Keytruda: effetti collaterali e controindicazioni

Keytruda: effetti collaterali e controindicazioni

Keytruda 25 mg ml (Pembrolizumab) è un farmaco spesso utilizzato per le seguenti malattie:

KEYTRUDA in monoterapia è indicato nel trattamento del melanoma avanzato (non resecabile o metastatico) nei pazienti adulti.

KEYTRUDA in monoterapia è indicato nel trattamento adiuvante di pazienti adulti con melanoma al III Stadio e con coinvolgimento dei linfonodi che sono stati sottoposti a resezione completa (vedere paragrafo 5.1).

KEYTRUDA in monoterapia è indicato nel trattamento di prima linea del carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) metastatico negli adulti il cui tumore esprime PD-L1 con tumour proportion score (TPS) ? 50 % in assenza di tumore positivo per mutazione di EGFR o per ALK.

KEYTRUDA, in associazione a pemetrexed e chemioterapia contenente platino, è indicato nel trattamento di prima linea del NSCLC metastatico non squamoso negli adulti il cui tumore non è positivo per mutazioni di EGFR o per ALK.

KEYTRUDA in monoterapia è indicato nel trattamento del NSCLC localmente avanzato o metastatico negli adulti il cui tumore esprime PD-L1 con TPS ? 1 % e che hanno ricevuto almeno un precedente trattamento chemioterapico. I pazienti con tumore positivo per mutazione di EGFR o per ALK devono anche avere ricevuto una terapia mirata prima di ricevere KEYTRUDA.

KEYTRUDA in monoterapia è indicato per il trattamento di pazienti adulti affetti da linfoma di Hodgkin classico (cHL) recidivato o refrattario che abbiano fallito il trattamento con trapianto

autologo di cellule staminali (ASCT) e brentuximab vedotin (BV), o che non siano eleggibili al trapianto e abbiano fallito il trattamento con BV.

KEYTRUDA in monoterapia è indicato nel trattamento del carcinoma uroteliale localmente avanzato o metastatico negli adulti che hanno ricevuto una precedente chemioterapia contenente platino (vedere paragrafo 5.1).

KEYTRUDA in monoterapia è indicato nel trattamento del carcinoma uroteliale localmente avanzato o metastatico negli adulti che non sono eleggibili alla chemioterapia contenente cisplatino e il cui tumore esprime PD-L1 con un combined positive score (CPS) ? 10 (vedere paragrafo 5.1).

KEYTRUDA in monoterapia è indicato nel trattamento del carcinoma a cellule squamose della testa e del collo (HNSCC), ricorrente o metastatico, negli adulti il cui tumore esprime PD-L1 con un

TPS ? 50 % e in progressione durante o dopo la chemioterapia contenente platino (vedere paragrafo 5.1).

Come tutti i farmaci, però, anche Keytruda 25 mg ml ha effetti collaterali (chiamati anche “effetti indesiderati”), reazioni avverse e controindicazioni che, se spesso sono poco rilevanti dal punto di vista clinico (piccoli disturbi sopportabili), talvolta possono essere assai gravi ed imprevedibili.

Diventa quindi importantissimo, prima di iniziare la terapia con Keytruda 25 mg ml, conoscerne le controindicazioni, le speciali avvertenze per l’uso e gli effetti collaterali, in modo da poterli segnalare, alla prima comparsa, al medico curante o direttamente all’ Agenzia Italiana per il FArmaco (A.I.FA.).

Keytruda 25 mg ml: controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Keytruda 25 mg ml: effetti collaterali

Riassunto del profilo di sicurezza

Pembrolizumab è più comunemente associato a reazioni avverse immuno-correlate. La maggior parte di queste, comprese le reazioni severe, si sono risolte dopo l’inizio di un’appropriata terapia medica o la sospensione di pembrolizumab (vedere dì seguìto “Descrìzìone dì reazìonì avverse selezìonate”).

La sicurezza di pembrolizumab in monoterapia è stata valutata in 4.948 pazienti con melanoma avanzato, melanoma resecato al III Stadio (terapia adiuvante), NSCLC, cHL, carcinoma uroteliale o HNSCC trattati con quattro regimi posologici (2 mg/kg ogni 3 settimane, 200 mg ogni 3 settimane o 10 mg/kg ogni 2 o 3 settimane) in studi clinici. Le frequenze incluse di seguito e nella Tabella 2 per la monoterapia sono basate su tutte le reazioni avverse al farmaco riportate, indipendentemente dalla valutazione della causalità da parte dello sperimentatore. In questa popolazione di pazienti, la mediana del tempo di osservazione è stata di 7,3 mesi (range: da 1 giorno a 31 mesi) e le reazioni avverse più frequenti in seguito alla somministrazione di pembrolizumab sono state stanchezza (34,1 %), eruzione cutanea (22,7 %), nausea (21,7 %), diarrea (21,5 %) e prurito (20,2 %). La maggior parte delle reazioni avverse riferite in monoterapia era di Grado 1 o 2. Le reazioni avverse più gravi sono state reazioni avverse immuno-correlate e reazioni severe correlate all’infusione (vedere paragrafo 4.4).

La sicurezza di pembrolizumab in associazione a pemetrexed e chemioterapia contenente platino è stata valutata in 488 pazienti con NSCLC non squamoso che avevano ricevuto 200 mg, 2 mg/kg o

10 mg/kg di pembrolizumab ogni 3 settimane, in due studi clinici. In questa popolazione di pazienti, le reazioni avverse più frequenti sono state nausea (47 %), anemia (37 %), stanchezza (38 %), neutropenia (22 %), diminuzione dell’appetito (21 %), diarrea (20 %) e vomito (19 %). Le incidenze

di reazioni avverse di Grado 3-5 sono state del 47 % per la terapia di associazione con pembrolizumab e del 37 % per la chemioterapia da sola.

Tabella delle reazioni avverse

Le reazioni avverse osservate negli studi clinici con pembrolizumab in monoterapia o in associazione alla chemioterapia o riportate nell’uso post-marketing di pembrolizumab, sono elencate nella

Tabella 2. Le reazioni avverse che si verificano con pembrolizumab o con la chemioterapia somministrata singolarmente possono verificarsi durante il trattamento in associazione a questi medicinali, anche se tali reazioni non sono state riportate negli studi clinici con la terapia di associazione. Queste reazioni sono presentate in base alla classificazione per sistemi e organi e alla frequenza. Le frequenze sono definite come: molto comune (? 1/10); comune (? 1/100, < 1/10); non comune (? 1/1.000, < 1/100); raro (? 1/10.000, < 1/1.000); molto raro (< 1/10.000) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All’interno di ogni categoria di frequenza, le reazioni avverse sono riportate in ordine decrescente di gravità.

Tabella 2: Reazioni avverse in pazienti trattati con pembrolizumab*

	Monoterapia	Associazione con la chemioterapia
Infezioni ed infestazioni
Comune	infezione polmonare	infezione polmonare
Patologie del sistema emolinfopoietico
Molto comune	anemia	anemia, neutropenia, trombocitopenia
Comune	trombocitopenia, linfopenia	neutropenia febbrile, leucopenia, linfopenia
Non comune	neutropenia, leucopenia, eosinofilia
Raro	porpora trombocitopenica immune, anemia emolitica, aplasia specifica della serie rossa
Disturbi del sistema immunitario
Comune	reazione da infusione^a	reazione da infusione^a
Non comune	sarcoidosi
Non nota	rigetto del trapianto di organo solido
Patologie endocrine
Molto comune	ipotiroidismo^b
Comune	ipertiroidismo	ipotiroidismo, ipertiroidismo
Non comune	ipofisite^c, tiroidite^d, insufficienza surrenale	ipofisite^c, tiroidite, insufficienza surrenale
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Molto comune	diminuzione dell’appetito	diminuzione dell’appetito
Comune	iponatriemia, ipokaliemia, ipocalcemia	ipokaliemia, iponatriemia, ipocalcemia
Non comune	diabete mellito di tipo 1^e	diabete mellito di tipo 1
Disturbi psichiatrici
Comune	insonnia
Non comune		insonnia
Patologie del sistema nervoso
Molto comune	cefalea	disgeusia
Comune	capogiro, neuropatia periferica, letargia, disgeusia	capogiro, cefalea, letargia, neuropatia periferica
Non comune	epilessia

Raro	sindrome di Guillain-Barré^f, sindrome miastenica^g, meningite (asettica), encefalite
Patologie dell’occhio
Comune	occhio secco	occhio secco
Non comune	uveite^h
Raro	sindrome di Vogt-Koyanagi- Harada
Patologie cardiache
Non comune	versamento pericardico, pericardite	versamento pericardico
Raro	miocardite
Patologie vascolari
Comune	ipertensione
Non comune		ipertensione
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Molto comune	dispnea, tosse
Comune	polmoniteⁱ	polmonite, dispnea, tosse
Patologie gastrointestinali
Molto comune	diarrea, dolore addominale^j, nausea, vomito, stipsi	diarrea, nausea, vomito, stipsi
Comune	colite^k, bocca secca	colite^k, dolore addominale^j, bocca secca
Non comune	pancreatite^l	pancreatite^l
Raro	perforazione dell’intestino tenue
Patologie epatobiliari
Comune		epatite^m
Non comune	epatite^m
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Molto comune	eruzione cutaneaⁿ, prurito^o	eruzione cutaneaⁿ, prurito^o
Comune	reazioni cutanee severe^p, eritema, vitiligine^q, cute secca, alopecia, eczema, dermatite acneiforme	reazioni cutanee severe^p, alopecia, dermatite acneiforme, cute secca, eritema
Non comune	cheratosi lichenoide^r, psoriasi, dermatite, papule, cambiamenti del colore dei capelli	dermatite, eczema, cambiamenti del colore dei capelli, cheratosi lichenoide^r, vitiligine^q
Raro	necrolisi epidermica tossica, sindrome di Stevens-Johnson, eritema nodoso
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Molto comune	dolore muscoloscheletrico^s, artralgia
Comune	dolore alle estremità, miosite^t, artrite^u	artralgia, miosite^t, artrite^u, dolore muscoloscheletrico^s, dolore alle estremità
Non comune	tenosinovite^v
Patologie renali e urinarie
Comune		nefrite^w, lesione traumatica renale acuta
Non comune	nefrite^w
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Molto comune	stanchezza, astenia, edema^x, piressia	stanchezza, astenia, edema^x
Comune	malattia simil-influenzale, brividi	piressia
Non comune		brividi, malattia simil-influenzale

Esami diagnostici
Molto comune		alanina aminotransferasi aumentata
Comune	aspartato aminotransferasi aumentata, alanina aminotransferasi aumentata, ipercalcemia, fosfatasi alcalina ematica aumentata, bilirubina ematica aumentata, creatinina ematica aumentata	aspartato aminotransferasi aumentata, creatinina ematica aumentata, fosfatasi alcalina ematica aumentata
Non comune	amilasi aumentata	amilasi aumentata, ipercalcemia

*Le frequenze delle reazioni avverse presentate nella Tabella 2 possono non essere completamente attribuibili a pembrolizumab da solo, ma possono includere il contributo della malattia di base o di altri medicinali usati in un’associazione.

I termini seguenti rappresentano un gruppo di eventi correlati che descrivono una condizione medica anziché un singolo evento.

reazioni da infusione (ipersensibilità al farmaco, reazione anafilattica, reazione anafilattoide, ipersensibilità e sindrome da rilascio di citochine)

ipotiroidismo (mixedema)

ipofisite (ipopituitarismo)

tiroidite (tiroidite autoimmune e disturbo della tiroide)

diabete mellito di tipo 1 (chetoacidosi diabetica)

sindrome di Guillain-Barré (neuropatia assonale e polineuropatia demielinizzante)

sindrome miastenica (miastenia grave, inclusa esacerbazione)

uveite (irite e iridociclite)

polmonite (malattia polmonare interstiziale)

dolore addominale (fastidio addominale, dolore nella parte superiore dell’addome e dolore nella parte inferiore dell’addome)

colite (colite microscopica, enterocolite e colite autoimmune)

pancreatite (pancreatite autoimmune e pancreatite acuta)

epatite (epatite autoimmune e danno epatico da medicinale)

eruzione cutanea (eruzione cutanea eritematosa, eruzione cutanea follicolare, eruzione cutanea generalizzata, eruzione cutanea maculare, eruzione cutanea maculo-papulare, eruzione cutanea papulare, eruzione cutanea pruriginosa, eruzione cutanea vescicolare ed eruzione cutanea nella zona genitale)

prurito (orticaria, orticaria papulare, prurito generalizzato e prurito nella zona genitale)

reazioni cutanee severe (dermatite bollosa, dermatite esfoliativa, eritema multiforme, eruzione cutanea esfoliativa, pemfigo, necrosi cutanea, eruzione cutanea tossica e manifestazioni di Grado ? 3 delle condizioni seguenti: dermatosi neutrofila febbrile acuta, contusione, ulcera da decubito, dermatite psoriasiforme, eruzione da farmaci, itterizia, pemfigoide, prurito, prurito generalizzato, eruzione cutanea, esantema eritematoso, eruzione cutanea generalizzata, eruzione cutanea maculo-papulare, eruzione cutanea pruriginosa, eruzione cutanea pustolosa e lesione cutanea)

vitiligine (depigmentazione cutanea, ipopigmentazione cutanea e ipopigmentazione della palpebra)

cheratosi lichenoide (lichen planus e lichen sclerosus)

dolore muscoloscheletrico (fastidio muscoloscheletrico, dolore alla schiena, rigidità muscoloscheletrica, dolore toracico muscoloscheletrico e torcicollo)

miosite (mialgia, miopatia, polimialgia reumatica e rabdomiolisi)

artrite (gonfiore articolare, poliartrite e versamento articolare)

tenosinovite (tendinite, sinovite e dolore tendineo)

nefrite (nefrite autoimmune, nefrite tubulo interstiziale e insufficienza renale, insufficienza renale acuta o lesione traumatica renale acuta con evidenza di nefrite, sindrome nefrosica)

edema (edema periferico, edema generalizzato, sovraccarico di liquidi, ritenzione di liquidi, edema palpebrale ed edema delle labbra, edema facciale, edema localizzato ed edema periorbitale)

Descrizione di reazioni avverse selezionate

I dati per le seguenti reazioni avverse immuno-correlate sono basati su pazienti che hanno ricevuto pembrolizumab secondo quattro diversi regimi posologici (2 mg/kg ogni 3 settimane, 10 mg/kg ogni 2 o 3 settimane o 200 mg ogni 3 settimane) negli studi clinici (vedere paragrafo 5.1). Le linee guida per la gestione di queste reazioni avverse sono descritte nel paragrafo 4.4.

Reazioni avverse immuno-correlate (vedere paragrafo 4.4)

Polmonite immuno-correlata

La polmonite si è manifestata in 182 (3,7 %) pazienti in terapia con pembrolizumab, con casi di Grado 2, 3, 4 o 5 rispettivamente in 78 (1,6 %), 48 (1,0 %), 9 (0,2 %) e 7 (0,1 %) pazienti. Il tempo mediano di insorgenza della polmonite è stato di 3,7 mesi (range da 2 giorni a 21,3 mesi). La durata mediana è stata di 1,9 mesi (range da 1 giorno a 17,2+ mesi). La polmonite si è verificata più

frequentemente in pazienti con un’anamnesi di precedente radioterapia sul torace (8,1 %) rispetto a pazienti che non hanno ricevuto precedente radioterapia sul torace (3,3 %). La polmonite ha portato all’interruzione di pembrolizumab in 75 pazienti (1,5 %). In 101 pazienti la polmonite si è risolta, in 2 casi con sequele.

Colite immuno-correlata

La colite si è manifestata in 97 (2,0 %) pazienti in terapia con pembrolizumab, con casi di Grado 2,

3 o 4 rispettivamente in 28 (0,6 %), 56 (1,1 %) e 3 (<0,1 %) pazienti. Il tempo mediano di insorgenza della colite è stato di 3,8 mesi (range da 7 giorni a 20,2 mesi). La durata mediana è stata di 1,2 mesi (range da 1 giorno a 8,7+ mesi). La colite ha portato all’interruzione di pembrolizumab in 28 pazienti (0,6 %). In 75 pazienti la colite si è risolta, in 1 caso con sequele.

Epatite immuno-correlata

L’epatite si è manifestata in 39 (0,8 %) pazienti in terapia con pembrolizumab, con casi di Grado 2, 3 o 4 rispettivamente in 7 (0,1 %), 26 (0,5 %) e 4 (<0,1 %) pazienti. Il tempo mediano di insorgenza dell’epatite è stato di 2,8 mesi (range da 8 giorni a 21,4 mesi). La durata mediana è stata di 1,1 mesi

(range da 1 giorno a 20,9+ mesi). L’epatite ha portato all’interruzione di pembrolizumab in 14 pazienti (0,3 %). In 27 pazienti l’epatite si è risolta.

Nefrite immuno-correlata

La nefrite si è manifestata in 17 (0,3 %) pazienti in terapia con pembrolizumab in monoterapia, con casi di Grado 2, 3 o 4 rispettivamente in 3 (0,1 %), 12 (0,2 %) e 1 (< 0,1 %) pazienti. Il tempo mediano di insorgenza della nefrite è stato di 5,1 mesi (range da 12 giorni a 12,8 mesi). La durata mediana è stata di 1,8 mesi (range da 6 giorni a 10,5+ mesi). La nefrite ha portato all’interruzione di pembrolizumab in 7 pazienti (0,1 %). La nefrite si è risolta in 9 pazienti, in 1 caso con sequele. In pazienti con NSCLC non squamoso trattati con pembrolizumab in associazione a pemetrexed e chemioterapia contenente platino (n = 488), l’incidenza di nefrite è stata del 1,4 % (tutti i Gradi),

0,8 % di Grado 3 e 0,4 % di Grado 4.

Endocrinopatie immuno-correlate

L’ipofisite si è manifestata in 32 (0,6 %) pazienti in terapia con pembrolizumab, con casi di Grado 2, 3 o 4 rispettivamente in 13 (0,3 %), 15 (0,3 %) e 1 (< 0,1 %) pazienti. Il tempo mediano di insorgenza dell’ipofisite è stato di 5,3 mesi (range da 1 giorno a 17,7 mesi). La durata mediana è stata di 1,7 mesi (range da 3 giorni a 18,1+ mesi). L’ipofisite ha portato all’interruzione di pembrolizumab in 8 pazienti (0,2 %). In 9 pazienti l’ipofisite si è risolta, in 7 casi con sequele.

L’ipertiroidismo si è manifestato in 197 (4,0 %) pazienti in terapia con pembrolizumab, con casi di Grado 2 o 3 rispettivamente in 52 (1,1 %) e 5 (0,1 %) pazienti. Il tempo mediano di insorgenza dell’ipertiroidismo è stato di 1,4 mesi (range da 1 giorno a 21,9 mesi), e la durata mediana è stata di 1,7 mesi (range da 4 giorni a 15,5+ mesi). L’ipertiroidismo ha portato all’interruzione di pembrolizumab in 3 pazienti (0,1 %). In 152 (77,2 %) pazienti l’ipertiroidismo si è risolto, in 1 caso con sequele.

L’ipotiroidismo si è manifestato in 514 (10,4 %) pazienti in terapia con pembrolizumab, con casi di Grado 2 o 3 rispettivamente in 377 (7,6 %) e 7 (0,1 %) pazienti. Il tempo mediano di insorgenza dell’ipotiroidismo è stato di 3,5 mesi (range da 1 giorno a 18,9 mesi). La durata mediana non è stata raggiunta (range da 2 giorni a 29,9+ mesi). Due pazienti (< 0,1 %) ha interrotto l’assunzione di pembrolizumab a causa dell’ipotiroidismo. In 107 (20,8 %) pazienti l’ipotiroidismo si è risolto, in

9 casi con sequele. In pazienti affetti da cHL (n=241) l’incidenza di ipotiroidismo è stata del 14,1 % (tutti i Gradi), 0,4 % di Grado 3. In pazienti con HNSCC (n = 609) l’incidenza di ipotiroidismo è stata del 15,1 % (tutti i Gradi) con 0,5 % di Grado 3.

Reazioni avverse cutanee immuno-correlate

Reazioni cutanee severe immuno-correlate si sono manifestate in 66 (1,3 %) pazienti in terapia con pembrolizumab, inclusi casi di Grado 2, 3 o 5 rispettivamente in 6 (0,1 %) 48 (1,0 %) e 1 (< 0,1%) pazienti. Il tempo mediano di insorgenza delle reazioni cutanee severe è stato di 3,2 mesi (range da 4 giorni a 19,4 mesi). La durata mediana è stata di 1,6 mesi (range da 1 giorno a 16,1+ mesi). Le

reazioni cutanee severe hanno portato all’interruzione di pembrolizumab in 5 pazienti (0,2 %). In 46 pazienti le reazioni cutanee severe si sono risolte.

Sono stati osservati rari casi di SJS e TEN, alcuni dei quali ad esito fatale (vedere paragrafì 4.2 e 4.4).

Complicazioni di HSCT allogenico nel linfoma di Hodgkin classico

Dei 23 pazienti affetti da cHL sottoposti a HSCT allogenico dopo trattamento con pembrolizumab,

6 pazienti (26%) hanno sviluppato GVHD, che è risultata fatale in 1 caso, e 2 pazienti (9%) in seguito a terapia di condizionamento ad intensità ridotta hanno sviluppato una VOD epatica severa che è risultata fatale in 1 caso. I 23 pazienti sottoposti a HSCT allogenico hanno avuto un follow-up mediano post-trapianto di 5,1 mesi (range: 0-26,2 mesi).

Alterazioni dei valori di laboratorio

Nei pazienti trattati con pembrolizumab in monoterapia, la percentuale di pazienti che ha manifestato una variazione dal basale ad un’alterazione dei valori di laboratorio di Grado 3 o 4 è stata la seguente: 10,8 % per linfociti diminuiti, 7,6 % per sodio diminuito, 6,5 % per emoglobina diminuita, 5,2 % per fosfato diminuito, 5,2 % per glucosio aumentato, 2,9 % per fosfatasi alcalina aumentata, 2,6 % per AST aumentata, 2,3 % per ALT aumentata, 2 % per potassio diminuito, 1,8 % per bilirubina aumentata, 1,6 % per potassio aumentato, 1,5 % per albumina diminuita, 1,5 % per calcio aumentato, 1,4 % per creatinina aumentata, 1,4 % per piastrine diminuite, 1,4 % per neutrofili diminuiti, 1,2 % per calcio diminuito, 0,8 % per magnesio aumentato, 0,6 % per leucociti diminuiti, 0,5 % per glucosio diminuito, 0,2 % per magnesio diminuito e 0,2 % per sodio aumentato.

Immunogenicità

Negli studi clinici su pazienti trattati con pembrolizumab 2 mg/kg ogni tre settimane, 200 mg ogni tre settimane o 10 mg/kg ogni due o tre settimane in monoterapia, 36 (1,8 %) dei 2.034 pazienti valutabili è risultato positivo ai test per la rilevazione di anticorpi anti-pembrolizumab emergenti in seguito al trattamento, di questi, 9 pazienti (0,4 %) avevano anticorpi neutralizzanti nei confronti di pembrolizumab. Non c’è stata alcuna evidenza di un’alterazione del profilo farmacocinetico o di sicurezza con lo sviluppo di anticorpo anti-pembrolizumab o neutralizzante pembrolizumab.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V

Keytruda 25 mg ml: avvertenze per l’uso

Al fine di migliorare la tracciabilità dei medicinali biologici, il nome commerciale e il numero di lotto del prodotto somministrato devono essere chiaramente registrati.

Valutazione dello stato PD-L1

Quando si valuta lo stato PD-L1 del tumore, è importante che sia scelta una metodologia ben validata e affidabile per minimizzare determinazioni falsamente negative o falsamente positive.

Reazioni avverse immuno-correlate

Nei pazienti in terapia con pembrolizumab si sono verificate reazioni avverse immuno-correlate, compresi casi severi e ad esito fatale. La maggior parte delle reazioni avverse immuno-correlate che si sono verificate durante il trattamento con pembrolizumab è stata reversibile ed è stata gestita interrompendo pembrolizumab, somministrando corticosteroidi e/o mettendo in atto terapie di supporto. Le reazioni avverse immuno-correlate si sono verificate anche dopo l’ultima dose di pembrolizumab. Le reazioni avverse immuno-correlate che interessano più di un distretto corporeo possono verificarsi contemporaneamente.

In caso di sospette reazioni avverse immuno-correlate, deve essere eseguita una valutazione adeguata per confermarne l’eziologia o escludere altre cause. In base alla gravità della reazione avversa, deve essere sospeso pembrolizumab e devono essere somministrati corticosteroidi. Una volta ottenuto il miglioramento al Grado ? 1, la graduale riduzione dei corticosteroidi deve essere iniziata e continuata per almeno 1 mese. In base ai dati limitati degli studi clinici nei pazienti le cui reazioni avverse immuno-correlate non potevano essere controllate con l’uso di corticosteroidi, può essere presa in considerazione la somministrazione di altri immunosoppressori sistemici.

La somministrazione di pembrolizumab può essere ripresa entro 12 settimane dopo l’ultima dose di KEYTRUDA se la reazione avversa rimane di Grado ? 1 e il corticosteroide è stato ridotto a una dose equivalente a ? 10 mg di prednisone al giorno.

Pembrolizumab deve essere interrotto definitivamente per qualsiasi reazione avversa

immuno-correlata di Grado 3 che si ripresenta e per qualsiasi tossicità di Grado 4 immuno-correlata, eccetto le endocrinopatie che sono controllate con terapia ormonale sostitutiva (vedere paragrafì 4.2 e 4.8).

Polmonite immuno-correlata

Nei pazienti in terapia con pembrolizumab è stata riportata polmonite (vedere paragrafo 4.8). I pazienti devono essere monitorati per la comparsa di segni e sintomi di polmonite. Le sospette polmoniti devono essere confermate con immagini radiografiche e devono essere escluse altre cause. I corticosteroidi devono essere somministrati in caso di eventi di Grado ? 2 (dose iniziale equivalente a

1-2 mg/kg/die di prednisone seguita da un periodo di riduzione graduale); pembrolizumab deve essere sospeso in caso di polmonite di Grado 2 e interrotto in maniera definitiva in caso di polmonite di Grado 3, di Grado 4 o di polmonite di Grado 2 ricorrente (vedere paragrafo 4.2).

Colite immuno-correlata

Nei pazienti in terapia con pembrolizumab è stata riportata colite (vedere paragrafo 4.8). I pazienti devono essere monitorati per la comparsa di segni e sintomi di colite e devono essere escluse altre cause. I corticosteroidi devono essere somministrati in caso di eventi di Grado ? 2 (dose iniziale equivalente a 1-2 mg/kg/die di prednisone seguita da un periodo di riduzione graduale); pembrolizumab deve essere sospeso in caso di colite di Grado 2 o di Grado 3 e interrotto in maniera definitiva in caso di colite di Grado 4 (vedere paragrafo 4.2). Deve essere preso in considerazione il rischio potenziale di perforazione gastrointestinale.

Epatite immuno-correlata

Nei pazienti in terapia con pembrolizumab è stata riportata epatite (vedere paragrafo 4.8). I pazienti devono essere monitorati per la comparsa di variazioni della funzionalità epatica (all’inizio del trattamento, periodicamente durante il trattamento e come indicato dalla valutazione clinica) e sintomi di epatite, e devono essere escluse altre cause. I corticosteroidi devono essere somministrati (dose iniziale equivalente a 0,5-1 mg/kg/die di prednisone per eventi di Grado 2 e a 1-2 mg/kg/die per eventi di Grado ? 3 seguita da periodo di graduale riduzione) e, in base alla severità dell’aumento dei valori degli enzimi epatici, pembrolizumab deve essere sospeso o interrotto (vedere paragrafo 4.2).

Nefrite immuno-correlata

Nei pazienti in terapia con pembrolizumab è stata riportata nefrite (vedere paragrafo 4.8). I pazienti devono essere monitorati per la comparsa di variazioni della funzionalità renale e devono essere escluse altre cause di disfunzione renale. I corticosteroidi devono essere somministrati in caso di eventi di Grado ? 2 (dose iniziale equivalente a 1-2 mg/kg/die di prednisone seguita da periodo di riduzione graduale) e, in base alla gravità dell’aumento dei valori della creatinina, pembrolizumab deve essere sospeso in caso di nefrite di Grado 2 e interrotto in maniera definitiva in caso di nefrite di Grado 3 o di Grado 4 (vedere paragrafo 4.2).

Endocrinopatie immuno-correlate

Durante il trattamento con pembrolizumab sono state osservate gravi endocrinopatie, inclusi ipofisite, diabete mellito di tipo 1, chetoacidosi diabetica, ipotiroidismo e ipertiroidismo.

In casi di endocrinopatie immuno-correlate può essere necessaria una terapia ormonale sostitutiva a lungo termine.

Nei pazienti in terapia con pembrolizumab è stata riportata ipofisite (vedere paragrafo 4.8). I pazienti devono essere monitorati per la comparsa di segni e sintomi di ipofisite (compresi ipopituitarismo e insufficienza surrenale secondaria) e devono essere escluse altre cause. Una terapia corticosteroidea per trattare l’insufficienza surrenale secondaria e un’altra terapia ormonale sostitutiva devono essere somministrate in base alle indicazioni cliniche, e pembrolizumab deve essere sospeso in caso di ipofisite sintomatica fino al controllo dell’evento con la terapia ormonale sostitutiva. La prosecuzione del trattamento con pembrolizumab può essere presa in considerazione, dopo un periodo di riduzione

graduale dei corticosteroidi, se necessario (vedere paragrafo 4.2). La funzionalità ipofisaria e i livelli ormonali devono essere monitorati per assicurare un’appropriata terapia ormonale sostitutiva.

Nei pazienti in terapia con pembrolizumab è stato riportato diabete mellito di tipo 1, compresa la chetoacidosi diabetica (vedere paragrafo 4.8). I pazienti devono essere monitorati per la comparsa di iperglicemia o altri segni e sintomi di diabete. Deve essere somministrata insulina per il diabete di tipo 1 e pembrolizumab deve essere sospeso in casi di iperglicemia di Grado 3 fino al raggiungimento del controllo metabolico (vedere paragrafo 4.2).

Nei pazienti in terapia con pembrolizumab sono stati riportati disturbi della tiroide, compresi ipotiroidismo, ipertiroidismo e tiroidite, che possono verificarsi in qualsiasi momento nel corso del trattamento. L’ipotiroidismo e più frequentemente riportato in pazienti con HNSCC precedentemente trattati con radioterapia. I pazienti devono essere monitorati per la comparsa di alterazioni della funzionalità tiroidea (all’inizio del trattamento, periodicamente durante il trattamento e se indicato in base alle valutazioni cliniche) e di segni e sintomi clinici di disturbi tiroidei. L’ipotiroidismo può essere gestito con la terapia sostitutiva senza interrompere il trattamento e senza corticosteroidi.

L’ipertiroidismo può essere gestito in modo sintomatico. Il trattamento con pembrolizumab deve essere sospeso per ipertiroidismo di Grado ? 3 fino al recupero al Grado ? 1. Per i pazienti con ipertiroidismo di Grado 3 o di Grado 4 che è migliorato fino al Grado 2 o inferiore, è possibile prendere in considerazione la continuazione del trattamento con pembrolizumab, dopo graduale riduzione dei corticosteroidi, se necessario (vedere paragrafì 4.2 e 4.8). La funzionalità tiroidea e i livelli ormonali devono essere monitorati per assicurare un’appropriata terapia ormonale sostitutiva.

Reazioni avverse cutanee immuno-correlate

Nei pazienti in terapia con pembrolizumab sono state riportate reazioni cutanee severe immuno- correlate (vedere paragrafo 4.8). I pazienti devono essere monitorati in caso di sospette reazioni cutanee severe e devono essere escluse altre cause. In base alla severità della reazione avversa, pembrolizumab deve essere sospeso o interrotto in maniera definitiva e devono essere somministrati corticosteroidi (vedere paragrafo 4.2).

Nei pazienti in terapia con pembrolizumab sono stati riportati casi di sindrome di Stevens-Johnson (SJS) e necrolisi epidermica tossica (TEN) (vedere paragrafo 4.8). In caso di segni o sintomi di SJS o TEN, pembrolizumab deve essere sospeso e il paziente deve essere inviato ad una unità specializzata per la valutazione ed il trattamento. Se la SJS o la TEN è confermata, pembrolizumab deve essere interrotto in maniera definitiva (vedere paragrafo 4.2).

Deve essere usata cautela nel prendere in considerazione l’utilizzo di pembrolizumab in un paziente che abbia in precedenza riportato una reazione avversa cutanea severa o potenzialmente pericolosa per la vita durante un precedente trattamento con altri agenti antitumorali immunostimolanti.

Altre reazioni avverse immuno-correlate

Le seguenti ulteriori reazioni avverse immuno-correlate clinicamente significative sono state riportate negli studi clinici o nell’esperienza post-marketing: uveite, artrite, miosite, miocardite, pancreatite, sindrome di Guillain-Barré, sindrome miastenica, anemia emolitica, sarcoidosi ed encefalite (vedere paragrafì 4.2 e 4.8).

In base alla severità della reazione avversa, la terapia con pembrolizumab deve essere sospesa e devono essere somministrati corticosteroidi.

Pembrolizumab deve essere interrotto definitivamente per qualsiasi reazione avversa immuno-correlata di Grado 3 che si ripresenta e per qualsiasi reazione avversa di Grado 4 immuno-correlata (vedere paragrafì 4.2 e 4.8).

Nella fase post-marketing, è stato segnalato il rigetto del trapianto di organo solido nei pazienti trattati con inibitori di PD-1. Il trattamento con pembrolizumab può aumentare il rischio di rigetto nei riceventi di trapianto di organo solido. In questi pazienti occorre considerare il beneficio del trattamento con pembrolizumab rispetto al rischio di un possibile rigetto dell’organo.

Complicazioni del Trapianto allogenico di Cellule Staminali Emopoietiche (HSCT)

HSCT allogenico dopo il trattamento con pembrolizumab

Casi di malattia del trapianto contro l’ospite (GVHD) e malattia veno-occlusiva epatica (VOD) sono stati osservati in pazienti con linfoma di Hodgkin classico sottoposti ad HSCT allogenico dopo una precedente esposizione a pembrolizumab. In attesa di ulteriori dati, è necessario valutare con attenzione, caso per caso, i potenziali benefici dell’HSCT e il possibile aumento del rischio di complicazioni correlate al trapianto (vedere paragrafo 4.8).

HSCT allogenico prima del trattamento con pembrolizumab

In pazienti con anamnesi di HSCT allogenico, è stata riportata GVHD acuta, inclusa GVHD con esito fatale, dopo il trattamento con pembrolizumab. I pazienti che hanno riportato GVHD dopo la procedura di trapianto potrebbero avere un rischio aumentato di GVHD dopo il trattamento con pembrolizumab. Considerare il beneficio del trattamento con pembrolizumab rispetto al rischio di possibile GVHD in pazienti con anamnesi di HSCT allogenico.

Reazioni correlate all’infusione

Nei pazienti in terapia con pembrolizumab sono state riportate reazioni severe correlate all’infusione, comprese ipersensibilità e anafilassi (vedere paragrafo 4.8). In caso di reazioni severe correlate all’infusione, l’infusione deve essere arrestata e pembrolizumab deve essere interrotto in modo definitivo (vedere paragrafo 4.2). I pazienti con reazione lieve o moderata all’infusione possono continuare a ricevere pembrolizumab sotto stretta sorveglianza; una premedicazione con antipiretico e antistaminico può essere presa in considerazione.

Precauzioni specifiche per la malattia

Utilizzo di pembrolizumab in pazienti con carcinoma uroteliale che hanno ricevuto una precedente chemioterapia contenente platino

I medici devono considerare l’insorgenza tardiva dell’effetto di pembrolizumab prima dell’inizio del trattamento in pazienti con caratteristiche prognostiche sfavorevoli e/o con malattia aggressiva. Nel carcinoma uroteliale, è stato osservato un numero più elevato di decessi entro 2 mesi rispetto alla chemioterapia (vedere paragrafo 5.1). I fattori associati ai decessi prematuri sono stati progressione veloce della malattia dopo precedente terapia con platino e la presenza di metastasi epatiche.

Utilizzo di pembrolizumab in pazienti con carcinoma uroteliale che sono considerati ineleggibili alla chemioterapia contenente cisplatino e il cui tumore esprime PD-L1 con CPS ? 10

Le caratteristiche basali e prognostiche della malattia della popolazione dello studio KEYNOTE-052 hanno incluso una percentuale di pazienti eleggibili ad una combinazione a base di carboplatino, per i quali il beneficio è in corso di valutazione in uno studio comparativo, e pazienti eleggibili alla monochemioterapia, per i quali non sono disponibili dati randomizzati. Inoltre, non sono disponibili dati di sicurezza ed efficacia in pazienti più fragili (ad es., Performance Status ECOG pari a 3) considerati non eleggibili alla chemioterapia. In assenza di tali dati, pembrolizumab deve essere usato con cautela in questa popolazione e dopo un’attenta valutazione del potenziale rischio/beneficio su base individuale.

Utilizzo di pembrolizumab in associazione alla chemioterapia per il trattamento di prima linea di pazienti con NSCLC

In generale, la frequenza delle reazioni avverse con la terapia di associazione con pembrolizumab è risultata più elevata rispetto alla monoterapia con pembrolizumab o alla chemioterapia da sola, rispecchiando il contributo di ognuno di questi componenti (vedere paragrafì 4.2 e 4.8). Non è disponibile un confronto diretto sul profilo di sicurezza di pembrolizumab quando utilizzato in

associazione a pemetrexed e chemioterapia contenente platino rispetto alla monoterapia con pembrolizumab.

I dati di efficacia e sicurezza nei pazienti di età ? 75 anni sono limitati. Nei pazienti di età ? 75 anni, la terapia di associazione con pembrolizumab deve essere utilizzata con cautela dopo un’attenta valutazione del potenziale rapporto beneficio/rischio su base individuale (vedere paragrafo 5.1).

Utilizzo di pembrolizumab nel trattamento adiuvante di pazienti con melanoma

È stata osservata una tendenza ad una frequenza maggiore di reazioni avverse severe e gravi nei pazienti di età ? 75 anni. I dati di sicurezza di pembrolizumab nei pazienti di età ? 75 anni nel contesto di trattamento adiuvante del melanoma sono limitati.

Pazienti esclusi dagli studi clinici

I pazienti con le seguenti condizioni sono stati esclusi dagli studi clinici: metastasi al SNC attive, Performance Status ECOG ? 2 (ad eccezione del carcinoma uroteliale); infezione da HIV, epatite B o epatite C; malattia autoimmune sistemica attiva; malattia interstiziale polmonare; precedente polmonite che richiede terapia corticosteroidea sistemica; anamnesi di severa ipersensibilità ad un altro anticorpo monoclonale; pazienti che ricevono terapia immunosoppressiva e anamnesi di reazioni avverse immuno-correlate di grado severo causate dal trattamento con ipilimumab, definite come qualsiasi tossicità di Grado 4 o tossicità di Grado 3 che necessita di un trattamento con corticosteroidi (equivalente a > 10 mg/die di prednisone) per un periodo superiore alle 12 settimane. I pazienti con infezioni attive sono stati esclusi dagli studi clinici ed è stato richiesto che l’infezione fosse trattata prima della somministrazione di pembrolizumab. Pazienti con infezioni attive che insorgevano nel corso del trattamento con pembrolizumab sono stati trattati con un’adeguata terapia medica. I pazienti con anomalie al basale clinicamente significative a livello renale (creatinina > 1,5 x LSN) o epatico (bilirubina > 1,5 x LSN, ALT, AST > 2,5 x LSN in assenza di metastasi epatiche) sono stati esclusi dagli studi clinici, pertanto le informazioni nei pazienti con severa compromissione renale e da moderata a severa compromissione epatica sono limitate.

Per i soggetti affetti da linfoma di Hodgkin classico recidivato o refrattario, i dati clinici sull’utilizzo di pembrolizumab in pazienti non eleggibili ad ASCT per motivi diversi dal fallimento della chemioterapia di salvataggio sono limitati (vedere paragrafo 5.1).

Dopo un’attenta valutazione del potenziale aumento del rischio, in questi pazienti pembrolizumab può essere usato con un’appropriata gestione medica.

Scheda di Allerta per il Paziente

Tutti i medici prescrittori di KEYTRUDA devono conoscere le Informazioni per il Medico e le Linee guida per la gestione. Il medico prescrittore deve valutare insieme al paziente i rischi della terapia con KEYTRUDA. Ad ogni prescrizione sarà fornita al paziente la Scheda di Allerta per il Paziente.

Ricordiamo che anche i cittadini possono segnalare gli effetti collaterali dei farmaci.

In questa pagina si trovano le istruzioni per la segnalazione:

https://www.torrinomedica.it/burocrazia-sanitaria/reazioni-avverse-da-farmaci/

Questo invece è il modulo da compilare e da inviare al responsabile della farmacovigilanza della propria regione:

https://www.torrinomedica.it/wp-content/uploads/2019/11/scheda_aifa_cittadino_16.07.2012.pdf

Ed infine ecco l’elenco dei responsabili della farmacovigilanza con gli indirizzi email a cui inviare il modulo compilato:

https://www.torrinomedica.it/burocrazia-sanitaria/responsabili-farmacovigilanza/

Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco