Qtrilmet: effetti collaterali e controindicazioni
Qtrilmet (Metformin, Saxagliptin And Dapagliflozin) è un farmaco spesso utilizzato per le seguenti malattie:
Qtrilmet è indicato negli adulti di età pari o superiore a 18 anni con diabete mellito di tipo 2:
per migliorare il controllo glicemico quando la metformina con o senza sulfanilurea (SU) e sia con saxagliptin o con dapagliflozin non forniscono un controllo adeguato della glicemia.
quando già in trattamento con metformina, saxagliptin e dapagliflozin.
Come tutti i farmaci, però, anche Qtrilmet ha effetti collaterali (chiamati anche “effetti indesiderati”), reazioni avverse e controindicazioni che, se spesso sono poco rilevanti dal punto di vista clinico (piccoli disturbi sopportabili), talvolta possono essere assai gravi ed imprevedibili.
Diventa quindi importantissimo, prima di iniziare la terapia con Qtrilmet, conoscerne le controindicazioni, le speciali avvertenze per l’uso e gli effetti collaterali, in modo da poterli segnalare, alla prima comparsa, al medico curante o direttamente all’ Agenzia Italiana per il FArmaco (A.I.FA.).
Qtrilmet: controindicazioni
Qtrilmet è controindicato in pazienti con:
ipersensibilità ai principi attivi o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1, anamnesi di gravi reazioni da ipersensibilità, tra cui reazione anafilattica, shock anafilattico e angioedema, a qualsiasi inibitore della dipeptidil peptidasi-4 (DPP-4) o a qualsiasi inibitore del cotrasportatore sodio-glucosio di tipo 2 (SGLT2) (vedere paragrafì 4.4, 4.8 e 6.1);
qualsiasi tipo di acidosi metabolica acuta (come acidosi lattica, chetoacidosi diabetica) (vedere paragrafì 4.4 e 4.8)
pre-coma diabetico (vedere paragrafo 4.4);
grave compromissione renale (GFR <30 ml/min) (vedere paragrafì 4.2, 4.4 e 5.2);
condizioni acute potenzialmente in grado di alterare la funzione renale come:
disidratazione,
infezione grave,
shock;
patologie acute o croniche che possono causare ipossia tissutale, come:
insufficienza cardiaca o respiratoria,
infarto miocardico recente,
shock;
compromissione epatica (vedere paragrafì 4.2 e 5.2);
intossicazione acuta da alcol, alcolismo (vedere paragrafo 4.5).
Qtrilmet: effetti collaterali
Riassunto del profilo di sicurezza
Le reazioni avverse riportate più di frequente associate a Qtrilmet sono infezioni delle vie respiratorie superiori (molto comune), ipoglicemia quando è associata a SU (molto comune), sintomi gastrointestinali (molto comune) e infezioni delle vie urinarie (comune). La chetoacidosi diabetica può verificarsi raramente e l’acidosi lattica può verificarsi molto raramente (vedere paragrafo 4.4).
Il profilo di sicurezza associato all’uso combinato di metformina, saxagliptin e dapagliflozin è paragonabile alle reazioni avverse identificate per i rispettivi monocomponenti.
Tabella delle reazioni avverse
Il profilo di sicurezza si basa sull’analisi dei dati aggregati di tre studi clinici di fase 3 controllati con placebo condotti per un massimo di 52 settimane su 1.169 pazienti, dei quali 492 hanno ricevuto una combinazione di saxagliptin 5 mg, dapagliflozin 10 mg, più metformina (vedere paragrafo 5.1).
Ulteriori dati di sicurezza includono studi clinici, studi di sicurezza post-autorizzazione ed esperienza post-marketing con i monocomponenti. Le reazioni avverse associate a Qtrilmet sono presentate nella Tabella 1. Le reazioni avverse sono elencate secondo la classificazione per sistemi e organi (SOC) e per frequenza. Le categorie di frequenza sono state definite in base a: molto comune (?1/10), comune
(?1/100, <1/10), non comune (?1/1.000, <1/100), rara (?1/10.000, <1/1.000), molto raro (?1/100.000;
<1/10.000) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).
Tabella 1. Raccolta delle reazioni avverse di Qtrilmet
|
Classificazione per organi e sistemi |
Molto comune | ComuneA | Non comuneB | Raro | Molto raro | Non nota |
|---|---|---|---|---|---|---|
| Infezioni ed infestazioni | Infezione delle vie respiratorie superiori¶1 |
Infezione delle vie urinarie#¶ 2, vulvovaginite, balanite e infezione genitale correlata# 3, gastroenterite¶D |
Infezione micotica# | Fascite necrotizza nte del perineo (gangrena di Fournier) # C,7 | ||
| Disturbi del sistema immunitario |
Reazioni da ipersensibilità ¶ C |
Reazioni anafilattiche, incluso shock anafilattico¶ C |
||||
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione |
Ipo glicemiaD#¶ (quando utilizzato con SU) |
Dislipidemia# 4 | Deplezione volemica# , Sete# | Chetoacidosi diabetica#C |
Acidosi lattica§, Carenza di vitamina B §G 12 |
|
| Patologie del sistema nervoso |
Cefalea¶, capogiri¶ |
|||||
| Patologie gastrointestinal i | Sintomi gastrointesti nali§ F |
DispepsiaD ¤ gastriteD ¤ Disturbi del gusto§ |
Stipsi#, bocca secca#, pancreatite¶ C | |||
| Patologie epatobiliari |
Disturbi della funzionalità epatica§, Epatite§ |
|||||
| Patologie renali e urinarie | Disuria#, poliuria# D, 5 |
Nicturia#, compromissio ne renale# |
||||
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Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo |
Eruzione cutanea# ¶ 6 | Dermatite¶ C, prurito¶ C, orticaria¶ C |
Angioedema ¶ C |
Eritema§ | ||
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Patologie del sistema muscoloschelet rico e del tessuto connettivo |
Artralgia¤, dolore alla schiena#, mialgiaD ¤ | |||||
| Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella |
Disfunzione erettile¤, prurito genitale#, prurito vulvovaginale |
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Classificazione per organi e sistemi |
Molto comune | ComuneA | Non comuneB | Raro | Molto raro | Non nota |
|---|---|---|---|---|---|---|
| # | ||||||
| Patologie | Affaticamento¶ | |||||
| sistemiche e | D, edema | |||||
| condizioni | periferico¶ D | |||||
| relative alla | ||||||
| sede di | ||||||
| somministrazio | ||||||
| ne | ||||||
| Esami | Riduzione della | Aumento | ||||
| diagnostici | clearance | della | ||||
| renale della | creatinina | |||||
| creatinina#, | ematica#, | |||||
| aumento | aumento | |||||
| dell’ematocrito | dell’urea | |||||
| # E | ematica#, | |||||
| perdita di | ||||||
| peso# |
# Reazione avversa riportata per dapagliflozin.
¶ Reazione avversa riportata per saxagliptin.
§ Reazione avversa riportata per metformina.
¤ Reazione avversa riportata per l’uso combinato di saxagliptin e metformina.
A Le reazioni avverse, ad eccezione dei disturbi del gusto, riportate in ?2% dei soggetti trattati con l’uso combinato di saxagliptin + dapagliflozin + metformina nell’analisi dei dati di sicurezza aggregati, o se segnalate in <2% nell’analisi dei dati di sicurezza aggregati, si basavano sui dati relativi ai singoli monocomponenti.
B Le frequenze di tutte le reazioni avverse non comuni erano basate su dati relativi ai singoli monocomponenti.
C Reazione avversa emersa dai dati di sorveglianza post-marketing relativi a saxagliptin o dapagliflozin.
D Le reazioni avverse sono state riportate in ?2% dei soggetti con uno qualsiasi dei monocomponenti e ?1% in più rispetto al placebo, ma non nell’analisi dei dati di sicurezza aggregati.
E Valori di ematocrito >55% sono stati riportati nell’1,3% dei soggetti trattati con dapagliflozin 10 mg rispetto allo 0,4% dei soggetti trattati con placebo.
F I sintomi gastrointestinali (i termini riassunti comprendevano nausea, vomito, diarrea, dolore addominale e perdita di appetito) si verificano più frequentemente all’inizio della terapia e si risolvono spontaneamente nella maggior parte dei casi.
G Il trattamento a lungo termine con metformina è stato associato a una diminuzione di vitamina B12 che molto raramente può portare a una carenza di vitamina B12 clinicamente significativa. Si raccomanda di prendere in considerazione tale eziologia se un paziente presenta anemia megaloblastica.
1 Infezione delle vie respiratorie superiori include i seguenti termini preferiti: nasofaringite, influenza, infezione delle vie respiratorie superiori , faringite, rinite, sinusite, faringite batterica, tonsillite, tonsillite acuta, laringite, faringite virale e infezione virale delle vie respiratorie superiori.
2 Infezione delle vie urinarie include i seguenti termini preferiti: infezione del tratto urinario, infezione delle vie urinarie da Escherichia, pielonefrite e prostatite.
3 Vulvovaginite, balanite e infezione genitale correlata includono i seguenti termini preferiti: infezione micotica vulvovaginale, balanopostite, infezione micotica genitale, infezione vaginale e vulvovaginite.
4 Dislipidemia include i seguenti termini preferiti: dislipidemia, iperlipidemia, ipercolesterolemia e ipertrigliceridemia.
5 Poliuria include i seguenti termini preferiti: poliuria e pollachiuria.
6 Casi di eruzione cutanea sono stati segnalati durante l’uso post-marketing di saxagliptin e dapagliflozin. I termini preferiti riportati negli studi clinici di dapagliflozin comprendevano in ordine di frequenza: eruzione cutanea, eruzione cutanea generalizzata, eruzione cutanea con prurito, eruzione cutanea maculare, eruzione cutanea maculo-papulare, eruzione cutanea pustolosa, eruzione cutanea vescicolare ed eruzione cutanea eritematosa.
7 Vedere paragrafo 4.4.
Descrizione di reazioni avverse selezionate
Ipoglicemia
Nell’analisi dei dati di sicurezza aggregati, l’incidenza complessiva di ipoglicemia (tutti gli eventi segnalati, compresi quelli con glucosio plasmatico a digiuno [FPG] ?3,9 mmol/l secondo la valutazione del laboratorio centrale) è stata del 2,0% nei soggetti trattati con dapagliflozin 10 mg e saxagliptin 5 mg più metformina (terapia di combinazione), dello 0,6% nel gruppo trattato con saxagliptin più metformina, e del 2,3% nel gruppo trattato con dapagliflozin più metformina.
In uno studio della durata di 24 settimane che ha confrontato la combinazione di saxagliptin e dapagliflozin in aggiunta a metformina con o senza SU, con insulina più metformina con o senza SU, i tassi di incidenza complessivi di ipoglicemia in pazienti senza una terapia di fondo con SU, erano
del 12,7% per la combinazione rispetto a 33,1% per l’insulina. I tassi complessivi di incidenza di ipoglicemia in due studi di 52 settimane che hanno confrontato la terapia di associazione con glimepiride (SU) sono stati: per il 1o studio, 4,2% per la terapia di associazione rispetto a 27,9% per glimepiride più metformina rispetto al 2,9% per dapagliflozin in aggiunta a metformina; per il 2o studio, 18,5% per la terapia di associazione rispetto a 43,1% per glimepiride più metformina.
Deplezione volemica
Nell’analisi dei dati di sicurezza aggregati, gli eventi correlati alla deplezione volemica (ipotensione, disidratazione e ipovolemia) riflettevano gli eventi avversi con dapagliflozin e sono stati segnalati in due soggetti (0,4%) nel gruppo trattato con saxagliptin più dapagliflozin in aggiunta a metformina (evento avverso grave [SAE] di sincope e un evento avverso [EA] di diminuzione dell’escrezione urinaria) e 3 soggetti (0,9%) nel gruppo trattato con dapagliflozin più metformina (2 EA di sincope
e 1 di ipotensione).
Diminuzione della funzionalità renale
Combinazione di metformina/saxagliption/dapagliflozin: Nell’analisi dei dati di sicurezza aggregati di Qtrilmet, l’incidenza di eventi avversi correlati a una riduzione della funzionalità renale era pari
al 2,0% dei soggetti nel gruppo trattato con saxagliptin più dapagliflozin in aggiunta a
metformina, 1,8% dei soggetti nel gruppo trattato con saxagliptin più metformina, e 0,6% dei soggetti nel gruppo trattato con dapagliflozin più metformina. I soggetti con eventi avversi di compromissione renale presentavano valori medi di eGFR più bassi al basale pari a 61,8 ml/min/1,73 m2 rispetto
a 93,6 ml/min/1,73 m2 nella popolazione complessiva. Nella maggior parte dei casi, gli eventi sono stati considerati non seri, di intensità lieve o moderata e si sono risolti. La variazione dell’eGFR media dal basale alla settimana 24 è stata di -1,17 ml/min/1,73 m2 nel gruppo trattato con saxagliptin più dapagliflozin in aggiunta a metformina, -0,46 ml/min/1,73 m2 nel gruppo trattato con saxagliptin più metformina e 0,81 ml/min/1,73 m2 nel gruppo trattato con dapagliflozin più metformina.
Dapagliflozin: reazioni avverse correlate all’aumento della creatinina sono state riportate per dapagliflozin come monocomponente. Gli aumenti della creatinina sono stati generalmente transitori durante il trattamento continuo o reversibili dopo l’interruzione del trattamento.
Vulvovaginite, balanite e infezioni genitali correlate
Le reazioni avverse riportate di vulvovaginite, balanite e infezioni genitali correlate emersi dall’analisi dei dati di sicurezza aggregati riflettevano il profilo di sicurezza di dapagliflozin. Reazioni avverse di infezione genitale sono state segnalate nel 3,0% dei soggetti inclusi nel gruppo trattato con saxagliptin più dapagliflozin in aggiunta a metformina, 0,9% dei soggetti nel gruppo trattato con saxagliptin più metformina e 5,9% dei soggetti nel gruppo trattato con dapagliflozin più metformina. Nella maggior parte dei casi, le reazioni avverse di infezioni genitali sono state riportate in soggetti di sesso femminile (84% dei soggetti con un’infezione genitale), erano di intensità lieve o moderata, si sono presentate come un unico episodio e la maggior parte dei pazienti ha proseguito la terapia.
Nell’analisi dei dati di sicurezza aggregati, le infezioni delle vie urinarie (UTI) erano bilanciate tra i 3 gruppi di trattamento: 5,7% nel gruppo trattato con saxagliptin più dapagliflozin in aggiunta a
metformina, 7,4% nel gruppo trattato con saxagliptin più metformina e 5,6% nel gruppo trattato con dapagliflozin più metformina. Un paziente nel gruppo trattato con saxagliptin più dapagliflozin in aggiunta a metformina ha presentato un SAE di pielonefrite e ha interrotto il trattamento. Nella maggior parte dei casi, le infezioni del tratto urinario sono state riportate in soggetti di sesso femminile (81% dei soggetti con UTI), erano di intensità lieve o moderata, si sono presentate come un unico episodio e la maggior parte dei pazienti ha proseguito la terapia.
Neoplasie maligne
Combinazione di saxagliptin/dapagliflozin: neoplasie maligne e non specificate sono state segnalate in 3 soggetti inclusi nell’analisi dei dati di sicurezza aggregati. Comprendevano eventi avversi di neoplasie gastriche, tumore del pancreas con metastasi epatiche e carcinoma duttale invasivo della mammella nel gruppo trattato con saxagliptin più dapagliflozin in aggiunta a metformina.
Considerando la breve latenza tra la prima esposizione al farmaco e la diagnosi di tumore, una relazione causale con un qualsiasi tipo specifico di tumore è considerata improbabile.
Dapagliflozin: Nell’analisi aggregata di 21 studi controllati con sostanza attiva e con placebo, la percentuale complessiva di soggetti con tumori maligni o non specificati era simile tra quelli trattati con dapagliflozin (1,50%) e placebo/prodotto di confronto (1,50%) e non è stato rilevato alcun segnale di cancerogenicità o mutagenicità nei dati sugli animali (vedere paragrafo 5.3). Nel valutare i casi di tumori che si verificano nei diversi sistemi organici, il relativo rischio associato a dapagliflozin era superiore a 1 per alcuni tumori (vescica, prostata, mammella) e inferiore a 1 per gli altri (ad es. sangue e sistema linfatico, ovaie, tratto renale), che non comporta un aumento complessivo del rischio di tumore associato a dapagliflozin. L’aumento/La riduzione del rischio non è risultato/a statisticamente significativo/a in alcuno dei sistemi d’organo. Considerando l’assenza di riscontri tumorali negli studi non clinici, nonché la breve latenza tra la prima esposizione al farmaco e la diagnosi di tumore, una relazione causale è considerata improbabile. Lo squilibrio numerico fra tumori della mammella, della vescica e della prostata deve essere considerato con cautela e sarà ulteriormente valutato nell’ambito di studi post-autorizzazione.
Risultati di laboratorio
Diminuzione della conta linfocitaria
Saxagliptin: nell’ambito degli studi clinici nel programma di saxagliptin, è stata osservata una piccola diminuzione della conta linfocitaria assoluta pari a circa 100 cellule/microl rispetto al placebo. La conta linfocitaria assoluta media è rimasta stabile con la somministrazione giornaliera fino
a 102 settimane di durata. Questa diminuzione della conta linfocitaria assoluta media non è stata associata a reazioni avverse clinicamente rilevanti.
Lipidi
I dati acquisiti dai bracci di trattamento con saxagliptin e dapagliflozin in aggiunta a metformina dei tre singoli studi inclusi nell’analisi aggregata hanno dimostrato tendenze di aumenti percentuali medi rispetto al basale (arrotondato al decimale più vicino) nei livelli di colesterolo totale (C totale), (compresi tra 0,4% e 3,8%), colesterolo legato alle lipoproteine a bassa densità (LDL-C; compresi
tra 2,1% e 6,9%) e colesterolo legato alle lipoproteine ad alta densità (HDL-C; compresi tra 2,3% e 5,2%) insieme a una riduzione percentuale media dei trigliceridi (compresa tra -3,0% e -10,8%) rispetto al basale.
Popolazioni speciali
Anziani
Dei 1.169 soggetti trattati nei dati di sicurezza aggregati nell’ambito delle 3 sperimentazioni cliniche, 1.007 soggetti (86,1%) avevano un’età <65 anni, 162 soggetti (13,9%) avevano un’età
?65 anni e 9 soggetti (0,8%) avevano un’età ?75 anni. In generale, gli eventi avversi più comuni riportati nei pazienti di età ?65 anni erano simili a quelli riportati nei pazienti di età <65 anni.
L’esperienza terapeutica nei pazienti di età pari o superiore a 65 anni è limitata e lo è ancora di più nei pazienti di età pari o superiore a 75 anni.
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema di segnalazione nazionale riportato nell’allegato V.
Qtrilmet: avvertenze per l’uso
Acidosi lattica
L’acidosi lattica, una complicazione metabolica molto rara ma grave, più spesso si verifica in concomitanza con un peggioramento acuto della funzionalità renale o malattia cardiorespiratoria o sepsi. L’accumulo di metformina si verifica in concomitanza con un peggioramento acuto della funzionalità renale e aumenta il rischio di acidosi lattica.
In caso di disidratazione (diarrea o vomito grave, febbre o ridotta assunzione di liquidi), Qtrilmet deve essere temporaneamente interrotto ed è consigliabile rivolgersi a un operatore sanitario.
L’uso di medicinali che possono compromettere la funzione renale in acuto (come anti-ipertensivi, diuretici e farmaci antinfiammatori non steroidei [FANS]) deve essere iniziato con cautela nei pazienti trattati con metformina. Altri fattori di rischio di acidosi lattica sono eccessiva assunzione di alcol, compromissione epatica, diabete non adeguatamente controllato, chetosi, digiuno prolungato e
qualsiasi condizione associata a ipossia, nonché l’uso concomitante di medicinali che possono causare acidosi lattica (vedere paragrafì 4.3 e 4.5).
I pazienti e/o assistenti devono essere informati in merito al rischio di acidosi lattica. L’acidosi lattica è caratterizzata da dispnea acidosica, dolore addominale, crampi muscolari, astenia e ipotermia seguita da coma. In caso di sintomi sospetti, il paziente deve interrompere l’assunzione di Qtrilmet e richiedere cure mediche immediate. I riscontri diagnostici di laboratorio sono riduzione del pH ematico (<7,35), aumento dei livelli plasmatici di lattato che superano i 5 mmol/l e un aumento del gap anionico e del rapporto lattato/piruvato.
Chetoacidosi diabetica
Casi rari di chetoacidosi diabetica (CAD), compresi casi potenzialmente letali e fatali, sono stati riportati in pazienti trattati con inibitori di SGLT2, compreso dapagliflozin. In alcuni casi, la presentazione della condizione era atipica con aumenti solo moderati dei valori glicemici, al di sotto di 14 mmol/l. Non è noto se è più probabile che la CAD si verifichi con dosi più elevate di dapagliflozin.
Il rischio di chetoacidosi diabetica deve essere preso in considerazione in caso di sintomi non specifici, come nausea, vomito, anoressia, dolore addominale, sete eccessiva, difficoltà respiratorie, confusione, affaticamento insolito o sonnolenza. I pazienti devono essere immediatamente valutati per la presenza di chetoacidosi se manifestano questi sintomi, a prescindere dal livello di glucosio nel sangue.
Nei pazienti con CAD sospetta o diagnosticata, il trattamento con Qtrilmet deve essere interrotto immediatamente.
Il trattamento deve essere interrotto nei pazienti che sono stati ricoverati per procedure chirurgiche maggiori o patologie mediche gravi e acute. In entrambi i casi, il trattamento con Qtrilmet può essere ripreso una volta che le condizioni del paziente si sono stabilizzate.
Prima di avviare Qtrilmet, occorre prendere in considerazione quei fattori nell’anamnesi del paziente che possono predisporre alla chetoacidosi.
I pazienti che potrebbero essere a maggior rischio di CAD includono quelli con una bassa riserva funzionale di cellule beta (ad es. pazienti affetti da diabete di tipo 2 con bassi livelli di peptide C o diabete autoimmune latente negli adulti [LADA] o pazienti con un’anamnesi di pancreatite), pazienti con condizioni che portano a una limitata assunzione di cibo o grave disidratazione, pazienti le cui dosi di insulina vengono ridotte e pazienti con maggior fabbisogno di insulina a causa di una malattia acuta, intervento chirurgico o abuso di alcol. Gli inibitori di SGLT2 devono essere usati con cautela in questi pazienti.
Non si raccomanda di ricominciare il trattamento con inibitori di SGLT2 nei pazienti con precedente CAD durante il trattamento con inibitori di SGLT2, a meno che non venga identificato e risolto un altro fattore aggravante evidente.
La sicurezza e l’efficacia in pazienti con diabete di tipo 1 non sono state stabilite e Qtrilmet non deve essere usato in pazienti con diabete di tipo 1. In studi sul diabete mellito di tipo 1 con dapagliflozin, la CAD è stata riportata con frequenza comune.
Monitoraggio della funzionalità renale
L’efficacia di dapagliflozin dipende dalla funzionalità renale e risulta ridotta nei pazienti con compromissione renale moderata e probabilmente è assente nei pazienti con compromissione renale grave (vedere paragrafo 4.2). In soggetti con compromissione renale da moderata a grave (pazienti con GFR <60 ml/min), una percentuale maggiore di soggetti trattati con dapagliflozin rispetto al placebo ha manifestato reazioni avverse di aumento dei livelli di creatinina, fosforo, ormone paratiroideo (PTH) e ipotensione. Pertanto, Qtrilmet non deve essere usato nei pazienti con
compromissione renale da moderata a grave (pazienti con GFR <60 ml/min). Questo medicinale non è stato studiato in pazienti con grave compromissione renale (GFR <30 ml/min) o malattia renale allo stadio terminale (ESRD).
La metformina è escreta attraverso i reni e una compromissione renale da moderata a grave aumenta il rischio di acidosi lattica (vedere paragrafo 4.4).
La funzionalità renale deve essere valutata:
prima dell’inizio del trattamento con questo medicinale e, in seguito, periodicamente (vedere paragrafì 4.2, 4.8, 5.1 e 5.2);
prima di iniziare la somministrazione concomitante di medicinali che possono ridurre la funzionalità renale e in seguito periodicamente (vedere paragrafì 4.5);
in caso di funzionalità renale con livelli di GFR prossimi a quelli di una funzionalità renale moderata e in pazienti anziani, almeno 2-4 volte all’anno. Se la funzionalità renale diminuisce con valori di GFR <60 ml/min, il trattamento deve essere interrotto.
La metformina è controindicata in pazienti con GFR <30 ml/min e questo trattamento deve essere temporaneamente interrotto in presenza di condizioni che alterano la funzionalità renale (vedere paragrafo 4.3).
Una ridotta funzionalità renale nei pazienti anziani è frequente e asintomatica. Occorre prestare particolare cautela in situazioni in cui la funzionalità renale può divenire compromessa, per esempio quando si inizia una terapia antipertensiva o diuretica o quando si inizia un trattamento con un FANS.
Utilizzo in pazienti a rischio di deplezione volemica, ipotensione e/o squilibrio elettrolitico
In virtù del meccanismo d’azione di dapagliflozin, Qtrilmet determina un aumento della diuresi associato a una modesta riduzione della pressione arteriosa (vedere paragrafo 5.1), effetto che può risultare più evidente nei pazienti con concentrazioni ematiche di glucosio molto alte.
Questo medicinale non è raccomandato per l’uso in pazienti a rischio di deplezione volemica (ad es. quelli in terapia con diuretici dell’ansa) (vedere paragrafo 4.5) o che presentano deplezione volemica, ad es. a causa di una patologia acuta (come malattie gastrointestinali acute con nausea, vomito o diarrea).
Occorre prestare cautela nei pazienti per i quali un calo della pressione arteriosa indotto da dapagliflozin potrebbe rappresentare un rischio, come pazienti con malattia cardiovascolare nota, pazienti che assumono antipertensivi con un’anamnesi di ipotensione o pazienti anziani.
Per i pazienti che ricevono Qtrilmet, in caso di condizioni intercorrenti che potrebbero causare deplezione volemica, si raccomanda un attento monitoraggio dello stato volemico (ad es., esame obiettivo, misurazioni della pressione sanguigna, esami di laboratorio, compreso l’ematocrito) e degli elettroliti. La sospensione temporanea del trattamento con questo medicinale è raccomandata per i pazienti che sviluppano deplezione volemica fino a quando questa non viene corretta (vedere paragrafo 4.8).
Pancreatite acuta
L’uso di inibitori della DPP-4 è stato associato al rischio di sviluppare pancreatite acuta. I pazienti devono essere informati dei sintomi tipici della pancreatite acuta; dolore addominale forte e persistente. Se si sospetta una pancreatite, la somministrazione di questo medicinale deve essere interrotta; se viene confermata una pancreatite acuta, la somministrazione non deve essere riavviata. Occorre prestare cautela nei pazienti con un’anamnesi di pancreatite.
Nell’esperienza post-marketing con saxagliptin, sono state riportate spontaneamente reazioni avverse di pancreatite acuta.
Fascite necrotizzante del perineo (Gangrena di Fournier)
Casi post-marketing di fascite necrotizzante del perineo (nota anche come Gangrena di Fournier) sono stati riportati in pazienti ambosesso che assumevano inibitori di SGLT2. Si tratta di un evento raro ma serio e potenzialmente letale che richiede un intervento chirurgico urgente e una terapia antibiotica.
I pazienti devono essere avvisati della necessità di rivolgersi al medico se manifestano una combinazione di sintomi di dolore, dolorabilità, eritema o gonfiore nella zona genitale o perineale, con febbre o malessere. Bisogna tenere presente che un’infezione uro-genitale o un ascesso perineale potrebbe precedere una fascite necrotizzante. Qualora si sospetti una gangrena di Fournier, Qtrilmet deve essere interrotto e tempestivamente sostituito da un opportuno trattamento (compresi antibiotici e sbrigliamento chirurgico).
Reazioni da ipersensibilità
Durante l’esperienza post-marketing con saxagliptin, tra cui segnalazioni spontanee e studi clinici, le seguenti reazioni avverse sono state riportate con l’uso di saxagliptin: gravi reazioni da ipersensibilità, incluse reazioni anafilattiche, shock anafilattico e angioedema. Qtrilmet deve essere interrotto se si sospetta una grave reazione da ipersensibilità. L’evento deve essere valutato ed è necessario predisporre un trattamento alternativo per il diabete (vedere paragrafo 4.8).
Il trattamento con inibitori di SGLT2 aumenta il rischio di infezioni delle vie urinarie (vedere paragrafo 4.8). I pazienti con segni e sintomi di infezioni delle vie urinarie devono essere valutati e trattati prontamente, se indicato.
Vi sono state segnalazioni post-marketing di gravi infezioni delle vie urinarie comprese urosepsi e pielonefrite, che hanno richiesto il ricovero ospedaliero in pazienti trattati con dapagliflozin e altri inibitori di SGLT2. Nel trattare una pielonefrite o urospesi, occorre valutare l’eventualità di sospendere temporaneamente il trattamento.
Anziani
I pazienti anziani hanno maggiori probabilità di andare incontro a una compromissione della funzionalità renale e possono essere esposti a un maggiore rischio di deplezione volemica. Inoltre, i pazienti anziani hanno maggiori probabilità di essere trattati con medicinali antipertensivi che potrebbero causare deplezione volemica e/o alterazioni della funzionalità renale (ad es. inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina [ACE-I] e bloccanti del recettore di
tipo 1 dell’angiotensina II [ARB]). Pertanto, la funzionalità renale e il rischio di deplezione volemica devono essere presi in considerazione prima di iniziare il trattamento con Qtrilmet. Le stesse raccomandazioni per il monitoraggio della funzionalità renale valgono per i pazienti anziani come per tutti i pazienti (vedere paragrafì 4.2, 4.4, 4.8 e 5.1).
Nei soggetti di età ?65 anni, una percentuale maggiore di soggetti trattati con dapagliflozin ha manifestato reazioni avverse correlate a deplezione volemica e compromissione o compromissione renale rispetto al placebo (vedere paragrafo 4.8).
Patologie cutanee
Lesioni cutanee ulcerose e necrotiche sono state segnalate alle estremità di scimmie nell’ambito di studi tossicologici non clinici con saxagliptin (vedere paragrafo 5.3). Le lesioni cutanee non sono state osservate con maggiore incidenza negli studi clinici di saxagliptin. Le segnalazioni post-marketing di eruzione cutanea sono state descritte nella classe degli inibitori della DPP-4. Anche l’eruzione cutanea viene descritta come reazione avversa per questo medicinale (vedere paragrafo 4.8). Pertanto, in linea con le cure di routine dei pazienti diabetici, si raccomanda un monitoraggio delle alterazioni cutanee, quali vescicole, ulcerazione o eruzione cutanea.
L’esperienza con dapagliflozin nei casi di classe I-II secondo la New York Heart Association (NYHA) è limitata. Non vi è alcuna esperienza nelle sperimentazioni cliniche con dapagliflozin nella classe NYHA III-IV. L’esperienza con saxagliptin nella classe NYHA III-IV è limitata.
Nello studio SAVOR, nei pazienti trattati con saxagliptin è stato riscontrato un piccolo aumento nel tasso di ricovero ospedaliero per insufficienza cardiaca rispetto a quelli trattati con placebo, sebbene non sia stata stabilita una relazione causale (vedere paragrafo 5.1). Un’ulteriore analisi non indica un effetto differenziale tra le classi NYHA.
Si raccomanda cautela se Qtrilmet viene usato in pazienti che presentano fattori di rischio noti per il ricovero ospedaliero per insufficienza cardiaca, come un’anamnesi di insufficienza cardiaca o compromissione renale da moderata a grave. I pazienti devono essere informati in merito ai sintomi tipici dell’insufficienza cardiaca e della necessità di riferire immediatamente tali sintomi.
Artralgia
Dolore articolare, che può essere grave, è stato segnalato in casi post-marketing per gli inibitori della DPP-4 (vedere paragrafo 4.8). I pazienti hanno riferito un sollievo dei sintomi dopo l’interruzione del medicinale e alcuni hanno manifestato una recidiva dei sintomi con la reintroduzione dello stesso o di un altro inibitore della DPP-4. L’insorgenza dei sintomi dopo l’inizio della terapia può essere rapida o può verificarsi dopo periodi di trattamento più lunghi. Se un paziente si presenta con forte dolore articolare, la continuazione della terapia deve essere valutata caso per caso.
Pazienti immunocompromessi
I pazienti immunocompromessi, quali pazienti che si sono sottoposti a un trapianto d’organo o pazienti con diagnosi di sindrome da immunodeficienza umana, non sono stati oggetto di studio nell’ambito del programma clinico di saxagliptin. Il profilo di efficacia e sicurezza di Qtrilmet in questi pazienti non è stato stabilito.
Amputazioni di arto inferiore
Un aumento dei casi di amputazione degli arti inferiori (principalmente delle dita dei piedi) è stato osservato in studi clinici a lungo termine tuttora in corso con un altro inibitore di SGLT2. Non è noto se ciò costituisca un effetto di classe. Come per tutti i pazienti diabetici, è importante fornire ai pazienti una consulenza sulle cure preventive di routine dei piedi.
Uso con insulina o secretagoghi dell’insulina noti per causare ipoglicemia
Sia saxagliptin che dapagliflozin possono singolarmente aumentare il rischio di ipoglicemia quando combinati con l’insulina o un secretagogo dell’insulina (sulfanilurea). L’ipoglicemia non si manifesta nei pazienti trattati con metformina in monoterapia in circostanze di utilizzo abituali, ma potrebbe verificarsi durante l’uso concomitante con altri agenti ipoglicemizzanti. Pertanto, potrebbe essere necessaria una dose inferiore di insulina o di un secretagogo dell’insulina per ridurre il rischio di ipoglicemia quando questi agenti vengono usati in combinazione con Qtrilmet (vedere paragrafì 4.5 e 4.8).
Intervento chirurgico
Qtrilmet deve essere interrotto al momento del trattamento chirurgico con anestesia generale, spinale o epidurale. La terapia può essere ripresa non prima di 48 ore dopo l’intervento chirurgico o la ripresa della nutrizione per via orale e a condizione che la funzionalità renale sia stata nuovamente valutata e sia risultata stabile.
Somministrazione di mezzi di contrasto iodati
La somministrazione intravascolare di mezzi di contrasto iodati può portare a nefropatia indotta dal mezzo di contrasto, con conseguente accumulo di metformina e un aumento del rischio di acidosi lattica. Qtrilmet deve essere interrotto prima o al momento della procedura di diagnostica per immagini e non deve essere riavviato fino ad almeno 48 ore dopo, a condizione che la funzionalità renale sia stata nuovamente valutata e sia risultata stabile (vedere paragrafì 4.2 e 4.5).
Livelli elevati di ematocrito
Un aumento dell’ematocrito è stato osservato a seguito del trattamento con dapagliflozin (vedere paragrafo 4.8); pertanto, si raccomanda cautela nei pazienti con valori di ematocrito già elevati.
Esami di laboratorio sulle urine
A causa del suo meccanismo d’azione, i pazienti che assumono dapagliflozin risulteranno positivi al glucosio nelle urine.
Utilizzo in pazienti trattati con pioglitazone
Sebbene una relazione causale fra dapagliflozin e tumore alla vescica sia improbabile (vedere paragrafì 4.8 e 5.3), come misura precauzionale, Qtrilmet non è raccomandato per l’uso nei pazienti trattati contemporaneamente con pioglitazone. I dati epidemiologici disponibili per pioglitazone indicano un piccolo aumento del rischio di tumore della vescica nei pazienti diabetici trattati con pioglitazone.
Interferenza con il test dell’1,5-anidroglucitolo (1,5-AG)
Il monitoraggio del controllo glicemico con il test dell’1,5-AG non è raccomandato in quanto le misurazioni dell’1,5-AG non sono affidabili nel valutare il controllo glicemico in pazienti che assumono inibitori di SGLT2. Si consiglia l’impiego di metodi alternativi per monitorare il controllo glicemico.
Le compresse contengono lattosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale
Contenuto di sodio
Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per dose, ovvero, è essenzialmente “privo di sodio”.
Ricordiamo che anche i cittadini possono segnalare gli effetti collaterali dei farmaci.
In questa pagina si trovano le istruzioni per la segnalazione:
https://www.torrinomedica.it/burocrazia-sanitaria/reazioni-avverse-da-farmaci/
Questo invece è il modulo da compilare e da inviare al responsabile della farmacovigilanza della propria regione:
https://www.torrinomedica.it/wp-content/uploads/2019/11/scheda_aifa_cittadino_16.07.2012.pdf
Ed infine ecco l’elenco dei responsabili della farmacovigilanza con gli indirizzi email a cui inviare il modulo compilato:
https://www.torrinomedica.it/burocrazia-sanitaria/responsabili-farmacovigilanza/
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco