Jivi: effetti collaterali e controindicazioni
Jivi (Damoctocog Alfa Pegol) è un farmaco spesso utilizzato per le seguenti malattie:
Trattamento e profilassi delle emorragie nei pazienti precedentemente trattati, di età ?12 anni, con emofilia A (carenza congenita di fattore VIII).
Come tutti i farmaci, però, anche Jivi ha effetti collaterali (chiamati anche “effetti indesiderati”), reazioni avverse e controindicazioni che, se spesso sono poco rilevanti dal punto di vista clinico (piccoli disturbi sopportabili), talvolta possono essere assai gravi ed imprevedibili.
Diventa quindi importantissimo, prima di iniziare la terapia con Jivi, conoscerne le controindicazioni, le speciali avvertenze per l’uso e gli effetti collaterali, in modo da poterli segnalare, alla prima comparsa, al medico curante o direttamente all’ Agenzia Italiana per il FArmaco (A.I.FA.).
Jivi: controindicazioni
Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati nel paragrafo 6.1. Reazione allergica nota alle proteine di topo o di criceto.
Jivi: effetti collaterali
Riassunto del profilo di sicurezza
Sono state osservate reazioni di ipersensibilità o allergiche (che possono comprendere angioedema, bruciore e dolore pungente nella sede di infusione, brividi, vampate, orticaria generalizzata, cefalea, orticaria, ipotensione, letargia, nausea, irrequietezza, tachicardia, costrizione toracica, formicolio, vomito, dispnea) e, in alcuni casi, possono evolvere in grave anafilassi (shock incluso).
Lo sviluppo di anticorpi neutralizzanti (inibitori) può verificarsi in pazienti affetti da emofilia A trattati con fattore VIII, incluso Jivi (vedere paragrafo 5.1). L’eventuale presenza di inibitori si manifesterà come un’insufficiente risposta clinica. In tali casi, si raccomanda di contattare un centro emofilia specializzato.
Le reazioni avverse segnalate più frequentemente negli studi clinici nei pazienti precedentemente trattati (PTP) sono state cefalea, tosse e piressia.
Tabella delle reazioni avverse
La sicurezza di Jivi è stata valutata in un totale di 221 pazienti che hanno partecipato a tre studi pilota di fase I e III [PROTECT VIII]. Il tempo mediano di partecipazione allo studio nei 148 pazienti di età
?12 anni è stato di 713 giorni. Il numero totale di giorni di esposizione (ED) è stato di 18.432, con una mediana di 131 ED (intervallo: da 1 a 309) per soggetto. Il tempo mediano di partecipazione allo studio nei pazienti pediatrici di età <12 anni è stato di 237 giorni, con un totale di 3.219 ED e una mediana di 53 ED (intervallo: da 1 a 68) per soggetto.
La tabella riportata in basso è conforme alla classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA (SOC e Preferred Term Level). Le classi di frequenza sono state determinate in base alla seguente convenzione: molto comune (?1/10), comune (?1/100, <1/10), non comune (?1/1.000, <1/100).
All’interno di ciascuna classe di frequenza, le reazioni avverse sono riportate in ordine decrescente di gravità.
Tabella 2: Frequenza delle reazioni avverse al farmaco negli studi clinici
| Classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA | Reazioni avverse | Frequenza |
|---|---|---|
| Patologie del sistema emolinfopoietico | Inibizione del fattore VIII | Non comune (PTP)* |
| Disturbi del sistema immunitario | Ipersensibilità | Comune |
| Disturbi psichiatrici | Insonnia | Comune |
| Patologie del sistema nervoso | Cefalea | Molto comune |
| Capogiro | Comune | |
| Disgeusia | Non comune | |
| Patologie vascolari | Vampate | Non comune |
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | Tosse | Comune |
| Patologie gastrointestinali | Dolore addominale, nausea, vomito | Comune |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | Eritema***, eruzione cutanea**** | Comune |
| Prurito | Non comune | |
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione | Reazioni nella sede d’infusione**, piressia | Comune |
*La frequenza si basa su studi con tutti i prodotti a base di fattore VIII che hanno incluso pazienti con emofilia A grave. PTP = pazienti precedentemente trattati.
**Include prurito nella sede d’infusione, eruzione cutanea nella sede d’infusione e prurito nella sede di puntura vascolare.
***Include eritema ed eritema multiforme.
****Include eruzione cutanea ed eruzione cutanea papulosa. Descrizione di reazioni avverse selezionate
Immunogenicità
L’immunogenicità è stata valutata negli studi clinici condotti con Jivi in 159 adolescenti (età ?12 anni) e adulti precedentemente trattati (tra cui pazienti chirurgici) con diagnosi di emofilia A grave (FVIII:C
<1%) e ?150 giorni di esposizione. Il tempo mediano di permanenza nello studio è stato di 713 giorni, con una mediana di 131 giorni di esposizione (intervallo: da 1 a 309 giorni).
Inibitori contro il FVIII
Non sono stati riscontrati casi di inibitori contro il fattore VIII de novo né sono stati confermati casi di inibitori. È stato segnalato ma non confermato un solo caso di inibitore contro il fattore VIII a basso titolo (1,7 UB/mL) in un paziente adulto dopo intervento chirurgico.
Anticorpi anti-PEG
In un paziente è stata osservata una risposta immune nei confronti del PEG, con sviluppo di anticorpi IgM specifici contro il PEG. La risposta immunitaria è stata accompagnata da una reazione clinica di ipersensibilità dopo 4 infusioni di Jivi. Gli anticorpi contro il PEG sono scomparsi alla sospensione della somministrazione di Jivi.
Popolazione pediatrica
Negli studi clinici completati in 73 PTP pediatrici di età <12 anni (44 PTP <6 anni, 29 PTP 6
<12 anni) sono state osservate reazioni avverse dovute ad una risposta immunitaria al PEG in bambini di età inferiore a 6 anni. In 10 pazienti su 44 (23%) del gruppo d’età inferiore a 6 anni è stata osservata una perdita dell’effetto farmacologico causata da anticorpi neutralizzanti contro il PEG nei primi
4 giorni di esposizione. In 3 pazienti su 44 (7%) la perdita dell’effetto farmacologico è stata associata a reazioni di ipersensibilità (vedere paragrafo 4.4). Non è stato possibile identificare agenti scatenanti o predittivi della risposta immunitaria al PEG.
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il
sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V
.
Jivi: avvertenze per l’uso
Tracciabilità
Per migliorare la tracciabilità dei medicinali biologici, il nome e il numero di lotto del medicinale somministrato devono essere registrati chiaramente.
Ipersensibilità
Sono possibili reazioni di ipersensibilità di tipo allergico con Jivi. Il medicinale può contenere tracce di proteine di topo e criceto. Le reazioni di ipersensibilità possono essere dovute anche ad anticorpi contro il PEG (vedere paragrafo “Rìsposta ìmmunìtarìa al polìetìlenglìcole (PEG)”). Se si manifestano sintomi di ipersensibilità, i pazienti devono essere avvisati di interrompere immediatamente l’uso del medicinale e di contattare il medico. I pazienti devono essere informati dei segni iniziali delle reazioni di ipersensibilità, che comprendono orticaria, orticaria generalizzata, costrizione toracica, dispnea, ipotensione ed anafilassi. Ove opportuno, avviare un trattamento sintomatico dell’ipersensibilità. In caso di anafilassi o shock, deve essere somministrato il trattamento medico standard.
Inibitori
La formazione di anticorpi neutralizzanti (inibitori) contro il fattore VIII rappresenta una complicanza nota del trattamento di soggetti affetti da emofilia A. Tali inibitori generalmente sono immunoglobuline IgG dirette contro l’attività procoagulante del fattore VIII e sono quantificati in Unità Bethesda (UB) per mL di plasma attraverso il metodo Bethesda modificato. Il rischio di sviluppare inibitori è correlato alla gravità della malattia e al tempo di esposizione al fattore VIII, essendo maggiore entro i primi 50 giorni di esposizione (exposure days, ED), ma presente per tutta la vita, seppure con frequenza non comune. Raramente gli inibitori possono svilupparsi dopo i primi
50 giorni di esposizione.
La rilevanza clinica dello sviluppo di inibitori dipenderà dal titolo dell’inibitore: gli inibitori a basso titolo incideranno meno sul rischio di una risposta clinica insufficiente rispetto agli inibitori ad alto titolo.
In generale, tutti i pazienti trattati con prodotti a base di fattore VIII della coagulazione devono essere attentamente monitorati per lo sviluppo di inibitori attraverso appropriate osservazioni cliniche ed esami di laboratorio.
Se non si raggiungono i livelli plasmatici di attività del fattore VIII attesi, o se l’emorragia non è controllata con una dose adeguata, deve essere eseguito il test specifico per determinare la presenza o meno di inibitori del fattore VIII. Nei pazienti con livelli elevati di inibitore, la terapia con fattore VIII
potrebbe non essere efficace e dovranno essere prese in considerazione altre soluzioni terapeutiche. La gestione di questi pazienti deve essere affidata a medici con esperienza nel trattamento dell’emofilia e degli inibitori del fattore VIII.
Risposta immunitaria al polietilenglicole (PEG)
Una risposta immunitaria clinica associata alla presenza di anticorpi contro il PEG, manifestatasi con sintomi di ipersensibilità acuta e/o perdita dell’effetto farmacologico, è stata osservata principalmente nei primi 4 giorni di esposizione. Livelli di fattore VIII ridotti al termine dell’infusione in assenza di inibitori del fattore VIII rilevabili indicano che la perdita dell’effetto farmacologico è probabilmente dovuta ad anticorpi contro il PEG; in tali casi, la somministrazione di Jivi deve essere interrotta ed i pazienti devono tornare ad utilizzare un prodotto a base di fattore VIII che sia risultato efficace in passato.
Con l’aumento dell’età è stata osservata una riduzione significativa del rischio di risposta immunitaria al PEG. Questo effetto può essere correlato ad uno sviluppo del sistema immunitario e, pur essendo difficile definire una soglia netta per la variazione del rischio, esso si manifesta prevalentemente nei bambini emofilici in tenera età.
Le implicazioni di qualsiasi rischio potenziale per i pazienti colpiti da una reazione di ipersensibilità a proteine pegilate non sono note. I dati mostrano che, nei soggetti colpiti, in seguito all’interruzione del trattamento con Jivi, il titolo degli anticorpi IgM contro il PEG diminuiva progressivamente fino a diventare irrilevabile. Non è stata riscontrata alcuna reattività crociata tra anticorpi IgM contro il PEG e altri prodotti non modificati a base di fattore VIII. Tutti i pazienti sono stati trattati con successo con i prodotti a base di fattore VIII utilizzati in precedenza.
Eventi cardiovascolari
In pazienti con fattori di rischio cardiovascolare la terapia sostitutiva con il fattore VIII può aumentare il rischio cardiovascolare.
Complicanze da catetere
Se è necessario un dispositivo di accesso venoso centrale (central venous access device, CVAD), deve essere considerato il rischio di complicanze legate al CVAD, fra cui infezioni locali, batteriemia e trombosi nella sede del catetere.
Popolazione pediatrica
Le avvertenze e le precauzioni riportate riguardano sia gli adulti sia gli adolescenti.
Jivi non è indicato nei pazienti di età <12 anni e nei pazienti non precedentemente trattati (PUP). Contenuto di sodio
Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per dose, cioè è essenzialmente “senza sodio”.
Ricordiamo che anche i cittadini possono segnalare gli effetti collaterali dei farmaci.
In questa pagina si trovano le istruzioni per la segnalazione:
https://www.torrinomedica.it/burocrazia-sanitaria/reazioni-avverse-da-farmaci/
Questo invece è il modulo da compilare e da inviare al responsabile della farmacovigilanza della propria regione:
https://www.torrinomedica.it/wp-content/uploads/2019/11/scheda_aifa_cittadino_16.07.2012.pdf
Ed infine ecco l’elenco dei responsabili della farmacovigilanza con gli indirizzi email a cui inviare il modulo compilato:
https://www.torrinomedica.it/burocrazia-sanitaria/responsabili-farmacovigilanza/
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco