Cardioxane

Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto –  Foglietto Illustrativo per il Paziente –   (Fonte: A.I.FA.)

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01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALEIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: qual è il nome commerciale di Cardioxane?

Cardioxane 500 mg polvere per soluzione per infusione.


Cardioxane: Scatola

02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVAIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: quali sostanze e principi attivi contiene Cardioxane?

Ogni flaconcino di polvere contiene 500 mg di dexrazoxano come sale cloridrato. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.


03.0 FORMA FARMACEUTICAIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: in quale forma (compresse, gocce, supposte ecc.) si presenta Cardioxane?

Polvere per soluzione per infusione.

Polvere liofilizzata sterile, apirogena, da bianca a biancastra.


04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeuticheIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: a cosa serve Cardioxane? Per quali malattie si prende Cardioxane?

Cardioxane è indicato negli adulti per la prevenzione della cardiotossicità cronica cumulativa causata dall’uso di antracicline in pazienti affetti da cancro mammario avanzato e/o metastatico che hanno ricevuto una precedente dose cumulativa di 300 mg/m2 di doxorubicina o una precedente dose cumulativa di 540 mg/m2 di epirubicina candidati ad un ulteriore trattamento con antracicline.


04.2 Posologia e modo di somministrazioneIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: come si prende Cardioxane? qual è il dosaggio raccomandato di Cardioxane? Quando va preso nella giornata Cardioxane

Posologia

Cardioxane è somministrato per infusione endovenosa breve (15 minuti), approssimativamente 30 minuti prima della somministrazione di antracicline ad una dose uguale a 10 volte la dose equivalente di doxorubicina e 10 volte la dose equivalente di epirubicina.

Pertanto si raccomanda che Cardioxane sia somministrato alla dose di 500 mg/m2 quando è impiegato

il dosaggio normalmente utilizzato di doxorubicina di 50 mg/m2 o 600 mg/m2 quando è impiegato il dosaggio normalmente utilizzato di epirubicina di 60 mg/m2.

Popolazione pediatrica

Nei bambini di età compresa tra 0 e 18 anni la sicurezza e l’efficacia di Cardioxane non sono ancora state stabilite. I dati attualmente disponibili sono descritti nei paragrafi 4.3, 4.4, 4.8, 5.1 e 5.2.

Insufficienza renale

In pazienti con insufficienza renale da moderata a severa (clearance della creatinina < 40 ml/min) la dose di dexrazoxano deve essere ridotta del 50 % (vedere paragrafo 4.4).

Insufficienza epatica

Debbono essere mantenute le proporzioni tra i dosaggi, ad esempio se il dosaggio di antraciclina è ridotto, il dosaggio di dexrazoxano deve essere ridotto proporzionalmente.

Modo di somministrazione

Uso endovenoso

Per le istruzioni sulla ricostituzione e la diluizione del medicinale prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6.


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04.3 ControindicazioniIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: quando non bisogna prendere Cardioxane?

Cardioxane è controindicato nei bambini di età compresa tra 0 e 18 anni per i quali è previsto che sia somministrata una dose cumulativa inferiore a 300 mg/m2 di doxorubicina o l’equivalente dose cumulativa di un’altra antraciclina (vedere paragrafì 4.4 e 4.8).

Cardioxane è controindicato anche nelle seguenti circostanze:

Ipersensibilità al dexrazoxano

Allattamento (vedere paragrafo 4.6)

Vaccinazione concomitante con vaccino contro la febbre gialla (vedere paragrafo 4.5).


04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'usoIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: a cosa bisogna stare attenti quando si prende Cardioxane? Quali sono le precauzioni da osservare durante la terapia con Cardioxane?

Mielosoppressione

Con Cardioxane sono stati riportati effetti mielosoppressivi che possono essere additivi a quelli della chemioterapia (vedere paragrafo 4.8). Nei pazienti in trattamento con dexrazoxano la conta delle cellule a nadir può essere inferiore. È pertanto necessario il monitoraggio ematologico. Leucopenia e trombocitopenia generalmente regrediscono rapidamente dopo l’interruzione del trattamento con Cardioxane.

Ad alte dosi di chemioterapia, in cui la dose di Cardioxane supera i 1000 mg/m2, la mielosoppressione può aumentare in modo significativo.

Secondi tumori maligni primari

Dal momento che il dexrazoxano è un agente citotossico, con un’attività inibente la topoisomerasi II, la combinazione del dexrazoxano con la chemioterapia può aumentare il rischio di secondi tumori maligni primari.

I pazienti oncologici hanno un rischio aumentato di sviluppare secondi tumori maligni primari, indipendentemente dal trattamento. Anche i pazienti che hanno ricevuto una terapia per il cancro hanno un rischio aumentato di secondi tumori maligni primari.

La leucemia mieloide acuta (LMA) è stata riportata con frequenza non comune in pazienti adulti con cancro mammario, successivamente all’immissione in commercio (vedere paragrafo 4.8 ).

In studi clinici sono stati segnalati, in pazienti pediatrici, secondi tumori maligni primari, comprese la leucemia mieloide acuta (LMA) e la sindrome mielodisplastica (SMD), sia nei gruppi trattati con dexrazoxano che nei gruppi di controllo. Sebbene il numero di secondi tumori maligni primari fosse più elevato nel braccio trattato con dexrazoxano, non vi era alcuna differenza statisticamente significativa tra i gruppi. In generale, negli studi pediatrici disponibili il tasso di secondi tumori maligni primari nel gruppo trattato con dexrazoxano è simile a quello rilevato per le popolazioni interessate in altri studi (dati storici). Tuttavia, l'effetto a lungo termine di dexrazoxano sui secondi tumori maligni primari non è noto e non può essere stabilito sulla base dei dati disponibili. Negli studi clinici, sono stati riportati casi di secondi tumori maligni primari in particolare LMA e sindrome mielodisplastica (SMD), in pazienti pediatrici con linfoma di Hodgkin e leucemia linfoblastica acuta in trattamento con regimi di chemioterapia con diversi farmaci citotossici (per esempio etoposide, doxorubicina, ciclofosfamide) (vedere paragrafo 4.8).

Interferenza con la chemioterapia

Dal momento che sia il dexrazoxano sia le antracicline sono inibitori della topoisomerasi, è stato ipotizzato che il dexrazoxano possa interferire con l’efficacia antitumorale delle antracicline in base al meccanismo di azione. Tuttavia, nella maggior parte degli studi su adulti non è stata identificata alcuna differenza significativa nel tasso di risposta e nella sopravvivenza complessiva tra i gruppi

trattati con dexrazoxano e quelli di controllo. È stata riscontrata una riduzione significativa del tasso di risposta tumorale in uno studio su pazienti con tumore mammario avanzato trattati con doxorubicina e dexrazoxano rispetto ai pazienti trattati con doxorubicina e placebo. In questo studio il tasso di risposta al placebo è stato considerato elevato (60,5%), fattore che potrebbe contribuire a spiegare la differenza osservata nel tasso di risposta. Nonostante la differenza nei tassi di risposta, in questo studio non vi era alcuna differenza significativa nel tempo di progressione o nella sopravvivenza complessiva tra i pazienti che avevano ricevuto il dexrazoxano o il placebo.

Nessuno studio pediatrico ha riportato differenze nell'outcome oncologico (sopravvivenza libera da eventi) tra i gruppi trattati con dexrazoxano e quelli trattati con le sole antracicline.

Pazienti con insufficienza renale

La clearance di dexrazoxano e dei suoi metaboliti attivi può essere ridotta in pazienti con ridotta clearance della creatinina (vedere paragrafo 4.2).

Disturbi del fegato

Poiché occasionalmente è stata osservata disfunzione epatica in pazienti trattati con Cardioxane (vedere paragrafo 4.8), si raccomanda di effettuare test di routine della funzione epatica prima e durante la somministrazione di dexrazoxano nei pazienti con noti disturbi della funzione epatica.

Pazienti con patologie cardiache

Il monitoraggio cardiaco standard associato al trattamento con doxorubicina o epirubicina deve essere continuato.

Non esistono dati a supporto dell’uso del dexrazoxano in pazienti con infarto miocardico nei 12 mesi precedenti, pre-esistente scompenso cardiaco (incluso scompenso cardiaco clinico secondario a trattamento con antracicline), angina non controllata o malattia cardiaca valvolare sintomatica.

Tromboembolismo

La combinazione di dexrazoxano con chemioterapia può portare ad un aumentato rischio di tromboembolismo (vedere paragrafo 4.8).

Donne potenzialmente fertili/Contraccezione negli uomini e nelle donne

Poiché il dexrazoxano è un agente citotossico, gli uomini e le donne sessualmente attivi devono utilizzare metodi contraccettivi efficaci durante il trattamento. Gli uomini e le donne devono prolungare l’uso di metodi contraccettivi efficaci per almeno 6 mesi dopo l’interruzione del trattamento con il dexrazoxano (vedere paragrafo 4.6).

Pazienti geriatrici (65 anni e oltre)

Non ci sono studi clinici che mettono a confronto l'efficacia o la sicurezza di dexrazoxano in pazienti geriatrici rispetto a pazienti giovani. Tuttavia, in generale, è necessario procedere con cautela nel trattamento di pazienti anziani a causa della loro maggiore assunzione di altri medicinali, del tasso più elevato di patologie concomitanti e della possibile riduzione nelle funzionalità epatica, renale o cardiaca.

Reazioni anafilattiche

In pazienti trattati con Cardioxane ed antracicline sono state osservate reazioni anafilattiche incluso angioedema, reazioni cutanee, broncospasmo, distress respiratorio, ipotensione e perdita di coscienza (vedere paragrafo 4.8). Prima della somministrazione deve essere attentamente valutata una precedente storia di allergia al dexrazoxano (vedere paragrafo 4.3).


04.5 InterazioniIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: Quali farmaci non vanno presi insieme a Cardioxane? Quali alimenti possono interferire con Cardioxane?

Cardioxane viene escreto immodificato per via renale e metabolizzato da diidropirimidina amidoidrolasi (DHPase) nei metaboliti del fegato e dei reni mediante l’apertura degli anelli. La somministrazione congiunta di doxorubicina (da 50 a 60 mg/m2) o di epirubicina (da 60 a 100 mg/m2) non ha influito in maniera significativa sulla farmacocinetica di Cardioxane.

Secondo alcuni studi, Cardioxane non ha influito sulla farmacocinetica di doxorubicina. Gli studi mostrano evidenze limitate che suggeriscono che la clearance di epirubicina può essere aumentata se si somministra precedentemente il dexrazoxano, questo si è verificato a dosaggi elevati di epirubicina (120-135 mg/m2).

Cardioxane può aumentare la tossicità ematologica indotta dalla chemioterapia o dalla radioterapia, pertanto si raccomanda un attento controllo dei parametri ematologici durante i primi due cicli di trattamento (vedere paragrafo 4.4).

Cardioxane non deve essere miscelato con nessun altro medicinale durante l’infusione. Impiego concomitante controindicato:

Vaccino contro la febbre gialla: rischio di malattia vaccinica generalizzata ad esito fatale (vedere paragrafo 4.3).

Impiego concomitante sconsigliato:

Altri vaccini vivi attenuati: rischio di malattia sistemica, potenzialmente fatale. Il rischio è più alto nei pazienti già immunocompromessi a causa della malattia di base. Usare un vaccino inattivato ove disponibile (poliomielite).

Fenitoina: gli agenti citotossici possono ridurre l'assorbimento della fenitoina con conseguente esacerbazione delle convulsioni. Dexrazoxano non è raccomandato in combinazione con fenitoina.

Impiego concomitante da valutare attentamente:

Ciclosporina, tacrolimus: eccessiva immunosoppressione con rischio di malattia linfoproliferativa.

Popolazione pediatrica

Sono stati eseguiti studi di interazione solo negli adulti.


04.6 Gravidanza e allattamentoIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: Cardioxane si può prendere in gravidanza? Cardioxane si può prendere durante l'allattamento?

Donne potenzialmente fertili/contraccezione negli uomini e nelle donne

Sia gli uomini che le donne sessualmente attivi debbono utilizzare dei metodi contraccettivi efficaci durante il trattamento. Per le donne e gli uomini la contraccezione deve essere prolungata per almeno 6 mesi dopo l’interruzione del trattamento con Cardioxane (vedere paragrafo 4.4).

Gravidanza

Non vi sono dati adeguati riguardanti l’uso del dexrazoxano in donne in gravidanza. Studi su animali hanno riportato effetti embriotossici e teratogeni (vedere paragrafo 5.3). Il rischio potenziale per gli esseri umani è sconosciuto. Cardioxane è usato con antracicline, che hanno proprietà citotossiche, mutagene ed embriotossiche note. Cardioxane non deve essere usato durante la gravidanza se non strettamente necessario.

Allattamento

Non esistono studi su animali sul passaggio del principio attivo e/o dei suoi metaboliti nel latte. Non è noto se il dexrazoxano e/o i suoi metaboliti siano escreti nel latte umano. A causa del potenziale di insorgenza di reazioni avverse gravi nei lattanti esposti al Cardioxane l’allattamento è controindicato durante il trattamento con Cardioxane (vedere paragrafo 4.3).

Fertilità

Gli effetti di Cardioxane sulla fertilità umana non sono stati studiati.

Gli studi disponibili sugli animali mostrano dati limitati sulla fertilità, tuttavia sono stati osservati cambiamenti nei testicoli di ratti e cani in seguito a somministrazioni ripetute (vedere paragrafo 5.3).


04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchineIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: Posso guidare se sto prendendo Cardioxane? Posso fare lavori che richiedono attenzione se sto in terapia con Cardioxane?

Cardioxane altera moderatamente la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. I pazienti devono essere avvisati di usare cautela quando guidano veicoli o usano macchinari se notano affaticamento durante il trattamento con Cardioxane.


04.8 Effetti indesideratiIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: Quali sono gli effetti collaterali di Cardioxane? Devo sospendere la terapia se ho degli effetti collaterali dovuti a Cardioxane?

Cardioxane è somministrato insieme a chemioterapia con antracicline e, di conseguenza, il contributo relativo delle antracicline e Cardioxane al profilo delle reazioni avverse potrebbe non essere chiaro. La maggior parte delle reazioni avverse sono ematologiche e gastroenterologiche, principalmente anemia, leucopenia, nausea, vomito e stomatiti, così come astenia e alopecia. Gli effetti mielosoppressivi di Cardioxane possono essere additivi a quelli della chemioterapia (vedere paragrafo 4.4). È stato riportato un aumento del rischio di sviluppo di secondi tumori maligni primari, in particolare LMA.

Reazioni avverse

La tabella seguente include le reazioni avverse riportate negli studi clinici e dai dati sull'uso postmarketing.

A causa della natura spontanea delle segnalazioni post-marketing, tali eventi sono elencati con frequenza non nota se non sono già stati individuati come reazioni dagli studi clinici.

Le reazioni avverse sono classificate in ordine di frequenza, le più frequenti per prime e secondo la seguente convenzione: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, < 1/10); non comune (≥ 1/1.000, < 1/100); non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Tabella 1

Infezioni ed infestazioni
Non comune Infezione, sepsi
Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi)
Non comune Leucemia mieloide acuta
Patologie del sistema emolinfopoietico
Molto comune Anemia, leucopenia.
Comune Neutropenia, trombocitopenia, neutropenia febbrile, granulocitopenia
Non comune Aplasia febbrile del midollo osseo, incremento della conta di eosinofili, incremento della conta dei neutrofili, incremento della conta delle piastrine, incremento della conta dei globuli bianchi, diminuzione della conta dei linfociti, diminuzione della conta dei monociti
Disturbi del sistema immunitario
Non nota Reazioni anafilattiche, ipersensibilità
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Comune Anoressia
Patologie del sistema nervoso
Comune Parestesia, vertigini, mal di testa, neuropatia periferica
Non comune Sincope
Patologie dell'occhio
Comune Congiuntiviti
Patologie dell'orecchio e del labirinto
Non comune Vertigine, infezione dell'orecchio
Patologie cardiache
Comune Diminuzione della frazione di eiezione, tachicardia
Patologie vascolari
Comune Flebite
Non comune Trombosi venose, linfedema
Non nota Embolia
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Comune Dispnea, tosse, faringite
Non comune Infezione del tratto respiratorio
Non nota Embolia polmonare
Patologie gastrointestinali
Molto comune Nausea, vomito, stomatite
Comune Diarrea, stipsi, dolore addominale, dispepsia
Non comune Gengivite, candidosi orale
Patologie epatobiliari
Comune Aumento delle transaminasi
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Molto comune Alopecia
Comune Disturbi delle unghie, eritema
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Molto comune Astenia
Comune Infiammazione delle mucose, piressia, affaticamento, malessere, reazione nel sito di iniezione (incluso dolore, gonfiore, sensazione di bruciore, eritema, prurito, trombosi)
Non comune Edema, sete

Dati studi clinici

La tabella sopra mostra le reazioni avverse riportate negli studi clinici che hanno una ragionevole possibilità di un rapporto causale con Cardioxane. Questi dati sono derivati da studi clinici su pazienti con cancro in cui Cardioxane era stato usato in combinazione con chemioterapia a base di antracicline, e dove in alcuni casi si è potuto definire un gruppo di controllo di pazienti sottoposti a chemioterapia da sola.

Pazienti che hanno ricevuto chemioterapia e Cardioxane (n=375)

Di questi il 76% è stato trattato per cancro mammario ed il 24% per vari tumori avanzati.

Trattamento con Cardioxane: una dose media di 1.010 mg/m² (mediana: 1.000 mg/m²) in combinazione con doxorubicina, e una dose media di 941 mg/m² (mediana: 997 mg/m²) in combinazione con epirubicina.

Trattamento chemioterapico ricevuto da pazienti trattati per cancro mammario: 45% terapia in combinazione con doxorubicina 50 mg/m² (prevalentemente con 5-fluorouracile e ciclofosfamide): 17% con sola epirubicina; 14% terapia in combinazione con epirubicina 60 o 90 mg/m² (prevalentemente con 5-fluorouracile e ciclofosfamide).

Pazienti che hanno ricevuto chemioterapia da sola (n=157)

Tutti sono stati trattati per cancro mammario. Trattamento chemioterapico ricevuto: 43% epirubicina come agente singolo 120 mg/m²; 33% terapia di combinazione con doxorubicina 50 mg/m² (prevalentemente con 5-fluorouracile e ciclofosfamide); 24% terapia in combinazione con epirubicina a 60 o 90 mg/m² (prevalentemente con 5-fluorouracile e ciclofosfamide).

Secondi tumori maligni primari

Sono state osservate leucemia mieloide acuta (LMA)/sindrome mielodisplastica (SMD) secondarie in pazienti pediatrici con linfoma di Hodgkin o leucemia linfoblastica acuta che hanno ricevuto dexrazoxano in combinazione con chemioterapia (vedere paragrafo 4.4). In pazienti adulti con cancro mammario è stata riportata con frequenza non comune LMA nel periodo post-marketing.

Profilo di sicurezza alla massima dose tollerata

La dose massima tollerata (MTD) di dexrazoxano quando somministrato come monoterapia per infusione breve ogni tre settimane per la cardioprotezione non è stata specificatamente studiata. Negli studi sul dexrazoxano come citotossico la sua MTD si è dimostrata essere dipendente dalla posologia e dallo schema di dosaggio, e varia da 3.750 mg/m² quando le infusioni brevi sono somministrate in dosi divise nell'arco di 3 giorni a 7.420 mg/m² quando sono somministrate settimanalmente per 4 settimane, con mielosoppressione ed alterazioni dei test di funzionalità epatica come fattori dose limitanti. La MTD è più bassa in pazienti che sono stati pesantemente pre-trattati con chemioterapia, ed in quelli con pre-esistente immunosoppressione (ad esempio AIDS). Le seguenti sono reazioni avverse riportate quando Cardioxane è stato somministrato a dosi vicine alla MTD: neutropenia, trombocitopenia, nausea, vomito, e un incremento dei parametri epatici.

Altri effetti tossici sono stati malessere, febbre lieve, aumento della clearance urinaria del ferro e dello zinco, anemia, coagulazione del sangue anormale, aumento transitorio dei trigliceridi e dei livelli di amilasi ed una diminuzione transitoria del livello serico del calcio.


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04.9 SovradosaggioIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: Cosa devo fare se per sbaglio ho preso una dose eccessiva di Cardioxane? Quali sintomi dà una dose eccessiva di Cardioxane?

È probabile che i segni ed i sintomi di sovradosaggio consistano in leucopenia, trombocitopenia, nausea, vomito, diarrea, reazioni cutanee e alopecia. Non esiste un antidoto specifico e deve essere fornito un trattamento sintomatico.

Il trattamento deve includere la profilassi ed il trattamento delle infezioni, la regolazione dei fluidi ed il mantenimento della nutrizione.


05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamicheIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: A che categoria farmacologica appartiene Cardioxane? qual è il meccanismo di azione di Cardioxane?

Categoria farmacoterapeutica: sostanze disintossicanti per trattamenti citostatici, codice ATC: V03AF02.

Meccanismo d’azione

Il meccanismo esatto attraverso il quale il dexrazoxano esercita il suo effetto cardioprotettivo non è stato completamente chiarito comunque basandosi sulle evidenze disponibili, è stato suggerito il seguente meccanismo d’azione. La cardiotossicità dose-dipendente osservata durante la somministrazione di antracicline è dovuta allo stress ossidativo ferro dipendente da radicali liberi indotto dalle antracicline sul muscolo cardiaco relativamente non protetto. Il dexrazoxano, un analogo dell’EDTA (acido etilendiamino-tetra-acetico), viene idrolizzato nelle cellule cardiache ad ICRF-198 mediante l’apertura degli anelli. Sia il dexrazoxano (ICRF-187) che l’ICRF-198 sono in grado di chelare gli ioni metallici. Generalmente si ritiene che essi possano fornire una cardioprotezione agendo come chelanti nei confronti degli ioni metallo e prevenendo quindi l’entrata del complesso Fe3+-antraciclina nel ciclo redox e la formazione di radicali reattivi..

Efficacia e sicurezza clinica

L’evidenza ottenuta dagli studi clinici fino ad oggi suggerisce un aumento del beneficio cardioprotettivo del dexrazoxano con l’aumento della dose cumulativa di antracicline.

Dexrazoxano non protegge dalla tossicità non cardiaca indotta dalle antracicline.

La maggioranza degli studi clinici controllati è stata effettuata in pazienti con cancro mammario avanzato ed è stato utilizzato un rapporto di dosaggio di dexrazoxano:doxorubicina di 20:1 o 10:1. In due studi clinici che hanno utilizzato il rapporto di dosaggio più elevato (uno nel cancro mammario e uno nel carcinoma polmonare a piccole cellule) è stato riportato un tasso di decesso più elevato nei gruppi trattati con dexrazoxano oltre alla chemioterapia rispetto a quelli trattati con la sola chemioterapia o con placebo. Il rapporto di dosaggio è stato conseguentemente ridotto a 10:1 in entrambi gli studi e non sono state riportate differenze significative nella sopravvivenza nei pazienti trattati con il rapporto di dosaggio inferiore. Tuttavia, un certo numero di studi in cui è stato utilizzato il rapporto di dosaggio più elevato durante tutta la durata dello studio non ha riportato alcuna differenza nella sopravvivenza.

Popolazione pediatrica:

Ci sono dati limitati sull'efficacia nei bambini. I dati derivano principalmente da studi del Children’s Oncology Group (COG), pubblicati in BL Asselin et al: J. Clin. Oncol. 2016 e CL Schwartz et al Pediatr. Blood Cancer 2016.

Lo studio P9404 (BL Asselin et al: J. Clin. Oncol. 2016) ha valutato l'efficacia cardioprotettiva e la sicurezza di dexrazoxano in aggiunta alla chemioterapia che includeva una dose cumulativa di doxorubicina di 360 mg/m2 per il trattamento di bambini e adolescenti con recente diagnosi di leucemia linfoblastica acuta a cellule T (LLAT) o linfoma non-Hodgkin linfoblastico (L-NHL). Tra giugno 1996 e settembre 2001 i pazienti sono stati randomizzati per ricevere il trattamento con doxorubicina con (n = 273) o senza (n = 264) dexrazoxano (rapporto dexrazoxano:doxorubicina di 10: 1). Dexrazoxano è stato somministrato per infusione in bolo immediatamente prima di ogni dose

di doxorubicina. Gli effetti cardiaci sono stati valutati tramite misurazioni ecocardiografiche della struttura e della funzione ventricolare sinistra.

Le caratteristiche basali della popolazione generale dello studio erano le seguenti: età media alla diagnosi di 9,2 anni, sesso maschile (75,8%), bianchi (66%), LLAT (67%). Il trattamento utilizzato era modificato rispetto al protocollo di studio DFCI ALL-87-01 con o senza metotressato ad alto dosaggio e tutti i pazienti avevano ricevuto irradiazioni craniche.

Non è stata segnalata insufficienza cardiaca tra i pazienti in nessun momento durante il trattamento o il follow-up. Dei cinque pazienti nei quali, nel corso della terapia, si è verificata una tossicità cardiaca di grado 3 o 4, due hanno avuto aritmie (n = 1 nel gruppo dexrazoxano), e tre una ridotta frazione di accorciamento LV (tutti erano nel gruppo non-dexrazoxano). Tutti e cinque avevano ricevuto dosi elevate di metotressato e avevano una grave infezione quando si è verificata la tossicità cardiaca. Tutti i pazienti sono guariti e hanno completato la chemioterapia, compresa la doxorubicina. I livelli di cTnT sia al basale che durante il trattamento erano disponibili per 160 pazienti. La probabilità di avere livelli aumentati di cTnT era più bassa nel gruppo dexrazoxano (odds ratio 0,23; 95% CI, 0,05-1,11; p = 0,067).

Al basale, i punteggi z medi per la frazione di accorciamento LV e il rapporto spessore-dimensione LV erano simili tra i gruppi di trattamento. Il punteggio z medio per lo spessore parietale LV al basale nel gruppo trattato con dexrazoxano era significativamente più basso rispetto al gruppo non- dexrazoxano. Lo spessore parietale LV era peggiore dopo il trattamento nel gruppo di trattamento non-dexrazoxano rispetto a quello del gruppo trattato con dexrazoxano. Dopo il trattamento con doxorubicina, i punteggi z medi erano inferiori rispetto a quelli previsti per l'età per tutti i bambini, ma non erano significativamente differenti tra i gruppi; il punteggio medio era sempre più vicino alla normalità per il gruppo con dexrazoxano. I punteggi z medi per la frazione di accorciamento del ventricolo sinistro, lo spessore parietale LV e il rapporto spessore-dimensione LV a tre anni nei bambini trattati con dexrazoxano non erano significativamente differenti dai punteggi dei bambini sani; nel gruppo non-dexrazoxano, invece, questi punteggi z sono rimasti tutti significativamente ridotti rispetto ai bambini sani. I punteggi z medi per la frazione di accorciamento, lo spessore parietale e il rapporto spessore-dimensione del ventricolo sinistro misurati 3 anni dopo la diagnosi erano peggiori nel gruppo trattato con la sola doxorubicina (n = 55 per gruppo; P ≤ 0,01 per tutti i confronti).

La sopravvivenza libera da eventi a 5 anni (con errore standard) non differiva tra i gruppi: 76,7% (2,7%) per il gruppo con dexrazoxano versus 76,0% (2,7%) per il gruppo con la sola doxorubicina (p = 0,9) (vedere anche ì paragrafì 4.2, 4.3, 4.4 e 4.8). La frequenza di grave tossicità ematologica di grado 3 o 4, infezioni, eventi del sistema nervoso centrale e decessi per tossicità era simile in entrambi i gruppi.

In uno studio non randomizzato (P9754, CL Schwartz et al Pediatr. Blood Cancer 2016) in pazienti con osteosarcoma non metastatico (età media 13 anni, range 3-30 anni) in cui tutti i pazienti in trattamento con doxorubicina (450-600 mg/m2) hanno ricevuto anche dexrazoxano (rapporto dexrazoxano:doxorubicina di 10: 1) (242 pazienti esposti ad almeno 450 mg/m2 di doxorubicina e 101 esposti a 600 mg/m2), si è verificata una disfunzione ventricolare sinistra di grado 1 o 2 in cinque pazienti, ed è stata transitoria in almeno quattro di loro. In due di questi pazienti, doxorubicina è stata conseguentemente interrotta. Non è stata osservata alcuna cardiomiopatia (disfunzione ventricolare) di grado 3, 4 o 5. Un altro paziente ha riportato un incremento di cTnT nel siero di grado 3 con doxorubicina 600 mg/m2 senza disfunzione miocardica documentata. I valori della frazione di accorciamento del ventricolo sinistro provenienti da 104 pazienti valutabili sono stati convertiti in punteggi z (FSZ) per verificare le variazioni nella funzione cardiaca dal momento dell'arruolamento. È stato constatato che i FSZ erano diminuiti in modo statisticamente significativo con l'aumentare del tempo, con una variazione pari a -0,017 ± 0,009 di una unità standardizzata (punteggio z di 1) per settimana (variazione annua stimata di 0,9 unità FSZ). L'assegnazione alla terapia standard (450 mg/m2 di doxorubicina) o l'intensificazione (600 mg/m2 doxorubicina) non aveva correlazioni con le variazioni nei FSZ. In termini di cardiotossicità clinica, misurazioni dei biomarker e analisi dei FSZ, il rischio di cardiomiopatia acuta era basso, date le dosi cumulative da 450 mg/m2 a 600 mg/m2 di doxorubicina (vedere anche paragrafì 4.2, 4.3, 4.4 e 4.8).


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05.2 Proprietà farmacocineticheIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: In quanto tempo viene assorbito dall'organismo Cardioxane? Per quanto tempo rimane nell'organismo Cardioxane? In quanto tempo Cardioxane viene eliminato dall'organismo?

Dopo somministrazione endovenosa a pazienti oncologici, la cinetica serica del dexrazoxano segue generalmente un modello aperto a due compartimenti con un’eliminazione di primo ordine. Le concentrazioni plasmatiche massime osservate dopo 12-15 minuti di infusione di 1.000 mg/m2 sono di circa 80 μg/ml con un’area sotto la curva (AUC) di 130 ± 27 mg.h/l. Le concentrazioni plasmatiche diminuiscono successivamente con un’emivita media di 2,2 ± 0,42 ore. La clearance corporea totale del dexrazoxano negli adulti è stimata intorno a 14,4 ± 2,8 l/h.

Distribuzione

Il volume apparente di distribuzione è 44,0 ± 3,9 l, suggerendo che il dexrazoxano si distribuisce principalmente nell’acqua totale del corpo. Il legame delle proteine plasmatiche da parte di dexrazoxano è basso (2 %) e non penetra nei fluidi cerebrospinali in quantità significativa dal punto di vista clinico.

Biotrasformazione e metabolismo

Cardioxane ed i suoi metaboliti sono stati rilevati nel plasma e nelle urine degli animali e dell’uomo.

Eliminazione

L'escrezione urinaria svolge un ruolo importante nell'eliminazione del dexrazoxano L’escrezione urinaria totale di dexrazoxano immodificato è nell’ordine del 40 %.

Popolazioni particolari

Pazienti pediatrici

I dati farmacocinetici estremamente limitati nei bambini suggeriscono che, sebbene i valori assoluti della clearance fossero più elevati, i valori normalizzati per l'area della superficie corporea non sono significativamente diversi da quelli degli adulti.

Pazienti geriatrici

Non sono stati condotti studi con dexrazoxano su pazienti in età avanzata. La clearance della sostanza attiva può essere ridotta in pazienti anziani e nei pazienti con bassa clearance della creatinina.

Insufficienza epatica

Non sono stati condotti studi in soggetti con insufficienza epatica.

Insufficienza renale

Rispetto ai soggetti normali (clearance della creatinina (ClCr) > 80 ml/min), l'esposizione è stata 2 volte maggiore nei soggetti con insufficienza renale moderata (ClCr da 30 a 50 ml/min) o grave (ClCr < 30 ml/min). Un modello ha suggerito che l'esposizione equivalente (AUC 0-inf) potrebbe essere raggiunta se si riducesse il dosaggio del 50 % nei soggetti con clearance della creatinina inferiore a 40 ml/min rispetto ai soggetti di controllo (ClCr > 80 ml/min).


05.3 Dati preclinici di sicurezzaIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: Cardioxane è sicuro e ben tollerato dall'organismo?

Tossicità con dosaggi ripetuti

Gli studi preclinici indicano che dopo somministrazioni ripetute di dexrazoxano, gli organi bersaglio primari sono quelli a rapida divisione cellulare come il midollo osseo, il tessuto linfoide, i testicoli e la mucosa gastrointestinale. La somministrazione di dexrazoxano è stata associata ad atrofia testicolare nei ratti a partire da livelli di dosaggio endovenoso di 25 mg/kg e nei cani a un livello di dosaggio di 20 mg/kg/settimana.

Lo schema di dosaggio di Cardioxane è un fattore primario nel grado di tossicità prodotto a livello tissutale. Un’alta dose singola è meglio tollerata rispetto alla stessa dose somministrata più volte al giorno.

Mutagenicità

Il dexrazoxano ha dimostrato di possedere un’attività mutagena e genotossica sia in studi in vitro che

in vivo.

Carcinogenicità

Il potenziale carcinogenico di dexrazoxano non è stato studiato. Tuttavia, la somministrazione prolungata di alte dosi di razoxano, la miscela racemica della quale il dexrazoxano è il S (+)- enantiomero, è stata associata allo sviluppo di neoplasie ematopoietiche nei topi femmina, neoplasie linfatiche nei topi femmina e adenocarcinoma uterino nei ratti femmina.

Teratogenicità o tossicità riproduttiva

Gli studi disponibili sugli animali mostrano dati limitati sulla fertilità, tuttavia sono stati osservati cambiamenti nei testicoli di ratti e cani in seguito a somministrazioni ripetute.

Gli studi di riproduzione animale hanno rilevato che razoxano è embriotossico nei topi, ratti e conigli e si è rivelato teratogeno nei ratti e nei topi (vedere paragrafo 4.6).


06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 EccipientiIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: Quali eccipienti contiene Cardioxane? Cardioxane contiene lattosio o glutine?

Non presenti


Pubblicità

06.2 IncompatibilitàIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: Cardioxane può essere mischiato ad altri farmaci?

In assenza di studi di compatibilità, questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali ad eccezione di quelli menzionati nel paragrafo 6.6.


06.3 Periodo di validitàIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: Per quanto tempo posso conservare Cardioxane?

Prima dell’apertura: 3 anni

Dopo ricostituzione e diluizione:

La stabilità chimica e fisica in uso di Cardioxane una volta ricostituito e successivamente diluito è di 4 ore a 25°C.

Dal punto di vista microbiologico, Cardioxane una volta ricostituito e successivamente diluito deve essere usato immediatamente. Se il prodotto non è usato immediatamente, i tempi e le condizioni di conservazione prima dell’uso ricadono sotto la responsabilità dell'utilizzatore e non devono superare le 4 ore a temperature comprese tra 2°C e 8°C (in frigorifero), al riparo dalla luce.


06.4 Speciali precauzioni per la conservazioneIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: Cardioxane va conservato in frigo o a temperatura ambiente? Una volta aperto Cardioxane entro quanto tempo va consumato?

Prima dell’apertura: Non conservare a temperatura superiore a 25 °C. Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce.

Per le condizioni di conservazione del medicinale dopo la ricostituzione e la diluizione vedere paragrafo 6.3.


06.5 Natura e contenuto della confezioneIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: In quale tipo di contenitore viene venduto Cardioxane?

Cardioxane è disponibile in flaconcini di vetro marrone tipo I, contenenti 500 mg di polvere, chiusi con tappo di gomma clorobutilica e alternativamente capsula di alluminio con linguetta a strappo in polipropilene oppure capsula a strappo interamente in alluminio con una striscia pretagliata. Il

prodotto è successivamente inserito in una scatola di cartone. Cardioxane è fornito in confezioni da 1 flaconcino.


06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazioneIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: Come si usa Cardioxane? Dopo averlo aperto, come conservo Cardioxane? Come va smaltito Cardioxane correttamente?

Raccomandazioni per un uso sicuro

I prescrittori devono riferirsi a linee guida nazionali o comunque riconosciute per la manipolazione di agenti citotossici nell'utilizzo di Cardioxane. La ricostituzione deve essere eseguita solo da personale istruito in un'area designata all'uso di agenti citotossici. La preparazione non deve essere effettuata da personale in gravidanza.

È raccomandato l'uso di guanti e di altri indumenti protettivi per prevenire il contatto con la cute.

Sono state segnalate reazioni cutanee a seguito del contatto con Cardioxane. Se la polvere o la soluzione di Cardioxane viene a contatto della cute o delle mucose, l'area interessata deve essere immediatamente risciacquata abbondantemente con acqua.

Preparazione della somministrazione endovenosa

Ricostituzione di Cardioxane

Per la ricostituzione, il contenuto di ogni flaconcino deve essere disciolto in 25 ml di acqua per preparazioni iniettabili. Il contenuto del flaconcino si dissolverà in alcuni minuti con un leggero scuotimento. La soluzione ottenuta ha un pH approssimativamente di 1,6. Questa soluzione deve essere ulteriormente diluita prima della somministrazione al paziente.

Diluzione di Cardioxane

Per evitare il rischio di tromboflebiti nel sito di iniezione, Cardioxane deve essere diluito prima dell'infusione con una delle soluzioni elencate nella tabella seguente. Debbono essere usate preferibilmente soluzioni con un pH più alto. Il volume finale è proporzionale al numero di flaconcini di Cardioxane usati e la quantità di liquido per infusione per la diluizione, che può essere compreso tra 25 ml e 100 ml per flaconcino.

La tabella seguente sintetizza il volume finale ed il pH approssimativo del prodotto ricostituito e diluito per un flaconcino e per quattro flaconcini di Cardioxane. Il volume minimo e massimo di liquido per infusione da usare è mostrato nella tabella seguente.

Soluzioni utilizzate per la diluizione Volume di soluzione utilizzato per diluire 1 flaconcino contenente Cardioxane ricostituito Volume finale da 1 flaconcino Volume finale da 4 flaconcini pH (approssimativo)
Ringer lattato 25 ml 25 ml 50 ml 200 ml 2,2
100 ml 125 ml 500 ml 3,3
0,16 M sodio lattato* 25 ml 50 ml 200 ml 2,9
100 ml 125 ml 500 ml 4,2

* Sodio lattato 11,2% deve essere diluito con un fattore di 6 per raggiungere la concentrazione di 0,16 M.

È generalmente raccomandato l'utilizzo di volumi di diluizione elevati (fino ad un massimo di 100 ml di fluidi per infusione aggiunti per ogni 25 ml di Cardioxane ricostituito), al fine di incrementare il pH della soluzione. Se necessario, in base alle condizioni emodinamiche del paziente, possono essere utilizzati volumi di diluizione inferiori (fino ad un minimo di 25 ml di fluidi per infusione aggiunti per ogni 25 ml di Cardioxane ricostituito).

Cardioxane è solo per uso singolo. Il prodotto ricostituito e successivamente diluito deve essere usato immediatamente o entro 4 ore se conservato tra 2° C e 8° C.

I prodotti per uso parenterale devono essere ispezionati visivamente per verificare la presenza di particelle in sospensione se la soluzione ed il contenitore lo permettono. Cardioxane è normalmente una soluzione da incolore a gialla immediatamente dopo la ricostituzione, ma una certa variabilità di colore può essere osservata nel tempo e non è indicativa di una perdita di attività se il prodotto è stato conservato secondo le raccomandazioni. Si raccomanda comunque di gettare il prodotto se il colore subito dopo la ricostituzione non è da incolore a giallo.

Smaltimento

Qualsiasi soluzione non utilizzata ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente. Adeguata cura e precauzione deve essere presa nello smaltimento degli oggetti utilizzati per la ricostituzione e la diluizione di Cardioxane.


07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIOIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: Quale casa farmaceutica produce Cardioxane?

Clinigen Healthcare Ltd Pitcairn House, Crown Square

First Avenue, Burton-on-Trent, Staffordshire DE14 2WW, Regno Unito


08.0 NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIOIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: Con quali numeri AIFA ha autorizzato l'immissione in commercio di Cardioxane?

AIC n. 028223016


09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONEIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: Quando ` stato messo in commercio per la prima volta Cardioxane? Quando è stata rinnovata l'autorizzazione al commercio di Cardioxane?

Data della prima autorizzazione: 17 febbraio 1992 Data del rinnovo più recente: 15 febbraio 2012


10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTOIndice

Questo paragrafo risponde alle domande: Quando è stato rivisto e corretto da AIFA il testo di questa scheda tecnica di Cardioxane?

Documento messo a disposizione da A.I.FA. in data: 18/01/2018


 

 

FARMACI EQUIVALENTI (stesso principio attivo)Indice

 

 

 

 

Foglio illustrativo: informazioni per l’utilizzatore


CARDIOXANE 500 mg polvere per soluzione per infusione

Dexrazoxano


Legga attentamente questo foglio prima di prendere questo medicinale perché contiene importanti informazioni per lei.

  • Conservi questo foglio. Potrebbe aver bisogno di leggerlo di nuovo.
  • Se ha qualsiasi dubbio, si rivolga al medico o al farmacista.
  • Se si manifesta un qualsiasi effetto indesiderato, compresi quelli non elencati in questo foglio, si rivolga al medico o al farmacista. Vedere paragrafo 4.


    Contenuto di questo foglio:

    1. Che cos’è Cardioxane e a che cosa serve
    2. Cosa deve sapere prima di prendere Cardioxane
    3. Come usare Cardioxane
    4. Possibili effetti indesiderati
    5. Come conservare Cardioxane
    6. Contenuto della confezione e altre informazioni


    1. Che cos’è Cardioxane e a che cosa serve


      Cardioxane contiene una sostanza chiamata dexrazoxano. Questa sostanza appartiene ad un gruppo di medicinali che proteggono il cuore (medicinali cardioprotettivi).


      Cardioxane è usato per prevenire danni al cuore quando medicinali chiamati doxorubicina o epirubicina sono usati durante il trattamento di un tumore al seno in pazienti adulti.

    2. Cosa deve sapere prima di assumere Cardioxane Non si deve assumere Cardioxane

  • se ha meno di 18 anni.
  • se è allergico (ipersensibile) al dexrazoxano.
  • se sta allattando (vedere anche "Gravidanza e allattamento").
  • se le viene somministrato il vaccino contro la febbre gialla.

    Se una delle condizioni sopra riportate la riguarda, non prenda questo medicinale.


    Prima di prendere Cardioxane, informi il medico

  • se ha o ha avuto problemi al fegato o ai reni.
  • se ha o ha avuto un attacco cardiaco, insufficienza cardiaca, dolore toracico incontrollato e problemi alle valvole cardiache.
  • se è in gravidanza o se sta pianificando una gravidanza (vedere anche "Gravidanza e allattamento").
  • se è allergico al dexrazoxano o al razoxano.


    Deve anche sapere che:

  • Il medico potrebbe effettuare degli esami prima e durante il trattamento con Cardioxane per vedere come sta funzionando il trattamento e per controllare la funzionalità di alcuni dei suoi organi, come il cuore, i reni o il fegato.
  • Il medico può effettuare durante il trattamento con Cardioxane esami del sangue per controllare le funzioni del midollo osseo. Se sta ricevendo alte dosi di trattamento antitumorale (ad esempio chemioterapia o radioterapia) ed è anche in trattamento con alte dosi di Cardioxane, la funzionalità del midollo osseo potrebbe essere ridotta. Questo potrebbe influenzare la produzione di globuli rossi, globuli bianchi e piastrine.
  • Cardioxane può aumentare il rischio di sviluppo di leucemia (tumore del sangue).
  • Durante il trattamento con Cardioxane, le donne in età fertile e gli uomini debbono utilizzare un contraccettivo efficace. Gli uomini debbono continuare ad usare il contraccettivo per almeno

    tre mesi dopo l’interruzione del trattamento con Cardioxane (vedere anche "Gravidanza e allattamento").

  • La combinazione di Cardioxane con il trattamento per il tumore può aumentare il rischio di coaguli di sangue.
  • Se la polvere o la soluzione di Cardioxane vengono a contatto con la pelle, informi immediatamente il medico. Lei o il medico dovete immediatamente sciacquare abbondantemente l’area interessata con acqua.


    Altri medicinali e Cardioxane

    Informi il medico o il farmacista se sta assumendo o ha recentemente assunto qualsiasi altro medicinale, compresi quelli senza prescrizione medica.


    Non è consigliabile assumere altri medicinali senza informare il medico poiché possono esservi interazioni tra Cardioxane e gli altri medicinali:

  • vaccini: non deve usare Cardioxane in caso di assunzione di vaccino contro la febbre gialla e non è consigliabile usare Cardioxane in caso di assunzione di vaccino contenente particelle di virus vive;
  • fenitoina, un trattamento contro le convulsioni;
  • ciclosporina o tacrolimus (entrambi usati per la soppressione del sistema immunitario e per prevenire il rigetto dell’organo dopo un trapianto);
  • medicinali mielosoppressivi (riducono la produzione di globuli bianchi, rossi e delle piastrine).


    Persone anziane (oltre 65 anni)

    Il medico può adattare il trattamento con Cardioxane in base alle sue condizioni di salute (in caso di problemi cardiaci, epatici o renali).


    Gravidanza e allattamento

  • Non deve prendere Cardioxane se è in gravidanza o se sta pianificando una gravidanza, a meno che il medico decida che sia necessario.
  • Le donne potenzialmente fertili devono utilizzare un contraccettivo efficace durante il trattamento con Cardioxane.
  • Gli uomini devono usare un contraccettivo efficace durante il trattamento con Cardioxane e per almeno tre mesi dopo che il trattamento con Cardioxane è stato interrotto.
  • Interrompa l’allattamento mentre sta assumendo il trattamento con Cardioxane.

    Se è in corso una gravidanza, se sospetta o sta pianificando una gravidanza, o se sta allattando con latte materno chieda consiglio al medico o al farmacista prima di usare questo medicinale.


    Guida di veicoli e utilizzo di macchinari

    è stata segnalata stanchezza con il trattamento con Cardioxane. Pertanto se si ha sonno, non guidare e non usare macchinari.


    1. Come prendere Cardioxane


      Come le verrà somministrato Cardioxane

      Questo medicinale è preparato per essere somministrato da un medico o da persone dello staff medico. La dose che riceverà è decisa dal medico.

  • Cardioxane è somministrato come flebo (infusione) in vena in circa 15 minuti.
  • Questa inizierà approssimativamente 30 minuti prima del trattamento per il tumore (doxorubicina e/o epirubicina).


    Se prende più Cardioxane di quanto deve

    Se ha preso troppo Cardioxane, informi subito il medico o il personale sanitario. Potrebbero verificarsi alcuni degli effetti indesiderati elencati nel paragrafo 4, "Possibili effetti indesiderati".

    1. Possibili effetti indesiderati


      Come tutti i medicinali, Cardioxane può causare effetti indesiderati sebbene non tutte le persone li manifestino.

      Alcuni effetti indesiderati possono essere gravi e richiedono un’immediata attenzione medica: Molto comune (può interessare più di 1 paziente su 10):

  • Infezioni frequenti, febbre, mal di gola, inaspettati ematomi ed emorragie (segnali di disturbi del sangue come bassa conta dei globuli rossi, bassa conta dei globuli bianchi, bassa conta delle piastrine e basso livello dei granulociti. Le conte ematiche possono comunque tornare alla normalità dopo ogni ciclo di trattamento).

    Comune (può interessare fino a 1 paziente su 10):

  • Gonfiore ed arrossamento di una vena

    Non comune (può interessare fino a 1 paziente su 100):

  • Leucemia (tumore del sangue)
  • Improvvisa perdita di conoscenza
  • Gonfiore e dolore in una parte del corpo che può essere causata dalla coagulazione del sangue all’interno di una vena
  • Gonfiore dei tessuti degli arti

    I seguenti effetti indesiderati sono stati riportati in pochissimi pazienti durante il trattamento con Cardioxane:

  • Reazioni allergiche con prurito, eruzione cutanea, gonfiore facciale/della gola, respiro sibilante, dispnea o mancanza di respiro, cambiamenti nei livelli di coscienza, ipotensione
  • Esordio improvviso di respiro corto, tosse con sangue e dolore al petto (segni di coaguli di sangue nei polmoni)

    Se nota la comparsa di uno di questi effetti indesiderati sopra elencati informi immediatamente il medico o si rechi al pronto soccorso più vicino.


    Altri effetti indesiderati includono:

    Molto comuni (può interessare più di 1 paziente su 10):

  • Perdita di capelli
  • Vomito, piaghe alla bocca, nausea
  • Debolezza

    Comuni (può interessare fino a 1 paziente su 10):

  • Diarrea, dolore di stomaco, stipsi, sensazione di stomaco pieno e perdita di appetito
  • Diminuita funzione del muscolo cardiaco, battito cardiaco veloce
  • Dolore, arrossamento e gonfiore della mucosa delle vie interne come le vie respiratorie o il tubo alimentare
  • Disturbi dell’ unghia come annerimento
  • Reazioni cutanee come gonfiore, arrossamento, dolore, sensazione di bruciore, prurito nel sito di iniezione
  • Formicolio o intorpidimento delle mani o dei piedi, capogiri, mal di testa
  • Stanchezza, sensazione di malessere generale
  • Febbre leggera, dolore toracico, aumento/accelerazione del battito cardiaco, respiro corto o affannoso
  • Anormali test di funzionalità del fegato

    Non comuni (può interessare fino a 1 paziente su 100)

  • Aumento della conta delle cellule del sangue
  • Vertigini, infezione dell’orecchio
  • Sanguinamento, gengive sensibili o ingrossate, mughetto orale
  • Sete
  • Cute arrossata, calda e soffice al tatto a causa di una infiammazione sottocutanea


    Segnalazione degli effetti indesiderati

    Se si manifesta un qualsiasi effetto indesiderato, compresi quelli non elencati in questo foglio rivolgersi al medico, al farmacista o all’infermiere. Lei può inoltre segnalare gli effetti indesiderati direttamente tramite:

    Agenzia Italiana del Farmaco

    Sito web: http://Responsabili Farmacovigilanza. Segnalando gli effetti indesiderati lei può contribuire a fornire maggiori informazioni sulla sicurezza di questo medicinale.

    1. Come conservare Cardioxane


      Non conservare a temperatura superiore ai 25°C. Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce e dall’umidità.


      TENERE CARDIOXANE FUORI DALLA VISTA E DALLA PORTATA DEI BAMBINI.


      Non usi Cardioxane dopo la data di scadenza che è riportata sulla scatola.


      I medicinali non devono essere gettati nell’acqua di scarico e nei rifiuti domestici. Chieda al farmacista come eliminare i medicinali che non utilizza più. Questo aiuterà a proteggere l’ambiente.

    2. Contenuto della confezione e altre informazioni Cosa contiene Cardioxane

  • Il principio attivo è il dexrazoxano (come dexrazoxano cloridrato).
  • Ogni flaconcino contiene 500 mg di dexrazoxano. Cardioxane non contiene altri eccipienti.


Descrizione dell’aspetto di Cardioxane e contenuto della confezione

Cardioxane è una polvere per soluzione per infusione da bianca a quasi bianca disponibile in confezioni da un flaconcino.


Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio e produttore

Clinigen Healthcare Ltd Pitcairn House, First Avenue Burton-On-Trent, Staffordshire DE14 2WW, Regno Unito


Produttore

Cenexi Laboratoires Thissen S.A. Rue de la Papyrée 2-4-6

1420 Braine-l’Alleud Belgio


Questo foglio illustrativo è stato aggiornato l’ultima volta il

INFORMAZIONI PER GLI OPERATORI SANITARI


CARDIOXANE 500 mg polvere per soluzione per infusione

Dexrazoxano


Le seguenti informazioni sono destinate esclusivamente ai medici o agli operatori sanitari professionisti:


POSOLOGIA E MODO DI SOMMINISTRAZIONE


Cardioxane è somministrato con una infusione endovenosa breve (15 minuti), approssimativamente 30 minuti prima della somministrazione di antracicline ad una dose uguale a 10 volte la dose equivalente di doxorubicina e 10 volte la dose equivalente di epirubicina.


Pertanto si raccomanda che Cardioxane sia somministrato alla dose di 500 mg/m2 quando è impiegata la dose normalmente utilizzata di doxorubicina di 50 mg/m2 o di 600 mg/m2 quando è comunemente utilizzata la dose prevista di 60 mg/m2 di epirubicina.


Popolazione pediatrica

Cardioxane è controindicato nei bambini e negli adolescenti fino ai 18 anni di età (vedere paragrafo 4.3).


Insufficienza renale

Nei pazienti con disfunzione renale moderata a severa (clearance della creatinina < 40 ml/min) la dose di dexrazoxano deve essere ridotta del 50 %.


Insufficienza epatica

Il rapporto di dosaggio deve essere mantenuto, ad esempio se è ridotta la dose di antracicline la dose di dexrazoxane deve essere ridotta di conseguenza.


Persone anziane (oltre 65 anni)

Il dosaggio durante il trattamento con Cardioxane può essere adattato in base alle condizioni di salute (in caso di problemi cardiaci, epatici o renali).


In caso di sovradosaggio, deve essere effettuato un trattamento sintomatico.


ISTRUZIONI PER L’USO


Raccomandazioni per un uso sicuro

I prescrittori devono riferirsi a linee guida nazionali o comunque riconosciute per la manipolazione di agenti citotossici nell’utilizzo di Cardioxane. La ricostituzione deve essere eseguita solo da personale istruito in un’area designata all’uso di agenti citotossici. La preparazione non deve essere effettuata da personale in gravidanza.


è raccomandato l’uso di guanti e di altri indumenti protettivi per prevenire il contatto con la cute. Sono state segnalate reazioni cutanee a seguito del contatto con Cardioxane. Se la polvere o la soluzione di Cardioxane viene a contatto della cute o delle mucose, l’area interessata deve essere immediatamente risciacquata abbondantemente con acqua.


Preparazione della somministrazione endovenosa

Ricostituzione di Cardioxane

Per la ricostituzione, il contenuto di ogni flaconcino deve essere disciolto in 25 ml di acqua per preparazioni iniettabili. Il contenuto del flaconcino si dissolverà in alcuni minuti con un leggero scuotimento. La soluzione ottenuta ha un pH approssimativamente di 1,6. Questa soluzione deve essere ulteriormente diluita prima della somministrazione al paziente.


Diluizione di Cardioxane

Per evitare il rischio di tromboflebiti nel sito di iniezione, Cardioxane deve essere diluito prima dell’infusione con una delle soluzioni elencate nella Tabella 1. Il volume finale è proporzionale al

numero di flaconcini di Cardioxane usati e la quantità di liquido per infusione per la diluizione, che può essere compreso tra 25 ml e 100 ml per flaconcino.


La Tabella 1 sintetizza il volume finale ed il pH approssimativo del prodotto ricostituito e diluito per un flaconcino e per quattro flaconcini di Cardioxane. Il volume minimo e massimo di liquido per infusione da usare è mostrato in Tabella 1.


Tabella 1. Ricostituzione e diluizione di un flacone di Cardioxane

Soluzioni utilizzate per

Volume di soluzione

Volume

Volume

pH

la diluizione

utilizzato per diluire

finale da

finale da

(approssimativo)

1 flaconcino

1 flaconcino

4 flaconcini

contenente Cardioxane

ricostituito

Ringer lattato

25 ml

50 ml

200 ml

2,2

100 ml

125 ml

500 ml

3,3

0,16 M sodio lattato*

25 ml

50 ml

200 ml

2,9

100 ml

125 ml

500 ml

4,2

* Sodio lattato 11,2% deve essere diluito con un fattore di 6 per raggiungere la concentrazione di 0,16 M


è generalmente raccomandato l’utilizzo di volumi di diluizione elevati (fino ad un massimo di 100 ml di fluidi per infusione aggiunti per ogni 25 ml di Cardioxane ricostituito), al fine di

incrementare il pH della soluzione. Se necessario, in base alle condizioni emodinamiche del paziente, possono essere utilizzati volumi di diluizione inferiori (fino ad un minimo di 25 ml di fluidi per infusione aggiunti per ogni 25 ml di Cardioxane ricostituito).


Una volta ricostituito e diluito, Cardioxane è solo per uso singolo. La soluzione diluita deve essere usata immediatamente o conservata per non più di 4 ore tra +2 °C e +8 °C e protetta dalla luce.


I prodotti per uso parenterale devono essere ispezionati visivamente per verificare la presenza di particelle in sospensione se la soluzione ed il contenitore lo permettono. Cardioxane è normalmente una soluzione da incolore a gialla immediatamente dopo la ricostituzione, ma una certa variabilità di colore può essere osservata nel tempo e non è indicativa di una perdita di attività se il prodotto è stato conservato secondo le raccomandazioni. Si raccomanda comunque di gettare il prodotto se il colore subito dopo la ricostituzione non è da incolore a giallo.


Incompatibilità

Cardioxane non deve essere miscelato con altri prodotti che non siano le soluzioni per la diluizione sopra elencate.


Conservazione

Non usare Cardioxane dopo la data di scadenza che è riportata sulla scatola.


Prima dell’apertura

Non conservare a temperatura superiore ai 25°C. Conservare i flaconcini di Cardioxane nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce.


Dopo la ricostituzione e la diluizione

La soluzione diluita di Cardioxane è fisicamente e chimicamente stabile per 4 ore a 25°C.


Da un punto di vista microbiologico, la soluzione per l’infusione preparata per l’uso deve essere usata immediatamente. Se non è usata immediatamente i tempi di conservazione e le condizioni prima dell’uso sono sotto la responsabilità dell’utilizzatore. I tempi non devono superare le 4 ore a temperature comprese tra 2°C e 8°C (in frigorifero), al riparo dalla luce.


Smaltimento

Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente. Adeguata cura e precauzione deve essere presa nello smaltimento degli oggetti utilizzati per la ricostituzione e la diluizione di Cardioxane.

 

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