Fortovase: effetti collaterali e controindicazioni
Fortovase (Saquinavir) è un farmaco spesso utilizzato per le seguenti malattie:
Fortovase è indicato per il trattamento di pazienti adulti con infezione da HIV-1. Fortovase deve essere somministrato solo in combinazione con ritonavir e altri farmaci antiretrovirali (vedere sezione 4.2).
Come tutti i farmaci, però, anche Fortovase ha effetti collaterali (chiamati anche “effetti indesiderati”), reazioni avverse e controindicazioni che, se spesso sono poco rilevanti dal punto di vista clinico (piccoli disturbi sopportabili), talvolta possono essere assai gravi ed imprevedibili.
Diventa quindi importantissimo, prima di iniziare la terapia con Fortovase, conoscerne le controindicazioni, le speciali avvertenze per l’uso e gli effetti collaterali, in modo da poterli segnalare, alla prima comparsa, al medico curante o direttamente all’ Agenzia Italiana per il FArmaco (A.I.FA.).
Fortovase: controindicazioni
Fortovase/ritonavir è controindicato in pazienti con ipersensibilità al saquinavir, al ritonavir o a qualsiasi eccipiente contenuto nella capsula.
Fortovase/ritonavir non deve essere somministrato assieme ad altri farmaci che possono interagire e determinare effetti indesiderati potenzialmente pericolosi per la vita. I farmaci che non devono essere somministrati con Fortovase/ritonavir comprendono: terfenadina, astemizolo, pimozide, cisapride, amiodarone, propafenone e flecainide (che possono provocare un’aritmia cardiaca con pericolo di vita), midazolam, triazolam (che possono provocare sedazione prolungata o aumentata, depressione respiratoria), simvastatina, lovastatina (aumentato rischio di miopatia, inclusa rabdomiolisi) e alcaloidi della segale cornuta (ad es. ergotamina, diidroergotamina, ergonovina e metilergonovina) (possibilità di tossicità acuta provocata dalla segale cornuta) (vedere sezione 4.5).
Fortovase/ritonavir è controindicato in pazienti con grave alterazione della funzionalità epatica (vedere sezione 4.4).
Fortovase: effetti collaterali
Effetti indesiderati da studi clinici dove Fortovase è stato utilizzato come unico inibitore della proteasi
La sicurezza di Fortovase è stata studiata in più di 500 pazienti trattati col farmaco da solo o in combinazione con altri agenti antiretrovirali. La maggior parte degli eventi avversi sono risultati di lieve intensità. Gli eventi avversi più frequentemente riportati nei pazienti trattati con Fortovase sono stati diarrea, nausea, disturbi addominali e dispepsia.
Nella Tabella 1 sono riassunti gli eventi avversi clinici di intensità almeno moderata, verificatisi nel 2 % o più dei pazienti in uno studio clinico in aperto sulla sicurezza (NV15182) e in uno studio clinico in doppio cieco con confronto fra Fortovase e Invirase (NV15355).
Tabella 1: incidenza degli effetti indesiderati* negli studi clinici, giudicati correlati al trattamento con Fortovase, di intensità almeno moderata, verificatisi in ≥ 2 % dei pazienti.
(Molto comune (≥ 10 %), Comune (≥ 1 % e < 10 %))
| Sistema corporeoFrequenza dell’evento | Eventi avversi |
| Disturbi psichiatrici | |
| Comuni | Depressione, insonnia, ansia, disordini della libido |
| Disturbi del sistema nervoso | |
| Comuni | Cefalee |
| Apparato gastrointestinale | |
| Molto comuni | Diarrea, nausea |
| Comuni | Malessere addominale, dispepsia, flatulenza, vomito, dolore addominale, stipsi |
| Cute e annessi | |
| Comuni | Verruche |
| Apparato muscoloscheletrico, tessuto connettivo e tessuto osseo | |
| Comuni | Dolore |
| Disordini generali e alterazioni del sito di somministrazione | |
| Comuni | Fatica, diminuzione dell’appetito, dolore toracico |
| Disturbi sensoriali | |
| Comuni | Alterazioni del gusto |
*Include gli eventi avversi almeno possibilmente correlati al farmaco studiato o di intensità e/o correlazione al trattamento sconosciute (corrispondenti ai gradi 3 e 4 della classificazione ACTG).
Effetti indesiderati gravi almeno possibilmente correlati, riportati in studi clinici dove Fortovase è stato utilizzato come unico inibitore della proteasi.
Le reazioni avverse gravi almeno possibilmente correlate all’uso di Fortovase riportate negli studi clinici con una frequenza minore del 2 % sono: nefrolitiasi, pancreatite, trombocitopenia, eritema, disidratazione, eruttazione, distensione addominale.
Fortovase non influenza il tipo, la frequenza o la gravità dei principali effetti tossici noti associati agli analoghi nucleosidici. Per le raccomandazioni dettagliate sulle modificazioni del dosaggio e per le reazioni avverse di altri farmaci usati in combinazione, i medici devono far riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto dei singoli farmaci.
Effetti indesiderati da studi clinici dove Fortovase è stato utilizzato in combinazione con ritonavir
La sicurezza di Fortovase (1000 mg due volte al giomo) quando usato in combinazione con basse dosi di ritonavir (100 mg due volte al giomo) per almeno 48 settimane è stata studiata in 148 pazienti. Le reazioni avverse più comunemente osservate tra i pazienti che hanno ricevuto questo regime con inibitori della proteasi potenziato come parte della loro terapia antiretrovirale sono state nausea, diarrea, fatica, vomito, flatulenza e dolore addominale.
Le reazioni avverse di intensità di grado 3 e 4, giudicate almeno possibilmente correlate a Fortovase, oppure la cui relazione causale o severità erano ignote, e che hanno avuto una frequenza di almeno il 2 % nello studio pivotal (n=148), sono state nausea (4,1 %), vomito (2 %), anemia (2 %) e fatica (2 %).
Per completare l’atteso profilo di sicurezza di Fortovase, vengono di seguito riportati i dati di sicurezza osservati negli studi clinici con Invirase.
Effetti indesiderati da studi clinici con Invirase (saquinavir capsule rigide)
Gli eventi avversi più frequentemente segnalati tra i pazienti trattati con Invirase in monoterapia 600 mg tre volte al giomo (con l’esclusione di quelle tossicità associate a zidovudina e/o zalcitabina, quando utilizzate in combinazione) sono stati diarrea, malessere addominale e nausea.
Di seguito sono elencati gli eventi avversi verificatisi nel corso di uno studio pivotal che prevedeva un braccio di trattamento con saquinavir assunto come singolo farmaco (n=327). Gli eventi avversi (lievi, moderati e severi) con un’incidenza > 2 %, giudicati dagli sperimentatori almeno in modo remoto correlati al saquinavir, sono riassunti nella Tabella 2.
Tabella 2: incidenza degli effetti indesiderati negli studi clinici, giudicati almeno in modo remoto correlati al trattamento con Invirase, di intensità lieve, moderata e severa, verificatisi in > 2 % dei pazienti.
(Molto comune (≥ 10 %), Comune (≥ 1 % e < 10 %))
| Sistema corporeoFrequenza dell’evento | Eventi avversi |
| Disturbi del sistema nervoso | |
| Comuni | Cefalea, neuropatia periferica, intorpidimento delle estremità, parestesia, vertigini |
| Apparato gastrointestinale | |
| Molto comuni | Diarrea, nausea |
| Comuni | Ulcere della mucosa orale, malessere addominale, vomito, dolore addominale, flatulenza |
| Cute e annessi | |
| Comuni | Rash, prurito |
| Apparato muscoloscheletrico, tessuto connettivo e tessuto osseo | |
| Comuni | Dolore |
| Disordini generali e alterazioni del sito di somministrazione | |
| Comuni | Fatica, astenia, febbre |
Invirase non altera o potenzia il profilo di tossicità di zalcitabina e/o zidovudina, quando somministrato in associazione.
Reazioni avverse gravi almeno possibilmente correlate, riportate in studi clinici dove Invirase è stato utilizzato come unico inibitore della proteasi.
Sono riportate qui di seguito le reazioni avverse gravi, almeno possibilmente correlate all’uso di saquinavir, riportate negli studi clinici con una frequenza inferiore al 2 % e non menzionate precedentemente. Queste reazioni avverse provengono da una banca dati di più di 6000 pazienti di cui più di 100 erano in trattamento con saquinavir da più di 2 anni. I pazienti avevano ricevuto saquinavir sia in monoterapia che in combinazione con un’ampia gamma di altri farmaci antiretrovirali (analoghi nucleosidici, inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa e inibitori della proteasi).
Confusione, atassia e debolezza, leucemia mieloblastica acuta, anemia emolitica, tentato suicidio, sindrome di Stevens-Johnson, reazioni cutanee gravi associate con test della funzionalità epatica alterati, trombocitopenia ed emorragia intracranica, esacerbazione della malattia cronica epatica con alterazione di grado 4 della funzionalità epatica, ittero, ascite, febbre da farmaci, eruzione cutanea bollosa e poliartrite, nefrolitiasi, pancreatite, ostruzione intestinale, ipertensione portale e vasocostrizione periferica.
Alterazioni dei valori di laboratorio con Fortovase
Valori anormali di laboratorio di notevole rilevanza clinica (modificazioni dal grado 0 a 3-4 o dal grado 1 a 4) riportati in una percentuale maggiore del 2 % di pazienti trattati con 1200 mg tre volte al giomo in uno studio di sicurezza in aperto, includevano diminuzione della glicemia (6,4 %), aumento della CPK (7,8 %), aumento delle gamma glutamil/transferasi (5,7 %), aumento delle ALT (5,7 %), aumento delle AST (4,1 %), aumento del potassio (2,7 %) e neutropenia (2,9 %).
Dopo trattamento con regimi di somministrazione contenenti Fortovase come unico inibitore della proteasi (saquinavir) sono state riportate le seguenti alterazioni dei valori di laboratorio di notevole rilevanza clinica: calcio (alto/basso), fosfato (basso), bilirubina (alta), amilasi (alta), potassio (basso), sodio (basso/alto), emoglobina (bassa), piastrine (basse), fosfatasi alcalina (alta), glucosio (alto), trigliceridi (alti).
Nello studio di sicurezza si è osservato un 27 %-33 % di incidenza di modifiche superiori o uguali ad 1 grado nelle ALT e AST durante le 48 settimane del periodo di studio. Nel 46 % dei casi si è trattato di alterazioni di singoli valori. Soltanto il 3 %-4 % dei pazienti ha presentato modificazioni dei livelli di transaminasi maggiori o uguali al grado 3 e meno dello 0,5 % dei pazienti ha dovuto interrompere lo studio per un aumento dei valori dei test di funzionalità epatica.
Le alterazioni dei valori di laboratorio di notevole rilevanza clinica (grado 1-4), osservate con Fortovase in combinazione con ritonavir nel corso di 48 settimane di trattamento, sono state diminuzione dell’emoglobina (4 %), dei globuli bianchi (3 %), delle piastrine (11 %), e della conta dei linfociti (5 %), e aumento dei livelli di amilasi (2 %), creatinina (2 %), bilirubina (7 %), AST (19 %), ALT (26 %), colesterolo (27 %), LDL-colesterolo (62 %) e trigliceridi (32 %).
Alterazioni dei valori di laboratorio con Invirase
Le più comuni alterazioni dei valori di laboratorio di notevole rilevanza osservate durante il trattamento con regimi di somministrazione contenenti saquinavir, sono state: isolato aumento della CPK, diminuzione del glucosio, aumento del glucosio, aumento dei valori delle transaminasi e neutropenia.
Esperienza con Fortovase e Invirase successiva alla commercializzazione
Gli eventi avversi, gravi e non gravi, derivanti da segnalazioni spontanee successive alla commercializzazione (dove Fortovase e Invirase sono stati assunti come unico inibitore della proteasi o in combinazione con ritonavir), non menzionati precedentemente nella sezione 4.8 e per i quali non può essere esclusa una relazione causale a saquinavir, sono riassunti di seguito:
(raro: ≥ 0,01 % e < 0,1 %; molto raro: < 0,01 %)
– Infezioni e infestazioni: epatite (rara)
– Sistema immunitario: reazioni allergiche (molto rare)
– Disturbi del sistema nervoso: sonnolenza (molto rara), accesso epilettico (raro)
– Sistema urinario: anomalie della funzionalità renale (molto rare)
– Disturbi del metabolismo e nutrizione:
– Diabete mellito o iperglicemia, a volte associati con chetoacidosi (rari) (vedere sezione 4.4).
– Lipodistrofia: la terapia antiretrovirale di combinazione è stata associata alla ridistribuzione del grasso corporeo (lipodistrofia) nei pazienti con infezione da HIV, inclusi la perdita di grasso sottocutaneo periferico e facciale, l’aumento del grasso addominale e viscerale, l’ipertrofia mammaria e l’accumulo di grasso dorsocervicale (gobba di bufalo) (rari).
– La terapia antiretrovirale di combinazione è stata associata ad anormalità metaboliche come ipertrigliceridemia, ipercolesterolemia, insulino resistenza, iperglicemia e iperlattatemia (molto rare; vedere sezione 4.4).
– Sistema vascolare: sono stati riportati casi di aumento di episodi emorragici, comprendenti ematomi cutanei ed emartri spontanei, in pazienti affetti da emofilia di tipo A e B trattati con inibitori della proteasi (rari) (vedere sezione 4.4).
– Apparato muscoloscheletrico, tessuto connettivo e tessuto osseo: sono stati riportati aumenti della CPK, mialgia, miosite e, raramente, rabdomiolisi con gli inibitori della proteasi, in particolare in associazione con analoghi nucleosidici (rari).
Fortovase: avvertenze per l’uso
Aspetti da considerare prima di iniziare la terapia con Fortovase: Fortovase non deve essere utilizzato come unico inibitore della proteasi. Fortovase deve essere usato solo in combinazione con ritonavir (vedere sezione 4.2).
I pazienti devono essere informati che saquinavir non costituisce una cura dell’infezione da HIV e che essi possono continuare a sviluppare malattie associate all’infezione da HIV in fase avanzata, comprese le infezioni opportunistiche. I pazienti devono essere inoltre avvertiti che potrebbero manifestarsi effetti indesiderati associati alla somministrazione contemporanea di altri farmaci.
Patologia epatica: la sicurezza e l’efficacia di saquinavir non sono state stabilite nei pazienti con significative alterazioni epatiche concomitanti. Fortovase/ritonavir è controindicato in pazienti con grave alterazione della funzionalità epatica (vedere sezione 4.3). Il rischio di eventi avversi gravi e potenzialmente fatali a carico del fegato è aumentato nei pazienti con epatite cronica B o C trattati con terapia antiretrovirale di associazione. In caso di terapia antivirale di associazione per epatite B o C, fare riferimento anche alle informazioni contenute nel riassunto delle caratteristiche del prodotto degli altri farmaci.
Nel corso della terapia antiretrovirale di associazione la frequenza di alterazioni della funzionalità epatica nei pazienti con disfunzioni epatiche preesistenti, inclusa l’epatite cronica attiva, è aumentata e tali pazienti devono essere sottoposti a monitoraggio secondo la pratica standard. In presenza di segni di deterioramento dell’epatopatia in questi pazienti, si deve prendere in considerazione la sospensione o l’interruzione del trattamento.
In caso di lieve disfunzione epatica non è necessario nessun aggiustamento iniziale della dose raccomandata. Non è stato studiato l’uso di Fortovase in combinazione con ritonavir in pazienti con moderata disfunzione epatica. In assenza di tali studi, devono essere prese precauzioni, poiché si possono verificare incrementi dei livelli di saquinavir e/o incrementi degli enzimi epatici.
Vi sono stati casi di aggravamento della disfunzione epatica cronica, compresa l’ipertensione portale, in pazienti affetti da epatite latente B o C, cirrosi e altre anomalie epatiche latenti.
Alterata funzionalità renale: la clearance renale costituisce solo una via di eliminazione di minore importanza, in quanto la maggior parte del metabolismo ed eliminazione di saquinavir avviene per via epatica. Perciò in pazienti con alterata funzionalità renale non è necessario nessun aggiustamento della dose iniziale. Comunque, non sono stati effettuati studi in pazienti con gravi alterazioni della funzionalità renale e devono essere prese precauzioni durante la somministrazione di saquinavir in questa popolazione.
Pazienti con diarrea cronica o malassorbimento:sono disponibili informazioni limitate sulla sicurezza e sull’efficacia di saquinavir in pazienti con diarrea cronica o malassorbimento. Non è noto se i pazienti con tali condizioni possano ricevere livelli di farmaco subterapeutici.
Pazienti giovani e anziani: non sono state definite la sicurezza e l’efficacia di saquinavir nei pazienti con infezione da HIV di età inferiore a 16 anni. Sono disponibili limitate informazioni su bambini trattati con Fortovase. Considerando che i livelli plasmatici di saquinavir nei bambini sono significativamente più bassi di quanto riscontrato negli adulti, non è raccomandato l’utilizzo né di Fortovase né di Invirase come unico inibitore della proteasi nei bambini. Quando Fortovase (50 mg/kg due volte al giomo) viene somministrato in concomitanza con nelfinavir o ritonavir nei bambini, le esposizioni a saquinavir sono notevolmente aumentate e, in combinazione con ritonavir, si possono avere esposizioni a saquinavir fino a 2 volte superiori rispetto a quelle ottenute con 1200 mg tre volte al giomo di Fortovase negli adulti. L’esperienza con pazienti di età superiore a 60 anni è limitata.
Utilizzo in gravidanza ed allattamento: vedere sezione 4.6.
Pazienti con emofilia: sono stati riportati casi di aumento di episodi emorragici, comprendenti ematomi cutanei ed emartri spontanei, in pazienti affetti da emofilia di tipo A e B trattati con inibitori della proteasi. In alcuni pazienti si è reso necessario un incremento di dose del fattore VIII. In più della metà dei casi riportati è stato possibile continuare il trattamento con inibitori della proteasi o riprenderlo nel caso fosse stato interrotto. È stata ipotizzata una relazione causale, sebbene non sia stato chiarito il meccanismo d’azione. I pazienti emofilici devono pertanto essere informati circa il possibile aumento di episodi emorragici.
Diabete mellito e iperglicemia: i pazienti che hanno assunto inibitori della proteasi hanno sviluppato diabete mellito, iperglicemia o esacerbazione del diabete mellito esistente. In alcuni di questi pazienti si è avuta iperglicemia grave, talora anche associata a chetoacidosi. Molti pazienti hanno presentato condizioni mediche fuorvianti, che in alcuni casi hanno richiesto la terapia con sostanze che sono state associate allo sviluppo di diabete mellito o iperglicemia.
Lipodistrofia: la terapia antiretrovirale combinata è stata associata alla ridistribuzione del grasso corporeo (lipodistrofia) in pazienti con infezione da HIV. Le conseguenze a lungo termine di questi eventi sono attualmente sconosciute. La conoscenza del meccanismo è incompleta. É stata ipotizzata una associazione tra lipomatosi viscerale e PI e lipoatrofia e inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa (NRTI’s). Un rischio maggiore di lipodistrofia è stato associato alla presenza di fattori individuali, quali l’età avanzata, e fattori legati al farmaco, come la maggior durata del trattamento antiretrovirale e dei disturbi metabolici associati. L’esame clinico deve includere la valutazione dei segni fisici di ridistribuzione del grasso. Occorre prendere in considerazione il dosaggio dei lipidi serici e della glicemia a digiuno. I disordini del metabolismo lipidico devono essere trattati in maniera clinicamente appropriata (vedere sezione 4.8).
Interazione con ritonavir: la dose raccomandata di Fortovase e ritonavir è 1000 mg di Fortovase più 100 mg di ritonavir due volte al giomo. Dosi più elevate di ritonavir sono risultate associate ad un aumento dell’incidenza di eventi avversi. La somministrazione concomitante di saquinavir e ritonavir ha provocato eventi avversi gravi, rappresentati principalmente da chetoacidosi diabetica e disordini epatici, specialmente in pazienti con malattia epatica pre-esistente.
Contraccetivi orali:poichè la concentrazione di etinil estradiolo può essere diminuita quando somministrato insieme a Fortovase/ritonavir, bisogna utilizzare misure contraccetive alternative o addizionali quando si somministrano contemporaneamente contraccetivi orali a base di estrogeni (vedere sezione 4.5).
Ricordiamo che anche i cittadini possono segnalare gli effetti collaterali dei farmaci.
In questa pagina si trovano le istruzioni per la segnalazione:
https://www.torrinomedica.it/burocrazia-sanitaria/reazioni-avverse-da-farmaci/
Questo invece è il modulo da compilare e da inviare al responsabile della farmacovigilanza della propria regione:
https://www.torrinomedica.it/wp-content/uploads/2019/11/scheda_aifa_cittadino_16.07.2012.pdf
Ed infine ecco l’elenco dei responsabili della farmacovigilanza con gli indirizzi email a cui inviare il modulo compilato:
https://www.torrinomedica.it/burocrazia-sanitaria/responsabili-farmacovigilanza/
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco