Delstrigo (Doravirina + Lamivudina + Tenofovir Disoproxil Fumarato): sicurezza e modo d’azione
Delstrigo (Doravirina + Lamivudina + Tenofovir Disoproxil Fumarato) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
Delstrigo è indicato per il trattamento di adulti con infezione da HIV-1 senza evidenza di resistenza, pregressa o attuale, alla classe degli NNRTI, lamivudina o tenofovir (vedere paragrafì 4.4 e 5.1).
Delstrigo: come funziona?
Ma come funziona Delstrigo? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Delstrigo
Categoria farmacoterapeutica: antivirali per uso sistemico, codice ATC: J05AR24 Meccanismo d’azione
Doravirina
Doravirina è un piridinone con funzione di inibitore non nucleosidico della trascrittasi inversa dell’HIV-1 che inibisce la replicazione dell’HIV-1 mediante inibizione non competitiva della trascrittasi inversa (RT) dell’HIV-1. Doravirina non inibisce le DNA polimerasi ? e ß cellulari umane e la DNA polimerasi ? mitocondriale.
Lamivudina è un analogo nucleosidico. A livello intracellulare, lamivudina è fosforilata al suo metabolita attivo 5´-trifosfato, lamivudina trifosfato (3TC-TP). Il principale meccanismo d’azione di 3TC-TP è l’inibizione della RT mediante l’interruzione della catena del DNA dopo l’incorporazione dell’analogo nucleotidico.
Tenofovir disoproxil
Tenofovir disoproxil è un analogo nucleosidico aciclico fosfonato diestere dell’adenosina monofosfato. Tenofovir disoproxil richiede l’idrolisi iniziale del diestere per la conversione in tenofovir e successive fosforilazioni da parte di enzimi cellulari per formare tenofovir difosfato. Tenofovir difosfato inibisce l’attività della RT dell’HIV-1 competendo con il substrato naturale deossiadenosina 5´-trifosfato e, dopo l’incorporazione nel DNA, mediante l’interruzione della catena del DNA. Tenofovir difosfato è un debole inibitore delle DNA polimerasi ?, ? dei mammiferi e della DNA polimerasi ? mitocondriale.
Attività antivirale in coltura cellulare
Doravirina
Doravirina ha dimostrato un valore EC50 di 12,0 ± 4,4 nM contro ceppi di laboratorio HIV-1 wild-type quando testata in presenza del 100 % di siero umano normale, utilizzando cellule reporter MT4-GFP. Doravirina ha dimostrato attività antivirale nei confronti della maggior parte degli isolati primari di HIV-1 (A, A1, AE, AG, B, BF, C, D, G, H) con valori di EC50 compresi tra 1,2 nM e 10,0 nM. L’attività antivirale di doravirina non è stata antagonista quando associata a lamivudina e tenofovir disoproxil.
L’attività antivirale di lamivudina nei confronti dell’HIV-1 è stata valutata in un numero di linee cellulari che includevano monociti e cellule mononucleari del sangue periferico (PBMC), utilizzando saggi di sensibilità standard. I valori di EC50 erano compresi nel range da 0,003 a 15 microM
(1 microM = 0,23 microgrammi/mL). I valori mediani di EC50 di lamivudina erano 60 nM (range: da 20 a 70 nM), 35 nM (range: da 30 a 40 nM), 30 nM (range: da 20 a 90 nM), 20 nM (range: da 3 a
40 nM), 30 nM (range: da 1 a 60 nM), 30 nM (range: da 20 a 70 nM), 30 nM (range: da 3 a 70 nM) e 30 nM (range: da 20 a 90 nM) nei confronti dei gruppi HIV-1 A-G e virus del gruppo O (n = 3 eccetto n = 2 per gruppo B), rispettivamente. La ribavirina (50 microM) utilizzata nel trattamento dell’infezione cronica da HCV ha ridotto di 3,5 volte l’attività anti-HIV-1 di lamivudina nelle cellule MT-4.
Tenofovir disoproxil
L’attività antivirale di tenofovir nei confronti degli isolati clinici e di laboratorio dell’HIV-1 è stata valutata in linee cellulari T linfoblastoidi, cellule primarie monociti/macrofagi e linfociti del sangue periferico. I valori di EC50 di tenofovir erano compresi nel range 0,04-8,5 microM. Tenofovir ha mostrato attività antivirale nella coltura cellulare contro i gruppi HIV-1 A, B, C, D, E, F, G e O (i valori di EC50 erano compresi tra 0,5 e 2,2 microM).
Resistenza
In coltura cellulare
Doravirina
Sono state selezionate le varianti di HIV-1 resistenti a lamivudina in coltura cellulare e in soggetti trattati con lamivudina. L’analisi genotipica ha mostrato che la resistenza era dovuta a una sostituzione di aminoacidi specifica nella RT dell’HIV-1 a livello del codone 184 causando la trasformazione della metionina in isoleucina o valina (M184V/I).
Tenofovir disoproxil
Gli isolati di HIV-1 selezionati da tenofovir hanno espresso una sostituzione K65R nella RT dell’HIV-1 e hanno mostrato una riduzione di 2-4 volte della sensibilità a tenofovir. In aggiunta, una sostituzione K70E nella RT dell’HIV-1 è stata selezionata da tenofovir e determina una ridotta sensibilità a basso livello di abacavir, emtricitabina, lamivudina e tenofovir.
Negli studi clinici
Soggetti adulti naïve al trattamento Doravirina
La resistenza de novo, di seguito riportata, è stata osservata nel sottogruppo per l’analisi di resistenza (soggetti con HIV-1 RNA superiore a 400 copie/mL al fallimento virologico o all’interruzione precoce dello studio e con dati sulla resistenza).
Tabella 3: Sviluppo della resistenza fino alla settimana 96 nella popolazione in studio secondo l’analisi del protocollo definito al fallimento virologico + all’interruzione precoce
| DRIVE-FORWARD | DRIVE-AHEAD | |||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| DOR + NRTI* (383) |
DRV + NRTI* (383) |
r + | DOR/TDF/3TC (364) | EFV/TDF/FTC (364) | ||||
| Genotipo effettuato con successo, n | 15 | 18 | 32 | 33 | ||||
| Resistenza genotipica a | ||||||||
| DOR o controllo (DRV o EFV) | 2 (DOR) | 0 (DRV) | 8 (DOR) | 14 (EFV) | ||||
| Struttura NRTI | 2** | 0 | 6 | 5 | ||||
| M184I/V da solo | 2 | 0 | 4 | 4 | ||||
| K65R da solo | 0 | 0 | 1 | 0 | ||||
| K65R + M184I/V | 0 | 0 | 1 | 1 | ||||
|
*NRTI nel braccio DOR: FTC/TDF (333) o ABC/3TC (50); NRTI nel braccio DRV+r: FTC/TDF (335) o ABC/3TC (48) **I soggetti hanno ricevuto FTC/TDF ABC = abacavir; FTC = emtricitabina; DRV = darunavir; r = ritonavir |
||||||||
Soggetti adulti con soppressione virologica
Lo studio DRIVE-SHIFT ha incluso pazienti con soppressione virologica (N = 670) senza anamnesi di fallimento del trattamento (vedere paragrafo, “Esperìenza clìnìca”). Un’assenza documentata di resistenza genotipica (prima di iniziare la prima terapia) a doravirina, lamivudina e tenofovir è stata parte dei criteri di inclusione per i pazienti che passavano da un regime a base di PI o INI. Le sostituzioni NNRTI di esclusione sono state quelle sopra elencate (studi DRIVE-FORWARD e DRIVE-AHEAD), ad eccezione delle sostituzioni RT K103N, G190A e Y181C (accettate nello studio DRIVE-SHIFT). La documentazione dell’analisi genotipica della resistenza pre-trattamento non è stata richiesta per i pazienti che passavano da un regime a base di NNRTI.
Nello studio clinico DRIVE-SHIFT, nessun soggetto ha sviluppato resistenza genotipica o fenotipica a DOR, 3TC o TDF durante le 48 settimane iniziali (passaggio immediato, N = 447) o le 24 settimane (passaggio ritardato, N = 209) di trattamento con Delstrigo. Un soggetto ha sviluppato la mutazione RT M184M/I e resistenza fenotipica a 3TC e FTC durante il trattamento con il regime al basale.
Nessuno dei 24 soggetti (11 nel gruppo di passaggio immediato, 13 nel gruppo di passaggio ritardato) con mutazioni NNRTI al basale (RT K103N, G190A o Y181C) ha presentato fallimento virologico fino alla Settimana 48 o al momento dell’interruzione del trattamento.
Resistenza crociata
Non è stata dimostrata alcuna resistenza crociata significativa tra varianti dell’HIV-1 resistenti a doravirina e lamivudina/emtricitabina o tenofovir oppure tra varianti resistenti a lamivudina o tenofovir e doravirina.
Doravirina
Doravirina è stata valutata in un numero limitato di pazienti con resistenza agli NNRTI (K103N n = 7, G190A n = 1); alla settimana 48 tutti i pazienti presentavano una soppressione virologica
< 40 copie/mL. Non è stato definito un breakpoint per una riduzione della sensibilità, conseguente a varie sostituzioni a carico degli NNRTI, che sia correlato a una riduzione dell’efficacia clinica.
I ceppi di laboratorio dell’HIV-1 che ospitano le comuni mutazioni associate a NNRTI K103N, Y181C o le sostituzioni K103N/Y181C nella RT presentano una riduzione della sensibilità a doravirina di 3 volte inferiore rispetto al virus wild-type, quando valutati in presenza del 100 % di siero normale umano. Negli studi in vitro doravirina è stata in grado di sopprimere le seguenti sostituzioni associate agli NNRTI: K103N, Y181C e G190A a concentrazioni clinicamente rilevanti.
Le sostituzioni associate alla resistenza a doravirina emerse durante il trattamento possono conferire resistenza crociata a efavirenz, rilpivirina, nevirapina ed etravirina. Dei 7 soggetti che hanno sviluppato livelli elevati di resistenza a doravirina negli studi registrativi, 6 soggetti hanno sviluppato resistenza fenotipica a EFV e nevirapina, 3 soggetti a rilpivirina e 2 soggetti hanno sviluppato resistenza parziale a etravirina sulla base del test Monogram Phenosense.
È stata osservata resistenza crociata tra gli NRTI. La sostituzione di resistenza a lamivudina M184I/V conferisce resistenza a emtricitabina. I mutanti dell’HIV-1 resistenti a lamivudina hanno presentato anche resistenza crociata a didanosina (ddI). In alcuni soggetti trattati con zidovudina in aggiunta a didanosina, sono emersi isolati resistenti a più inibitori della RT, compresa lamivudina.
Tenofovir disoproxil
È stata osservata resistenza crociata tra gli NRTI. La sostituzione K65R nella RT dell’HIV-1 selezionata da tenofovir è stata anche selezionata in alcuni pazienti con infezione da HIV-1 trattati con abacavir o didanosina. Gli isolati di HIV-1 con la sostituzione K65R hanno anche mostrato una ridotta sensibilità a emtricitabina e lamivudina. Pertanto, la resistenza crociata tra questi NRTI può verificarsi nei pazienti il cui virus ospita la sostituzione K65R. La sostituzione K70E clinicamente selezionata da tenofovir disoproxil determina una ridotta sensibilità ad abacavir, didanosina, emtricitabina, lamivudina e tenofovir. Isolati di HIV-1 provenienti da pazienti (n = 20) il cui HIV-1 esprimeva una media di 3 sostituzioni di aminoacidi della RT associate a zidovudina (M41L, D67N, K70R, L210W, T215Y/F o K219Q/E/N) hanno mostrato una riduzione di 3,1 volte della sensibilità a tenofovir. I soggetti il cui virus esprimeva una sostituzione della RT L74V senza sostituzioni associate alla
resistenza a zidovudina (n =8) hanno sviluppato una risposta ridotta a tenofovir disoproxil. Sono disponibili dati limitati per i pazienti il cui virus esprimeva una sostituzione Y115F (n = 3),
sostituzione Q151M (n = 2) o inserzione T69 (n = 4) nella RT dell’HIV-1; tutti hanno sviluppato una risposta ridotta negli studi clinici.
Esperienza clinica
Soggetti adulti naïve al trattamento
L’efficacia di doravirina si basa sull’analisi dei dati raccolti nell’arco di 96 settimane in due studi clinici di Fase III, randomizzati, multicentrici, in doppio cieco, con controllo attivo (DRIVE- FORWARD e DRIVE-AHEAD) in soggetti con infezione da HIV-1 naïve al trattamento antiretrovirale (n = 1.494). Per le sostituzioni associate agli NNRTI che erano parte dei criteri di esclusione, fare riferimento al paragrafo “Resistenza”.
Nello studio DRIVE-FORWARD, 766 soggetti sono stati randomizzati a ricevere almeno 1 dose di doravirina 100 mg o darunavir + ritonavir 800+100 mg una volta al giorno, ciascuno in associazione a emtricitabina/tenofovir disoproxil (FTC/TDF) o abacavir/lamivudina (ABC/3TC) selezionati dallo sperimentatore. Al basale, l’età mediana dei soggetti è stata di 33 anni (range 18-69 anni), l’86 % aveva una conta di cellule T CD4+ > 200 cellule/mm3, l’84 % era di sesso maschile, il 27 % era di razza non bianca, il 4 % aveva co-infezione da virus dell’epatite B e/o C, il 10 % aveva un’anamnesi di AIDS, il 20 % aveva HIV-1 RNA superiore a 100.000 copie/mL, il 13 % era trattato con ABC/3TC e l’87 % era trattato con FTC/TDF; tali caratteristiche erano simili nei gruppi di trattamento.
Nello studio DRIVE-AHEAD, 728 soggetti sono stati randomizzati a ricevere almeno 1 dose di doravirina/lamivudina/tenofovir disoproxil 100/300/245 mg (DOR/3TC/TDF) oppure efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil (EFV/FTC/TDF) una volta al giorno. Al basale, l’età mediana dei soggetti è stata di 31 anni (range 18-70 anni), l’85 % era di sesso maschile, il 52 % era di razza non bianca, il 3 % aveva co-infezione da epatite B o C, il 14 % aveva un’anamnesi di AIDS, il 21 % aveva HIV-1 RNA > 100.000 copie/mL e il 12 % aveva una conta di cellule T CD4+
< 200 cellule/mm3; tali caratteristiche erano simili nei gruppi di trattamento.
Nella Tabella 4 sono riassunti i risultati degli studi DRIVE-FORWARD e DRIVE-AHEAD alla settimana 48 e 96. I regimi a base di doravirina hanno dimostrato un’efficacia coerente tra fattori demografici e prognostici al basale.
Tabella 4: Risposta di efficacia (< 40 copie/mL, approccio Snapshot) negli studi registrativi
| DRIVE-FORWARD | DRIVE-AHEAD | |||
|---|---|---|---|---|
| DOR + 2 NRTI (383) | DRV+ r + 2 NRTI (383) | DOR/3TC/TDF (364) | EFV/FTC/TDF (364) | |
| Settimana 48 | 83 % | 79 % | 84 % | 80 % |
| Differenza (IC 95 %) | 4,2 % (-1,4%; 9,7 %) | 4,1 % (-1,5 %; 9,7 %) | ||
| Settimana 96* | 72 % (N = 379) | 64 % (N = 376) | 76 % (N = 364) | 73 % (N = 364) |
| Differenza (IC 95 %) | 7,6 % (1,0 %; 14,2 %) | 3,3 % (-3,1 %; 9,6 %) | ||
| Risultato alla settimana 48 (<40 copie/mL) per fattori al basale | ||||
| HIV-1 RNA copie/mL | ||||
| ? 100.000 | 256/285 (90 %) | 248/282 (88 %) | 251/277 (91 %) | 234/258 (91 %) |
| > 100.000 | 63/79 (80 %) | 54/72 (75 %) | 54/69 (78 %) | 56/73 (77 %) |
| Conta CD4, cellule/µL | ||||
| ? 200 | 34/41 (83 %) | 43/61 (70 %) | 27/42 (64 %) | 35/43 (81 %) |
| > 200 | 285/323 (88 %) | 260/294 (88 %) | 278/304 (91 %) | 255/288 (89 %) |
| Terapia di base con gli NRTI | ||||
| TDF/FTC | 276/316 (87 %) | 267/312 (86 %) | NA | |
|---|---|---|---|---|
| ABC/3TC | 43/48 (90 %) | 36/43 (84 %) | NA | |
| Sottotipo virale | ||||
| B | 222/254 (87 %) | 219/255 (86 %) | 194/222 (87 %) | 199/226 (88 %) |
| non-B | 97/110 (88 %) | 84/100 (84 %) | 109/122 (89 %) | 91/105 (87 %) |
| Variazione media di CD4 rispetto al basale | ||||
| Settimana 48 | 193 | 186 | 198 | 188 |
| Settimana 96 | 224 | 207 | 238 | 223 |
*Per la Settimana 96, alcuni soggetti con HIV-1 RNA mancante sono stati esclusi dall’analisi.
Soggetti adulti con soppressione virologica
L’efficacia del passaggio da un regime al basale costituito da due inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa in associazione a un PI potenziato con ritonavir o cobicistat, o elvitegravir potenziato con cobicistat, o un NNRTI a Delstrigo è stata valutata in uno studio randomizzato, in aperto (DRIVE-SHIFT), in adulti con infezione da HIV-1 e con soppressione virologica. I soggetti devono aver avuto soppressione virologica (HIV-1 RNA < 40 copie/mL) nel loro regime al basale per almeno 6 mesi prima dell’ingresso nello studio, senza anamnesi di fallimento virologico e assenza documentata di sostituzioni RT che conferiscono resistenza a doravirina, lamivudina e tenofovir (vedere paragrafo “Resìstenza”). I soggetti sono stati randomizzati al passaggio a Delstrigo al basale [N = 447, Immediate Switch Group (ISG)], o a rimanere nel loro regime al basale fino alla
Settimana 24, a questo punto sono passati a Delstrigo [N = 223, Delayed Switch Group (DSG)]. Al basale, l’età mediana dei soggetti era di 43 anni, il 16 % era di sesso femminile e il 24 % era di razza non bianca.
Nello studio DRIVE-SHIFT un passaggio immediato a Delstrigo alla Settimana 48 è stato dimostrato non inferiore rispetto al proseguimento del regime al basale alla Settimana 24, come valutato dalla percentuale di soggetti con HIV-1 RNA< 40 copie/mL. I risultati del trattamento sono mostrati nella Tabella 5. Nel confronto alla Settimana 24 dello studio sono stati osservati risultati coerenti in ciascun gruppo di trattamento.
Tabella 5: Risposta di efficacia (approccio Snapshot) nello studio DRIVE-SHIFT
| Risultato |
Delstrigo una volta al giorno ISG Settimana 48 N = 447 |
Regime al basale DSG Settimana 24 N = 223 |
|---|---|---|
| HIV-1 RNA < 40 copie/mL | 90 % | 93 % |
| ISG-DSG, Differenza (IC 95 %)* | -3,6 % (-8,0 %; 0,9 %) | |
| Percentuale (%) di soggetti con HIV-1 RNA < 40 copie/mL per regime al basale ricevuto | ||
| PI potenziato con ritonavir o cobicistat | 280/316 (89 %) | 145/156 (93 %) |
| Elvitegravir potenziato con cobicistat | 23/25 (92 %) | 11/12 (92 %) |
| NNRTI | 98/106 (92 %) | 52/55 (95 %) |
| Percentuale (%) di soggetti con HIV-1 RNA < 40 copies/mL per conta di cellule T CD4+ al basale (cellule/mm3) | ||
| < 200 cellule/mm3 | 10/13 (77 %) | 3/4 (75 %) |
| ? 200 cellule/mm3 | 384/426 (90 %) | 202/216 (94 %) |
| HIV-1 RNA ? 40 copie/mL† | 3 % | 4 % |
|
Nessun dato virologico entro la finestra temporale Studio interrotto a causa di evento avverso (EA) o decesso‡ Studio interrotto per altre ragioni§ Nello studio ma dati mancanti nella finestra |
8 %
3 % 4 % 0 |
3 % 0 3 % 0 |
|
*L’IC 95 % per la differenza di trattamento è stato calcolato usando il metodo di Mantel-Haenszel rettificato per strati. †Comprende soggetti che hanno interrotto il trattamento con il medicinale dello studio o lo studio prima della Settimana 48 per l’ISG o prima della Settimana 24 per il DSG per mancanza o perdita di efficacia e soggetti con HIV-1 RNA ? 40 copie/mL nella finestra della Settimana 48 per l’ISG e nella finestra della Settimana 24 per il DSG. ‡Comprende soggetti che hanno interrotto il trattamento a causa di evento avverso (EA) o decesso se questo non ha determinato nessun dato virologico nel trattamento durante la finestra specificata. §Altre ragioni comprendono: perdita di follow-up, non conformità con il medicinale dello studio, decisione del medico, deviazione dal protocollo, rinuncia del soggetto. Regime al basale = PI potenziato con ritonavir o cobicistat (specificatamente atazanavir, darunavir o lopinavir), o elvitegravir potenziato con cobicistat o NNRTI (specificatamente efavirenz, nevirapina o rilpivirina), ciascuno somministrato con due NRTI. |
||
Interruzione a causa di eventi avversi
Nello studio DRIVE-AHEAD, è stata osservata una percentuale inferiore di soggetti che ha interrotto il trattamento per un evento avverso entro la settimana 48 nel gruppo Delstrigo (3,0 %) rispetto al gruppo di trattamento EFV/FTC/TDF (6,6 %).
Popolazione pediatrica
L’Agenzia europea dei medicinali ha rinviato l’obbligo di presentare i risultati degli studi con Delstrigo in uno o più sottogruppi della popolazione pediatrica per il trattamento dell’infezione da virus dell’immunodeficienza umana 1 (HIV-1) descritta nella decisione dei piani d’investigazione pediatrica (Paediatric Investigation Plans, PIP) nell’indicazione autorizzata. Vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico.
Delstrigo: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Delstrigo, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Delstrigo
La somministrazione monodose di una compressa di doravirina/lamivudina/tenofovir disoproxil in soggetti sani (N = 24) a digiuno, ha fornito esposizioni comparabili di doravirina, lamivudina e tenofovir alla somministrazione di compresse di doravirina (100 mg) più compresse di lamivudina (300 mg) più compresse di tenofovir disoproxil (245 mg). La somministrazione di una singola compressa di Delstrigo con un pasto ricco di grassi in soggetti sani ha determinato un aumento del
26 % della C24 di doravirina, mentre l’AUC e la Cmax non sono state influenzate in modo significativo. La Cmax di lamivudina è diminuita del 19 % con un pasto ricco di grassi, mentre l’AUC non è stata influenzata in modo significativo. La Cmax di tenofovir è diminuita del 12 % e l’AUC è aumentata del 27 % con un pasto ricco di grassi. Queste differenze nella farmacocinetica non sono clinicamente rilevanti.
Doravirina
La farmacocinetica di doravirina è stata studiata in soggetti sani e in soggetti con infezione da HIV-1. La farmacocinetica di doravirina è simile nei soggetti sani e nei soggetti con infezione da HIV-1. Lo stato stazionario è stato generalmente raggiunto il giorno 2 con una somministrazione una volta al giorno, con tassi di accumulo da 1,2 a 1,4 per AUC0-24, Cmax e C24. Di seguito sono riportati i dati relativi alla farmacocinetica di doravirina allo stato stazionario in seguito alla somministrazione di 100 mg una volta al giorno in soggetti con infezione da HIV-1, sulla base di un’analisi farmacocinetica di popolazione.
| Parametro MG (% CV) |
AUC0-24 ?M h |
Cmax ?M |
C24 nM |
|---|---|---|---|
|
Doravirina 100 mg una volta al giorno |
37,8 (29) | 2,26 (19) | 930 (63) |
| MG: media geometrica, % CV: coefficiente geometrico di variazione | |||
Assorbimento
In seguito alla somministrazione orale, le concentrazioni plasmatiche di picco sono raggiunte 2 ore dopo la somministrazione. Doravirina ha una biodisponibilità assoluta stimata approssimativamente di 64 % per la compressa da 100 mg.
Distribuzione
Sulla base della somministrazione di una microdose per via endovenosa, il volume di distribuzione di doravirina è pari a 60,5 L. Doravirina si lega per circa il 76 % alle proteine plasmatiche.
Biotrasformazione
Eliminazione
Doravirina
A seguito della somministrazione orale, lamivudina viene rapidamente assorbita e ampiamente distribuita. Dopo la somministrazione orale a dose multipla di lamivudina 300 mg una volta al giorno per 7 giorni in 60 soggetti sani, la Cmax allo stato stazionario (Cmax, ss) era di 2,04 ± 0,54 mcg/mL (media ± DS) e l’AUC allo stato stazionario a 24 ore (AUC24, ss) era di 8,87 ± 1,83 mcg•h/mL. Il legame alle proteine plasmatiche è basso. Circa il 71 % di una dose endovenosa di lamivudina viene recuperato come medicinale non modificato nelle urine. Il metabolismo di lamivudina è una via di eliminazione minore. Nell’uomo, l’unico metabolita noto è il metabolita trans-solfossido (circa il 5 % di una dose orale dopo 12 ore). Nella maggior parte degli studi clinici in dose singola su soggetti con infezione da HIV-1, o soggetti sani con campionamento sierico per 24 ore dopo la somministrazione,
l’emivita media di eliminazione osservata (t½) variava da 5 a 7 ore. Nei soggetti con infezione da HIV-1, la clearance totale era di 398,5 ± 69,1 mL/min (media ± DS).
Tenofovir disoproxil
A seguito della somministrazione orale di una dose singola di 245 mg di tenofovir disoproxil in soggetti con infezione da HIV-1 a digiuno, la Cmax è stata raggiunta in un’ora. I valori di Cmax e AUC erano rispettivamente di 0,30 ± 0,09 microgrammi/mL e 2,29 ± 0,69 ?g•h/mL. La biodisponibilità orale di tenofovir da tenofovir disoproxil nei soggetti a digiuno è approssimativamente del 25 %.
Meno dello 0,7 % di tenofovir si lega alle proteine plasmatiche umane in vitro nel range da 0,01 a 25 microgrammi/mL. Circa il 70-80 % della dose endovenosa di tenofovir viene recuperato come
Compromissione renale
Doravirina
L’escrezione renale di doravirina è minore. In uno studio che ha confrontato 8 soggetti con compromissione renale severa e 8 soggetti senza compromissione renale, l’esposizione alla dose singola di doravirina era del 31 % più elevata nei soggetti con compromissione renale severa. In un’analisi di farmacocinetica di popolazione che includeva soggetti con una CrCl tra 17 e
317 mL/min, la funzione renale non ha avuto un effetto clinicamente rilevante sulla farmacocinetica di doravirina. Non è richiesto alcun aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione renale lieve, moderata o severa. Doravirina non è stata studiata nei pazienti con malattia renale allo stadio terminale o nei pazienti sottoposti a dialisi (vedere paragrafo 4.2).
Gli studi con lamivudina hanno mostrato che le concentrazioni plasmatiche (AUC) sono aumentate nei pazienti con disfunzione renale a causa della ridotta clearance. In base ai dati di lamivudina, Delstrigo non è raccomandato nei pazienti con una CrCl < 50 mL/min.
Tenofovir disoproxil
I parametri farmacocinetici di tenofovir sono stati determinati a seguito della somministrazione di una dose singola di 245 mg di tenofovir disoproxil in 40 soggetti adulti senza infezione da HIV con vari gradi di compromissione renale definiti secondo la CrCl al basale (funzione renale normale con
CrCl > 80 mL/min, lieve con CrCl = 50-79 mL/min, moderata con CrCl = 30-49 mL/min e severa con CrCl = 10-29 mL/min). Rispetto a soggetti con funzione renale normale, l’esposizione media (% CV) a tenofovir è aumentata da 2.185 (12 %) ng•h/mL in soggetti con CrCl > 80 mL/min a 3.064
(30 %) ng•h/mL, 6.009 (42 %) ng•h/mL e 15.985 (45 %) ng•h/mL, rispettivamente in soggetti con compromissione renale lieve, moderata e severa.
Non è stata studiata la farmacocinetica di tenofovir in soggetti adulti non emodializzati con una
CrCl < 10 mL/min e in soggetti con malattia renale in stadio terminale gestiti con dialisi peritoneale o altre forme di dialisi.
Compromissione epatica
Doravirina
Doravirina è principalmente metabolizzata ed eliminata a livello epatico. Non è stata riscontrata una differenza clinicamente rilevante nella farmacocinetica di doravirina in uno studio che ha confrontato 8 soggetti con compromissione epatica moderata (classificati con un punteggio di Child-Pugh B principalmente determinato da un aumento dei punteggi per encefalopatia e ascite) e 8 soggetti senza compromissione epatica. Non è richiesto alcun aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione epatica lieve o moderata. Doravirina non è stata studiata in soggetti con compromissione epatica severa (punteggio di Child-Pugh C) (vedere paragrafo 4.2).
Le proprietà farmacocinetiche di lamivudina sono state determinate in soggetti con compromissione epatica da moderata a severa. I parametri farmacocinetici non sono stati alterati diminuendo la funzione epatica. La sicurezza e l’efficacia di lamivudina non sono state stabilite in presenza di malattia epatica scompensata.
Tenofovir disoproxil
La farmacocinetica di tenofovir è stata studiata in soggetti sani con compromissione epatica da moderata a severa, a seguito di una dose di 245 mg di tenofovir disoproxil. Non sono state osservate differenze clinicamente rilevanti nella farmacocinetica di tenofovir tra i soggetti con insufficienza epatica e i soggetti sani.
Anziani
In uno studio clinico di Fase I o in un’analisi di farmacocinetica di popolazione, sebbene sia stato incluso un numero limitato di soggetti di età pari o superiore a 65 anni (n = 36), non sono state individuate differenze clinicamente rilevanti nella farmacocinetica di doravirina in soggetti di almeno 65 anni di età rispetto a soggetti di età inferiore a 65 anni. La farmacocinetica di lamivudina e tenofovir non è stata studiata in soggetti di età superiore a 65 anni. Non è richiesto alcun aggiustamento della dose.
Sesso
Non sono state individuate differenze farmacocinetiche clinicamente rilevanti tra uomini e donne per doravirina, lamivudina e tenofovir.
Doravirina
Non sono state individuate differenze clinicamente rilevanti legate alla razza nella farmacocinetica di doravirina sulla base di un’analisi farmacocinetica di popolazione relativa a doravirina in soggetti sani e con infezione da HIV-1.
Non ci sono differenze significative o clinicamente rilevanti legate alla razza nella farmacocinetica di lamivudina.
Tenofovir disoproxil
Non ci sono stati dati sufficienti provenienti da gruppi di razza ed etnia diversi da quelli Caucasici per determinare adeguatamente le potenziali differenze farmacocinetiche tra queste popolazioni dopo la somministrazione di tenofovir disoproxil.
Delstrigo: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Delstrigo agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Delstrigo è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Delstrigo: dati sulla sicurezza
Tossicità riproduttiva
Doravirina
Sono stati condotti studi sulla riproduzione, con la somministrazione orale di doravirina, in ratti e conigli ad esposizioni di circa 9 volte (ratti) e 8 volte (conigli) l’esposizione nell’uomo alla dose raccomandata nell’uomo (recommended human dose RHD), senza effetti sullo sviluppo embrio-fetale (ratti e conigli) o pre/post-natale (ratti). Gli studi su femmine gravide di ratto e di coniglio hanno mostrato che doravirina viene trasferita al feto attraverso la placenta, con concentrazioni plasmatiche fetali fino al 40 % (conigli) e al 52 % (ratti) delle concentrazioni materne osservate al Giorno 20 di gestazione.
Doravirina era escreta nel latte dei ratti in allattamento dopo somministrazione orale, con concentrazioni nel latte di circa 1,5 volte le concentrazioni riscontrate nel plasma materno.
Negli studi su animali, lamivudina non è stata teratogena, ma veniva evidenziato un aumento delle morti embrionali precoci nei conigli ad esposizioni sistemiche relativamente basse, paragonabili a
quelle ottenute nell’uomo. Non è stato osservato un effetto simile nei ratti anche ad esposizioni sistemiche molto elevate.
Tenofovir disoproxil
Gli studi di tossicità riproduttiva su ratti e conigli, non hanno mostrato alcun effetto sull’accoppiamento, sulla fertilità, sulla gravidanza o sui parametri fetali. Tuttavia, tenofovir disoproxil ha ridotto l’indice di vitalità e il peso dei cuccioli in uno studio di tossicità peri-postnatale a dosi tossiche per la madre.
Cancerogenesi
Doravirina
Studi a lungo termine di cancerogenesi di doravirina per via orale sui topi e sui ratti non hanno evidenziato un potenziale cancerogeno ad esposizioni stimate fino a 6 volte (topi) e 7 volte (ratti) le esposizioni ottenute nell’uomo alla RHD.
Studi a lungo termine di cancerogenesi di lamivudina sui topi e sui ratti non hanno evidenziato un potenziale cancerogeno ad esposizioni fino a 12 volte (topi) e 57 volte (ratti) le esposizioni ottenute nell’uomo alla RHD.
Tenofovir disoproxil
Studi di cancerogenesi per via orale sui ratti e sui topi hanno rivelato solo una bassa incidenza di tumori duodenali a dosi estremamente elevate nei topi. È improbabile che questi tumori siano di rilevanza per l’uomo.
Mutagenesi
Doravirina
Doravirina non è risultata genotossica in una batteria di test in vitro o in vivo.
Lamivudina è risultata mutagena in un test del linfoma di topo L5178Y e clastogenica in un test citogenetico utilizzando linfociti umani in coltura. Lamivudina non è risultata mutagena in un test di mutagenesi microbica, in un test di trasformazione cellulare in vitro, in un test del micronucleo di ratto, in un test citogenetico del midollo osseo di ratto e in un test per la sintesi del DNA non programmato nel fegato di ratto.
Tenofovir disoproxil
Tenofovir disoproxil è risultato mutageno nel test del linfoma di topo in vitro e negativo in un test di mutagenesi batterica in vitro (test di Ames). In un test del micronucleo di topo in vivo, tenofovir disoproxil era negativo quando somministrato in topi maschi.
Compromissione della fertilità
Doravirina
Non sono stati osservati effetti sulla fertilità, sulla capacità di accoppiamento o sullo sviluppo embrionale precoce quando doravirina è stata somministrata nel ratto fino a 7 volte l’esposizione nell’uomo alla RHD.
Lamivudina non ha influenzato la fertilità maschile o femminile nei ratti.
Tenofovir disoproxil
Gli studi di tossicità riproduttiva sui ratti e sui conigli non hanno mostrato alcun effetto sull’accoppiamento, sulla fertilità, sulla gravidanza o sui parametri fetali.
Tossicità a dosi ripetute
Doravirina
Negli studi di tossicità sugli animali la somministrazione di doravirina non è stata associata a tossicità.
Negli studi di tossicità sugli animali la somministrazione di lamivudina ad alte dosi non è stata associata ad alcuna rilevante tossicità d’organo. A dosaggi più elevati, sono stati osservati effetti minori sugli indicatori della funzione epatica e renale insieme a riduzioni occasionali del peso del fegato. Gli effetti clinicamente rilevanti osservati sono stati una riduzione della conta dei globuli rossi e neutropenia.
Tenofovir disoproxil
I risultati degli studi di tossicità a dosi ripetute su ratti, cani e scimmie a livelli di esposizione maggiori o uguali ai livelli di esposizione clinica e con possibile rilevanza per l’uso clinico, comprendevano cambiamenti renali ed ossei e una riduzione della concentrazione sierica di fosfato. La tossicità ossea è stata diagnosticata come osteomalacia (scimmie) e ridotta densità minerale ossea (BMD) (ratti e cani). La tossicità ossea si è manifestata in ratti e cani giovani adulti ad esposizioni ? 5 volte l’esposizione nei pazienti pediatrici o adulti; la tossicità ossea si è manifestata nelle scimmie giovani con infezione ad esposizioni molto elevate in seguito a somministrazione sottocutanea (? 40 volte l’esposizione nei pazienti). I risultati degli studi su ratti e scimmie hanno indicato una riduzione dell’assorbimento intestinale di fosfato correlata alla sostanza, con potenziale riduzione secondaria della BMD.
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Delstrigo: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Delstrigo
Delstrigo: interazioni
Delstrigo è un regime completo per il trattamento dell’infezione da HIV-1; pertanto, Delstrigo non deve essere somministrato con altri medicinali antiretrovirali. Non sono fornite informazioni riguardanti potenziali interazioni con altri medicinali antiretrovirali. Gli studi di interazione sono stati effettuati solo sugli adulti.
Delstrigo contiene doravirina, lamivudina e tenofovir disoproxil, pertanto qualsiasi interazione identificata con questi principi attivi singolarmente, può verificarsi con Delstrigo ed è descritta nella Tabella 1.
Effetti di altri medicinali su doravirina, lamivudina e tenofovir disoproxil
Doravirina
Poiché lamivudina viene eliminata principalmente dai reni attraverso una combinazione di filtrazione glomerulare e secrezione tubulare attiva (vedere paragrafo 5.2), la co-somministrazione di doravirina/lamivudina/tenofovir disoproxil con medicinali che riducono la funzione renale o competono per la secrezione tubulare attiva può aumentare le concentrazioni sieriche di lamivudina.
Tenofovir disoproxil
A causa del componente tenofovir disoproxil presente nell’associazione doravirina/lamivudina/tenofovir disoproxil, l’uso del medicinale deve essere evitato con l’uso concomitante o recente di un medicinale nefrotossico. Alcuni esempi comprendono, ma non sono limitati a: aciclovir, cidofovir, ganciclovir, valaciclovir, valganciclovir, aminoglicosidi (ad es., gentamicina) e FANS a dosi elevate o a dosi multiple (vedere paragrafo 4.4).
Effetti di doravirina, lamivudina e tenofovir disoproxil su altri medicinali
Doravirina
È improbabile che doravirina alla dose di 100 mg una volta al giorno produca un effetto clinicamente rilevante sulle concentrazioni plasmatiche dei medicinali il cui assorbimento e/o la cui eliminazione dipendono da proteine di trasporto o che vengono metabolizzati da enzimi del CYP.
Lamivudina non inibisce o induce enzimi del CYP.
Sulla base dei risultati degli esperimenti in vitro e della via di eliminazione conosciuta per tenofovir, il potenziale di interazioni mediate dal CYP che coinvolgono tenofovir con altri medicinali, è basso.
Tabella delle interazioni
La Tabella 1 mostra le interazioni stabilite e altre interazioni potenziali con i singoli componenti di Delstrigo, ma l’elenco non è completo (l’aumento è indicato come “?”, la diminuzione è indicata come “?” e nessuna variazione è indicata come “?”). Per le interazioni potenziali tra medicinali e tenofovir disoproxil o lamivudina, (vedere paragrafì 4.4 e 5.2).
Tabella 1: Interazioni tra i singoli componenti di Delstrigo e altri medicinali
| Medicinale per area terapeutica | Effetti sui livelli del medicinale, rapporto della media geometrica (IC 90 %)* |
Raccomandazione relativa alla co-somministrazione con doravirina/lamivudina/tenofovir disoproxil |
|---|---|---|
| Medicinali che riducono l’acidità | ||
|
antiacido (idrossido di alluminio e di magnesio in sospensione orale) (20 mL SD, doravirina 100 mg SD) |
? doravirina AUC 1,01 (0,92; 1,11) Cmax 0,86 (0,74; 1,01) C24 1,03 (0,94; 1,12) |
Non è richiesto alcun aggiustamento della dose. |
|
pantoprazolo (40 mg QD, doravirina 100 mg SD) |
? doravirina AUC 0,83 (0,76; 0,91) Cmax 0,88 (0,76; 1,01) C24 0,84 (0,77; 0,92) |
Non è richiesto alcun aggiustamento della dose. |
| omeprazolo | Interazione non studiata con doravirina o doravirina/lamivudina/tenofovir disoproxil. | Non è richiesto alcun aggiustamento della dose. |
|
Effetto atteso: ? doravirina |
||
| Inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina | ||
| lisinopril | Interazione non studiata con doravirina o doravirina/lamivudina/tenofovir disoproxil. | Non è richiesto alcun aggiustamento della dose. |
|
Effetto atteso: ? lisinopril |
||
| Medicinale per area terapeutica | Effetti sui livelli del medicinale, rapporto della media geometrica (IC 90 %)* |
Raccomandazione relativa alla co-somministrazione con doravirina/lamivudina/tenofovir disoproxil |
|---|---|---|
| Antiandrogeni | ||
| enzalutamide |
Interazione non studiata con doravirina o doravirina/lamivudina/tenofovir disoproxil. Effetto atteso: ? doravirina (Induzione del CYP3A) |
La co-somministrazione è controindicata. |
| Antibiotici | ||
| nafcillina |
Interazione non studiata con doravirina o doravirina/lamivudina/tenofovir disoproxil. Effetto atteso: ? doravirina (Induzione del CYP3A) |
La co-somministrazione deve essere evitata. Se la co- somministrazione non può essere evitata, deve essere assunta una dose di doravirina da 100 mg al giorno , circa12 ore dopo la dose di doravirina/lamivudina/tenofovir disoproxil. |
| Anticonvulsivanti | ||
| carbamazepina oxcarbazepina fenobarbital fenitoina |
Interazione non studiata con doravirina o doravirina/lamivudina/tenofovir disoproxil. Effetto atteso: ? doravirina (Induzione del CYP3A) |
La co-somministrazione è controindicata. |
| Antidiabetici | ||
|
metformina (1.000 mg SD, doravirina 100 mg QD) |
? metformina AUC 0,94 (0,88; 1,00) Cmax 0,94 (0,86; 1,03) |
Non è richiesto alcun aggiustamento della dose. |
| canagliflozin liraglutide sitagliptin |
Interazione non studiata con doravirina o doravirina/lamivudina/tenofovir disoproxil. Effetto atteso: |
Non è richiesto alcun aggiustamento della dose. |
| Antidiarroici | ||
| telotristat etile |
Interazione non studiata con doravirina o doravirina/lamivudina/tenofovir disoproxil. Effetto atteso: ? doravirina (Induzione del CYP3A) |
La co-somministrazione deve essere evitata. Se la co- somministrazione non può essere evitata, deve essere assunta una dose di doravirina da 100 mg al giorno , circa12 ore dopo la dose di doravirina/lamivudina/tenofovir disoproxil. |
| Medicinale per area terapeutica | Effetti sui livelli del medicinale, rapporto della media geometrica (IC 90 %)* |
Raccomandazione relativa alla co-somministrazione con doravirina/lamivudina/tenofovir disoproxil |
|---|---|---|
| Agenti antigottosi e uricosurici | ||
| lesinurad |
Interazione non studiata con doravirina o doravirina/lamivudina/tenofovir disoproxil. Effetto atteso: ? doravirina (Induzione del CYP3A) |
La co-somministrazione deve essere evitata. Se la co- somministrazione non può essere evitata, deve essere assunta una dose di doravirina da 100 mg al giorno , circa12 ore dopo la dose di doravirina/lamivudina/tenofovir disoproxil |
| Antimicobatterici | ||
|
rifampicina in dose singola (600 mg SD, doravirina 100 mg SD) rifampicina in dose multipla (600 mg QD, doravirina 100 mg SD) |
? doravirina AUC 0,91 (0,78; 1,06) Cmax 1,40 (1,21; 1,63) C24 0,90 (0,80; 1,01) ? doravirina AUC 0,12 (0,10; 0,15) Cmax 0,43 (0,35; 0,52) C24 0,03 (0,02; 0,04) (Induzione del CYP3A) |
La co-somministrazione è controindicata. |
| rifapentina |
Interazione non studiata con doravirina o doravirina/lamivudina/tenofovir disoproxil. Effetto atteso: ? doravirina (Induzione del CYP3A) |
La co-somministrazione è controindicata. |
|
rifabutina (300 mg QD, doravirina 100 mg SD) |
? doravirina AUC 0,50 (0,45; 0,55) Cmax 0,99 (0,85; 1,15) C24 0,32 (0,28; 0,35) (Induzione del CYP3A) |
Se doravirina/lamivudina/tenofovir disoproxil viene co-somministrata con rifabutina, deve essere assunta una dose di doravirina da100 mg al giorno, circa 12 ore dopo la dose di doravirina/lamivudina/tenofovir disoproxil. |
| Antineoplastici | ||
| mitotano |
Interazione non studiata con doravirina o doravirina/lamivudina/tenofovir disoproxil. Effetto atteso: ? doravirina (Induzione del CYP3A) |
La co-somministrazione è controindicata. |
| Medicinale per area terapeutica | Effetti sui livelli del medicinale, rapporto della media geometrica (IC 90 %)* |
Raccomandazione relativa alla co-somministrazione con doravirina/lamivudina/tenofovir disoproxil |
|---|---|---|
| Antipsicotici | ||
| tioridazina |
Interazione non studiata con doravirina o doravirina/lamivudina/tenofovir disoproxil. Effetto atteso: ? doravirina (Induzione del CYP3A) |
La co-somministrazione deve essere evitata. Se la co- somministrazione non può essere evitata, deve essere assunta una dose di doravirina da 100 mg al giorno , circa12 ore dopo la dose di doravirina/lamivudina/tenofovir disoproxil |
| Antifungini azolici | ||
|
ketoconazolo (400 mg QD, doravirina 100 mg SD) |
? doravirina AUC 3,06 (2,85; 3,29) Cmax 1,25 (1,05; 1,49) C24 2,75 (2,54; 2,98) (Inibizione del CYP3A) |
Non è richiesto alcun aggiustamento della dose. |
| fluconazolo itraconazolo posaconazolo voriconazolo |
Interazione non studiata con doravirina o doravirina/lamivudina/tenofovir disoproxil. Effetto atteso: ? doravirina (Inibizione del CYP3A) |
Non è richiesto alcun aggiustamento della dose. |
| Calcioantagonisti | ||
| diltiazem verapamil |
Interazione non studiata con doravirina o doravirina/lamivudina/tenofovir disoproxil. Effetto atteso: ? doravirina (Inibizione del CYP3A) |
Non è richiesto alcun aggiustamento della dose. |
| Trattamento della fibrosi cistica | ||
| lumacaftor |
Interazione non studiata con doravirina o doravirina/lamivudina/tenofovir disoproxil. Effetto atteso: ? doravirina (Induzione del CYP3A) |
La co-somministrazione è controindicata. |
| Antagonisti del recettore per l’endotelina | ||
| bosentan |
Interazione non studiata con doravirina o doravirina/lamivudina/tenofovir disoproxil. Effetto atteso: ? doravirina (Induzione del CYP3A) |
La co-somministrazione deve essere evitata. Se la co- somministrazione non può essere evitata, deve essere assunta una dose di doravirina da 100 mg al giorno , circa12 ore dopo la dose di doravirina/lamivudina/tenofovir disoproxil |
| Medicinale per area terapeutica | Effetti sui livelli del medicinale, rapporto della media geometrica (IC 90 %)* |
Raccomandazione relativa alla co-somministrazione con doravirina/lamivudina/tenofovir disoproxil |
|---|---|---|
| Agenti antivirali per l’epatite C | ||
| ? doravirina | ||
| AUC 1,56 (1,45; 1,68) | ||
| Cmax 1,41 (1,25; 1,58) | ||
| C24 1,61 (1,45; 1,79) | ||
| (inibizione del CYP3A) | ||
|
elbasvir + grazoprevir (50 mg elbasvir QD + 200 mg grazoprevir QD, doravirina 100 mg QD) |
? elbasvir AUC 0,96 (0,90; 1,02) Cmax 0,96 (0,91; 1,01) C24 0,96 (0,89; 1,04) |
Non è richiesto alcun aggiustamento della dose. |
| ? grazoprevir | ||
| AUC 1,07 (0,94; 1,23) | ||
| Cmax 1,22 (1,01; 1,47) | ||
| C24 0,90 (0,83; 0,96) | ||
| ? doravirina | ||
| AUC 1,15 (1,07; 1,24) | ||
| Cmax 1,11 (0,97; 1,27) | ||
| C24 1,24 (1,13; 1,36) | ||
| ? ledipasvir | ||
| AUC 0,92 (0,80; 1,06) | I pazienti che ricevono | |
|
ledipasvir + sofosbuvir (90 mg ledipasvir SD + 400 mg sofosbuvir SD, doravirina 100 mg SD) |
Cmax 0,91 (0,80; 1,02) ? sofosbuvir AUC 1,04 (0,91; 1,18) Cmax 0,89 (0,79; 1,00) |
doravirina/lamivudina/tenofovir disoproxil in concomitanza con ledipasvir/sofosbuvir devono essere monitorati per le reazioni avverse associate a tenofovir disoproxil. |
| ? GS-331007 | ||
| AUC 1,03 (0,98; 1,09) | ||
| Cmax 1,03 (0,97; 1,09) | ||
| Effetto atteso: | ||
| ? tenofovir | ||
| sofosbuvir/velpatasvir |
Interazione non studiata con doravirina o doravirina/lamivudina/tenofovir disoproxil. Effetto atteso: ? doravirina ? tenofovir |
I pazienti che ricevono doravirina/lamivudina/tenofovir disoproxil in concomitanza con sofosbuvir/velpatasvir devono essere monitorati per le reazioni avverse associate a tenofovir disoproxil. |
| sofosbuvir | Interazione non studiata con doravirina o doravirina/lamivudina/tenofovir disoproxil. | Non è richiesto alcun aggiustamento della dose. |
|
Effetto atteso: ? doravirina |
||
| Medicinale per area terapeutica | Effetti sui livelli del medicinale, rapporto della media geometrica (IC 90 %)* |
Raccomandazione relativa alla co-somministrazione con doravirina/lamivudina/tenofovir disoproxil |
|---|---|---|
| daclatasvir | Interazione non studiata con doravirina o doravirina/lamivudina/tenofovir disoproxil. | Non è richiesto alcun aggiustamento della dose. |
|
Effetto atteso: ? doravirina |
||
| ombitasvir/paritaprevir/ritonavir e dasabuvir +/-ritonavir |
Interazione non studiata con doravirina o doravirina/lamivudina/tenofovir disoproxil. Effetto atteso: ? doravirina ) |
Non è richiesto alcun aggiustamento della dose. |
| dasabuvir | Interazione non studiata con doravirina o doravirina/lamivudina/tenofovir disoproxil. | Non è richiesto alcun aggiustamento della dose. |
|
Effetto atteso: ? doravirina |
||
| glecaprevir, pibrentasvir | Interazione non studiata con doravirina o doravirina/lamivudina/tenofovir disoproxil. | Non è richiesto alcun aggiustamento della dose. |
|
Effetto atteso: ? doravirina (Inibizione del CYP3A) |
||
| ribavirina | Interazione non studiata con doravirina o doravirina/lamivudina/tenofovir disoproxil. | Non è richiesto alcun aggiustamento della dose. |
|
Effetto atteso: ? doravirina |
||
| Integratori a base di erbe | ||
| Erba di San Giovanni (Hypericum perforatum) | Interazione non studiata con doravirina o doravirina/lamivudina/tenofovir disoproxil. | La co-somministrazione è controindicata. |
|
Effetto atteso: ? doravirina (Induzione del CYP3A) |
||
| Agenti antivirali per HIV | ||
|
tenofovir disoproxil (300 mg QD, doravirina 100 mg SD) |
? doravirina AUC 0,95 (0,80; 1,12) Cmax 0,80 (0,64; 1,01) C24 0,94 (0,78; 1,12) |
Non è richiesto alcun aggiustamento della dose. |
| Medicinale per area terapeutica | Effetti sui livelli del medicinale, rapporto della media geometrica (IC 90 %)* |
Raccomandazione relativa alla co-somministrazione con doravirina/lamivudina/tenofovir disoproxil |
|---|---|---|
| ? doravirina | ||
| AUC 0,96 (0,87; 1,06) | ||
| Cmax 0,97 (0,88-1,07) | ||
|
lamivudina + tenofovir disoproxil |
C24 0,94 (0,83; 1,06) | |
| (300 mg lamivudina SD + | ? lamivudina | Non è richiesto alcun |
| 245 mg tenofovir disoproxil | AUC 0,94 (0,88; 1,00) | aggiustamento della dose. |
|
SD, doravirina 100 mg SD) |
Cmax 0,92 (0,81; 1,05) | |
| ? tenofovir | ||
| AUC 1,11 (0,97; 1,28) | ||
| Cmax 1,17 (0,96; 1,42) | ||
| Immunosoppressori | ||
| tacrolimus sirolimus |
Interazione non studiata con doravirina o doravirina/lamivudina/tenofovir disoproxil. Effetto atteso: ? doravirina ? tacrolimus, sirolimus (Induzione del CYP3A) |
Monitorare le concentrazioni plasmatiche di tacrolimus e sirolimus poichè può essere necessario l’aggiustamento della dose di questi agenti. |
| Inibitori della chinasi | ||
| dabrafenib |
Interazione non studiata con doravirina o doravirina/lamivudina/enofovir disoproxil. Effetto atteso: ? doravirina (Induzione del CYP3A) |
La co-somministrazione deve essere evitata. Se la co- somministrazione non può essere evitata, deve essere assunta una dose di doravirina da 100 mg al giorno , circa12 ore dopo la dose di doravirina/lamivudina/tenofovir disoproxil. |
| Varie | ||
| sorbitolo soluzione (3,2 g, 10,2 g, 13,4 g)/lamivudina |
soluzione orale di lamivudina 300 mg in dose singola lamivudina AUC ? 14 %; 32 %; 35 % Cmax ? 28 %; 52 %; 55 % |
Quando possibile, evitare la co- somministrazione cronica di doravirina/lamivudina/tenofovir disoproxil con medicinali contenenti sorbitolo o altri polialcoli ad azione osmotica (ad es., xilitolo, mannitolo, lattitolo, maltitolo). Quando la co- somministrazione cronica non può essere evitata, considerare un monitoraggio più frequente della carica virale dell’HIV-1. |
| Medicinale per area terapeutica | Effetti sui livelli del medicinale, rapporto della media geometrica (IC 90 %)* |
Raccomandazione relativa alla co-somministrazione con doravirina/lamivudina/tenofovir disoproxil |
|---|---|---|
| Analgesici oppioidi | ||
| ? doravirina | ||
| AUC 0,74 (0,61; 0,90) | ||
| Cmax 0,76 (0,63; 0,91) | ||
| C24 0,80 (0,63; 1,03) | ||
| metadone | ? R-metadone | |
| (20-200 mg QD in dose | AUC 0,95 (0,90; 1,01) | Non è richiesto alcun |
| personalizzata, | Cmax 0,98 (0,93; 1,03) | aggiustamento della dose. |
| doravirina 100 mg QD) | C24 0,95 (0,88; 1,03) | |
| ? S-metadone | ||
| AUC 0,98 (0,90; 1,06) | ||
| Cmax 0,97 (0,91; 1,04) | ||
| C24 0,97 (0,86; 1,10) | ||
| buprenorfina naloxone | Interazione non studiata con doravirina o doravirina/lamivudina/tenofovir disoproxil. | Non è richiesto alcun aggiustamento della dose. |
| Effetto atteso: | ||
| Contraccettivi orali | ||
| 0,03 mg etinilestradiolo/ 0,15 mg levonorgestrel SD, doravirina 100 mg QD |
? etinilestradiolo AUC 0,98 (0,94; 1,03) Cmax 0,83 (0,80; 0,87) ? levonorgestrel AUC 1,21 (1,14; 1,28) Cmax 0,96 (0,88; 1,05) |
Non è richiesto alcun aggiustamento della dose. |
| norgestimato/etinilestradiolo | Interazione non studiata con doravirina o doravirina/lamivudina/tenofovir disoproxil. | Non è richiesto alcun aggiustamento della dose. |
|
Effetto atteso: ? norgestimato/etinilestradiolo |
||
| Psicostimolanti | ||
| modafinil |
Interazione non studiata con doravirina o doravirina/lamivudina/tenofovir disoproxil. Effetto atteso: ? doravirina (Induzione del CYP3A) |
La co-somministrazione deve essere evitata. Se la co- somministrazione non può essere evitata, deve essere assunta una dose di doravirina da 100 mg al giorno, circa12 ore dopo la dose di doravirina/lamivudina/tenofovir disoproxil. |
| Sedativi/ipnotici | ||
|
midazolam (2 mg SD, doravirina 120 mg QD) |
? midazolam AUC 0,82 (0,70; 0,97) Cmax 1,02 (0,81; 1,28) |
Non è richiesto alcun aggiustamento della dose. |
| Medicinale per area terapeutica | Effetti sui livelli del medicinale, rapporto della media geometrica (IC 90 %)* |
Raccomandazione relativa alla co-somministrazione con doravirina/lamivudina/tenofovir disoproxil |
|---|---|---|
| Statine | ||
|
atorvastatina (20 mg SD, doravirina 100 mg QD) |
? atorvastatina AUC 0,98 (0,90; 1,06) Cmax 0,67 (0,52; 0,85) |
Non è richiesto alcun aggiustamento della dose. |
| rosuvastatina simvastatina | Interazione non studiata con doravirina o doravirina/lamivudina/tenofovir disoproxil. | Non è richiesto alcun aggiustamento della dose. |
| Effetto atteso: | ||
|
? = aumento, ? = riduzione, ? = nessuna variazione IC = intervallo di confidenza; SD = dose singola; QD = una volta al giorno; BID = due volte al giorno *AUC0-? per dose singola, AUC0-24 per una volta al giorno. |
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Delstrigo: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Delstrigo: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
Delstrigo può alterare lievemente la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. I pazienti devono essere informati che sono stati riportati stanchezza, capogiro e sonnolenza durante il trattamento con Delstrigo (vedere paragrafo 4.8). Questo aspetto deve essere tenuto in considerazione ai fini della valutazione della capacità del paziente di guidare veicoli o usare macchinari.
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco