Duodopa 20 mg/ml (Levodopa + Carbidopa): sicurezza e modo d’azione
Duodopa 20 mg/ml (Levodopa + Carbidopa) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
Trattamento della malattia di Parkinson in stadio avanzato rispondente a levodopa, con gravi fluttuazioni motorie e ipercinesia o discinesia, quando le combinazioni disponibili di medicinali antiparkinsoniani non hanno dato risultati soddisfacenti.
Duodopa 20 mg/ml: come funziona?
Ma come funziona Duodopa 20 mg/ml? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Duodopa 20 mg/ml
Categoria farmacoterapeutica: medicinali antiparkinsoniani, levodopa e inibitore della decarbossilasi. Codice ATC: N04BA02.
Meccanismo d’azione:
Duodopa è una combinazione di levodopa e carbidopa (rapporto 4:1), in un gel per infusione intestinale continua nella malattia di Parkinson di stadio avanzato, con gravi fluttuazioni motorie e iper/discinesia. La levodopa è un precursore metabolico della dopamina che allevia i sintomi della malattia di Parkinson a seguito di decarbossilazione a dopamina nel cervello. La carbidopa, che non attraversa la barriera ematoencefalica, inibisce la decarbossilazione extracerebrale della levodopa, che significa che una maggiore quantità di levodopa è disponibile per il trasporto al cervello e la trasformazione in dopamina. Senza la contemporanea somministrazione di carbidopa, sarebbero necessarie quantità molto maggiori di levodopa per ottenere l’effetto desiderato. L’infusione intestinale di dosi personalizzate di Duodopa mantiene le concentrazioni plasmatiche di levodopa a livelli costanti, all’interno delle finestre terapeutiche individuali.
Effetti farmacodinamici:
La terapia intestinale con Duodopa riduce le fluttuazioni motorie e diminuisce il periodo “Off” per i pazienti con malattia di Parkinson in stadio avanzato, sottoposti a trattamento in compresse con levodopa/inibitore della decarbossilasi per molti anni. Le fluttuazioni motorie e l’iper/discinesia sono ridotte poiché le concentrazioni plasmatiche sono meno variabili rispetto a levodopa/carbidopa orale che permette il trattamento in una finestra terapeutica ristretta. Gli effetti terapeutici sulle fluttuazioni motorie e sull’iper/discinesia vengono spesso raggiunti durante il primo giorno di trattamento.
Efficacia e sicurezza clinica:
L’efficacia di Duodopa è stata confermata in due studi clinici multicentrici di fase 3 della durata di 12 settimane, identici nel disegno, randomizzati, in doppio cieco, con doppio mascheramento, con controllo attivo, a gruppi paralleli, per valutare l’efficacia, la sicurezza e la tollerabilità di Duodopa rispetto alle compresse di levodopa/carbidopa da 100/25 mg. Gli studi sono stati condotti su pazienti con malattia di Parkinson in stadio avanzato rispondenti alla levodopa e con fluttuazioni motorie persistenti nonostante la terapia orale ottimizzata con levodopa carbidopa ed altri trattamenti anti- Parkinson disponibili ed hanno arruolato un totale di 71 pazienti. I risultati dei due studi sono stati combinati ed è stata effettuata un’unica analisi.
L’endpoint primario di efficacia, ovvero la variazione del periodo “Off” normalizzato (dal valore basale all’endpoint) sulla base dei dati riportati all’ultima osservazione nel Parkinson’s Disease Diary ha dimostrato una differenza media statisticamente significativa, calcolata con il metodo dei minimi quadrati (Least Square, LS) a favore del gruppo trattato con Duodopa (Tabella 3).
I risultati sull’endpoint primario erano supportati da un’analisi Mixed Model Repeated Measures (MMRM) che ha esaminato il cambiamento ad ogni visita di follow-up rispetto al valore basale. L’analisi del periodo ‘Off’ ha dimostrato un miglioramento statisticamente significativo maggiore nel gruppo trattato con Duodopa rispetto al gruppo trattato con Levodopa-Carbidopa per via orale alla Settimana 4, ed è stato dimostrato che il miglioramento era statisticamente significativo alle Settimane 8, 10 e 12.
Questa variazione del periodo ‘Off’ era associata ad una differenza media LS statisticamente significativa rispetto al basale nel periodo ‘On’ giornaliero medio normalizzato senza discinesia fastidiosa tra il gruppo in trattamento con Duodopa ed il gruppo di controllo attivo secondo i dati del
Parkinson’s Disease Diary. I valori basali sono stati raccolti 3 giorni prima della randomizzazione e dopo 28 giorni di standardizzazione della terapia orale.
Tabella 3 Variazione del periodo ‘Off’ e del periodo ‘On’ senza discinesia fastidiosa all’endpoint rispetto al basale
| Gruppo di Trattamento | N | Media Basale (DS) (ore) | Endpoint (DS) (ore) |
Variazione media LS (ES) (ore) |
Differenza media LS (ES) (ore) |
valore di P | |
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Misura Primaria | |||||||
| Periodo ‘OFF’ | 4.95 | ||||||
| Controllo Attivoa | 31 | 6.90 (2.06) | (2.04) | – 2.14 (0.66) | |||
| Duodopa | 35 | 6.32 (1.72) | 3.05 | – 4.04 (0.65) | – 1.91 (0.57) | 0.0015 | |
| (2.52) | |||||||
| Misura Secondaria | |||||||
| Periodo ‘ON’ | |||||||
| senza discinesia | |||||||
| fastidiosa | |||||||
| Controllo Attivo | 31 | 8.04 (2.09) | 9.92 (2.62) | 2.24 (0.76) | |||
| Duodopa | 35 | 8.70 (2.01) | 11.95 | 4.11 (0.75) | 1.86 (0.65) | 0.0059 | |
| (2.67) | |||||||
DS = deviazione standard; ES = errore standard
a. Controllo Attivo, levodopa/carbidopa orale in compresse da 100/25 mg
Le analisi di altri endpoint secondari di efficacia, secondo l’analisi gerarchica, hanno dimostrato risultati statisticamente significativi per Duodopa rispetto alla formulazione orale di levodopa/- carbidopa per il Parkinson’s Disease Questionnaire (PDQ-39) Summary Index (un indice di qualità della vita legata alla malattia di Parkinson), il punteggio del Clinical Global Impression (CGI-I) e quello del Unified Parkinson’s Disease Rating Scale (UPDRS) – Parte II (Attività della vita quotidiana (ADL)). E’ stata dimostrata una diminuzione del PDQ-39 Summary Index di 10.9 punti alla settimana 12 rispetto al basale. Altri endpoints secondari, come il punteggio UPDRS – Parte III, l’EQ-5D Summary Index ed il punteggio totale della scala Zarit Burden Interview (ZBI), non sono risultati statisticamente significativi secondo l’analisi gerarchica.
Uno studio multicentrico di Fase 3, in aperto, a singolo braccio, è stato condotto per determinare la sicurezza e la tollerabilità a lungo termine di Duodopa nell’arco di 12 mesi in 354 pazienti. La popolazione target era rappresentata da pazienti con malattia di Parkinson in stadio avanzato rispondenti alla levodopa e con fluttuazioni motorie nonostante la terapia ottimizzata con i medicinali disponibili per la malattia di Parkinson. Il periodo ‘Off’ giornaliero medio normalizzato è cambiato di
– 4.44 ore dal basale all’endpoint (6.77 ore al valore basale e 2.32 ore all’endpoint) con un corrispondente aumento di 4.8 ore del periodo ‘On’ senza discinesia.
Popolazione pediatrica
La sicurezza di Duodopa nei pazienti al di sotto dei 18 anni di età non è stata determinata ed il suo uso non è raccomandato nei pazienti al di sotto dei 18 anni.
Duodopa 20 mg/ml: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Duodopa 20 mg/ml, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Duodopa 20 mg/ml
Assorbimento
Duodopa viene somministrata attraverso un sondino inserito direttamente nel duodeno o nel digiuno. La levodopa viene assorbita rapidamente ed efficacemente dall’intestino, attraverso un sistema di trasporto ad alta capacità per aminoacidi. E’ stato riportato che la biodisponibilità assoluta di levodopa per la formulazione orale in compresse a rilascio immediato è dell’ 84 -99%. Un’analisi trasversale di farmacocinetica di popolazione ha suggerito che Duodopa ha una biodisponibilità di levodopa comparabile a quella della formulazione orale di levodopa/carbidopa in compresse (100/25 mg).
In uno studio di Fase 1, la somministrazione intradigiunale di Duodopa ha permesso di raggiungere rapidamente i livelli plasmatici terapeutici di levodopa e di mantenere livelli di levodopa costanti durante il corso dell’infusione.
Dopo la fine dell’infusione i livelli di levodopa sono diminuiti rapidamente (Figura 1). La variabilità intra-soggettiva delle concentrazioni plasmatiche di levodopa dalle 2 alle 16 ore successive all’inizio dell’infusione era bassa (13%).
Figura 1. Profilo delle concentrazioni plasmatiche (media ± deviazione standard) nel tempo di Levodopa con un’infusione di 16 ore di Duodopa
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In uno studio di Fase 3 con Duodopa in doppio cieco, con controllo attivo, la variabilità intra- soggettiva delle concentrazioni plasmatiche di levodopa è stata inferiore nei pazienti trattati con Duodopa (21%) rispetto a quelli trattati con levodopa/carbidopa orale 100/25 mg compresse sovraincapsulate (67%).
Distribuzione
La levodopa è co-somministrata con la carbidopa, un inibitore della decarbossilasi, che aumenta la biodisponibilità e diminuisce la clearance per la levodopa. La clearance e il volume di distribuzione per la levodopa sono rispettivamente di 0,3 l/ora/kg e 0,9-1,6 l/kg, se somministrata insieme a un inibitore della decarbossilasi. Il coefficiente di ripartizione di levodopa fra eritrociti e plasma è approssimativamente pari ad 1. Il legame della levodopa alle proteine plasmatiche è trascurabile (circa
10% – 30%). La levodopa è trasportata nel cervello attraverso il meccanismo mediato dal carrier per i grandi aminoacidi neutri.
La carbidopa si lega per circa il 36% alle proteine plasmatiche. La carbidopa non attraversa la barriera emato-encefalica.
Biotrasformazione ed eliminazione
L’emivita di eliminazione della levodopa è di circa 1.5 ore, quando è somministrata con la carbidopa. La levodopa è eliminata completamente mediante metabolismo e i metaboliti formati vengono escreti principalmente nelle urine. Sono note quattro vie metaboliche, ma la levodopa è eliminata principalmente attraverso il metabolismo mediante la decarbossilasi degli aminoacidi aromatici (AAAD) e mediante gli enzimi catecol-O-metil-transferasi (COMT). Altre vie metaboliche sono la transaminazione e l’ossidazione. La decarbossilazione della levodopa a dopamina mediata dall’AAAD è la principale via enzimatica quando non viene co-somministrato nessun inibitore enzimatico. Quando la levodopa è somministrata congiuntamente a carbidopa, l’enzima decarbossilasi viene inibito, così che il metabolismo tramite catecol-O-metiltransferasi (COMT) diventa la via metabolica principale. La O-metilazione di levodopa mediante COMT forma la 3-O-metildopa.
La carbidopa è metabolizzata nei due metaboliti principali (acido ?-metil-3-metossi-4-idrossifenil propionico e acido ?-metil-3,4-diidrossifenil propionico). Questi 2 metaboliti vengono principalmente eliminati immodificati nelle urine oppure come coniugati glucuronidi. La carbidopa immodificata rappresenta circa il 30% dell’escrezione urinaria totale. L’emivita di eliminazione della carbidopa è di circa 2 ore.
Relazione farmacocinetica/farmacodinamica
Le ridotte oscillazioni nella concentrazione plasmatica di levodopa riducono le oscillazioni nella risposta al trattamento. La dose di levodopa necessaria varia notevolmente nella malattia di Parkinson in stadio avanzato ed è importante che la dose sia aggiustata individualmente sulla base della risposta clinica. Non è stato osservato lo sviluppo di tolleranza nel corso del tempo con Duodopa.
Duodopa 20 mg/ml: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Duodopa 20 mg/ml agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Duodopa 20 mg/ml è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Duodopa 20 mg/ml: dati sulla sicurezza
I dati preclinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di sicurezza, farmacologia, tossicità a dosi ripetute, genotossicità e di potenziale cancerogeno. Negli studi di tossicità riproduttiva, sia levodopa che associazioni di carbidopa/levodopa hanno provocato malformazioni viscerali e scheletriche nei conigli.
L’idrazina è un prodotto di degradazione della Carbidopa. In studi su modelli animali l’idrazina ha mostrato una rilevante tossicità sistemica, particolarmente a seguito di esposizione per inalazione. Questi studi hanno mostrato che l’idrazina è epatotossica, ha tossicità verso il SNC (sebbene non descritta dopo trattamento orale), ed è genotossica e cancerogena (vedere anche sezìone 4.4).
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Duodopa 20 mg/ml: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Duodopa 20 mg/ml
Duodopa 20 mg/ml: interazioni
Non sono stati effettuati studi di interazione con Duodopa. Dalla generica combinazione di levodopa/carbidopa sono note le seguenti interazioni.
Occorre procedere con cautela nella somministrazione concomitante di Duodopa con i seguenti medicinali:
Antiipertensivi
Si è verificata ipotensione posturale sintomatica se combinazioni di levodopa e un inibitore della decarbossilasi vengono aggiunte al trattamento di pazienti che già ricevono antiipertensivi. Può essere necessario aggiustare il dosaggio dell’agente antiipertensivo.
Antidepressivi
Raramente sono state riportate reazioni avverse, fra cui ipertensione e discinesia, risultanti dalla somministrazione concomitante di antidepressivi triciclici e preparazioni di carbidopa/levodopa.
Anticolinergici
Gli anticolinergici possono agire sinergicamente con levodopa per ridurre il tremore. Tuttavia, l’uso combinato può esacerbare i movimenti involontari anomali. Gli anticolinergici possono ridurre gli effetti della levodopa ritardandone l’assorbimento. Può essere necessario un aggiustamento del dosaggio di Duodopa.
Inibitori delle COMT (tolcapone, entacapone)
L’uso concomitante di inibitori delle COMT (Catecol-O-Metil Transferasi) e di Duodopa può aumentare la biodisponibilità di levodopa. Può essere necessario un aggiustamento del dosaggio di Duodopa.
Altri medicinali
Antagonisti del recettore dopaminico (alcuni antipsicotici, ad es. fenotiazine, butirrofenoni e risperidone, e antiemetici, ad es. metoclopramide), benzodiazepine, isoniazide, fenitoina e papaverina possono ridurre l’effetto terapeutico di levodopa. I pazienti trattati con tali medicinali in concomitanza con Duodopa devono essere seguiti attentamente per una perdita della risposta terapeutica.
Duodopa può essere assunto in concomitanza con la dose raccomandata di un inibitore delle MAO, selettivo per le MAO di tipo B (ad es. selegilina-HCl). Quando viene aggiunto un inibitore delle MAO selettivo per le tipo B, può essere necessario ridurre la dose di levodopa.
L’uso concomitante di selegilina e levodopa-carbidopa è stato associato a grave ipotensione ortostatica.
Amantadina ha un effetto sinergico con levodopa e può aumentare gli eventi avversi legati alla levodopa. Può essere necessario un aggiustamento del dosaggio di Duodopa.
I medicinali simpaticomimetici possono aumentare gli eventi avversi cardiovascolari legati alla levodopa.
Levodopa forma un chelato con il ferro nel tratto gastrointestinale, portando a una riduzione dell’assorbimento di levodopa.
Poiché la levodopa compete con alcuni aminoacidi, l’assorbimento di levodopa può essere disturbato nei pazienti in regime dietetico altamente proteico.
L’effetto della somministrazione di antiacidi e Duodopa sulla biodisponibilità di levodopa non è stato studiato.
Duodopa 20 mg/ml: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Duodopa 20 mg/ml: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
Duodopa può compromettere la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Levodopa e carbidopa possono causare capogiri e ipotensione ortostatica. Pertanto, è necessario procedere con cautela nella guida e nell’utilizzo di macchinari. I pazienti in trattamento con Duodopa che presentino sonnolenza e/o episodi di attacchi di sonno improvviso devono essere avvisati di astenersi dalla guida o dall’intraprendere qualsiasi attività in cui uno stato di attenzione alterato può esporre loro stessi o gli altri a rischio di lesioni gravi o morte (per es. l’uso di macchine), fino a che tali episodi ricorrenti e la sonnolenza non si siano risolti, vedere anche paragrafo 4.4.
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco