Venclyxto: effetti collaterali e controindicazioni

Venclyxto: effetti collaterali e controindicazioni

Venclyxto (Venetoclax) è un farmaco spesso utilizzato per le seguenti malattie:

Venclyxto in combinazione con obinutuzumab è indicato per il trattamento di pazienti adulti con leucemia linfatica cronica (CLL – chronic lymphocytic leukaemia) non trattati in precedenza (vedere paragrafo 5.1).

Venclyxto in combinazione con rituximab è indicato per il trattamento di pazienti adulti con CLL che hanno ricevuto almeno una terapia precedente.

Venclyxto in monoterapia è indicato per il trattamento della CLL:

Venclyxto: effetti collaterali

Come tutti i farmaci, però, anche Venclyxto ha effetti collaterali (chiamati anche “effetti indesiderati”), reazioni avverse e controindicazioni che, se spesso sono poco rilevanti dal punto di vista clinico (piccoli disturbi sopportabili), talvolta possono essere assai gravi ed imprevedibili.

Diventa quindi importantissimo, prima di iniziare la terapia con Venclyxto, conoscerne le controindicazioni, le speciali avvertenze per l’uso e gli effetti collaterali, in modo da poterli segnalare, alla prima comparsa, al medico curante o direttamente all’ Agenzia Italiana per il FArmaco (A.I.FA.).

Venclyxto: controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Uso concomitante di preparati contenenti erba di S. Giovanni (vedere paragrafì 4.4 e 4.5).

Venclyxto: effetti collaterali

Riassunto del profilo di sicurezza

Il profilo complessivo di sicurezza di Venclyxto si basa su dati di 758 pazienti con CLL trattati negli studi clinici con venetoclax in combinazione con obinutuzumab o rituximab o in monoterapia. Le analisi sulla sicurezza hanno incluso pazienti da due studi di fase 3 (CLL14 e MURANO), due studi di fase 2 (M13-982 e M14-032), e uno studio di fase 1 (M12-175). Il CLL14 è uno studio randomizzato, controllato, in cui 212 pazienti con CLL non precedentemente trattati e con comorbidità hanno ricevuto venetoclax in combinazione con obinutuzumab. Il MURANO è uno studio randomizzato, controllato, in cui 194 pazienti con CLL precedentemente trattati hanno ricevuto venetoclax in combinazione con rituximab. Negli studi di fase 1 e di fase 2, 352 pazienti con CLL precedentemente trattati, di cui 212 con delezione 17p e 146 pazienti che avevano fallito la terapia con un inibitore della via del recettore delle cellule B, sono stati trattati con venetoclax in monoterapia (vedere paragrafo 5.1).

Le reazioni avverse più comuni (?20%) di qualsiasi grado nei pazienti trattati con venetoclax negli studi di combinazione con obinutuzumab o rituximab sono state neutropenia, diarrea e infezione delle vie respiratorie superiori. Negli studi in monoterapia, le reazioni avverse più comuni sono state neutropenia/diminuzione della conta dei neutrofili, diarrea, nausea, anemia, affaticamento e infezione delle vie respiratorie superiori.

Le reazioni avverse gravi riportate più frequentemente (?2%) nei pazienti che assumevano venetoclax in associazione con obinutuzumab o rituximab sono state polmonite, sepsi, neutropenia febbrile e TLS.

Negli studi in monoterapia, le reazioni avverse gravi riportate più frequentemente (?2%) sono state polmonite e neutropenia febbrile.

Tabella delle reazioni avverse

Le frequenze delle reazioni avverse riportate con Venclyxto, in combinazione con obinutuzumab o rituximab o in monoterapia, sono riepilogate nella Tabella 3. Le reazioni avverse sono elencate di seguito in base alla classificazione per sistemi e organi MedDRA e alla frequenza. La frequenza è definita come molto comune (?1/10), comune (?1/100, <1/10), non comune (?1/1.000, <1/100), raro (?1/10.000, <1/1.000), molto raro (<1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Nell’ambito di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono presentati in ordine di gravità decrescente.

Tabella 3: Reazioni avverse da farmaco riportate nei pazienti con CLL trattati con venetoclax

Classificazione per sistemi e organi Frequenza (tutti i gradi)a Reazioni avverse Grado ?3a
Infezioni ed infestazioni Molto comune Polmonite Infezione delle vie
respiratorie superiori
Comune Sepsi
Infezione delle vie urinarie
Sepsi Polmonite
Infezione delle vie urinarie
Infezione delle vie respiratorie superiori
Patologie del sistema emolinfopoietico Molto comune Neutropenia Anemia Linfopenia Neutropenia Anemia
Comune Neutropenia febbrile Neutropenia febbrile Linfopenia
Disturbi del metabolismo e della nutrizione Molto comune Iperpotassiemia Iperfosfatemia
Ipocalcemia
Comune Sindrome da lisi tumorale Iperuricemia Sindrome da lisi tumorale Iperpotassiemia Iperfosfatemia Ipocalcemia
Iperuricemia
Patologie gastrointestinali Molto comune Diarrea Vomito
Nausea Stipsi
Comune Diarrea Vomito
Nausea
Non comune Stipsi
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Molto comune Affaticamento
Comune Affaticamento
Esami diagnostici Comune Aumento della creatinina
ematica
Non comune Aumento della creatinina ematica
a E’ stata riportata solo la frequenza massima osservata negli studi clinici (sulla base degli studi CLL14, MURANO, M13-982, M14-032 e M12-175).

Interruzione e riduzione della dose a causa delle reazioni avverse

Sospensioni definitive legate alle reazioni avverse si sono verificate nel 16% dei pazienti trattati con venetoclax in combinazione con obinutuzumab o rituximab negli studi CLL14 e MURANO, rispettivamente. Negli studi in monoterapia con venetoclax, l’11% dei pazienti ha sospeso definitivamente il trattamento a causa delle reazioni avverse.

Riduzioni del dosaggio dovute alle reazioni avverse si sono verificate nel 21% dei pazienti trattati con la combinazione di venetoclax e obinutuzumab nello studio CLL14, nel 15% dei pazienti trattati con la combinazione di venetoclax e rituximab nello studio MURANO e nel 14% dei pazienti trattati con venetoclax negli studi in monoterapia.

Interruzioni temporanee della dose dovute alle reazioni avverse si sono verificate nel 74% dei pazienti trattati con la combinazione di venetoclax e obinutuzumab nello studio CLL14 e nel 71% dei pazienti trattati con la combinazione di venetoclax e rituximab nello studio MURANO; la reazione avversa più comune che ha portato all’interruzione temporanea della dose è stata la neutropenia (41% e 43% negli studi CLL14 e MURANO, rispettivamente). Negli studi in monoterapia con venetoclax le interruzioni temporanee della dose legate alle reazioni avverse si sono verificate nel 40% dei pazienti; la reazione avversa più comune che ha portato all’interruzione della dose è stata la neutropenia (5%).

Descrizione delle reazioni avverse selezionate

Sindrome da lisi tumorale

La sindrome da lisi tumorale è un importante rischio identificato quando si inizia la terapia con venetoclax. Negli studi iniziali di fase 1 per la determinazione della dose, che prevedevano una fase di titolazione più breve (2–3 settimane) e una dose iniziale più alta, l’incidenza di TLS è stata del 13% (10/77; 5 TLS di laboratorio; 5 TLS cliniche), compresi 2 eventi fatali e 3 eventi di insufficienza renale acuta, 1 dei quali aveva richiesto dialisi.

Il rischio di TLS è stato ridotto dopo revisione del regime posologico, modifica della profilassi e delle misure di monitoraggio. Negli studi clinici con venetoclax, i pazienti con linfonodi misurabili ?10 cm o quelli con ALC ?25 x 109/l e linfonodi misurabili ?5 cm sono stati ricoverati per consentire idratazione e monitoraggio più intensivi il primo giorno di somministrazione a 20 mg e 50 mg durante la fase di titolazione (vedere paragrafo 4.2).

In 168 pazienti con CLL che hanno iniziato con una dose giornaliera di 20 mg, che è stata aumentata nel corso di 5 settimane a una dose giornaliera di 400 mg negli studi M13-982 e M14-032, il tasso di TLS era del 2%. Tutti gli eventi erano TLS di laboratorio (anomalie di laboratorio che soddisfacevano

?2 dei seguenti criteri entro 24 ore l’uno dall’altro: potassio >6 mmol/l, acido urico >476 µmol/l, calcio <1,75 mmol/l o fosforo >1,5 mmol/l oppure erano riferiti come eventi di TLS) e si sono verificati in pazienti che avevano uno o più linfonodi ?5 cm o ALC ?25 x 109/l. In questi pazienti non è stata osservata alcuna TLS con conseguenze cliniche quali insufficienza renale acuta, aritmie cardiache o morte improvvisa e/o convulsioni. Tutti i pazienti avevano ClCr ?50 ml/min.

Nello studio in aperto, randomizzato di fase 3 (MURANO), l’incidenza della TLS è stata del 3% (6/194) nei pazienti trattati con venetoclax + rituximab. Dopo che 77/389 pazienti erano stati arruolati nello studio, il protocollo è stato modificato per incorporare la profilassi attuale per la TLS e le misure di monitoraggio descritte nella Posologia (vedere paragrafo 4.2). Tutti gli eventi di TLS si sono verificati durante la fase di titolazione della dose di venetoclax e si sono risolti entro due giorni. Tutti e sei i pazienti hanno completato la titolazione della dose e hanno raggiunto la dose giornaliera raccomandata di 400 mg di venetoclax. Non è stata osservata TLS clinica nei pazienti che seguivano il programma attuale di titolazione della dose a 5 settimane, la profilassi per la TLS e le misure di monitoraggio (vedere paragrafo 4.2). Le anomalie di laboratorio rilevanti per la TLS con tassi di grado

?3 sono state iperpotassiemia 1%, iperfosfatemia 1% e iperuricemia 1%.

Nello studio di fase 3 in aperto, randomizzato (CLL14), l’incidenza della TLS è stata dell’1,4% (3/212) nei pazienti trattati con venetoclax + obinutuzumab. Tutti e tre gli eventi di TLS si sono risolti e non hanno portato al ritiro dallo studio. La somministrazione di obinutuzumab è stata ritardata in due casi per eventi di TLS.

Neutropenia e infezioni

La neutropenia è un rischio identificato con il trattamento con Venclyxto. Nello studio CLL14, nel 58% dei pazienti nel braccio venetoclax + obinutuzumab è stata riportata neutropenia (tutti i gradi); il 41% dei pazienti trattati con venetoclax + obinutuzumab ha interrotto l’assunzione della dose e il 2% dei pazienti ha sospeso definitivamente venetoclax a causa della neutropenia. Neutropenia di grado 3 è stata riportata nel 25% dei pazienti e neutropenia di grado 4 nel 28% dei pazienti.

La durata mediana della neutropenia di grado 3 o 4 è stata di 22 giorni (intervallo: da 2 a 363 giorni). Neutropenia febbrile è stata riportata nel 6% dei pazienti, infezioni di grado ?3 nel 19% e infezioni gravi nel 19% dei pazienti. Decessi dovuti a infezione si sono verificati nell’1,9% dei pazienti durante il trattamento e nell’1,9% dopo sospensione definitiva del trattamento.

Nello studio MURANO, la neutropenia (tutti i gradi) è stata riportata nel 61% dei pazienti trattati nel braccio venetoclax + rituximab. Il quarantatre percento dei pazienti trattati con venetoclax + rituximab ha interrotto l’assunzione della dose e il 3% dei pazienti ha sospeso definitivamente venetoclax a causa della neutropenia. La neutropenia di grado 3 è stata riportata nel 32% dei pazienti e la neutropenia di grado 4 nel 26% dei pazienti. La durata mediana della neutropenia di grado 3 o 4 è stata di 8 giorni (intervallo: da 1 a 712 giorni). Con il trattamento venetoclax + rituximab, è stata riportata neutropenia febbrile nel 4% dei pazienti, infezioni di grado ? 3 nel 18% e infezioni gravi nel 21% dei pazienti.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il

sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V

.

Venclyxto: avvertenze per l’uso

Sindrome da lisi tumorale

È stata osservata sindrome da lisi tumorale, compresi eventi con esito fatale, durante il trattamento con venetoclax in pazienti con CLL con alto carico tumorale (vedere paragrafo 4.8).

Venetoclax può provocare una rapida riduzione della massa tumorale, con conseguente rischio di TLS nella fase iniziale di titolazione della dose di 5 settimane. Cambiamenti negli elettroliti compatibili con la TLS che richiedono una pronta gestione possono verificarsi anche dopo solo 6–8 ore dall’assunzione della prima dose di venetoclax e in occasione di ogni incremento della dose.

Il rischio di TLS è un continuum basato su molteplici fattori, comprese comorbidità. I pazienti con elevato carico tumorale (es. linfonodi di diametro ?5 cm o una ALC alta ?25 x 109/L) sono a maggior rischio di TLS dopo l’inizio della terapia con venetoclax. Una riduzione della funzionalità renale (ClCr <80 ml/min) aumenta ulteriormente il rischio. Valutare il rischio dei pazienti che devono ricevere opportuna profilassi per la TLS, compresa idratazione e anti-iperuricemici. Monitorare le analisi ematochimiche e correggere prontamente eventuali anomalie. Se necessario, la somministrazione deve essere interrotta (vedere paragrafo 4.2). Devono essere adottate misure più intensive (idratazione endovenosa, monitoraggio frequente, ricovero) all’aumentare del rischio complessivo. Occorre seguire le istruzioni per la “Prevenzione della sindrome da lisi tumorale” (vedere paragrafo 4.2).

Neutropenia e infezioni

Nei pazienti trattati con venetoclax in studi di combinazione con rituximab o obinutuzumab e in studi in monoterapia (vedere paragrafo 4.8) è stata riportata neutropenia di grado 3 o 4. L’emocromo deve essere monitorato durante tutto il periodo di trattamento. Sono raccomandate interruzioni o riduzioni della dose nei pazienti con grave neutropenia (vedere paragrafo 4.2).

Sono state riportate infezioni gravi, inclusi casi di sepsi con esito fatale (vedere paragrafo 4.8). È richiesto il monitoraggio di qualsiasi segno e sintomo di infezione. In caso di infezioni sospette, è necessario intervenire con un trattamento tempestivo, compresi medicinali antimicrobici e, ove appropriato, interruzione o riduzione della dose (vedere paragrafo 4.2).

Immunizzazione

La sicurezza e l’efficacia dell’immunizzazione con vaccini vivi attenuati durante o dopo la terapia con venetoclax non sono state studiate. Non devono essere somministrati vaccini vivi durante il trattamento e successivamente, fino al recupero delle cellule B.

Donne in età fertile

Le donne in età fertile devono usare un metodo contraccettivo altamente efficace durante l’assunzione di venetoclax (vedere paragrafo 4.6).


Ricordiamo che anche i cittadini possono segnalare gli effetti collaterali dei farmaci.

In questa pagina si trovano le istruzioni per la segnalazione:

https://www.torrinomedica.it/burocrazia-sanitaria/reazioni-avverse-da-farmaci/

Questo invece è il modulo da compilare e da inviare al responsabile della farmacovigilanza della propria regione:

https://www.torrinomedica.it/wp-content/uploads/2019/11/scheda_aifa_cittadino_16.07.2012.pdf

Ed infine ecco l’elenco dei responsabili della farmacovigilanza con gli indirizzi email a cui inviare il modulo compilato:

https://www.torrinomedica.it/burocrazia-sanitaria/responsabili-farmacovigilanza/

Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco