Inegy (Ezetimibe + Simvastatina): sicurezza e modo d’azione
Inegy (Ezetimibe + Simvastatina) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
Ipercolesterolemia
INEGY è indicato come terapia aggiuntiva alla dieta in pazienti con ipercolesterolemia primaria (eterozigote familiare e non-familiare) o con iperlipidemia mista ove sia indicato l’uso di un prodotto di associazione:
pazienti non controllati adeguatamente con una statina da sola
pazienti già trattati con una statina ed ezetimibe
INEGY contiene ezetimibe e simvastatina. È stato dimostrato che la simvastatina (20-40 mg) riduce la frequenza degli eventi cardiovascolari (vedere paragrafo 5.1). Non è stato ancora dimostrato un effetto benefico di ezetimibe sulla morbilità e sulla mortalità cardiovascolare.
Ipercolesterolemia familiare omozigote (IF omozigote)
INEGY è indicato come terapia aggiuntiva alla dieta in pazienti con ipercolesterolemia familiare omozigote. I pazienti possono essere sottoposti anche ad ulteriori misure terapeutiche (ad esempio, l’aferesi delle lipoproteine a bassa densità [LDL]).
Inegy: come funziona?
Ma come funziona Inegy? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Inegy
Gruppo farmacoterapeutico: inibitori dell’HMG-CoA reduttasi in associazione con altri agenti farmacologici che modificano il profilo lipidico, codice ATC: C10BA02.
INEGY (ezetimibe/simvastatina) è un prodotto ipolipemizzante che inibisce selettivamente l’assorbimento intestinale del colesterolo e dei relativi steroli vegetali e inibisce la sintesi endogena del colesterolo.
Meccanismo d’azione
INEGY
Il colesterolo plasmatico è derivato dall’assorbimento intestinale e dalla sintesi endogena. INEGY contiene ezetimibe e simvastatina, due composti ipolipemizzanti con meccanismi d’azione complementari. INEGY riduce i livelli elevati di colesterolo totale (C-totale), C-LDL, apolipoproteina B (Apo B), trigliceridi (TG), colesterolo delle lipoproteine non ad alta densità (C- non-HDL), e aumenta il colesterolo delle lipoproteine ad alta densità (C-HDL) attraverso la doppia inibizione dell’assorbimento e della sintesi del colesterolo.
Ezetimibe
L’ezetimibe inibisce l’assorbimento intestinale del colesterolo. L’ezetimibe è attivo per via orale e ha un meccanismo d’azione che differisce da quello delle altre classi di sostanze ipocolesterolemizzanti (ad es., statine, sequestranti degli acidi biliari [resine], derivati dell’acido fibrico e stanoli vegetali). Il bersaglio molecolare dell’ezetimibe è il trasportatore degli steroli, Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1), responsabile della captazione intestinale di colesterolo e fitosteroli.
L’ezetimibe si localizza a livello dell’orletto a spazzola dell’intestino tenue e inibisce l’assorbimento del colesterolo, determinando una diminuzione del passaggio del colesterolo intestinale al fegato; le statine riducono la sintesi del colesterolo nel fegato e questi due meccanismi distinti producono una riduzione complementare del colesterolo. In uno studio clinico di 2 settimane su 18 pazienti ipercolesterolemici, l’ezetimibe ha inibito l’assorbimento intestinale del colesterolo del 54 % rispetto al placebo.
È stata eseguita una serie di studi preclinici per determinare la selettività dell’ezetimibe nell’inibizione dell’assorbimento del colesterolo. L’ezetimibe ha inibito l’assorbimento del [14C]- colesterolo senza alcun effetto sull’assorbimento di trigliceridi, acidi grassi, acidi biliari, progesterone, etinilestradiolo o di vitamine liposolubili A e D.
Simvastatina
A seguito di ingestione orale, la simvastatina, che è un lattone inattivo, viene idrolizzata nel fegato nella corrispondente forma beta-idrossiacida attiva che ha una potente attività inibitoria sulla HMG- CoA reduttasi (3-idrossi-3metilglutaril CoA reduttasi). Questo enzima catalizza la conversione dell’HMG-CoA a mevalonato, un passaggio precoce e limitante nella biosintesi del colesterolo.
La simvastatina ha dimostrato di ridurre le concentrazioni di C-LDL sia normali che elevate. L’LDL si forma a partire dalla lipoproteina a densità molto bassa (VLDL) e viene catabolizzata principalmente dal recettore LDL ad alta affinità. Il meccanismo dell’effetto di riduzione dell’LDL di simvastatina può riguardare sia la riduzione della concentrazione del colesterolo VLDL (C-VLDL) che l’induzione del recettore LDL, portando a una riduzione della produzione e a un aumento del catabolismo del C-LDL. Anche l’apolipoproteina B diminuisce sostanzialmente nel corso del trattamento con simvastatina. Inoltre, la simvastatina aumenta moderatamente il C-HDL e riduce i TG plasmatici. Come risultato di queste alterazioni, i rapporti tra colesterolo totale/C-HDL e C- LDL/C-HDL sono ridotti.
Efficacia e sicurezza clinica
In studi clinici controllati, INEGY ha ridotto significativamente C-totale, C-LDL, Apo B, TG ed il C- non-HDL, e ha aumentato C-HDL nei pazienti con ipercolesterolemia.
Ipercolesterolemia primaria
In uno studio in doppio cieco, controllato con placebo, di 8 settimane, 240 pazienti con ipercolesterolemia già in monoterapia con simvastatina e che non avevano raggiunto l’obiettivo per il C-LDL secondo il National Cholesterol Education Program (NCEP) (da 2,6 a 4,1 mmol/l [da 100 a 160 mg/dl] a seconda delle caratteristiche al basale) sono stati randomizzati a ricevere ezetimibe 10 mg o placebo in aggiunta alla loro preesistente terapia con simvastatina. Fra i pazienti trattati con simvastatina che non avevano raggiunto l’obiettivo di C-LDL al basale (~80%), un numero significativamente maggiore di pazienti randomizzati all’ezetimibe somministrato con simvastatina hanno raggiunto l’obiettivo di C-LDL all’endpoint dello studio rispetto ai pazienti randomizzati a placebo somministrato in concomitanza con simvastatina, 76 % e 21,5 %, rispettivamente.
Le riduzioni corrispondenti del C-LDL per ezetimibe o placebo somministrato in concomitanza a simvastatina sono state significativamente differenti (27 % e 3 %, rispettivamente). Inoltre ezetimibe, somministrato in concomitanza ad una terapia con simvastatina, ha diminuito in misura significativa il C-totale, l’Apo B, i TG rispetto al placebo somministrato in concomitanza a simvastatina.
In uno studio multicentrico in doppio cieco di 24 settimane, 214 pazienti con diabete mellito di tipo 2, trattati con tiazolidinedioni (rosiglitazone e pioglitazone) per un minimo di 3 mesi e simvastatina 20 mg per un minimo di 6 settimane con un C-LDL medio di 2,4 mmol/l (93 mg/dl), sono stati randomizzati a ricevere o simvastatina 40 mg o la somministrazione concomitante di
principi attivi equivalenti a INEGY 10 mg/20 mg. INEGY 10 mg/20 mg è risultato significativamente più efficace rispetto al raddoppiamento della dose di simvastatina a 40 mg nel ridurre ulteriormente il C-LDL (-21 % e 0 %, rispettivamente), il C-totale (-14 % e -1 %, rispettivamente), l’ApoB (-14 % e -2 %, rispettivamente), e il C-non-HDL (-20 % e -2 %, rispettivamente) oltre le riduzioni osservate con simvastatina 20 mg. I risultati per il C-HDL e i TG fra i due gruppi di trattamento non sono stati significativamente differenti. I risultati non sono stati influenzati dal tipo di trattamento con tiazolidinedioni.
L’efficacia dei diversi dosaggi di INEGY (da 10 mg/10 mg a 10 mg/80 mg/die) è stata dimostrata in uno studio multicentrico, in doppio cieco, controllato con placebo, di 12 settimane, che ha incluso tutti i dosaggi disponibili di INEGY e tutti i relativi dosaggi di simvastatina.
Nel confronto dei pazienti trattati con tutti i dosaggi di INEGY con i pazienti trattati con tutti i dosaggi di simvastatina, INEGY ha ridotto in misura significativa C-totale, C-LDL e TG (vedere Tabella 1) e anche Apo B (-42 % e -29 %, rispettivamente), C-non HDL (-49 % e -34 %, rispettivamente) e proteina C reattiva (-33 % e -9 %, rispettivamente). Gli effetti di INEGY sul C- HDL sono risultati simili agli effetti osservati con simvastatina. Un’ulteriore analisi ha mostrato che INEGY ha aumentato in misura significativa il C-HDL rispetto al placebo.
Tabella 1
Risposta a INEGY nei pazienti con ipercolesterolemia primaria (variazione mediaa % dal basale in assenza di trattamentob)
| Trattamento | C | C- | |||
|---|---|---|---|---|---|
| (Dose giornaliera) | N | totale | C-LDL | HDL | TGa |
|
Dati combinati (tutte le dosi di INEGY)c |
353 | -38 | -53 | +8 | -28 |
| Dati combinati (tutte | |||||
| le dosi di | 349 | -26 | -38 | +8 | -15 |
| simvastatina)c | |||||
| Ezetimibe10 mg | 92 | -14 | -20 | +7 | -13 |
| Placebo | 93 | +2 | +3 | +2 | -2 |
| INEGY per dose | |||||
| 10/10 | 87 | -32 | -46 | +9 | -21 |
| 10/20 | 86 | -37 | -51 | +8 | -31 |
| 10/40 | 89 | -39 | -55 | +9 | -32 |
| 10/80 | 91 | -43 | -61 | +6 | -28 |
| Simvastatina per dose | |||||
| 10 mg | 81 | -21 | -31 | +5 | -4 |
| 20 mg | 90 | -24 | -35 | +6 | -14 |
| 40 mg | 91 | -29 | -42 | +8 | -19 |
| 80 mg | 87 | -32 | -46 | +11 | -26 |
a Per i trigliceridi, deviazione mediana % dal basale
b Basale – non in trattamento farmacologico ipolipemizzante
c Dosi combinate di INEGY (10/10-10/80) hanno ridotto significativamente C- totale, C-LDL e TG, rispetto a simvastatina, e hanno aumentato significativamente il C-HDL rispetto al placebo.
In uno studio con disegno simile, i risultati per tutti i parametri lipidici sono risultati generalmente coerenti. In una analisi combinata di questi due studi, la risposta lipidica a INEGY è stata simile in pazienti con livelli di TG maggiori o minori di 200 mg/dl.
In uno studio clinico multicentrico, in doppio cieco, controllato (ENHANCE), 720 pazienti con ipercolesterolemia familiare eterozigote sono stati randomizzati a ricevere ezetimibe 10 mg in associazione con simvastatina 80 mg (n=357) o simvastatina 80 mg (n=363) per 2 anni. L’obiettivo primario dello studio era quello di investigare l’effetto della terapia di associazione ezetimibe/simvastatina sullo spessore delle tuniche intima e media (IMT) dell’arteria carotide rispetto alla simvastatina in monoterapia. Non è ancora dimostrato l’impatto di questo marker surrogato su morbilità e su mortalità cardiovascolare.
L’endpoint primario, il cambiamento dell’IMT medio di tutti i sei segmenti della carotide, non è risultato significativamente differente (p=0,29) tra i due gruppi di trattamento in base alle misurazioni effettuate con la ultrasonografia B-mode. Con ezetimibe 10 mg in associazione con simvastatina 80 mg o con simvastatina 80 mg da sola, lo spessore delle tuniche intima e media è aumentato rispettivamente di 0,0111 mm e 0,0058 mm, nel corso dei 2 anni di durata dello studio (al basale la misura media dell’IMT della carotide era rispettivamente di 0,68 mm e 0,69 mm).
Ezetimibe 10 mg in associazione con simvastatina 80 mg ha diminuito il C-LDL, il C-totale, l’Apo B, e i TG in modo significativamente superiore rispetto alla simvastatina 80 mg. Per i due gruppi di trattamento l’aumento percentuale del C-HDL è stato simile. Le reazioni avverse segnalate con ezetimibe 10 mg in associazione con simvastatina 80 mg sono state coerenti con il suo profilo di sicurezza noto.
INEGY contiene simvastatina. In due ampi studi clinici controllati con placebo, Scandinavian Simvastatin Survival Study (20-40 mg; N=4.444 pazienti) e Heart Protection Study (40 mg; N=20.536 pazienti), è stato valutato l’effetto della terapia con simvastatina in pazienti ad alto rischio di eventi coronarici dovuti a cardiopatia coronarica in atto, diabete, vasculopatia periferica, anamnesi di ictus o di altre malattie cerebrovascolari. Il trattamento con simvastatina ha dato prova di ridurre: il rischio di mortalità globale attraverso la riduzione dei decessi dovuti a CHD; il rischio di infarto del miocardio non fatale e di ictus; e la necessità di intervento chirurgico con procedure di rivascolarizzazione coronarica e non-coronarica.
Lo Study of the Effectiveness of Additional Reductions in Cholesterol and Homocysteine (SEARCH) ha valutato l’effetto del trattamento con simvastatina 80 mg rispetto a 20 mg (follow-up mediano di 6,7 anni) sugli eventi vascolari maggiori (MVEs; definiti come cardiopatia ischemica fatale, infarto del miocardio non fatale, procedura di rivascolarizzazione coronarica, ictus non-fatale o fatale, o procedura di rivascolarizzazione periferica) in 12.064 pazienti con anamnesi di infarto del miocardio. Non c’è stata alcuna differenza significativa nell’incidenza di MVEs tra i 2 gruppi; simvastatina 20 mg (n = 1.553; 25,7 %) vs. simvastatina 80 mg (n = 1.477; 24,5 %); RR 0,94, IC
95 %: da 0,88 a 1,01. La differenza assoluta nel livello di C-LDL tra i due gruppi nel corso dello studio è stata di 0,35 ± 0,01 mmol/l. I profili di sicurezza sono stati simili tra i due gruppi di trattamento ad eccezione dell’incidenza di miopatia che è stata approssimativamente dell’1,0 % per i pazienti trattati con simvastatina 80 mg rispetto allo 0,02 % per i pazienti trattati con 20 mg.
Approssimativamente la metà di questi casi di miopatia si è verificata durante il primo anno di trattamento. L’incidenza di miopatia durante ogni anno successivo di trattamento è stata approssimativamente dello 0,1 %.
INEGY ha mostrato di ridurre gli eventi cardiovascolari maggiori nei pazienti con malattia renale cronica; tuttavia non è stato stabilito in modo definitivo un incremento del beneficio di INEGY sulla morbilità e sulla mortalità cardiovascolare rispetto a quello dimostrato per la simvastatina.
Popolazione pediatrica
In uno studio multicentrico, in doppio cieco, controllato, 142 ragazzi (stadio di Tanner II e stadi superiori) e 106 ragazze in post-menarca, dai 10 ai 17 anni di età (età media di 14,2 anni) con ipercolesterolemia familiare eterozigote (IF eterozigote) con valori basali di C-LDL compresi tra 4,1 e 10,4 mmol/l sono stati randomizzati a ezetimibe 10 mg co-somministrato con simvastatina (10, 20 o 40 mg) o simvastatina (10, 20 o 40 mg) da sola per 6 settimane, ezetimibe e simvastatina 40 mg
co-somministrate o simvastatina 40 mg da sola per le successive 27 settimane, e successivamente ezetimibe e simvastatina (10 mg, 20 mg o 40 mg) co-somministrate in aperto per 20 settimane.
Alla settimana 6, ezetimibe co-somministrato con simvastatina (tutti i dosaggi) ha diminuito significativamente il C-totale (38 % vs 26 %), il C-LDL (49 % vs 34 %), l’Apo B (39 % vs 27 %) ed il C-non-HDL (47 % vs 33 %) rispetto alla simvastatina da sola (tutti i dosaggi). I risultati sono stati simili tra i due gruppi di trattamento per i TG e il C-HDL (-17 % vs -12 % e +7 % vs +6 %, rispettivamente). Alla settimana 33, i risultati sono stati coerenti con quelli della settimana 6 e significativamente più pazienti in trattamento con ezetimibe e simvastatina 40 mg (62 %) hanno raggiunto l’obiettivo terapeutico ideale secondo NCEP AAP (< 2,8 mmol/L [110 mg/dL]) per quanto riguarda i valori di C-LDL rispetto ai pazienti in trattamento con simvastatina 40 mg (25 %). Alla settimana 53, fine del perido di estensione in aperto, sono stati mantenuti gli effetti sui parametri lipidici.
La sicurezza e l’efficacia di ezetimibe co-somministrato con dosi di simvastatina superiori a 40 mg al giorno non sono stati studiati nei pazienti pediatrici dai 10 ai 17 anni di età. In pazienti di età inferiore ai 17 anni non è stata studiata l’efficacia a lungo termine della terapia con ezetimibe nel ridurre la morbilità e la mortalità in età adulta.
L’Agenzia europea dei medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli studi con INEGY in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica per l’ipercolesterolemia (vedere paragrafo 4.2 per ìnformazìonì sull’uso pedìatrìco).
Ipercolesterolemia familiare omozigote (IF omozigote)
È stato effettuato uno studio in doppio cieco, randomizzato, di 12 settimane, in pazienti con una diagnosi clinica e/o genotipica di IF omozigote. Sono stati analizzati i dati di un sottogruppo di pazienti (n=14) trattati con simvastatina 40 mg al basale. L’aumento del dosaggio di simvastatina da 40 mg a 80 mg (n=5) ha prodotto una riduzione del C-LDL del 13 % dal basale rispetto alla simvastatina 40 mg. La somministrazione concomitante di ezetimibe e simvastatina equivalente a INEGY (10 mg/40 mg e 10 mg/80 mg combinate, n=9) ha prodotto una riduzione di C-LDL del
23 % dal basale rispetto alla simvastatina 40 mg. Nei pazienti in somministrazione concomitante di ezetimibe e simvastatina equivalenti a INEGY (10 mg/80 mg, n=5), è stata prodotta una riduzione del C-LDL del 29 % dal basale rispetto a simvastatina 40 mg.
Prevenzione degli eventi vascolari maggiori nella malattia renale cronica (CKD)
Lo Study of Heart and Renal Protection (SHARP) è stato uno studio multinazionale, randomizzato, controllato con placebo, in doppio cieco condotto su 9.438 pazienti con malattia renale cronica, un terzo dei quali era in dialisi al basale. Un totale di 4.650 pazienti sono stati assegnati a INEGY 10/20 e 4.620 a placebo, e sono stati seguiti per un periodo mediano di 4,9 anni. I pazienti avevano un’età media di 62 anni e 63 % erano di sesso maschile, 72 % caucasici, 23 % diabetici e, per quelli non in dialisi, il tasso medio stimato di filtrazione glomerulare (eGFR) era 26,5 ml/min/1,73 m2. Non c’era alcun criterio d’inclusione nello studio basato sui lipidi. Il C-LDL medio al basale era 108 mg/dl.
Dopo un anno, includendo i pazienti che non assumevano più il medicinale in studio, il C-LDL è stato ridotto del 26 % rispetto al placebo dalla simvastatina 20 mg da sola e del 38 % da INEGY 10 mg/20 mg.
Il confronto primario specificato nel protocollo SHARP era un’analisi per intenzione di trattamento degli “eventi vascolari maggiori” (MVE; definiti come infarto del miocardio non fatale o morte cardiaca, ictus o qualsiasi procedura di rivascolarizzazione) solo in quei pazienti inizialmente randomizzati ai gruppi INEGY (n=4.193) o placebo (n=4.191). Analisi secondarie comprendevano lo stesso composito analizzato per l’intera coorte randomizzata (al basale dello studio o a 1 anno) a INEGY (n=4.650) o placebo (n=4.620) così come i componenti di questo composito.
L’analisi dell’endpoint primario ha mostrato che INEGY ha ridotto significativamente il rischio di eventi vascolari maggiori (749 pazienti con eventi nel gruppo placebo vs. 639 nel gruppo INEGY) con una riduzione del rischio relativo del 16 % (p=0,001).
Tuttavia, il disegno di questo studio non consentiva un contributo separato del monocomponente ezetimibe sull’efficacia per ridurre significativamente il rischio di eventi vascolari maggiori in pazienti con CKD.
Le componenti individuali degli MVE in tutti i pazienti randomizzati sono riportate nella Tabella 2. INEGY ha ridotto significativamente il rischio di ictus e di qualsiasi rivascolarizzazione, con differenze numeriche non significative in favore di INEGY per infarto del miocardio non fatale e morte cardiaca.
Tabella 2
Eventi vascolari maggiori per gruppo di trattamento in tutti i pazienti randomizzati nello SHARP
| Outcome |
INEGY 10/20 (N=4.650) |
Placebo (N=4.620) |
Rapporto di Rischio (95% IC) |
Valore P |
|---|---|---|---|---|
| Eventi vascolari maggiori | 701 (15,1%) | 814 (17,6%) | 0,85 (0,77-0,94) | 0,001 |
| Infarto del miocardio non fatale | 134 (2,9%) | 159 (3,4%) | 0,84 (0,66-1,05) | 0,12 |
| Morte cardiaca | 253 (5,4%) | 272 (5,9%) | 0,93 (0,78-1,10) | 0,38 |
| Qualsiasi tipo di ictus | 171 (3,7%) | 210 (4,5%) | 0,81 (0,66-0,99) | 0,038 |
| Ictus non emorragico | 131 (2,8%) | 174 (3,8%) | 0,75 (0,60-0,94) | 0,011 |
| Ictus emorragico | 45 (1,0%) | 37 (0,8%) | 1,21 (0,78-1,86) | 0,40 |
| Qualsiasi tipo di rivascolarizzazione | 284 (6,1%) | 352 (7,6%) | 0,79 (0,68-0,93) | 0,004 |
| Eventi aterosclerotici maggiori (MAE)b | 526 (11,3%) | 619 (13,4%) | 0,83 (0,74-0,94) | 0,002 |
a Analisi per intenzione di trattamento su tutti i pazienti dello SHARP randomizzati a INEGY o placebo al basale o a 1 anno
b MAE; definiti come il composito di infarto del miocardio non fatale, morte coronarica, ictus non emorragico o qualsiasi rivascolarizzazione
La riduzione assoluta del colesterolo LDL ottenuta con INEGY è stata più bassa tra i pazienti con un C-LDL basale più basso (< 2,5 mmol/l) e i pazienti in dialisi al basale rispetto agli altri pazienti, e la corrispondente riduzione del rischio in questi due gruppi è stata attenuata.
Stenosi aortica
Lo studio Simvastatin and Ezetimibe for the Treatment of Aortic Stenosis (SEAS) era uno studio multicentrico, in doppio cieco, controllato con placebo con una durata media di 4,4 anni condotto su 1.873 pazienti con stenosi aortica asintomatica (AS), documentata tramite velocità di picco del flusso aortico misurata mediante Doppler compresa tra 2,5 e 4,0 m/s. Sono stati arruolati soltanto pazienti per i quali non si riteneva necessario il trattamento con statine al fine di ridurre il rischio di malattia cardiovascolare aterosclerotica. I pazienti sono stati randomizzati con rapporto 1:1 a ricevere placebo o ezetimibe 10 mg e simvastatina 40 mg al giorno in co-somministrazione.
L’endpoint primario era il composito di eventi cardiovascolari maggiori (MCE) consistente in morte cardiovascolare, sostituzione chirurgica della valvola aortica (AVR), insufficienza cardiaca congestizia (CHF) risultante dalla progressione della AS, infarto del miocardio non fatale, bypass aortocoronarico (CABG), intervento coronarico percutaneo (PCI), ospedalizzazione per angina instabile e ictus non-emorragico. Gli endpoint secondari chiave erano compositi di sottoinsiemi delle categorie di evento dell’endpoint primario.
Rispetto al placebo, ezetimibe/simvastatina 10 mg/40 mg non ha ridotto in modo significativo il rischio di MCE. L’outcome primario si è verificato in 333 pazienti (35,3 %) nel gruppo ezetimibe/simvastatina e in 355 pazienti (38,2 %) nel gruppo placebo (hazard ratio nel gruppo ezetimibe/simvastatina, 0,96; intervallo di confidenza al 95 %, da 0,83 a 1,12; p=0,59). La sostituzione della valvola aortica è stata effettuata in 267 pazienti (28,3 %) nel gruppo ezetimibe/simvastatina e in 278 pazienti (29,9 %) nel gruppo placebo (hazard ratio, 1,00; IC 95 %, da 0,84 a 1,18; p=0,97). Un numero inferiore di pazienti ha avuto eventi cardiovascolari ischemici nel gruppo ezetimibe/simvastatina (n=148) rispetto al gruppo placebo (n=187) (hazard ratio, 0,78; IC 95%, da 0,63 a 0,97; p=0,02), principalmente a causa del numero più piccolo di pazienti che erano stati sottoposti a bypass aortocoronarico.
Il cancro si è verificato più frequentemente nel gruppo ezetimibe/simvastatina (105 versus 70, p=0,01). La rilevanza clinica di questa osservazione non è certa in quanto nello studio più grande SHARP il numero totale di pazienti con qualsiasi tipo di cancro incidente (438 nel gruppo ezetimibe/simvastatina versus 439 nel gruppo placebo) non era diverso e pertanto il risultato dello studio SEAS non poteva essere confermato dallo SHARP.
Inegy: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Inegy, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Inegy
Non sono state osservate interazioni farmacocinetiche significative durante la somministrazione concomitante di ezetimibe e simvastatina.
Assorbimento
INEGY
INEGY è bioequivalente alla somministrazione concomitante di ezetimibe e simvastatina.
Ezetimibe
A seguito di somministrazione orale, l’ezetimibe viene assorbito rapidamente ed estensivamente coniugato al glucuronide fenolico farmacologicamente attivo (ezetimibe-glucuronide). I valori medi delle concentrazioni plasmatiche di picco (Cmax) si osservano entro 1-2 ore per ezetimibe- glucuronide e 4-12 ore per ezetimibe. La biodisponibilità assoluta di ezetimibe non può essere determinata poiché il composto è virtualmente insolubile in un mezzo acquoso adatto per un’iniezione.
La somministrazione concomitante di cibo (pasti ad alto contenuto di grassi o non grassi) non ha avuto effetto sulla biodisponibilità orale di ezetimibe somministrato in compresse da 10 mg.
Simvastatina
La disponibilità del ?-idrossiacido attivo per la circolazione sistemica dopo una dose orale di simvastatina è risultata essere inferiore al 5 % della dose, in linea con l’estesa estrazione epatica di primo passaggio. I metaboliti principali della simvastatina presenti nel plasma umano sono il ?- idrossiacido e quattro altri metaboliti attivi.
I profili plasmatici di entrambi gli inibitori totali e attivi non sono stati modificati dalla somministrazione di simvastatina subito prima di un pasto standard rispetto al digiuno. Distribuzione
Ezetimibe
Ezetimibe ed ezetimibe-glucuronide sono legati alle proteine del plasma umano per il 99,7 % e per l’88-92 %, rispettivamente.
Simvastatina
Sia la simvastatina che il ?-idrossiacido sono legati alle proteine plasmatiche umane (95 %).
Le farmacocinetiche delle dosi singole e multiple di simvastatina hanno mostrato che non si è verificato accumulo del farmaco dopo dosi multiple. In tutti gli studi di farmacocinetica di cui sopra, la massima concentrazione plasmatica degli inibitori si è verificata da 1,3 a 2,4 ore post-dose.
Biotrasformazione
Ezetimibe
L’ezetimibe viene metabolizzato principalmente nell’intestino tenue e nel fegato attraverso la coniugazione a glucuronide (una reazione di fase II) con successiva escrezione biliare. È stato osservato un minimo metabolismo ossidativo (una reazione di fase I) in tutte le specie valutate. Ezetimibe ed ezetimibe glucuronide sono i principali composti farmacoderivati rinvenuti nel plasma, e costituiscono circa il 10-20 % e l’80-90 % del totale del farmaco presente nel plasma, rispettivamente. Sia l’ezetimibe che l’ezetimibe-glucuronide sono lentamente eliminati dal plasma con evidenza di significativo ciclo enteroepatico. L’emivita di ezetimibe ed ezetimibe-glucuronide è di circa 22 ore.
Simvastatina
La simvastatina è un lattone inattivo che è rapidamente idrolizzato in vivo nel corrispondente ?- idrossiacido, un potente inibitore dell’HMG-CoA reduttasi. L’idrolisi avviene principalmente a livello epatico; il tasso di idrolisi nel plasma umano è molto lento.
Nell’uomo la simvastatina è ben assorbita e va incontro a una pronta estrazione di primo passaggio a livello epatico. L’estrazione nel fegato è dipendente dal flusso ematico epatico. Il fegato è il suo sito primario di azione, con successiva escrezione di sostanze equivalenti nella bile. La disponibilità del farmaco attivo nella circolazione sistemica è pertanto bassa.
Dopo somministrazione endovenosa del metabolita ?-idrossiacido, l’emivita media di esso è stata di 1,9 ore.
Eliminazione
Ezetimibe
A seguito di somministrazione orale di 14C ezetimibe (20 mg) nell’uomo, l’ezetimibe totale rendeva conto di circa il 93 % della radioattività totale del plasma. Circa il 78% e l’11 % della radioattività somministrata è stata rinvenuta nelle feci e nelle urine, rispettivamente, nel corso di un periodo di 10 giorni di raccolta dei campioni. Dopo 48 ore, non vi erano livelli rilevabili di radioattività nel plasma.
Simvastatina
Dopo somministrazione di una dose orale di simvastatina radioattiva nell’uomo, il 13 % della radioattività è stata escreta nelle urine ed il 60 % nelle feci entro 96 ore. La quantità rinvenuta nelle feci rappresenta le sostanze equivalenti escrete nella bile così come il farmaco non assorbito. Dopo la somministrazione endovenosa del metabolita ?-idrossiacido, solo una media dello 0,3 % della dose endovenosa è stata escreta nelle urine come inibitori.
Popolazioni speciali
Popolazione pediatrica
L’assorbimento e il metabolismo dell’ezetimibe sono simili nei bambini e negli adolescenti (dai 10 ai 18 anni) e negli adulti. Sulla base dell’ezetimibe totale non vi sono differenze farmacocinetiche fra adolescenti e adulti. I dati di farmacocinetica nella popolazione pediatrica < 10 anni di età non sono disponibili. L’esperienza clinica in pazienti pediatrici e adolescenti comprende pazienti con IF omozigote, IF eterozigote o sitosterolemia. (Vedere paragrafo 4.2)
Anziani
Le concentrazioni plasmatiche dell’ezetimibe totale sono di circa due volte maggiori negli anziani (? 65 anni) rispetto ai giovani (18-45 anni). La riduzione del C-LDL e il profilo di sicurezza sono paragonabili fra individui anziani e giovani trattati con ezetimibe (vedere paragrafo 4.2).
Compromissione epatica
A seguito della somministrazione di una dose singola di 10 mg di ezetimibe, l’area media sotto la curva (AUC) per l’ezetimibe totale è aumentata di circa 1,7 volte nei pazienti con compromissione
epatica lieve (punteggio di Child Pugh 5 o 6), rispetto a soggetti sani. In uno studio di 14 giorni a dose multipla (10 mg/die) in pazienti con compromissione epatica moderata (punteggio di Child Pugh da 7 a 9), l’AUC media per l’ezetimibe totale è aumentata di circa 4 volte al giorno 1 e al giorno 14 rispetto ai soggetti sani. Non è necessario alcun aggiustamento della dose in pazienti con compromissione epatica lieve. A causa degli effetti sconosciuti dell’aumentata esposizione ad ezetimibe in pazienti con compromissione epatica moderata o grave (punteggio di Child Pugh > 9), l’ezetimibe non è raccomandato in questi pazienti (vedere paragrafì 4.2. e 4.4).
Danno renale Ezetimibe
Dopo una singola dose da 10 mg di ezetimibe in pazienti con malattia renale grave (n=8; CrCl media
? 30 ml/min), l’AUC media per l’ezetimibe totale è aumentata di circa 1,5 volte rispetto a soggetti sani (n=9). (Vedere paragrafo 4.2)
Un ulteriore paziente in questo studio (post trapianto del rene e trattato con terapia farmacologica multipla, comprendente ciclosporina) ha avuto un’esposizione all’ezetimibe totale maggiore di
12 volte.
Simvastatina
In uno studio con pazienti con danno renale grave (clearance della creatinina < 30 ml/min), le concentrazioni plasmatiche degli inibitori totali dopo una dose singola di un inibitore della HMG- CoA reduttasi correlato sono risultate di circa due volte superiori rispetto a quelle di volontari sani.
Sesso
Le concentrazioni plasmatiche dell’ezetimibe totale sono leggermente maggiori (circa 20 %) nelle donne che negli uomini. La riduzione del C-LDL e il profilo di sicurezza sono paragonabili fra uomini e donne trattati con ezetimibe.
Polimorfismo SLCO1B1
Inegy: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Inegy agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Inegy è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Inegy: dati sulla sicurezza
INEGY
In studi di somministrazione concomitante con ezetimibe e simvastatina gli effetti tossici osservati sono stati essenzialmente quelli associati tipicamente con le statine. Alcuni degli effetti tossici sono stati più pronunciati di quelli osservati nel corso del trattamento con le statine da sole. Ciò viene attribuito alle interazioni farmacocinetiche e/o farmacodinamiche nella somministrazione concomitante. Interazioni di questo genere non si sono verificate negli studi clinici. Episodi di miopatia si sono verificati nei ratti solo a seguito dell’esposizione a dosi di diverse volte maggiori rispetto al dosaggio terapeutico nell’uomo (circa 20 volte il livello di AUC per la simvastatina e 1.800 volte il livello di AUC per il metabolita attivo). Non vi è stata evidenza che la somministrazione concomitante di ezetimibe abbia avuto effetti sul potenziale miotossico della simvastatina.
In cani in somministrazione concomitante con ezetimibe e statine, a basse esposizioni (? 1 volta l’AUC nell’uomo) sono stati osservati alcuni effetti epatici. Sono stati osservati aumenti marcati degli enzimi epatici (ALT, AST) in assenza di necrosi tissutale. In cani in somministrazione concomitante con ezetimibe e simvastatina sono state osservate alterazioni patologiche dei reperti istologici (iperplasia dei dotti biliari, accumulo di pigmento, infiltrazione di cellule mononucleate ed epatociti piccoli). Queste alterazioni non sono andate incontro ad evoluzione con esposizioni a dosi prolungate fino a 14 mesi. Dopo l’interruzione dell’esposizione è stato osservato un recupero globale dei risultati dei test epatici. Si tratta di dati in linea con quelli descritti con gli inibitori del HMG-CoA o attribuiti ai livelli molto limitati di colesterolo raggiunti nei cani in studio.
La somministrazione concomitante di ezetimibe e simvastatina non è risultata teratogena nei ratti. In conigli femmina in gravidanza è stato osservato un limitato numero di deformità scheletriche (fusione delle vertebre caudali, ridotto numero delle vertebre caudali).
In una serie di saggi in vivo e in vitro l’ezetimibe, somministrato da solo o in somministrazione concomitante con simvastatina, non ha mostrato potenziale genotossico.
Ezetimibe
Studi su animali di tossicità cronica con ezetimibe non hanno identificato organi bersaglio per gli effetti tossici. Nel cane trattato per 4 settimane con ezetimibe (? 0,03 mg/kg/die) la concentrazione di colesterolo nella bile è aumentata da un fattore di 2,5 a 3,5. Tuttavia, in uno studio di un anno sul cane trattato con dosi fino a 300 mg/kg/die non è stato osservato un aumento di incidenza di colelitiasi o altri effetti epatobiliari. Il valore clinico di questi dati per l’uomo non è noto. Non può essere escluso un rischio di litogenesi associato con l’uso terapeutico dell’ezetimibe.
I test di carcinogenesi a lungo termine sull’ezetimibe sono risultati negativi.
L’ezetimibe non ha alcun effetto sulla fertilità in entrambi i sessi nel ratto, non è stata rilevata teratogenicità nel ratto o nel coniglio, né è stato alterato lo sviluppo pre o postnatale. L’ezetimibe ha attraversato la barriera placentare in femmine di ratto e coniglio gravide che avevano ricevuto dosi multiple di 1.000 mg/kg/die.
Simvastatina
Sulla base di studi animali convenzionali di farmacodinamica, di tossicità a dosi ripetute, di genotossicità e carcinogenesi, non vi sono per il paziente altri rischi oltre a quelli attesi sulla base del meccanismo farmacologico. Alle dosi massime tollerate sia nel ratto che nel coniglio, la simvastatina non ha dato luogo a malformazioni fetali e non ha prodotto effetti su fertilità, funzione riproduttiva o sviluppo neonatale.
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Inegy: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Inegy
Inegy: interazioni
Consultare le informazioni sulla prescrizione di tutti i farmaci usati in concomitanza per ottenere ulteriori informazioni sulle loro potenziali interazioni con simvastatina e/o sulle potenziali alterazioni degli enzimi o dei trasportatori e sui possibili aggiustamenti della dose e dei regimi posologici.
Interazioni farmacodinamiche
Interazioni con medicinali ipolipemizzanti che possono causare miopatia se somministrati da soli
Il rischio di miopatia, inclusa la rabdomiolisi, è aumentato durante la somministrazione concomitante di simvastatina con fibrati. Inoltre un’ interazione farmacocinetica di simvastatina con gemfibrozil causa un aumento dei livelli plasmatici di simvastatina (vedere sotto, Interazìonì farmacocìnetìche e paragrafì 4.3 e 4.4). Rari casi di miopatia/rabdomiolisi sono stati associati con la somministrazione concomitante di simvastatina e di dosi di niacina in grado di modificare il profilo lipidico (? 1 g/die) (vedere paragrafo 4.4).
I fibrati possono aumentare l’escrezione del colesterolo nella bile, che porta alla colelitiasi. In uno studio preclinico nei cani, l’ezetimibe ha aumentato il colesterolo nella bile della colecisti (vedere paragrafo 5.3). Anche se la rilevanza di questi dati preclinici per l’uomo è sconosciuta, la somministrazione concomitante di INEGY con i fibrati non è raccomandata (vedere paragrafo 4.4).
Interazioni farmacocinetiche
Le raccomandazioni per la prescrizione di agenti interagenti sono riassunti nella seguente tabella (ulteriori dettagli sono inclusi nel testo; vedere anche i paragrafi 4.2, 4.3 e 4.4).
Farmaci interagenti associati con aumento del rischio di miopatia/rabdomiolisi
| Agenti interagenti | Raccomandazioni per la prescrizione |
|---|---|
|
Ketoconazolo Posaconazolo Voriconazolo Eritromicina Claritromicina Telitromicina |
Controindicato con INEGY |
|
Altri Fibrati Acido fusidico |
Non raccomandati con INEGY |
| Niacina (acido nicotinico) (? 1 g/die) |
Per pazienti asiatici, non raccomandata con INEGY |
|
Amiodarone Amlodipina Verapamil Diltiazem Niacina (? 1 g/die) Elbasvir Grazoprevir |
Non superare 10 mg/20 mg di INEGY al giorno |
| Lomitapide |
Nei pazienti con IF omozigote, non superare
10 mg/40 mg di INEGY al giorno |
| Succo di pompelmo |
Evitare il succo di pompelmo quando si assume INEGY |
Effetti di altri medicinali su INEGY INEGY
Niacina: in uno studio su 15 adulti sani, l’uso concomitante di INEGY (10 mg/20 mg al giorno per
7 giorni) ha prodotto un piccolo incremento nei valori medi di AUC della niacina (22 %) e dell’acido nicotinurico (19 %), somministrati come NIASPAN compresse a rilascio prolungato (1.000 mg per
2 giorni e 2.000 mg per 5 giorni assunti dopo una prima colazione a basso contenuto di grassi). Nello stesso studio, l’uso concomitante di NIASPAN ha prodotto un lieve incremento nei valori medi di AUC di ezetimibe (9 %), di ezetimibe totale (26 %), della simvastatina (20 %) e della simvastatina acida (35 %). Questi aumenti non sono considerati clinicamente significativi. (Vedere paragrafì 4.2 e 4.4)
Non sono stati effettuati studi di interazione farmacologica con dosi più alte di simvastatina.
Ezetimibe
Antiacidi: la somministrazione concomitante di antiacidi ha diminuito la velocità di assorbimento di ezetimibe ma non ha avuto effetto sulla biodisponibilità di ezetimibe. Tale diminuzione della velocità di assorbimento non è considerata significativa dal punto di vista clinico.
Colestiramina: la somministrazione concomitante di colestiramina ha diminuito l’area media sotto la curva (AUC) dell’ezetimibe totale (ezetimibe + ezetimibe-glucuronide) di circa il 55 %. L’ulteriore riduzione del colesterolo lipoproteico a bassa densità (C-LDL) dovuta all’aggiunta di INEGY alla colestiramina può essere diminuita da questa interazione (vedere paragrafo 4.2).
Ciclosporina: in uno studio su otto pazienti post-trapianto renale con clearance della creatinina
> 50 ml/min a dosi stabili di ciclosporina, la somministrazione di una dose singola di 10 mg di ezetimibe ha dato luogo a un incremento di 3,4 volte (intervallo di 2,3 – 7,9 volte) della AUC media per l’ezetimibe totale rispetto a una popolazione sana di controllo proveniente da un altro studio e trattata con ezetimibe da solo (n=17). In un differente studio, un paziente con trapianto renale con danno renale grave in terapia con ciclosporina e con diversi altri medicinali, ha mostrato un’esposizione totale all’ezetimibe superiore di 12 volte comparata a quella dei relativi controlli trattati con ezetimibe da solo. In uno studio crossover a due periodi, su dodici soggetti sani, la somministrazione giornaliera di 20 mg di ezetimibe per 8 giorni con ciclosporina 100 mg in dose singola al giorno 7 ha dato luogo ad un incremento medio del 15 % della AUC della ciclosporina (intervallo compreso fra una diminuzione del 10 % e un aumento del 51 %) rispetto a una dose singola di 100 mg di ciclosporina da sola. Non sono stati eseguiti studi controllati sull’effetto della somministrazione concomitante di ezetimibe sulla esposizione a ciclosporina in pazienti con trapianto renale. La somministrazione concomitante di INEGY e ciclosporina è controindicata (vedere paragrafo 4.3).
Fibrati: la somministrazione concomitante di fenofibrato o gemfibrozil ha aumentato le concentrazioni totali di ezetimibe di circa 1,5 ed 1,7 volte, rispettivamente. Sebbene tali aumenti non siano ritenuti significativi dal punto di vista clinico, la somministrazione concomitante di INEGY con gemfibrozil è controindicata e con altri fibrati non è raccomandata (vedere paragrafì 4.3 e 4.4).
Simvastatina
Fluconazolo: Sono stati segnalati rari casi di rabdomiolisi associati con la somministrazione concomitante di simvastatina e fluconazolo (vedere paragrafo 4.4).
Danazolo: il rischio di miopatia e rabdomiolisi è aumentato dalla somministrazione concomitante di danazolo con INEGY; pertanto, l’uso con danazolo è controindicato (vedere paragrafì 4.3 e 4.4).
Acido fusidico: il rischio di miopatia, inclusa la rabdomiolisi, può essere aumentato dalla somministrazione concomitante di acido fusidico per via sistemica con statine. Il meccanismo di questa interazione (sia essa di farmacodinamica o di farmacocinetica, o di entrambe) è ancora sconosciuto. Ci sono state segnalazioni di rabdomiolisi (tra cui alcuni decessi) in pazienti che ricevevano questa combinazione. La co-somministrazione di questa combinazione può causare un aumento delle concentrazioni plasmatiche di entrambi gli agenti.
Se è necessario il trattamento con acido fusidico per via sistemica, il trattamento con INEGY deve essere interrotto per tutta la durata del trattamento con acido fusidico. Vedere anche paragrafo 4.4.
Amiodarone: il rischio di miopatia e rabdomiolisi è aumentato dalla somministrazione concomitante di amiodarone con simvastatina (vedere paragrafo 4.4). In uno studio clinico, è stata segnalata miopatia nel 6% dei pazienti trattati con simvastatina 80 mg e amiodarone. Pertanto, la dose di INEGY non deve essere superiore a 10 mg/20 mg al giorno in pazienti in terapia concomitante con amiodarone.
Calcio-antagonisti
Verapamil: il rischio di miopatia e rabdomiolisi è aumentato dalla somministrazione concomitante di verapamil con simvastatina 40 mg o 80 mg (vedere paragrafo 4.4).
Amlodipina: i pazienti in terapia concomitante con amlodipina e simvastatina hanno un aumentato rischio di miopatia. In uno studio di farmacocinetica, la somministrazione concomitante di amlodipina ha causato un aumento di 1,6 volte dell’esposizione della simvastatina acida. La dose di INEGY non deve pertanto superare 10 mg/20 mg al giorno in pazienti in terapia concomitante con amlodipina.
Lomitapide: il rischio di miopatia e rabdomiolisi può essere aumentato dalla somministrazione concomitante di lomitapide con simvastatina (vedere paragrafì 4.3 e 4.4). Pertanto, in pazienti con IF omozigote, la dose di INEGY non deve superare 10 mg/40 mg al giorno nei pazienti in terapia concomitante con lomitapide.
Inibitori della proteina di resistenza del cancro al seno (BCRP): la somministrazione concomitante di medicinali inibitori di BCRP, inclusi prodotti contenenti elbasvir o grazoprevir, può determinare un aumento delle concentrazioni plasmatiche di simvastatina e un aumento del rischio di miopatia (vedere paragrafì 4.2 e 4.4).
1,9 volte. L’assunzione di succo di pompelmo durante il trattamento con INEGY deve pertanto essere evitata.
Colchicina: ci sono state segnalazioni di miopatia e rabdomiolisi con la somministrazione concomitante di colchicina e simvastatina, in pazienti con danno renale. Si consiglia uno stretto monitoraggio clinico di tali pazienti che assumono questa combinazione.
Niacina: casi di miopatia/rabdomiolisi sono stati osservati con simvastatina co-somministrata con dosi di niacina in grado di modificare il profilo lipidico (? 1 g/die) (vedere paragrafo 4.4).
Effetti di INEGY sulla farmacocinetica di altri medicinali Ezetimibe
Anticoagulanti: in uno studio su dodici uomini adulti sani la somministrazione concomitante di ezetimibe (10 mg in monosomministrazione giornaliera) non ha avuto effetti significativi sulla biodisponibilità di warfarin e sul tempo di protrombina. Vi sono state, tuttavia, segnalazioni post- marketing di incrementi dell’International Normalised Ratio (INR) in pazienti che avevano aggiunto ezetimibe al warfarin o al fluindione. Se INEGY viene aggiunto al warfarin, ad un altro
anticoagulante cumarinico o al fluindione, il valore dell’INR deve essere adeguatamente monitorato (vedere paragrafo 4.4).
Anticoagulanti orali: in due studi clinici, uno in volontari normali e l’altro in pazienti ipercolesterolemici, la simvastatina 20-40 mg/die ha potenziato moderatamente l’effetto degli anticoagulanti cumarinici: il tempo di protrombina riportato come International Normalized Ratio (INR) è aumentato da un basale di 1,7 a 1,8 e da un basale di 2,6 a 3,4 nei volontari e nei pazienti in studio, rispettivamente. Sono stati segnalati casi molto rari di INR elevato. Nei pazienti trattati con anticoagulanti cumarinici, il tempo di protrombina deve essere determinato prima di iniziare il trattamento con INEGY e abbastanza frequentemente nel corso delle prime fasi della terapia in modo da assicurare che non si verifichi alcuna alterazione significativa del tempo di protrombina. Una volta documentato un tempo di protrombina stabile, i tempi di protrombina possono essere monitorati ad intervalli raccomandati abitualmente per i pazienti in terapia con anticoagulanti cumarinici. Se la dose di INEGY viene modificata o la somministrazione viene interrotta, occorre ripetere la medesima procedura. La terapia con simvastatina non è stata associata a sanguinamento o ad alterazioni del tempo di protrombina in pazienti non in terapia con anticoagulanti.
Popolazione pediatrica
Studi d’interazione sono stati effettuati soltanto negli adulti.
Inegy: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Inegy: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
Non sono stati effettuati studi sugli effetti sulla capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. Tuttavia in caso di guida o uso di macchinari deve essere tenuto presente che è stata segnalata la comparsa di capogiri.
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco