC>30 kg/m² ) ed il lupus eritematoso sistemico (SLE). Non c’è consenso unanime relativamente al possibile ruolo delle vene varicose negli episodi di TEV.
Le pazienti con una storia di TEV o con stati trombofilici noti presentano un rischio aumentato di TEV. La TOS può aumentare tale rischio. Un’anamnesi personale o familiare fortemente positiva di tromboembolismo, oppure aborti spontanei ricorrenti, sono tutte eventualita’ che devono essere ben valutate al fine di escludere una predisposizione trombofilica. Finchè non sia stata fatta la valutazione completa dei fattori trombofilici o iniziata una terapia anticoagulante, il ricorso alla TOS in queste donne si deve considerare controindicato. Le donne gia’ in trattamento con anticoagulanti necessitano di un’attenta considerazione del rapporto rischio/beneficio della TOS.
Il rischio di TEV puo’ aumentare transitoriamente in caso di immobilizzazione prolungata, gravi traumi o interventi chirurgici importanti. Come in tutti i pazienti, nel periodo post-operatorio si deve prestare particolare attenzione alle misure di prevenzione della TEV secondaria ad interventi chirurgici. Qualora dopo un intervento chirurgico si ritenga di dover ricorrere a prolungati periodi di immobilizzazione, soprattutto in caso di chirurgia addominale o ortopedica a carico degli arti inferiori, si deve prendere in considerazione una sospensione temporanea della TOS da 4 a 6 settimane prima, se possibile. Il trattamento non deve essere ripreso fino alla completa mobilizzazione della donna.
Se la TEV si sviluppa dopo aver iniziato la terapia, si deve sospendere subito il trattamento. Alle donne, qualora si presentino sintomi riferibili a possibili episodi tromboembolici (ad esempio gonfiore doloroso alle gambe, dolore toracico improvviso, dispnea), deve essere raccomandato di contattare immediatamente il proprio medico.
Coronaropatia (CAD):
Dagli studi randomizzati controllati disponibili non emergono evidenze su possibili benefici cardiovascolari nel trattamento combinato continuo con estrogeni coniugati e medrossiprogesterone acetato (MPA). Due ampi studi clinici (WHI e HERS ovvero Heart and Estrogen/progestin Replacement Study) hanno dimostrato un possibile aumento del rischio di morbidita’ cardiovascolare nel primo anno di trattamento e assenza di benefici. Per altri prodotti per la TOS ci sono soltanto dati limitati provenienti da studi randomizzati controllati che hanno esaminato gli effetti sulla morbidità o mortalità cardiovascolare. Pertanto, non è sicuro che tali conclusioni siano applicabili anche ad altri prodotti per la TOS.
Ictus:
Un ampio studio clinico randomizzato (WHI-trial) ha dimostrato, come effetto secondario, un aumento del rischio di ictus ischemico in donne sane durante terapia combinata continua con estrogeni coniugati e MPA. Nelle donne che non utilizzano la TOS, si stima che il numero di casi di ictus che si possono verificare in un periodo di 5 anni sia di circa 3 per 1000 donne di 50-59 anni e 11 per 1000 donne di 60-69 anni. Si stima che per le donne che usano estrogeni coniugati e MPA per 5 anni, il numero di casi aggiuntivi sia compreso tra 0 e 3 (stima migliore = 1) per 1000 donne di 50-59 anni e tra 1 e 9 (stima migliore = 4) per 1000 donne di 60-69 anni. Non è noto se tale incremento del rischio sia da estendersi anche ad altri prodotti per la TOS.
Carcinoma ovarico:
In alcuni studi epidemiologici l’utilizzo a lungo termine (almeno 5-10 anni) di prodotti per la TOS contenenti solo estrogeni in donne isterectomizzate è stato associato ad un aumento del rischio di carcinoma ovarico. Non è certo che un uso a lungo termine di TOS combinata conferisca un rischio differente rispetto i prodotti con soli estrogeni.
Altre condizioni:
Gli estrogeni possono causare ritenzione idrica e quindi si devono tenere sotto stretto controllo le pazienti con disfunzioni renali e cardiache. Le pazienti con insufficienza renale terminale devono essere osservate con particolare attenzione poichè si può prevedere un aumento della concentrazione ematica delle sostanze attive contenute in Estrofem.
Le donne con preesistente ipertrigliceridemia devono essere attentamente seguite durante tutto il periodo di trattamento estrogenico o di TOS, poichè sono stati riportati rari casi di forte incremento delle concentrazioni plasmatiche di trigliceridi con conseguente pancreatite durante la terapia con estrogeni.
Gli estrogeni inducono un aumento della globulina che lega gli ormoni tiroidei (TBG), favorendo un incremento dei livelli di ormoni tiroidei totali circolanti, misurato come iodio legato alle proteine (PBI), livelli di T4 (mediante cromatografia su colonna o dosaggio radioimmunologico) o livelli di T3 (mediante dosaggio radioimmunologico). L’uptake su resina di T3 è ridotto: ciò riflette l’incremento della TBG. Le concentrazioni di T4 e T3 liberi restano inalterate. Altre proteine di legame possono essere aumentate nel siero come ad es. la globulina legante i corticosteroidi (CBG), la globulina legante gli ormoni sessuali (SHBG), inducendo un aumento dei livelli circolanti di corticosteroidi e ormoni sessuali, rispettivamente. Le concentrazioni degli ormoni liberi o biologicamente attivi sono inalterate. Altre proteine plasmatiche possono essere aumentate (substrato del angiotensinogeno/renina, alfa-I-antitripsina, ceruloplasmina).
Non c’è una evidenza conclusiva di un miglioramento della funzione cognitiva. Dallo studio WHI c’è una qualche evidenza di un aumentato rischio di probabile demenza in donne che iniziano la terapia combinata continua con ECE e MPA dopo i 65 anni. Non è noto se i risultati possono applicarsi alle donne più giovani in post-menopausa o ad altri prodotti per la TOS.
Ricordiamo che anche i cittadini possono segnalare gli effetti collaterali dei farmaci.
In questa pagina si trovano le istruzioni per la segnalazione:
https://www.torrinomedica.it/burocrazia-sanitaria/reazioni-avverse-da-farmaci/
Questo invece è il modulo da compilare e da inviare al responsabile della farmacovigilanza della propria regione:
https://www.torrinomedica.it/wp-content/uploads/2019/11/scheda_aifa_cittadino_16.07.2012.pdf
Ed infine ecco l’elenco dei responsabili della farmacovigilanza con gli indirizzi email a cui inviare il modulo compilato:
https://www.torrinomedica.it/burocrazia-sanitaria/responsabili-farmacovigilanza/
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco