Lojuxta: effetti collaterali e controindicazioni
Lojuxta 30 mg (Lomitapide Mesilato) è un farmaco spesso utilizzato per le seguenti malattie:
Lojuxta è indicato come adiuvante di una dieta a basso tenore di grassi e di altri medicinali ipolipemizzanti con o senza aferesi delle lipoproteine a bassa densità (LDL) in pazienti adulti affetti da ipercolesterolemia familiare omozigote (HoFH).
Quando possibile, deve essere ottenuta una conferma genetica di HoFH. È necessario escludere altre forme di iperlipoproteinemia e cause secondarie di ipercolesterolemia (ad es. sindrome nefrosica, ipotiroidismo).
Come tutti i farmaci, però, anche Lojuxta 30 mg ha effetti collaterali (chiamati anche “effetti indesiderati”), reazioni avverse e controindicazioni che, se spesso sono poco rilevanti dal punto di vista clinico (piccoli disturbi sopportabili), talvolta possono essere assai gravi ed imprevedibili.
Diventa quindi importantissimo, prima di iniziare la terapia con Lojuxta 30 mg, conoscerne le controindicazioni, le speciali avvertenze per l’uso e gli effetti collaterali, in modo da poterli segnalare, alla prima comparsa, al medico curante o direttamente all’ Agenzia Italiana per il FArmaco (A.I.FA.).
Lojuxta 30 mg: controindicazioni
Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.
Pazienti con compromissione epatica moderata o grave e pazienti con test di funzionalità epatica anormali e persistenti non spiegati.
Pazienti con malattia intestinale significativa o cronica nota, come malattia intestinale infiammatoria o malassorbimento.
Somministrazione concomitante di >40 mg di simvastatina (vedere paragrafo 4.5).
Gravidanza (vedere paragrafo 4.6).
Lojuxta 30 mg: effetti collaterali
Riassunto del profilo di sicurezza
Le reazioni avverse più gravi verificatesi durante il trattamento sono state anomalie delle aminotransferasi epatiche (vedere paragrafo 4.4).
Le reazioni avverse più comuni sono state effetti gastrointestinali. Reazioni avverse gastrointestinali sono state riferite da 27 (93%) pazienti su 29 nello studio clinico di fase III. Diarrea si è verificata nel 79% dei pazienti, nausea nel 65%, dispepsia nel 38% e vomito nel 34%. Altre reazioni riferite da almeno il 20% dei pazienti includono dolore addominale, disagio addominale, distensione addominale, stipsi e flatulenza. Le reazioni avverse gastrointestinali si sono verificate più frequentemente durante la fase di aumento graduale della dose e si sono ridotte quando i pazienti si sono stabilizzati con la dose massima tollerata di lomitapide.
Reazioni avverse gastrointestinali di grave intensità sono state riferite da 6 (21%) pazienti su 29 nello studio clinico di fase III, tra le quali le più comuni sono state diarrea (4 pazienti, 14%), vomito (3 pazienti, 10%) e dolore, distensione e/o disagio addominale (2 pazienti, 7%). Le reazioni gastrointestinali hanno contribuito all’interruzione anticipata dallo studio per 4 (14%) pazienti.
Le reazioni avverse di grave intensità più comunemente riferite sono state diarrea (4 soggetti, 14%), vomito (3 pazienti, 10%), distensione addominale e aumento dell’ALT (2 soggetti ciascuna, 7%).
Tabella delle reazioni avverse
La frequenza delle reazioni avverse è definita come: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1.000, < 1/100), raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000), molto raro (< 1/10.000) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).
Tabella 3: Frequenza delle reazioni avverse nei pazienti affetti da HoFH
| Classificazione per sistemi e organi | Frequenza | Reazione avversa |
|---|---|---|
| Infezioni ed infestazioni | Comune | Gastroenterite |
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione | Molto comune | Diminuzione dell’appetito |
| Patologie del sistema nervoso | Comune | Capogiri, cefalea, emicrania |
| Patologie gastrointestinali | Molto comune | Diarrea, nausea, vomito, disagio addominale, dispepsia, dolore addominale, dolore all’addome superiore, flatulenza, distensione addominale, stipsi |
| Comune | Gastrite, tenesmo rettale, aerofagia, urgenza alla defecazione, eruttazione, movimenti intestinali frequenti, dilatazione gastrica, disturbo gastrico, reflusso gastroesofageo, emorragia emorroidale, rigurgito | |
| Patologie epatobiliari | Comune | Steatosi epatica, epatotossicità, epatomegalia |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | Comune | Ecchimosi, papule, rash eritematoso, xantoma |
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione | Comune | Stanchezza |
| Esami diagnostici | Molto comune | Aumento dell’alanina aminotransferasi, aumento dell’aspartato aminotransferasi, riduzione del peso, |
| Comune | Aumento del rapporto internazionale normalizzato, aumento della fosfatasi alcalina nel sangue, riduzione del potassio nel sangue, riduzione del carotene, rapporto internazionale normalizzato anormale,test di funzionalità epatica anormale, allungamento del tempo di protrombina, aumento delle transaminasi, riduzione della vitamina E, riduzione della vitamina K |
La Tabella 4 elenca tutte le reazioni avverse per i soggetti che hanno ricevuto lomitapide in monoterapia (n=291) in studi di fase II su soggetti con colesterolo LDL elevato (n=462).
Tabella 4: Frequenza delle reazioni avverse in pazienti con colesterolo LDL elevato
| Classificazione per sistemi e organi | Frequenza | Reazione avversa |
|---|---|---|
| Infezioni ed infestazioni | Non comune | Gastroenterite, infezione gastrointestinale, influenza, nasofaringite, sinusite |
| Patologie del sistema emolinfopoietico | Non comune | Anemia |
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione | Comune | Diminuzione dell’appetito |
| Non comune | Disidratazione, aumento dell’appetito | |
| Patologie del sistema nervoso | Non comune | Parestesia, sonnolenza |
| Patologie dell’occhio | Non comune | Gonfiore agli occhi |
| Patologie dell’orecchio e del labirinto | Non comune | Vertigine |
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | Non comune | Lesione faringea, gocciolamento retronasale |
| Patologie gastrointestinali | Molto comune | Diarrea, nausea, flatulenza |
| Comune | Dolore all’addome superiore, distensione addominale, dolore addominale, vomito, disagio addominale, dispepsia, eruttazione, dolore all’addome inferiore, movimenti intestinali frequenti | |
| Non comune | Secchezza delle fauci, feci dure, reflusso gastroesofageo, sensibilità addominale, disagio epigastrico, dilatazione gastrica, ematemesi, emorragia gastrointestinale inferiore, esofagite da reflusso | |
| Patologie epatobiliari | Non comune | Epatomegalia |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | Non comune | Vesciche, pelle secca, iperidrosi |
| Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo | Comune | Spasmi muscolari |
| Non comune | Artralgia, mialgia, dolore alle estremità, gonfiore alle articolazioni, contrazioni muscolari | |
| Patologie renali e urinarie | Non comune | Ematuria |
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione | Comune | Stanchezza, astenia |
| Non comune | Dolore toracico, brividi, sazietà precoce, disturbi dell’andatura, malessere, piressia | |
| Esami diagnostici | Comune | Aumento dell’alanina aminotransferasi, aumento dell’aspartato aminotransferasi, aumento degli enzimi epatici, test di funzionalità epatica anormale, riduzione della conta dei neutrofili, riduzione della conta dei leucociti |
| Non comune | Riduzione del peso, aumento della bilirubina nel sangue, aumento della gamma- glutamiltransferasi, aumento della percentuale di neutrofili, proteine nelle urine, allungamento del tempo di protrombina, test di funzionalità polmonare anormale, aumento della conta dei leucociti |
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’Allegato V.
Lojuxta 30 mg: avvertenze per l’uso
Anomalie degli enzimi epatici e monitoraggio epatico
Lomitapide può causare aumenti dell’alanina aminotransferasi [ALT] e dell’aspartato aminotransferasi [AST] e steatosi epatica. Non è noto in quale misura la steatosi epatica associata a lomitapide promuova l’aumento delle aminotransferasi. Sebbene non siano stati segnalati casi di disfunzione epatica (aumento delle aminotransferasi con aumento della bilirubina o del rapporto internazionale normalizzato [INR]) o di insufficienza epatica, vi sono timori che lomitapide possa indurre steatoepatite, che può progredire dopo alcuni anni in cirrosi. È improbabile che gli studi clinici a supporto della sicurezza e dell’efficacia di lomitapide in pazienti affetti da HoFH abbiano rilevato questo esito avverso a causa della loro dimensione e durata.
Aumenti delle aminotransferasi (ALT e/o AST) sono associati a lomitapide (vedere paragrafo 5.1). Non vi sono stati significativi aumenti concomitanti o successivi della bilirubina sierica, dell’INR o della fosfatasi alcalina. Le variazioni degli enzimi epatici si verificano più frequentemente durante la fase di aumento della dose ma possono verificarsi in qualsiasi momento nel corso della terapia.
Monitoraggio dei test di funzione epatica
Prima di iniziare il trattamento con Lojuxta si devono misurare ALT, AST, fosfatasi alcalina, bilirubina totale, gamma-glutamil transferasi (gamma-GT) e albumina sierica. Il medicinale è controindicato nei pazienti con compromissione epatica moderata o grave e nei pazienti con test di funzionalità epatica anormali e persistenti non spiegati. Se i test relativi al fegato sono anormali al basale, si deve iniziare il trattamento con il medicinale dopo esami diagnostici appropriati da parte di uno specialista epatologo e dopo spiegazione e risoluzione delle anomalie basali.
Durante il primo anno, si devono eseguire test relativi al fegato (ALT e AST, almeno) prima di ciascun aumento della dose o una volta al mese, secondo cosa si verifica prima. Dopo il primo anno, si devono eseguire questi test almeno ogni 3 mesi e prima di ogni aumento della dose. Ridurre la dose di Lojuxta se si osservano aumenti delle aminotransferasi e interrompere il trattamento in caso di aumenti persistenti o clinicamente significativi (vedere la Tabella 1 per raccomandazioni specifiche).
Modifiche della dose in base all’aumento delle aminotransferasi epatiche
La Tabella 1 riassume le raccomandazioni relative all’adattamento posologico e al monitoraggio dei pazienti che sviluppano un aumento delle aminotransferasi durante la terapia con Lojuxta.
Tabella 1: Adattamento posologico e monitoraggio dei pazienti che presentano un aumento delle aminotransferasi
| ALT o AST | Raccomandazioni sul trattamento e il monitoraggio* |
|---|---|
| ≥3x e <5x il limite superiore normale (ULN) | • Confermare l’aumento ripetendo la misurazione entro una settimana. |
| • Se l’aumento è confermato, ridurre la dose ed eseguire test aggiuntivi relativi al fegato se non sono già stati condotti (come fosfatasi alcalina, bilirubina totale e INR). | |
| • Ripetere i test una volta alla settimana e interrompere la somministrazione se vi sono segni di funzionalità epatica anormale (aumento della bilirubina o dell’INR), se i livelli di aminotransferasi aumentano al di sopra di 5x ULN o se i livelli di aminotransferasi non scendono al di sotto di 3x ULB entro approssimativamente 4 settimane. Inviare a un epatologo per ulteriori esami diagnostici i pazienti con aumenti persistenti delle aminotransferasi 3x ULN. | |
| • Se viene ripresa l’assunzione di Lojuxta dopo che i livelli di aminotransferasi sono scesi a 3x ULN, si consideri di ridurre la dose e di monitorare più frequentemente i test relativi al fegato. | |
| ≥5x ULN | • Ridurre la dose ed eseguire test aggiuntivi relativi al fegato se non sono già stati condotti (come fosfatasi alcalina, bilirubina totale e INR). Se i livelli di aminotransferasi non scendono al di sotto di 3x ULN entro approssimativamente 4 settimane, inviare il paziente e a un epatologo per ulteriori esami diagnostici. |
| • Se viene ripresa l’assunzione di Lojuxta dopo che i livelli di aminotransferasi sono scesi a 3x ULN, ridurre la dose e monitorare più frequentemente i test relativi al fegato. |
*Raccomandazioni basate su un ULN di approssimativamente 30-40 unità internazionali/L.
Se l’aumento delle aminotransferasi è accompagnato da sintomi clinici di danno epatico (come nausea, vomito, dolore addominale, febbre, ittero, letargia, sintomi simil-influenzali), aumenti della bilirubina ≥2x ULN o malattia epatica attiva, interrompere il trattamento con Lojuxta e inviare il paziente a un epatologo per ulteriori esami diagnostici.
La reintroduzione del trattamento può essere presa in considerazione se si ritiene che i benefici superino i rischi associati alla potenziale malattia epatica.
Steatosi epatica e rischio di malattia epatica progressiva
Coerentemente al meccanismo d’azione di lomitapide, la maggior parte dei pazienti trattati presenta aumenti del contenuto epatico di grassi. In uno studio in aperto di fase III, 18 pazienti su 23 affetti da HoFH hanno sviluppato steatosi epatica (grasso epatico >5,56%) misurata mediante spettroscopia con risonanza magnetica nucleare (MRS) (vedere paragrafo 5.1). L’aumento mediano assoluto del grasso epatico è stato del 6% sia dopo 26 sia dopo 78 settimane di trattamento, rispetto all’1% al basale, misurato mediante MRS. La steatosi epatica è un fattore di rischio della malattia epatica progressiva che include steatoepatite e cirrosi. Le conseguenze a lungo termine della steatosi epatica associata al trattamento con Lojuxta sono sconosciute. I dati clinici suggeriscono che l’accumulo epatico di grassi sia reversibile dopo interruzione del trattamento con Lojuxta ma non è noto se restino sequele istologiche, specialmente dopo l’uso a lungo termine.
Monitoraggio per la malattia epatica progressiva
Uno screening regolare della steatoepatite/fibrosi deve essere effettuato al basale e su base annuale mediante le seguenti valutazioni con diagnostica per immagini e biomarcatori:
• Diagnostica per immagini dell’elasticità tissutale, ad es. Fibroscan, ARFI (acoustic radiation force impulse) o elastografia a risonanza magnetica (RM)
• Gamma-GT e albumina sierica per rilevare possibili lesioni epatiche
• Almeno un marcatore per ciascuna delle seguenti categorie:
• proteina C reattiva ad alta sensibilità (hs-CRP), velocità di sedimentazione degli eritrociti (VES), frammento di CK-18, NashTest (infiammazione epatica)
• test ELF (Enhanced Liver Fibrosis), fibrometro, rapporto AST/ALT, punteggio Fib-4, Fibrotest (fibrosi epatica)
Per l’esecuzione di questi test e la loro interpretazione è necessaria la collaborazione tra il medico e lo specialista epatologo. Per i pazienti che presentano risultati che suggeriscono la presenza di steatoepatite o fibrosi deve essere presa in considerazione l’esecuzione di una biopsia epatica.
Se un paziente presenta una steatoepatite o una fibrosi comprovata da biopsia, il rapporto rischi-benefici deve essere rivalutato e, se necessario, il trattamento deve essere interrotto.
Uso concomitante di inibitori della HMG-CoA reduttasi ("statine")
Lomitapide aumenta le concentrazioni plasmatiche delle statine. I pazienti che ricevono Lojuxta come terapia aggiuntiva a una statina devono essere monitorati per eventuali eventi indesiderati associati all’uso di dosi elevate di statine. Le statine causano occasionalmente miopatia. In rari casi, la miopatia può assumere la forma di rabdomiolisi con o senza insufficienza renale acuta secondaria a mioglobinuria, e provocare la morte. Tutti i pazienti che assumono Lojuxta oltre a una statina devono essere avvisati dei possibili maggiori rischi di miopatia e motivati a segnalare immediatamente eventuali dolori, sensibilità o debolezze muscolari inspiegate. Dosi di simvastatina >40 mg non devono essere usate insieme a Lojuxta (vedere paragrafo 4.3).
Succo di pompelmo
Il succo di pompelmo deve essere eliminato dalla dieta quando i pazienti sono trattati con Lojuxta.
Rischio di anticoagulazione sovraterapeutica o sottoterapeutica con anticoagulanti a base di cumarina
Lomitapide aumenta le concentrazioni plasmatiche di warfarin. Aumenti della dose di Lojuxta possono causare un’anticoagulazione sovraterapeutica e riduzioni della dose possono causare un’anticoagulazione sottoterapeutica. La difficoltà di controllare l’INR ha contribuito all’interruzione precoce dello studio di fase III per uno dei cinque pazienti che assumevano in concomitanza warfarin. I pazienti che assumono warfarin devono essere sottoposti a un monitoraggio regolare dell’INR, specialmente dopo eventuali variazioni del dosaggio di Lojuxta. La dose di warfarin deve essere aggiustata se indicato clinicamente.
Assunzione di alcol
L’alcol può aumentare i livelli di grasso epatico e indurre o esacerbare danni epatici. Nello studio di fase III, 3 pazienti su 4 con aumenti dell’ALT >5x ULN hanno riferito un consumo di alcol superiore ai limiti raccomandati nel protocollo. L’assunzione di alcol durante il trattamento con Lojuxta non è raccomandata.
Agenti epatotossici
Si deve prestare attenzione quando Lojuxta è usato insieme ad altri medicinali noti per avere un potenziale effetto epatotossico, come isotretinoina, amiodarone, paracetamolo (>4 g/giorno per ≥3 giorni/settimana), metotrexate, tetracicline e tamoxifene. L’effetto della somministrazione concomitante di Lojuxta con altri medicinali epatotossici è sconosciuto. Può essere giustificato un monitoraggio più frequente dei test relativi al fegato.
Ridotto assorbimento di vitamine liposolubili e acidi grassi sierici
Poiché il suo meccanismo d’azione si esplica nell’intestino tenue, lomitapide può ridurre l’assorbimento di sostanze nutritive liposolubili. Nello studio di fase III, ai pazienti sono stati forniti integratori alimentari di vitamina E, acido linoleico, ALA, EPA e DHA. In questo studio, i livelli mediani nel siero di vitamina E, ALA, acido linoleico, EPA, DHA e acido arachidonico si sono ridotti dal basale alla settimana 26 ma sono rimasti al di sopra del limite inferiore dell’intervallo di riferimento. Non sono state osservate conseguenze cliniche avverse di queste riduzioni in caso di trattamento con lopidamide di una durata fino a 78 settimane. I pazienti trattati con Lojuxta devono assumere integratori alimentari che contengano 400 unità internazionali di vitamina E e approssimativamente 200 mg di acido linoleico, 210 mg di ALA, 110 mg di EPA e 80 mg di DHA.
Misure contraccettive nelle donne in età fertile
Alle pazienti deve essere consigliato di contattare immediatamente il proprio medico e di interrompere l’assunzione di Lojuxta in caso di gravidanza (vedere paragrafo 4.6).
Lattosio
Lojuxta contiene lattosio e non deve quindi essere somministrato a pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit di Lapp-lattasi o da malassorbimento di glucosio-galattosio.
Ricordiamo che anche i cittadini possono segnalare gli effetti collaterali dei farmaci.
In questa pagina si trovano le istruzioni per la segnalazione:
https://www.torrinomedica.it/burocrazia-sanitaria/reazioni-avverse-da-farmaci/
Questo invece è il modulo da compilare e da inviare al responsabile della farmacovigilanza della propria regione:
https://www.torrinomedica.it/wp-content/uploads/2019/11/scheda_aifa_cittadino_16.07.2012.pdf
Ed infine ecco l’elenco dei responsabili della farmacovigilanza con gli indirizzi email a cui inviare il modulo compilato:
https://www.torrinomedica.it/burocrazia-sanitaria/responsabili-farmacovigilanza/
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco