Bifril (Zofenopril Calcio): sicurezza e modo d’azione
Bifril (Zofenopril Calcio) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
Ipertensione
BIFRIL è indicato nel trattamento dell’ipertensione arteriosa essenziale da lieve a moderata.
Infarto miocardico acuto
BIFRIL è indicato nel trattamento, iniziato entro le prime 24 ore, di pazienti con infarto miocardico acuto, con o senza segni e sintomi di insufficienza cardiaca,
emodinamicamente stabili, che non sono stati sottoposti a terapia con trombolitici.
Bifril: come funziona?
Ma come funziona Bifril? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Bifril
Categoria farmacoterapeutica: ACE-inibitore – Codice ATC: C09AA15.
Gli effetti benefici di BIFRIL nel trattamento dell’ipertensione e dell’infarto miocardico acuto si manifestano primariamente nella soppressione del sistema renina- angiotensina-aldosterone plasmatico. L’inibizione dell’ACE (Ki 0,4 nM nel polmone di coniglio per il sale di arginina dello zofenoprilato), diminuendo l’angiotensina II plasmatica, causa un’abbassamento dell’attività vasopressoria e una riduzione della secrezione di aldosterone. Sebbene quest’ultima diminuzione sia lieve possono verificarsi piccoli incrementi delle concentrazioni di potassio sierico, insieme a perdite di sodio e di liquidi. La cessazione del feedback negativo dell’angiotensina II sulla secrezione della renina porta ad un aumento dell’attività della renina plasmatica.
Dopo 24 ore dalla somministrazione orale di una singola dose di 30 mg e 60 mg di zofenopril calcio, l’attività plasmatica dell’ACE viene soppressa rispettivamente del 53,4% e del 74,4%.
L’inibizione dell’ACE porta ad un aumento dell’attività circolante e locale del sistema callicreina-chinina, che contribuisce a una vasodilatazione periferica mediante l’attivazione del sistema prostaglandinico. è possibile che questo meccanismo sia
coinvolto nell’effetto ipotensivo di zofenopril calcio e sia responsabile di alcuni degli effetti collaterali.
Nei pazienti con ipertensione, la somministrazione di BIFRIL determina una simile riduzione della pressione arteriosa sia in ortostatismo che in clinostatismo, con nessun aumento compensatorio del battito cardiaco. Le resistenze sistemiche vascolari medie tendono a diminuire dopo somministrazione di BIFRIL.
In alcuni pazienti sono necessarie diverse settimane di terapia per il raggiungimento di una riduzione ottimale della pressione arteriosa. Gli effetti antiipertensivi perdurano nella terapia a lungo termine.
Un’interruzione improvvisa della terapia non è stata associata a un rapido aumento della pressione arteriosa. Attualmente non ci sono dati relativi agli effetti di BIFRIL sulla morbilità e mortalità nei pazienti ipertesi.
Benché gli effetti antiipertensivi siano stati riscontrati in tutte le popolazioni studiate, i pazienti di razza nera affetti da ipertensione (generalmente una popolazione con ipertensione a bassa renina) rispondono mediamente in misura minore alla monoterapia con ACE-inibitori rispetto a pazienti non di razza nera. Questa differenza scompare con l’aggiunta di un diuretico alla terapia.
L’efficacia clinica di zofenopril somministrato precocemente dopo infarto del miocardio è correlata a molti fattori, quali la riduzione dei livelli plasmatici di angiotensina II (limitando il processo di rimodellamento ventricolare che può ridurre la prognosi quod vitam del paziente infartuato) e l’incremento delle concentrazioni plasmatiche e tessutali di sostanze vasodilatatorie (sistema chinina-prostaglandina).
Un esperimento clinico, randomizzato, con zofenopril controllato con placebo è stato realizzato in 1556 pazienti con infarto miocardico anteriore che non erano stati sottoposti a terapia con trombolitici. Il trattamento è stato iniziato entro 24 ore e continuato per 6 settimane. L’incidenza dell’endpoint primario combinato (scompenso cardiaco grave e/o decesso alla sesta settimana) è risultata ridotta nei pazienti trattati con zofenopril (zofenopril 7,1%, placebo 10,6%). Ad un anno, il tasso di sopravvivenza del gruppo di pazienti trattati con zofenopril era incrementato.
Informazioni aggiuntive:
Due grandi studi randomizzati e controllati (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) e VA Nephron-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) hanno esaminato l’uso della combinazione di un ACE-inibitore con un antagonista del recettore dell’angiotensina II.
ONTARGET è stato uno studio condotto in pazienti con anamnesi di patologia cardiovascolare o cerebrovascolare, o diabete mellito tipo 2 associato all’evidenza di danno d’organo. VA NEPHRON-D è stato uno studio condotto in pazienti con diabete mellito tipo 2 e nefropatia diabetica.
Questi studi non hanno dimostrato alcun significativo effetto benefico sugli esiti e sulla mortalità renale e/o cardiovascolare, mentre è stato osservato un aumento del rischio di iperpotassiemia, danno renale acuto e/o ipotensione rispetto alla monoterapia. Questi risultati sono pertinenti anche per gli altri ACE-inibitori e per gli antagonisti del recettore dell’angiotensina II, date le loro simili proprietà farmacodinamiche. Gli ACE-inibitori e gli antagonisti del recettore dell’angiotensina II non devono quindi essere usati contemporaneamente in pazienti con nefropatia diabetica.
ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) è stato uno studio volto a verificare il vantaggio di aggiungere aliskiren ad una terapia standard di un ACE-inibitore o un antagonista del recettore dell’angiotensina II in pazienti con diabete mellito di tipo 2 e malattia renale cronica, malattia cardiovascolare, o entrambe. Lo studio è stato interrotto precocemente a causa di un aumentato rischio di eventi avversi. Morte cardiovascolare e ictus sono stati entrambi numericamente più frequenti nel gruppo aliskiren rispetto al gruppo placebo e gli eventi avversi e gli eventi avversi gravi di interesse (iperpotassiemia, ipotensione e disfunzione renale) sono stati riportati più frequentemente nel gruppo aliskiren rispetto al gruppo placebo.
Bifril: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Bifril, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Bifril
Zofenopril calcio è un profarmaco, in quanto l’inibitore attivo è il composto sulfidrile libero, zofenoprilato, derivante da idrolisi del tio-estere.
Assorbimento
Zofenopril calcio viene rapidamente e completamente assorbito per via orale e subisce una conversione in zofenoprilato pressoché completa, raggiungendo il picco di livelli ematici dopo 1,5 ore dall’assunzione di una dose orale di BIFRIL. La cinetica di una dose singola risulta lineare in un intervallo posologico compreso tra 10 e 80 mg di zofenopril calcio e non si verifica nessun accumulo dopo la somministrazione di 15-60 mg di zofenopril calcio per 3 settimane. La presenza di cibo nel tratto gastrointestinale riduce la velocità ma non la quantità dell’assorbimento e le AUC di zofenoprilato sono pressoché identiche sia a digiuno che a stomaco pieno.
Distribuzione
Una dose radio marcata misurata ex-vivo di zofenopril calcio si lega alle proteine plasmatiche per circa l’88%, mentre il volume di distribuzione allo stato stazionario è di 96 litri.
Biotrasformazione
Gli otto metaboliti, responsabili del 76% della radioattività urinaria, sono stati identificati nelle urine umane dopo assunzione di una dose radiomarcata di zofenopril calcio. Il metabolita principale è lo zofenoprilato (22%), che viene quindi metabolizzato attraverso varie vie, compreso la glucuronazione (17%), ciclizzazione e glucuronazione (13%) la coniugazione alla cisteina (9%) e S-metilazione del gruppo tiolo (8%); l’emivita di zofenoprilato è di 5,5 ore e la sua clearance in tutto l’organismo è di 1300 ml/min dopo assunzione di zofenopril calcio orale.
Eliminazione
Zofenoprilato radiomarcato somministrato per via endovenosa viene eliminato nelle urine (76%) e nelle feci (16%), mentre dopo somministrazione di una dose orale di zofenopril calcio radiomarcato il 69% e il 26% della radioattività viene ritrovato nelle urine e nelle feci rispettivamente, indicando una doppia via di eliminazione (rene e fegato).
Farmacocinetica nelle persone anziane
Nelle persone anziane con funzione renale normale non sono necessari aggiustamenti posologici.
Farmacocinetica nella disfunzione renale
Sulla base del confronto dei principali parametri di farmacocinetica di zofenoprilato misurato dopo somministrazione orale di zofenoprilato calcio radiomarcato, i pazienti con compromissione renale lieve (clearance della creatinina >45 e <90 ml/min) eliminano lo zofenopril dall’organismo alla stessa velocità dei pazienti con funzione renale normale (clearance della creatinina > 90 ml/min).
Nei pazienti con insufficienza renale moderata e grave (7-44 ml/min), la velocità di eliminazione si riduce a circa il 50% del normale. Ciò indica che in questi pazienti occorre somministrare metà della dose abituale iniziale di BIFRIL.
Nei pazienti con malattia renale allo stadio terminale e sottoposti a emodialisi o a dialisi peritoneale, la velocità di eliminazione si riduce al 25% del normale. Ciò indica che a questi pazienti occorre somministrare un quarto della dose abituale iniziale di BIFRIL.
Farmacocinetica nella disfunzione epatica
I valori di Cmax e di Tmax per lo zofenoprilato nei pazienti con disfunzione epatica lieve o moderata dopo dose singola di zofenopril calcio radiomarcato, sono gli stessi osservati nei soggetti sani. Tuttavia, i valori di AUC nei pazienti cirrotici risultano il doppio di quelli ottenuti per i soggetti sani, pertanto la dose iniziale di BIFRIL per i
pazienti con disfunzione epatica lieve o moderata deve essere la metà di quella somministrata ai pazienti con funzione epatica normale.
Non ci sono dati di farmacocinetica per zofenopril e zofenoprilato nei pazienti con grave disfunzione epatica, quindi zofenopril è controindicato in questi pazienti.
Bifril: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Bifril agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Bifril è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Bifril: dati sulla sicurezza
Negli studi di tossicità a dose ripetuta, condotti in tre specie di mammiferi e con somministrazione orale, la maggior parte degli effetti correlati al trattamento erano quelli generalmente riportati per gli ACE-inibitori. Gli effetti osservati includevano una diminuzione dei parametri eritrocitari, un aumento dell’azoto ureico sierico, una diminuzione del peso cardiaco e iperplasia delle cellule juxta-glomerulari che si sono verificati a dosi molto più alte delle dosi massime consigliate nell’uomo. In uno studio di tossicità orale a dosi ripetute nel cane, si è riscontrata discrasia ematica immuno- mediata specie specifica a dosi elevate.
Negli studi di tossicità sulla riproduzione, zofenopril a dosi elevate di 90 e 270 mg/kg nella generazione F1 ha provocato una riduzione dose-correlata del tasso di crescita della prole oltre a nefrotossicità e sopravvivenza postnatale ridotta. Il trattamento con zofenopril durante la gestazione ha provocato nel ratto tossicità fetale e dello sviluppo e nel coniglio embrio e fetotossicità, ma solamente a dosi tossiche per la madre.
Gli studi di genotossicità hanno mostrato che zofenopril non è né mutageno né clastogeno.
Negli studi di carcinogenicità nel ratto e nel topo non si è evidenziato alcuna carcinogenicità. Nello studio di carcinogenesi condotto nel topo si è verificato un aumento dell’incidenza dell’atrofia testicolare; la rilevanza clinica di questo fenomeno non è conosciuta.
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Bifril: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Bifril
Bifril: interazioni
ante non raccomandato
Diuretici risparmiatori di potassio o supplementi di potassio. Gli ACE-inibitori riducono la perdita di potassio indotta dai diuretici. I diuretici risparmiatori di potassio come per es. lo spironolattone, il triamterene o l’amiloride, i supplementi di potassio, o i sostituti del sale a base di potassio possono provocare incrementi significativi della potassiemia. Usarli con cautela e con frequenti controlli della potassiemia e dell’ECG, (vedere paragrafo 4.4) nel caso essi siano indicati a causa di ipokaliemia accertata.
ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell’angiotensina II o aliskiren:
I dati degli studi clinici hanno dimostrato che il duplice blocco del sistema renina- angiotensina-aldosterone (RAAS) attraverso l’uso combinato di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell’angiotensina II o aliskiren, è associato ad una maggiore frequenza di eventi avversi quali ipotensione, iperpotassiemia e riduzione della
funzionalità renale (inclusa l’insufficienza renale acuta) rispetto all’uso di un singolo agente attivo sul sistema RAAS (vedere paragrafì 4.3, 4.4 e 5.1).
Uso concomitante che richiede cautela
Diuretici (tiazidici o diuretici dell’ansa)
Un precedente trattamento con diuretici a dosi elevate può causare una perdita di volume e il rischio di ipotensione all’inizio della terapia con Zofenopril (vedere paragrafo 4.4). Gli effetti ipotensivi possono essere ridotti con la sospensione del diuretico, aumentando la volemia, con l’assunzione di sali o iniziando la terapia con una dose bassa di zofenopril.
Sono stati segnalati incrementi reversibili delle concentrazioni ematiche e della tossicità di litio in concomitanza all’uso di ACE-inibitori. L’uso concomitante di diuretici tiazidici può aumentare il rischio di tossicità da litio e aumenta il rischio già elevato di tossicità da litio con ACE-inibitori pertanto non è raccomandato l’uso di BIFRIL in associazione con litio e qualora l’uso concomitante sia ritenuto necessario, effettuare un attento monitoraggio dei livelli ematici del litio.
Oro
Reazioni nitritoidi (sintomi di vasodilatazione incluse vampate, nausea, capogiro e ipotensione che possono essere molto severi) dopo iniezione di prodotti a base di oro (ad esempio, sodio aurotiomalato) sono state segnalate con maggior frequenza in pazienti in terapia con ACE-inibitori.
Anestetici
Gli ACE-inibitori possono potenziare gli effetti ipotensivi di alcuni anestetici.
Narcotici/Antidepressivi triciclici/Antipsicotici/Barbiturici
Si può verificare ipotensione ortostatica.
Altri antiipertensivi (ad es. beta-bloccanti, alfa-bloccanti, calcio-antagonisti)
È possibile un aumento o potenziamento degli effetti ipotensivi. Usare con cautela nitroglicerina e altri nitrati o altri vasodilatatori.
Può aumentare il rischio di effetti ipotensivi.
L’uso concomitante di ACE-inibitori aumenta il rischio di disfunzioni renali.
Allopurinolo, procainammide, citostatici o immunosoppressori
Aumento del rischio di reazioni di ipersensibilità nei casi di uso concomitante di ACE- inibitori. I dati relativi ad altri ACE-inibitori indicano un aumento del rischio di leucopenia quando usato in associazione.
Antidiabetici
Raramente gli ACE-inibitori possono potenziare gli effetti ipoglicemizzanti dell’insulina e degli altri antidiabetici orali quali la sulfonilurea in pazienti diabetici. In tali casi può essere necessario ridurre la dose dell’antidiabetico durante il trattamento concomitante con ACE-inibitori.
Emodialisi con membrane dialitiche ad alto flusso
Aumento del rischio di reazioni anafilattoidi nei casi di uso concomitante di ACE- inibitori.
Citostatici o farmaci immunosoppressivi, corticosteroidi sistemici o procainammide
L’uso concomitante di ACE-inibitori può portare a un aumento del rischio di leucopenia
Fattori da prendere in considerazione in caso di impiego concomitante
Medicinali antiinfiammatori non steroidei (incluso ASA ?3 g/die)
La somministrazione di agenti antiinfiammatori non steroidei può ridurre l’effetto antiipertensivo di un ACE-inibitore. Inoltre è stato segnalato che i FANS e gli ACE- inibitori esercitano un effetto additivo sull’aumento della potassiemia mentre la funzione renale può diminuire. Questi effetti sono in linea di principio reversibili e si verificano in particolare nei pazienti con funzione renale compromessa. Raramente, può verificarsi una insufficienza renale acuta, particolarmente in pazienti con funzione renale compromessa quali gli anziani o pazienti disidratati.
Antiacidi
Riducono la biodisponibilità degli ACE-inibitori.
Simpaticomimetici
Possono ridurre gli effetti antiipertensivi degli ACE-inibitori; i pazienti devono essere attentamente monitorati per verificare gli effetti desiderati.
Cibo
Può ridurre la velocità ma non la quantità dell’assorbimento di zofenopril calcio.
Informazioni aggiuntive
Non sono disponibili dati clinici sull’interazione di Zofenopril con i farmaci metabolizzati dagli enzimi CYP. Tuttavia studi in vitro con zofenopril non hanno evidenziato interazioni con farmaci metabolizzati dagli enzimi CYP.
Bifril: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Bifril: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
Non vi sono studi sull’effetto di BIFRIL sulla capacità di guidare. È bene ricordare, durante la guida o nell’uso di macchinari, che il farmaco può indurre sonnolenza, capogiro o stanchezza.
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco