Kaletra 100 mg/25 mg compresse rivestite con film (Lopinavir + Ritonavir): sicurezza e modo d’azione
Kaletra 100 mg/25 mg compresse rivestite con film (Lopinavir + Ritonavir) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
Kaletra è indicato, in associazione con altri medicinali antiretrovirali, per il trattamento di bambini di età superiore ai 2 anni, di adolescenti e di adulti con infezione da virus dell’immunodeficienza umana
(HIV-1).
La scelta di Kaletra per il trattamento di pazienti con infezione HIV-1 e con precedente esperienza di inibitori della proteasi deve basarsi su test di resistenza virale individuale e sulla storia dei trattamenti precedenti (vedere paragrafo 4.4 e 5.1).
Kaletra 100 mg/25 mg compresse rivestite con film: come funziona?
Ma come funziona Kaletra 100 mg/25 mg compresse rivestite con film? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Kaletra 100 mg/25 mg compresse rivestite con film
Categoria farmacoterapeutica: antivirali per uso sistemico, antivirali per il trattamento delle infezioni da HIV, combinazioni, codice ATC: J05AR10
Meccanismo d’azione
Il lopinavir determina l’azione antivirale di Kaletra. Il lopinavir è un inibitore della proteasi dell’HIV-1 e HIV-2. L’inibizione della proteasi dell’HIV previene il clivaggio della poliproteina gag-pol, con conseguente produzione di un virus immaturo, non infettivo.
Effetti sull’elettrocardiogramma
L’intervallo QTcF è stato valutato in uno studio randomizzato, crossover, controllato verso placebo e medicinale attivo (moxifloxacina 400 mg una volta al giorno) condotto su 39 adulti sani, nel corso del quale sono state eseguite 10 misurazioni nell’arco di 12 ore al Giorno 3. Le differenze medie massime (95% margine superiore di confidenza) nella misurazione del QTcF rispetto al placebo sono risultate pari a 3,6 (6,3) e 13,1(15,8) per il dosaggio di LPV/r 400/100 mg due volte al giorno e quello sovraterapeutico di 800/200 mg due volte al giorno, rispettivamente. L’induzione del prolungamento dell’intervallo QRS da
6 ms a 9,5 ms con un alto dosaggio lopinavir/ritonavir (800/200 mg due volte al giorno) contribuisce al prolungamento QT. Al Giorno 3 i due regimi hanno determinato una esposizione più elevata di circa 1,5 e 3 volte rispetto a quella osservata allo stato stazionario con la dose raccomandata di LPV/r, una volta al giorno o due volte al giorno. Nessun soggetto ha presentato un incremento del QTcF di ? 60 ms rispetto al valore al basale o un intervallo QTcF superiore alla soglia considerata potenzialmente significativa da un punto di vista clinico di 500 ms.
Nello stesso studio al Giorno 3 è stato osservato anche un modesto prolungamento dell’intervallo PR nei soggetti che assumevano lopinavir/ritonavir. Le variazioni medie rispetto al basale dell’intervallo PR variavano nell’intervallo di 12 h post-dose, da 11,6 ms a 24,4 ms. La misurazione più elevata dell’intervallo PR è stata di 286 ms e non si è accompagnata all’osservazione di blocco cardiaco di secondo o terzo grado (vedere paragrafo 4.4).
Attività antivirale in vitro
L’attività antivirale in vitro del lopinavir contro ceppi di HIV clinici e di laboratorio è stata testata rispettivamente in una linea cellulare linfoblastica con infezione acuta e in linfociti periferici.
In assenza di siero umano, la IC50 media di lopinavir contro cinque ceppi di laboratorio differenti di HIV-1 è stata di 19 nM. In assenza e presenza del 50% di siero umano, la IC50 media di lopinavir contro
l’HIV-1IIIB nelle cellule MT4 è stata rispettivamente di 17 nM e 102 nM. In assenza di siero umano, la IC50 media del lopinavir è di 6,5 nM contro isolati clinici di HIV-1.
Resistenza
Selezione di resistenze in vitro
Sono stati selezionati isolati di HIV-1 con sensibilità ridotta al lopinavir in vitro. HIV-1 è stato posto in vitro con il lopinavir da solo e con il lopinavir più ritonavir a concentrazioni che rappresentano il range delle concentrazioni plasmatiche osservate durante la terapia con Kaletra. L’analisi genotipica e fenotipica di virus selezionati in questi passaggi, suggerisce che la presenza del ritonavir, a questi livelli di concentrazione non influisce in maniera misurabile sulla selezione dei virus resistenti al lopinavir. In conclusione, la caratterizzazione in vitro della resistenza crociata fenotipica tra lopinavir e altri inibitori della proteasi, suggerisce una riduzione della sensibilità al lopinavir strettamente correlata con la diminuzione della sensibilità al ritonavir e all’indinavir, ma non strettamente correlata a una diminuzione della sensibilità all’amprenavir, saquinavir e nelfinavir.
Analisi della resistenza nei pazienti che non sono mai stati sottoposti a terapia con medicinali antiretrovirali (naïve)
In studi clinici con un limitato numero di isolati analizzati, la selezione di resistenza al lopinavir non è stata osservata in pazienti naïve senza resistenza significativa all’inibitore della proteasi al basale. Vedere inoltre la descrizione dettagliata degli studi clinici.
Analisi della resistenza nei pazienti già trattati con inibitori della proteasi
La selezione della resistenza a lopinavir nei pazienti che avevano fallito una precedente terapia con inibitore della proteasi è stata caratterizzata mediante analisi longitudinale degli isolati provenienti da 19 soggetti già trattati con inibitori della proteasi in 2 studi di Fase II e Fase III che avevano presentato soppressione virologica incompleta o rebound virale dopo iniziale risposta a Kaletra e che hanno dimostrato
in vitro
una resistenza incrementale tra il basale ed il rebound (definita come emergenza di nuove mutazioni o cambiamento di 2 volte della sensibilità fenotipica a lopinavir). La resistenza incrementale è risultata più comune nei soggetti i cui isolati al basale presentavano numerose mutazioni associate agli inibitori della proteasi, ma presentavano una sensibilità a lopinavir ridotta < 40 volte rispetto al basale. Le mutazioni V82A, I54V e M46I sono comparse più frequentemente. Sono state anche osservate le mutazioni L33F, I50V e V32I associate alla I47V/A. I 19 isolati hanno dimostrato un aumento dell’IC50 pari a 4,3 volte rispetto agli isolati al basale (da 6,2 volte a 43 volte, rispetto al virus wild-type).
Correlazioni genotipiche della ridotta sensibilità fenotipica al lopinavir in virus selezionati da altri inibitori della proteasi. È stata valutata l’attività antivirale in vitro del lopinavir contro 112 isolati clinici in pazienti sottoposti senza successo alla terapia con uno o più inibitori della proteasi. In questo quadro, le mutazioni nella proteasi dell’HIV che seguono, sono state associate a ridotta sensibilità al lopinavir in vitro: L10F/I/R/V, K20M/R, L24I, M46I/L, F53L, I54L/T/V, L63P, A71I/L/T/V, V82A/F/T, I84V e L90M. La
EC50 mediana del lopinavir contro isolati con mutazioni 0 – 3, 4 – 5, 6 – 7 e 8 – 10 nelle posizioni di aminoacidi sopra riportate è stata rispettivamente di 0,8; 2,7; 13,5 e 44,0 volte più alta rispetto alla EC50
contro il tipo selvaggio di HIV. I 16 virus che hanno mostrato un cambiamento > 20 volte nella sensibilità al medicinale contenevano le mutazioni alle posizioni 10, 54, 63 più 82 e/o 84. Inoltre, questi contenevano un valore mediano di 3 mutazioni nelle posizioni di aminoacidi 20, 24, 46, 53, 71 e 90 In aggiunta alle mutazioni sopra descritte, sono state osservate le mutazioni V32I e I47A in isolati al rebound con ridotta sensibilità a lopinavir ottenuti da pazienti già precedentemente trattati con inibitori della proteasi e in terapia con Kaletra e le mutazioni I47A e L76V in isolati al rebound con ridotta sensibilità a lopinavir ottenuti da pazienti in terapia con Kaletra.
Le conclusioni in merito alla rilevanza di particolari mutazioni o pattern mutazionali sono soggette a modifiche in base a dati aggiuntivi, e si raccomanda di consultare sempre gli attuali sistemi di interpretazione per l’analisi dei risultati dei test di resistenza.
Attività antivirale di Kaletra in pazienti che hanno fallito la terapia con inibitori della proteasi
La rilevanza clinica della ridotta sensibilità al lopinavir in vitro è stata valutata in 56 pazienti attraverso la risposta virologica alla terapia con Kaletra, rispetto al genotipo e al fenotipo virale del basale. I 56 pazienti erano stati trattati senza successo con una terapia a base di inibitori multipli della proteasi. La EC50
del lopinavir contro 56 isolati basali era da 0,6 a 96 volte più alta rispetto all’EC50
contro il tipo selvaggio del virus HIV. Dopo 48 settimane di trattamento con Kaletra, efavirenz e NRTIs, un valore plasmatico di HIV RNA ? 400 copie/ml è stato osservato nel 93% (25/27), nel 73% (11/15) e nel 25% (2/8) dei pazienti con sensibilità ridotta al lopinavir al basale rispettivamente < 10 volte, tra 10 e 40 volte e > 40 volte. Inoltre, la risposta virologica è stata osservata nel 91% (21/23), nel 71% (15/21) e nel 33% (2/6) dei pazienti con mutazioni 0 – 5, 6 – 7 e 8 – 10 fra le mutazioni sopra descritte della proteasi dell’HIV associate a ridotta sensibilità al lopinavir in vitro.
Poiché questi pazienti non sono stati precedentemente esposti né a Kaletra né a efavirenz, parte del risultato può essere attribuito all’attività antivirale di efavirenz, in particolar modo nei pazienti portatori di virus altamente resistenti al lopinavir. Lo studio non conteneva un braccio di controllo di pazienti che non assumevano Kaletra.
Resistenza crociata
Attività di altri inibitori della proteasi nei confronti di isolati virali che hanno sviluppato resistenza incrementale a lopinavir dopo terapia con Kaletra in soggetti che hanno utilizzato un trattamento con degli inibitori della proteasi:
La presenza di resistenza crociata ad altri inibitori della proteasi è stata analizzata in 18 isolati al rebound che hanno mostrato evoluzione di resistenza a lopinavir nel corso di 3 studi di Fase II ed uno studio di Fase III su Kaletra condotti su pazienti già precedentemente trattati con inibitori della proteasi. Il valore mediano della IC50 di lopinavir per questi 18 isolati al basale e al rebound è stato, rispettivamente, di 6,9 e 63 volte, rispetto al virus di tipo selvaggio. In generale, gli isolati di rebound hanno mantenuto (se con resistenza crociata al basale) o hanno sviluppato una resistenza crociata significativa a indinavir, saquinavir e atazanavir. Una modesta riduzione dell’attività di amprenavir è stata evidenziata con un incremento mediano della IC50 da 3,7 a 8 volte negli isolati al basale e al rebound, rispettivamente. Gli isolati hanno mantenuto la sensibilità a tipranavir con un incremento mediano della IC50 negli isolati al basale e al rebound, rispettivamente, di 1,9- e 1,8-volte rispetto al virus di tipo selvaggio. Si suggerisce di far riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di Aptivus per ulteriori informazioni sull’utilizzo di tipranavir, compresi i predittori genotipici di risposta, per il trattamento dell’infezione da HIV-1 resistente a lopinavir.
Risultati clinici
Gli effetti di Kaletra (in associazione con altri medicinali antiretrovirali) sui marker biologici, quali la conta dei linfociti T CD4+ e i livelli di HIV RNA , sono stati valutati in studi controllati su Kaletra della durata da 48 a 360 settimane.
Uso negli adulti
Pazienti senza una precedente terapia antiretrovirale
Lo studio M98-863 è stato uno studio randomizzato in doppio cieco su 653 pazienti naïve al trattamento antiretrovirale con Kaletra (400/100 mg due volte al giorno) comparato con nelfinavir (750 mg tre volte al giorno) più stavudina e lamivudina. La conta media di linfociti T CD4+ al basale era 259 cellule/mm
3
(range: da 2 a 949 cellule/mm3) e la media al basale di HIV-1 RNA nel plasma era 4,9 log10 copie/ml (range: da 2,6 a 6,8 log10 copie/ml).
Tabella 1
| Risultati alla Settimana 48: Studio M98-863 | ||
|---|---|---|
| Kaletra (N = 326) | Nelfinavir (N = 327) | |
| HIV RNA < 400 copie/ml* | 75% | 63% |
| HIV RNA< 50 copie/ml*† | 67% | 52% |
|
Incremento medio della conta delle cellule T CD4+ rispetto al basale (cellule/mm3) |
207 | 195 |
* analisi intent-to-treat dove i pazienti con valori mancanti sono stati considerati insuccessi virologici
† p<0,001
Centotredici pazienti trattati con nelfinavir e 74 pazienti trattati con lopinavir/ritonavir avevano un RNA di HIV superiore a 400 copie/ml in corso di trattamento dalla Settimana 24 fino alla Settimana 96. Di questi, gli isolati provenienti da 96 pazienti trattati con nelfinavir e da 51 pazienti trattati con lopinavir/ritonavir sono stati amplificati per l’esecuzione del test di resistenza. La resistenza a nelfinavir, definita come presenza della mutazione D30N o L90M nella proteasi, è stata osservata in 41/96 pazienti (43%). Resistenza a lopinavir, definita come presenza di qualsiasi mutazione primaria o mutazione nel sito attivo della proteasi (vedere sopra), è stata osservata in 0/51 pazienti (0%). L’assenza di resistenza a lopinavir è stata confermata dall’analisi fenotipica.
Lo studio M05-730 è stato uno studio randomizzato, in aperto e multicentrico nel quale è stato comparato il trattamento con Kaletra 800/200 mg una volta al giorno co-somministrato con tenofovir DF e emtricitabina verso Kaletra 400/100 mg due volte al giorno co-somministrato con tenofovir DF e emtricitabina, che ha coinvolto 664 pazienti che non avevano mai ricevuto un trattamento antiretrovirale. Data l’interazione farmacocinetica tra Kaletra e tenofovir (vedere paragrafo 4.5), i risultati di questo studio potrebbero non essere rigorosamente estrapolati quando altri regimi terapeutici di base vengono utilizzati insieme a Kaletra. I pazienti sono stati randomizzati in rapporto 1:1 a ricevere o Kaletra 800/200 mg una volta al giorno (n = 333) o Kaletra 400/100 mg due volte al giorno (n = 331). È stata eseguita un’ulteriore stratificazione 1:1 entro ogni gruppo (compresse rivestite con film versus capsule molli). Ai pazienti sono state somministrate o le compresse rivestite con film o le capsule molli per
8 settimane, dopo questo periodo tutti i pazienti hanno ricevuto la formulazione in compresse una volta al giorno o due volte al giorno per il resto dello studio. I pazienti sono stati trattati con emtricitabina 200 mg una volta al giorno e tenofovir DF 300 mg una volta al giorno (equivalenti a 245 mg di tenofovir disoproxil). La non inferiorità definita dal protocollo, relativa al dosaggio una volta al giorno rispetto al dosaggio due volte al giorno era dimostrata se il limite inferiore dell’intervallo di confidenza al 95% per la differenza nella proporzione di pazienti che rispondevano (una volta al giorno meno due volte al giorno) escludeva il -12% alla Settimana 48. L’età media dei pazienti arruolati era 39 anni (range: da 19 a
71 anni); il 75% erano Caucasici, e il 78% erano maschi. La conta media di linfociti T CD4+ al basale era 216 cellule/mm3 (range: da 20 a 775 cellule/mm3) e il valore plasmatico al basale di HIV-1 RNA era
5,0 log10 copie/ml (range: da 1,7 a 7,0 log10 copie/ml). Tabella 2
| Risposta virologica dei pazienti arruolati nello studio alla Settimana 48 e alla Settimana 96 | ||||||
|---|---|---|---|---|---|---|
| Settimana 48 | Settimana 96 | |||||
| QD | BID | Differenza [IC 95%] | QD | BID | Differenza [IC 95%] | |
|
NC = fallimento |
257/333 | 251/331 | 1,3% | 216/333 | 229/331 | -4,3% |
| (77,2%) | (75,8%) | [-5,1, 7,8] | (64,9%) | (69,2%) | [-11,5, 2,8] | |
| Dati osservati | 257/295 | 250/280 | -2,2% | 216/247 | 229/248 | -4,9% |
| (87,1%) | (89,3%) | [-7,4, 3,1] | (87,4%) | (92,3%) | [-10,2, 0,4] | |
|
Incremento medio della conta delle cellule T CD4+ rispetto al basale (cellule/mm3) |
186 | 198 | 238 | 254 | ||
Alla Settimana 96, erano disponibili i risultati del test di resistenza genotipica da 25 pazienti del gruppo QD e da 26 pazienti del gruppo BID che avevano una risposta virologica incompleta. Nel gruppo QD, nessun paziente mostrava resistenza al lopinavir, e nel gruppo BID, 1 paziente che presentava una significativa resistenza all’inibitore della proteasi al basale mostrava nello studio un’addizionale resistenza al lopinavir.
È stata inoltre osservata una prolungata risposta virologica al Kaletra (in associazione con gli inibitori nucleosidici/nucleotidici della trascrittasi inversa) in un piccolo studio di fase II (M97-720) della durata di 360 settimane. Inizialmente, sono stati trattati con Kaletra cento pazienti (comprendenti 51 pazienti trattati con la dose di 400/100 mg due volte al giorno e 49 pazienti trattati con la dose di 200/100 mg due volte al giorno o 400/200 mg due volte al giorno). Tra la 48a e la 72a Settimana, tutti i pazienti sono passati a Kaletra somministrato in aperto alla dose di 400/100 mg due volte al giorno. Trentanove pazienti (39%) hanno interrotto lo studio, incluse 16 (16%) interruzioni dovute ad eventi avversi, una delle quali è stata associata a decesso. 61 pazienti hanno completato lo studio (35 pazienti hanno ricevuto la dose raccomandata di 400/100 mg due volte al giorno per tutta la durata dello studio).
Tabella 3
| Risultati alla Settimana 360: Studio M97-720 | |
|---|---|
| Kaletra (N = 100) | |
| HIV RNA < 400 copie/ml | 61% |
| HIV RNA < 50 copie/ml | 59% |
|
Incremento medio della conta delle cellule T CD4+ rispetto al basale (cellule/mm3) |
501 |
Nelle 360 settimane di trattamento, l’analisi genotipica degli isolati virali è stata eseguita con successo in 19 dei 28 pazienti con valore confermato di HIV RNA superiore a 400 copie/ml e non ha evidenziato mutazioni primarie o al sito attivo della proteasi (aminoacidi alle posizioni 8, 30, 32, 46, 47, 48, 50, 82, 84, 90) o resistenza fenotipica all’inibitore della proteasi.
Pazienti trattati con una precedente terapia antiretrovirale
M06-802 è stato uno studio randomizzato in aperto che ha confrontato la sicurezza, la tollerabilità e l’attività antivirale della somministrazione di lopinavir/ritonavir compresse una volta al giorno e due volte al giorno in 599 soggetti con carica virale rilevabile mentre ricevevano la loro attuale terapia antivirale. I pazienti non erano stati precedentemente trattati con lopinavir/ritonavir. Essi sono stati randomizzati in un rapporto 1:1 a ricevere o lopinavir/ritonavir 800/200 mg una volta al giorno (n = 300) o lopinavir/ritonavir 400/100 mg due volte al giorno (n = 299). Ai pazienti sono stati somministrati almeno due inibitori nucleosidici/nucleotidici della trascrittasi inversa scelti dallo sperimentatore. La popolazione arruolata era moderatamente PI-experienced, con più della metà dei pazienti che non avevano mai ricevuto prima PI e circa l’80% dei pazienti che presentavano un ceppo virale con meno 3 mutazioni PI. L’età media dei pazienti arruolati era di 41 anni (range: da 21 a 73); il 51% era di origine caucasica e il 66% erano maschi. La conta media di linfociti T CD4+ basale era di 254 cellule/mm3 (range: 4-952 cellule/mm3) e la media plasmatica basale di RNA di HIV-1 era del 4,3 log10
copie / ml (range: 1,7-6,6 log10
copie/ml). Circa l’85% dei pazienti aveva una carica virale <100.000 copie/ml.
Tabella 4
| Risposta virologica dei pazienti arruolati nello Studio 802 alla Settimana 48 | |||
|---|---|---|---|
| QD | BID | Differenza [IC 95%] | |
| NC = fallimento | 171/300 (57%) | 161/299 (53,8%) |
3,2% [-4,8%, 11,1%] |
| Dati osservati | 171/225 (76,0%) | 161/223 (72,2%) |
3,8% [-4,3%, 11,9%] |
|
Incremento medio della conta delle cellule T CD4+ rispetto al basale (cellule/mm3) |
135 | 122 | |
Alla Settimana 48, erano disponibili i risultati del test di resistenza genotipica da 75 pazienti del gruppo QD e da 75 pazienti del gruppo BID che avevano una risposta virologica incompleta. Nel gruppo QD, 6/75 pazienti (8%) mostravano nuove mutazioni primarie all’inibitore della proteasi (codoni 30, 32, 48, 50, 82, 84, 90) come per 12/77 pazienti (16%) del gruppo BID.
Popolazione pediatrica
Lo studio M98-940 è stato uno studio in aperto che ha valutato Kaletra, in una formulazione liquida, in 100 pazienti pediatrici naïve al trattamento antiretrovirale (44%) e già trattati (56%). Tutti i pazienti non erano mai stati trattati con inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa.
I pazienti sono stati randomizzati alla dose di 230 mg di lopinavir/57,5 mg di ritonavir per m2, oppure alla dose di 300 mg di lopinavir/75 mg di ritonavir per m2.
I pazienti naïve sono stati inoltre trattati anche con inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa. I pazienti già trattati hanno ricevuto dosi di nevirapina insieme ad un massimo di due inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa.
La sicurezza, l’efficacia e i profili farmacocinetici dei due schemi terapeutici sono stati valutati dopo 3 settimane di terapia, in ciascun paziente. Successivamente, tutti i pazienti hanno continuato il
trattamento alla dose di 300/75 mg per m2. I pazienti avevano un’età media di 5 anni, (range: da 6 mesi a 12 anni) con 14 pazienti di età inferiore a 2 anni e 6 pazienti di età di un anno o meno. La conta media di linfociti T CD4+ al basale era di 838 cellule/mm3 e il valore plasmatico medio al basale di RNA dell’HIV- 1 era di 4,7 log10
copie/ml.
Tabella 5
| Risultati alla Settimana 48: Studio M98-940 | ||
|---|---|---|
| Naïve agli antiretrovirali (N = 44) |
Con esperienza antiretrovirale (N = 56) |
|
| HIV RNA < 400 copie/ml | 84% | 75% |
|
Incremento medio della conta delle cellule T CD4+ rispetto al basale (cellule/mm3) |
404 | 284 |
KONCERT/PENTA 18 è uno studio prospettico multicentrico, randomizzato, in aperto che ha valutato il profilo farmacocinetico, l’efficacia e la sicurezza di lopinavir/ritonavir compresse 100 mg/25 mg somministrate due volte al giorno rispetto alla mono-somministrazione giornaliera dosate in base al peso come parte della CART in bambini infettati con HIV-1 (n = 173) e virologicamente soppressi. I bambini erano elegibili se di età <18 anni, di peso ?15 kg, in trattamento con CART che includeva lopinavir/ritonavir, con acido ribonucleico (RNA) di HIV-1 in concentrazione <50 copie/ml da almeno 24 settimane ed in grado di deglutire le compresse. Alla Settimana 48, l’efficacia e la sicurezza della somministrazione delle compresse di lopinavir/ritonavir 100 mg/25 mg due volte al giorno nella popolazione pediatrica (n = 87), era coerente con l’efficacia e la sicurezza osservata in precedenti studi condotti in adulti e bambini usando lopinavir/ritonavir due volte al giorno. La percentuale di pazienti con rebound virale confermato >50 copie/ml durante 48 settimane di follow-up era più elevata nei pazienti pediatrici che avevano ricevuto le compresse di lopinavir/ritonavir una volta al giorno (12%) rispetto ai
pazienti che avevano ricevuto la dose due volte al giorno (8%, p = 0,19), principalmente a causa di una più bassa aderenza nel gruppo di monosomministrazione giornaliera. I dati di efficacia a favore del regime di somministrazione due volte al giorno sono rinforzati da differenze nei parametri farmacocinetici che favoriscono significativamente il regime da due volte al giorno (vedere paragrafo 5.2).
Kaletra 100 mg/25 mg compresse rivestite con film: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Kaletra 100 mg/25 mg compresse rivestite con film, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Kaletra 100 mg/25 mg compresse rivestite con film
Nei vari studi, la somministrazione di Kaletra alla dose di 400/100 mg due volte al giorno produce concentrazioni plasmatiche di lopinavir allo stato stazionario da 15 a 20 volte superiori rispetto a quelle del ritonavir in pazienti affetti da HIV. I livelli plasmatici del ritonavir sono più bassi del 7% rispetto a quelli ottenuti dopo una dose di 600 mg di ritonavir due volte al giorno.
L’EC50 antivirale del lopinavir in vitro è di circa 10 volte inferiore rispetto a quella del ritonavir. Di conseguenza, l’attività antivirale di Kaletra è da attribuire al lopinavir.
Assorbimento
Dosi multiple di 400/100 mg di Kaletra due volte al giorno per 2 settimane e senza restrizioni alimentari hanno prodotto valori medi di concentrazioni plasmatiche di picco (Cmax) di lopinavir (± DS) pari a
12,3 ?g/ml (± 5,4), dopo circa 4 ore dalla somministrazione. La concentrazione media di valle allo stato stazionario prima della dose del mattino è stata di 8,1 ?g/ml (± 5,7). L’AUC del lopinavir con un intervallo tra le dosi di 12 ore è stata in media di 113,2 ?g?h/ml (± 60,5). Nell’uomo non è stata stabilita la biodisponibilità assoluta del lopinavir in associazione fissa con il ritonavir.
Effetti del cibo sull’assorbimento orale
Non si sono osservate variazioni significative di Cmax e di AUCinf in caso di somministrazione di una dose singola di 400/100 mg di Kaletra compresse in associazione ai pasti (ad elevato contenuto lipidico,
872 kcal, di cui il 56% derivato da lipidi) rispetto all’assunzione della stessa dose di medicinale a digiuno. Pertanto, Kaletra compresse può essere assunto sia in associazione ai pasti che a digiuno. Inoltre, Kaletra compresse ha mostrato rispetto a Kaletra capsule molli una minore variabilità farmacocinetica in qualsiasi condizione di associazione al cibo.
Distribuzione
Allo stato stazionario, circa il 98 –99% di lopinavir è legato alle proteine sieriche. Il lopinavir si lega sia alla glicoproteina acida alfa-1 (AAG) sia all’albumina, tuttavia ha una maggiore affinità per la AAG. Allo stato stazionario, il legame proteico di lopinavir rimane costante nel range delle concentrazioni osservate dopo la somministrazione di 400/100 mg di Kaletra due volte al giorno ed è simile fra volontari sani e pazienti HIV positivi.
Biotrasformazione
I due metaboliti epimerici (4-oxo e 4-idrossi) sono i maggiori metaboliti con attività antivirale, ma comprendono solo minuscole quantità di radioattività plasmatica. Il ritonavir ha dimostrato di indurre gli enzimi metabolici, il che determina un’induzione del proprio metabolismo e probabilmente un’induzione del metabolismo del lopinavir. Le concentrazioni pre-dose di lopinavir diminuiscono con il tempo durante la somministrazione di dosi multiple, stabilizzandosi dopo un periodo compreso fra 10 giorni e
2 settimane.
Eliminazione
Dopo la somministrazione di una dose da 400/100 mg di 14C-lopinavir/ritonavir, circa il 10,4% (? 2,3) e il 82,6% (? 2,5) della dose somministrata di 14C-lopinavir può essere recuperata rispettivamente nelle urine e nelle feci. Circa il 2,2% e il 19,8% della dose somministrata di lopinavir immodificato è recuperata rispettivamente nelle urine e nelle feci. Dopo la somministrazione di dosi multiple, una percentuale di lopinavir inferiore al 3% viene escreta immodificata nelle urine. L’emivita effettiva (dal valore di picco al valore minimo) di lopinavir con un intervallo tra le dosi di 12 ore è stata in media di 5-6 ore, e la clearance orale apparente (CL/F) di lopinavir è tra 6 e 7 l/h.
Monosomministrazione giornaliera: la farmacocinetica di Kaletra somministrato una volta al giorno è stata valutata in pazienti affetti da HIV che non avevano ricevuto trattamento antiretrovirale. Kaletra
800/200 mg è stato somministrato in associazione a emtricitabina 200 mg e tenofovir DF 300 mg come parte di un regime una volta al giorno. Il dosaggio multiplo di Kaletra 800/200 mg una volta al giorno per 2 settimane senza restrizioni dietetiche (n = 16) ha prodotto una media ± DS del picco di concentrazione plasmatica di lopinavir (Cmax
) di 14,8 ± 3,5 µg/ml, approssimativamente dopo 6 ore dalla somministrazione. La concentrazione di valle media allo stato stazionario prima della dose del mattino è risultata essere 5,5 ± 5,4 µg/ml. Il valore medio della AUC di lopinavir nell’intervallo di dosi nelle 24 ore è stato 206,5 ± 89,7 µg?h/ml.
Comparato al regime BID, il dosaggio una volta al giorno è associato ad una riduzione del valore Cmin/Ctrough approssimativamente del 50%.
Popolazioni speciali Pediatrica
Ci sono dati limitati di farmacocinetica in bambini di età inferiore ai 2 anni. La farmacocinetica di Kaletra
100/25 mg compresse due volte al giorno dosato in base al peso senza nevirapina è stata studiata in un totale di 53 pazienti pediatrici. La media ? deviazione standard dell’AUC allo stadio stazionario, la Cmax, e la C12 di lopinavir erano rispettivamente di 112,5 ? 37,1 ?g?h/ml, 12,4 ? 3,5 ?g/ml e 5,71 ? 2,99 ?g/ml.
La somministrazione due volte al giorno con dosaggio basato sul peso senza nevirapina ha prodotto concentrazioni plasmatiche di lopinavir simili a quelle ottenute in pazienti adulti trattati con la dose di 400/100 mg due volte al giorno senza nevirapina.
Sesso, razza ed età
La farmacocinetica di Kaletra non è stata studiata nei pazienti anziani. Non sono state osservate differenze farmacocinetiche dovute all’età o al sesso nei pazienti adulti. Non sono state identificate differenze farmacocinetiche dovute alla razza.
Gravidanza e postparto
In uno studio di farmacocinetica in aperto, 12 donne in stato di gravidanza con infezione da HIV che erano a meno di 20 settimane di gravidanza e in CART, hanno ricevuto inizialmente lopinavir/ritonavir
400 mg/100 mg (due compresse da 200/50 mg) due volte al giorno fino a 30 settimane di gravidanza. A 30 settimane di gravidanza, la dose è stata aumentata a 500/125 mg (due compresse da 200/50 mg più una compressa da 100/25 mg) due volte al giorno fino a due settimane dopo il parto. Le concentrazioni plasmatiche di lopinavir sono state misurate quattro volte ogni 12 ore durante il secondo trimestre
(20-24 settimane di gravidanza), il terzo trimestre prima dell’aumento della dose (30 settimane di gravidanza), il terzo trimestre dopo l’aumento della dose (32 settimane di gravidanza), ed a 8 settimane dopo il parto. L’aumento della dose non ha comportato un significativo aumento della concentrazione plasmatica di lopinavir.
In un altro studio di farmacocinetica in aperto, 19 donne in stato di gravidanza affette da HIV hanno ricevuto lopinavir/ritonavir 400/100 mg due volte al giorno come parte della CART durante la gravidanza, da prima del concepimento. Una serie di campioni di sangue è stata prelevata pre-dose e ad intervalli nel corso di 12 ore nel 2° e 3°trimestre, alla nascita, e a 4-6 settimane dopo il parto (nelle donne che hanno continuato il trattamento postparto) per l’analisi farmacocinetica delle concentrazioni plasmatiche di lopinavir totale e non legato.
I dati farmacocinetici delle donne in gravidanza affette da HIV-1 e che hanno ricevuto compresse da 400/100 mg di lopinavir/ritonavir due volte al giorno sono presentati nella Tabella 6 (vedere paragrafo 4.2).
Tabella 6
| Media (%CV) parametri farmacocinetici di lopinavir allo stato stazionario in donne in gravidanza affette da HIV | |||
|---|---|---|---|
| Parametri farmacocinetici | Secondo trimestre n = 17* | Terzo trimestre n = 23 | Postparto n = 17** |
| AUC0-12 ?g?hr/mL | 68,7 (20,6) | 61,3 (22,7) | 94,3 (30,3) |
| Cmax | 7,9 (21,1) | 7,5 (18,7) | 9,8 (24,3) |
| Cpredose ?g/mL | 4,7 (25,2) | 4,3 (39,0) | 6,5 (40,4) |
|
* n = 18 per Cmax ** n = 16 per Cpredose |
|||
La farmacocinetica di Kaletra non è stata studiata in pazienti con insufficienza renale; tuttavia, poiché la clearance renale del lopinavir è trascurabile, non è prevista una diminuzione della clearance totale in pazienti con insufficienza renale.
Insufficienza epatica
I parametri farmacocinetici allo stato stazionario di lopinavir sono stati valutati in uno studio clinico che ha confrontato gli effetti di lopinavir/ritonavir 400/100 mg due volte al giorno, nei pazienti con infezione da HIV affetti da insufficienza epatica di grado lieve o moderato, e nei pazienti con infezione da HIV con funzionalità epatica normale.
È stato riscontrato un aumento limitato delle concentrazioni totali di lopinavir, approssimativamente del 30%; non è atteso che questo dato possa avere implicazioni cliniche (vedere paragrafo 4.2).
Kaletra 100 mg/25 mg compresse rivestite con film: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Kaletra 100 mg/25 mg compresse rivestite con film agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Kaletra 100 mg/25 mg compresse rivestite con film è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Kaletra 100 mg/25 mg compresse rivestite con film: dati sulla sicurezza
Gli studi di tossicità con dosi ripetute su roditori e cani hanno identificato come principali organi bersaglio il fegato, la milza, la ghiandola tiroidea, il rene e gli eritrociti circolanti. Le alterazioni epatiche indicano un edema cellulare con degenerazione focale. Mentre l’esposizione che ha determinato questi cambiamenti è paragonabile o inferiore all’esposizione clinica nell’uomo, le dosi usate negli animali sono state 6 volte più alte rispetto alla dose clinica raccomandata. Una lieve degenerazione renale tubulare è stata limitata ai topi esposti almeno a una dose doppia rispetto all’esposizione raccomandata nell’uomo; il rene non è stato colpito negli studi su ratti e cani. La riduzione della tiroxina sierica ha portato all’aumento del rilascio di TSH con la conseguente ipertrofia cellulare follicolare nella ghiandola tiroidea dei ratti.
Queste alterazioni si sono dimostrate reversibili dopo interruzione del trattamento ed assenti nei topi e nei cani. L’anisocitosi e la poichilocitosi negative al test di Coombs sono state osservate nei ratti, ma non nei topi e nei cani. Nei ratti, ma non in altre specie, si è verificato un ingrossamento della milza con istiocitosi. Il colesterolo sierico è aumentato nei roditori ma non nei cani, mentre il livello dei trigliceridi è aumentato solo nei topi.
Durante studi in vitro, i canali del potassio (HERG) di cellule cardiache umane clonate, sono stati inibiti del 30%, alle concentrazioni più alte di lopinavir/ritonavir studiate, corrispondenti a un’esposizione a lopinavir 7 volte e 15 volte superiore, rispettivamente, per il picco totale e il picco dei livelli plasmatici di lopinavir libero, raggiunti nell’uomo alla massima dose terapeutica raccomandata. Contrariamente, simili concentrazioni di lopinavir/ritonavir non hanno evidenziato ritardo della ripolarizzazione nelle fibre cardiache canine del Purkinje. Concentrazioni minori di lopinavir/ritonavir non hanno provocato blocchi significativi della corrente del potassio (HERG). Studi sulla distribuzione tissutale condotti nei ratti, non suggeriscono una significativa ritenzione a livello cardiaco del principio attivo; l’AUC cardiaca a 72 ore è stata approssimativamente il 50% dell’AUC plasmatica rilevata. Pertanto, è ragionevole attendersi che i livelli cardiaci di lopinavir non siano significativamente più elevati dei livelli plasmatici.
Nei cani sono state osservate onde U prominenti nell’elettrocardiogramma, associate con prolungato intervallo PR e bradicardia. Si presume che questi effetti siano stati causati da disturbi elettrolitici. La rilevanza clinica di questi dati preclinici è sconosciuta, tuttavia non possono essere esclusi i potenziali effetti cardiaci di questo medicinale nell’uomo (vedere paragrafì 4.4 e 4.8).
Nei ratti, a dosi tossiche per la gravidanza, sono stati osservati embriotossicità fetale (aborto, diminuzione della vitalità fetale, diminuzione del peso corporeo dei feti, aumento della frequenza delle variazioni scheletriche) e tossicità di sviluppo post-natale (diminuzione della sopravvivenza dei cuccioli).
L’esposizione sistemica a dosi di lopinavir/ritonavir tossiche per la gravidanza e per lo sviluppo è stata inferiore all’esposizione considerata terapeutica per l’uomo.
Gli studi a lungo termine con lopinavir/ritonavir sulla carcinogenicità nei topi hanno rivelato una induzione non genotossica, mitogenica di tumori al fegato, considerati generalmente di scarsa rilevanza per l’uomo.
Studi di carcinogenicità in ratti non hanno dato luogo all’insorgenza di tumori. Non è stata dimostrata mutagenicità o clastogenicità dovuta al lopinavir/ritonavir in una serie di test in vitro ed in vivo, che
includono il test di mutazione batterica inversa di Ames, il test del linfoma murino, il test del micronucleo murino ed i test di aberrazione cromosomica in linfociti umani.
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Kaletra 100 mg/25 mg compresse rivestite con film: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Kaletra 100 mg/25 mg compresse rivestite con film
Kaletra 100 mg/25 mg compresse rivestite con film: interazioni
co-somministrati possono aumentare o prolungare sia i loro effetti terapeutici che quelli indesiderati (vedere paragrafì 4.3 e 4.5).
Pertanto, se la co-somministrazione di delamanid con lopinavir/ritonavir è considerata necessaria, si raccomanda un monitoraggio elettrocardiografico molto frequente per l’intero periodo di trattamento con delamanid (vedere paragrafo 4.5 e fare rìferìmento al Rìassunto delle Caratterìstìche del Prodotto del delamanìd).
La combinazione di Kaletra con:
tadalafil, indicato per il trattamento dell’ipertensione arteriosa polmonare, non è raccomandata (vedere paragrafo 4.5);
riociguat non è raccomandata (vedere paragrafo 4.5);
vorapaxar non è raccomandata (vedere paragrafo 4.5);
acido fusidico nelle infezioni osteo-articolari non è raccomandata (vedere paragrafo 4.5);
salmeterolo non è raccomandata (vedere paragrafo 4.5);
rivaroxaban non è raccomandata (vedere paragrafo 4.5).
La combinazione di Kaletra con atorvastatina non è raccomandata. Se l’utilizzo di atorvastatina è considerato strettamente necessario, deve essere somministrata la più bassa dose possibile di atorvastatina con attento monitoraggio della sicurezza. Deve essere inoltre prestata cautela e considerata una riduzione del dosaggio se Kaletra è usato in concomitanza con rosuvastatina. Se fosse necessaria una terapia con inibitori della reduttasi HMG-CoA, è raccomandato l’uso di pravastatina o fluvastatina (vedere
paragrafo 4.5).
Inibitori della PDE5
Deve essere prestata particolare attenzione quando si prescrive sildenafil o tadalafil per il trattamento della disfunzione erettile nei pazienti che assumono Kaletra. Si prevede che la co-somministrazione di Kaletra con questi medicinali aumenti sostanzialmente la loro concentrazione e può risultare in effetti indesiderati associati quali ipotensione, sincope, alterazioni della vista e prolungata erezione (vedere paragrafo 4.5).
L’uso concomitante di avanafil o vardenafil e lopinavir/ritonavir è controindicato (vedere paragrafo 4.3). L’uso concomitante di sildenafil prescritto per il trattamento dell’ipertensione arteriosa polmonare con Kaletra è controindicato (vedere paragrafo 4.3).
Deve essere prestata particolare cautela quando si prescrive Kaletra con medicinali noti per indurre un prolungamento dell’intervallo QT come: clorfeniramina, chinidina, eritromicina e claritromicina. Inoltre Kaletra può aumentare le concentrazioni dei medicinali somministrati contemporaneamente e questo può dare luogo ad un aumento delle reazioni avverse cardiache a loro associate. Sono stati riportati eventi cardiaci negli studi preclinici con Kaletra; pertanto attualmente non possono escludersi i potenziali effetti cardiaci di Kaletra (vedere paragrafì 4.8 e 5.3).
La co-somministrazione di Kaletra e rifampicina non è raccomandata. La rifampicina in combinazione con Kaletra determina importanti riduzioni nelle concentrazioni di lopinavir cui può conseguire una significativa riduzione dell’effetto terapeutico di lopinavir. Un’adeguata esposizione a lopinavir/ritonavir
si può ottenere impiegando una più alta dose di Kaletra, ma questo è associato ad un più alto rischio di tossicità epatica e gastrointestinale. Pertanto, tale co-somministrazione deve essere evitata a meno che non sia giudicata strettamente necessaria (vedere paragrafo 4.5).
Altro
Kaletra non è una cura per l’infezione da HIV o l’AIDS. Sebbene una efficace soppressione virale con la terapia antiretrovirale ha dimostrato di ridurre notevolmente il rischio di trasmissione sessuale, un rischio residuo non può essere escluso. Devono essere prese precauzioni per prevenire la trasmissione in accordo con le linee guida nazionali. Coloro che assumono Kaletra possono ancora sviluppare infezioni o altre malattie correlate con la malattia da HIV e l’AIDS.
Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione
I medicinali che sono controindicati in modo specifico a causa dell’importanza attesa delle interazioni e della potenzialità di provocare effetti indesiderati gravi sono elencati nel paragrafo 4.3.
Tutti gli studi di interazione, fatto salvo laddove diversamente specificato, sono stati eseguiti utilizzando Kaletra capsule, formulazione che da un’esposizione di lopinavir all’incirca il 20% inferiore rispetto alle compresse da 200/50 mg.
Le interazioni conosciute e teoriche con i medicinali antiretrovirali e non-antiretrovirali selezionati sono elencate nella tabella sottostante. Questo elenco non intende essere inclusivo o completo. Devono essere consultati i singoli Riassunti delle Caratteristiche del Prodotto.
Tabella delle interazioni
Le interazioni tra Kaletra e medicinali co-somministrati sono elencate nella tabella sottostante (l’aumento è indicato con “?”, la diminuzione con “?”, nessuna variazione con “?”, una volta al giorno con “QD”, due volte al giorno con “BID” e tre volte al giorno con “TID”).
Se non diversamente indicato, gli studi sotto riportati sono stati condotti con il dosaggio raccomandato di lopinavir/ritonavir (cioè 400/100 mg due volte al giorno).
|
Medicinale co-somministrato per area terapeutica |
Effetti sui livelli di medicinale Variazione della media geometrica (%) nella AUC, Cmax, Cmin Meccanismo di interazione |
Raccomandazioni cliniche circa la co-somministrazione con Kaletra |
|---|---|---|
| Agenti antiretrovirali | ||
| Inibitori nucleosidici/nucleotidici della trascrittasi inversa (NRTIs) | ||
| Stavudina, lamivudina | Lopinavir: ? |
Non è necessario un aggiustamento della dose. |
| Abacavir, zidovudina |
Abacavir, zidovudina: Le concentrazioni potrebbero essere ridotte a causa di un aumento della glucuronidazione da parte di lopinavir/ritonavir. |
Il significato clinico delle concentrazioni ridotte di abacavir e zidovudina non è noto. |
|
Tenofovir disoproxil fumarato (DF), 300 mg QD (equivalenti a 245 mg di tenofovir disoproxil) |
Tenofovir: AUC: ? 32% Cmax: ? Cmin: ? 51% lopinavir: ? |
Non è necessario un aggiustamento della dose. Le maggiori concentrazioni di tenofovir potrebbero potenziare gli effetti indesiderati associati a tenofovir, inclusi i disturbi renali. |
| Inibitori non-nucleosidici della trascrittasi inversa (NNRTIs) | ||
| Efavirenz, 600 mg QD |
Lopinavir: AUC: ? 20% Cmax: ? 13% Cmin: ? 42% |
Il dosaggio di Kaletra compresse deve essere aumentato a 500/125 mg due volte al giorno quando viene co-somministrato con efavirenz. Kaletra non deve essere somministrato una volta al giorno in associazione con efavirenz. |
| Efavirenz, 600 mg QD (lopinavir/ritonavir 500/125 mg BID) |
Lopinavir: ? (Relativa a 400/100 mg BID somministrato da solo) |
|
| Nevirapina, 200 mg BID |
Lopinavir: AUC: ? 27% Cmax: ? 19% Cmin: ? 51% |
La dose di Kaletra compresse deve essere aumentata a 500/125 mg due volte al giorno quando viene co-somministrato con nevirapina. Kaletra non deve essere somministrato una volta al giorno in associazione con nevirapina. |
| Etravirina (lopinavir/ritonavir compresse 400/100 mg BID) |
Etravirina: AUC: ? 35% Cmin: ? 45% Cmax: ? 30% Lopinavir: AUC: ? Cmin: ? 20% Cmax: ? |
Non è necessario un aggiustamento della dose. |
| Rilpivirina (lopinavir/ritonavir caps ule 400/100 mg BID) |
Rilpivirina: AUC: ? 52% Cmin: ? 74% Cmax: ? 29% Lopinavir: AUC: ? Cmin: ? 11% Cmax: ? (inibizione dell’enzima CYP3A) |
L’uso concomitante di Kaletra con rilpivirina causa un incremento nelle concentrazioni plasmatiche di rilpivirina, ma non è richiesto nessun aggiustamento della dose. |
|---|---|---|
| HIV CCR5 – antagonista | ||
| Maraviroc |
Maraviroc: AUC: ? 295% Cmax: ? 97% A causa dell’inibizione del |
La dose di maraviroc deve essere ridotta a 150 mg due volte al giorno durante la co-somministrazione con Kaletra 400/100 mg due volte al giorno. |
| Inibitore dell’integrasi | ||
| Raltegravir |
Raltegravir: AUC: ? Cmax: ? C12: ? 30% Lopinavir: ? |
Non è necessario un aggiustamento della dose. |
|
Co-somministrazione con altri inibitori della proteasi HIV (PIs) In accordo alle attuali linee guida, la duplice terapia con inibitori della proteasi è generalmente non raccomandata. |
||
|
Fosamprenavir/ ritonavir (700/100 mg BID) (lopinavir/ritonavir 400/100 mg BID) o Fosamprenavir (1400 mg BID) (lopinavir/ritonavir 533/133 mg BID) |
Fosamprenavir: Le concentrazioni di amprenavir sono significativamente ridotte. |
La co-somministrazione di dosi incrementate di fosamprenavir (1400 mg BID) con Kaletra (533/133 mg BID) nei pazienti pre- trattati con inibitori della proteasi comportava una maggiore incidenza di eventi avversi gastrointestinali e un aumento dei trigliceridi nel sangue con il regime combinato senza aumenti nell’efficacia virologica, se comparati con dosi standard di fosamprenavir/ritonavir. La co- somministrazione di questi medicinali non è raccomandata. Kaletra non deve essere somministrato una volta al giorno in associazione con amprenavir. |
| Indinavir, 600 mg BID |
Indinavir: AUC: ? Cmin: ? 3,5 volte Cmax: ? (relativa ad indinavir 800 mg TID da solo) lopinavir: ? (relativa al confronto storico) |
Le dosi appropriate per questa combinazione, per quanto riguarda efficacia e sicurezza, non sono state stabilite. |
|---|---|---|
|
Saquinavir 1000 mg BID |
Saquinavir: ? |
Non è necessario un aggiustamento della dose. |
| Tipranavir/ritonavir (500/100 mg BID) |
Lopinavir: AUC: ? 55% Cmin: ? 70% Cmax: ? 47% |
La co-somministrazione di questi medicinali non è raccomandata |
| Antiacidi | ||
| Omeprazolo (40 mg QD) |
Omeprazolo: ? Lopinavir: ? |
Non è necessario un aggiustamento della dose. |
|
Ranitidina (150 mg dose singola) |
Ranitidina: ? |
Non è necessario un aggiustamento della dose. |
| Antagonisti dell’adrenorecettore Alfa1 | ||
| Alfuzosina |
Alfuzosina: alfuzosina. |
La co-somministrazione di Kaletra e alfuzosina è controindicata (vedere paragrafo 4.3) poichè può aumentare la tossicità correlata all’alfuzosina, inclusa l’ipotensione. |
| Analgesici | ||
| Fentanyl |
Fentanyl: parte di lopinavir/ritonavir. |
Si raccomanda un attento monitoraggio degli eventi avversi (in particolare la depressione respiratoria ma anche la sedazione) quando il fentanyl è co- somministrato con Kaletra. |
| Antianginosi | ||
| Ranolazina |
dovrebbero aumentare. |
La co-somministrazione di Kaletra e ranolazina è controindicata (vedere paragrafo 4.3). |
| Antiaritmici | ||
| Amiodarone, Dronedarone | Amiodarone, Dronedarone: |
La co-somministrazione di Kaletra e amiodarone o dronedarone è controindicata (vedere paragrafo 4.3) poichè può aumentare il rischio di aritmia o di altre gravi reazioni avverse. |
| Digossina |
Digossina: Le concentrazioni plasmatiche possono essere aumentate a causa dell’inibizione della glicoproteina-P da parte di lopinavir/ritonavir. L’aumento del livello di digossina può diminuire nel tempo poichè si sviluppa induzione della P-gp. |
In caso di co-somministrazione di Kaletra e digossina, si raccomanda di prestare particolare attenzione e di effettuare, dove possibile, il monitoraggio delle concentrazioni plasmatiche di digossina. La prescrizione di Kaletra in pazienti già in terapia con digossina deve essere eseguita con particolare cautela, in quanto è atteso che l’effetto inibitorio acuto di ritonavir sulla P-gp determini un incremento significativo dei livelli di digossina. L’inizio della terapia con digossina in pazienti che già assumono Kaletra può determinare un incremento inferiore al previsto delle concentrazioni di digossina. |
|---|---|---|
| Bepridil, lidocaina sistemica, e chinidina |
Bepridil, lidocaina sistemica, chinidina: Le concentrazioni possono essere aumentate quando co- somministrati con lopinavir/ritonavir. |
Si raccomanda di prestare particolare attenzione e di effettuare, dove possibile, il monitoraggio della concentrazione terapeutica del medicinale. |
| Antibiotici | ||
| Claritromicina | Claritromicina: |
Per i pazienti con insufficienza renale (CrCL < 30 ml/min) deve essere considerata una riduzione della dose di claritromicina (vedere paragrafo 4.4). Deve essere prestata attenzione alla somministrazione di claritromicina con Kaletra in pazienti con funzione epatica o renale compromessa. |
| Agenti antitumorali e inibitori della chinasi | ||
|---|---|---|
| Abemaciclib |
La co-somministrazione di abemaciclib e Kaletra deve essere evitata. Se questa co-somministrazione è giudicata inevitabile, fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche di Prodotto di abemaciclib sull’aggiustamento della dose. Controllare l’insorgenza di reazioni avverse correlate ad abemaciclib. |
|
| Apalutamide |
La riduzione dell’esposizione di Kaletra può comportare una potenziale perdita di risposta virologica. Inoltre, la co-somministrazione di apalutamide e Kaletra può portare a eventi avversi gravi, tra cui crisi convulsive dovute a livelli più elevati di apalutamide. L’uso concomitante di Kaletra con apalutamide non è raccomandato. |
|
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Afatinib (Ritonavir 200 mg due volte al giorno) |
Afatinib: AUC: ? Cmax: ? L’entità degli aumenti dipende dal tempo di somministrazione di ritonavir. Dovuto alla BCRP (breast cancer resistance protein/ABCG2) e all’inibizione acuta di P-gp da parte di lopinavir/ritonavir. |
È necessario prestare cautela quando afatinib viene somministrato con Kaletra. Fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche di Prodotto di afatinib per le raccomandazioni sull’aggiustamento della dose. Controllare l’insorgenza di reazioni avverse correlate ad afatinib. |
| Ceritinib |
È necessario prestare cautela quando ceritinib viene somministrato con Kaletra. Fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche di Prodotto di ceritinib per le raccomandazioni sull’aggiustamento della dose. Controllare l’insorgenza di reazioni avverse correlate a ceritinib. |
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| La maggior parte degli inibitori della tirosin chinasi come dasatinib e nilotinib,vincristina, vinblastina |
parte di lopinavir/ritonavir. |
Attento monitoraggio della tolleranza di questi agenti antitumorali. |
| Encorafenib | Le concentrazioni plasmatiche | La co-somministrazione di |
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encorafenib con Kaletra può aumentare l’esposizione a encorafenib, con conseguente aumento del rischio di tossicità, incluso il rischio di eventi avversi gravi come il prolungamento dell’intervallo QT. La co-somministrazione di encorafenib e Kaletra deve essere evitata. Se il beneficio è considerato superiore al rischio e Kaletra deve essere utilizzato, monitorare attentamente i pazienti per garantirne la sicurezza. |
||
|---|---|---|
| Fostamatinib | Aumento dell’esposizione al metabolita di fostamatinib R406. |
La co-somministrazione di fostamatinib con Kaletra può aumentare l’esposizione al metabolita di fostamatinib R406, causando eventi avversi dose- correlati quali epatotossicità, neutropenia, ipertensione o diarrea. Fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di fostamatinib per le raccomandazioni sulla riduzione della dose nel caso in cui si verifichino tali eventi. |
| Ibrutinib |
La co-somministrazione di ibrutinib e Kaletra può aumentare l’esposizione ad ibrutinib che può aumentare il rischio di tossicità incluso il rischio di sindrome da lisi tumorale. La co-somministrazione di ibrutinib e Kaletra deve essere evitata. Se il beneficio è considerato superiore al rischio e Kaletra deve essere utilizzato, ridurre la dose di ibrutinib a 140 mg e monitorare attentamente il paziente per il rischio di tossicità. |
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| Neratinib |
L’uso concomitante di neratinib con Kaletra è controindicato a causa di reazioni gravi e/o potenzialmente fatali inclusa l’epatotossicità (vedere paragrafo 4.3). |
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| Venetoclax |
rischio di sindrome da lisi tumorale |
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all’inizio del trattamento e durante la fase di titolazione verso l’alto della dose (vedere paragrafo 4.3 e fare rìferìmento al Rìassunto delle Caratterìstìche del Prodotto dì venetoclax). I pazienti devono essere attentamente controllati per i sintomi correlati alle tossicità di venetoclax. |
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|---|---|---|
| Anticoagulanti | ||
| Warfarin |
Warfarin: Le concentrazioni possono essere influenzate quando è |
Si raccomanda monitoraggio dell’INR (International Normalised Ratio). |
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Rivaroxaban (Ritonavir 600 mg due volte al giorno) |
Rivaroxaban: AUC: ? 153% Cmax: ? 55% |
La co-somministrazione di rivaroxaban e Kaletra può aumentare l’esposizione al rivaroxaban che può determinare un incremento del rischio di sanguinamento. L’uso di rivaroxaban non è raccomandato in pazienti che stanno ricevendo un trattamento concomitante con Kaletra (vedere paragrafo 4.4). |
| Vorapaxar |
La co-somministrazione di vorapaxar con Kaletra non è raccomandata (vedere paragrafo 4.4 e fare rìferìmento al Rìassunto delle Caratterìstìche dì Prodotto dì vorapaxar). |
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| Antiepilettici | ||
| Fenitoina |
Fenitoina: Le concentrazioni allo stato stazionario sono moderatamente diminuite a causa dell’induzione |
Deve essere prestata attenzione nella somministrazione di fenitoina con Kaletra. I livelli di fenitoina devono essere monitorati quando viene co-somministrata con Kaletra. |
| Lopinavir: |
Quando co-somministrato con fenitoina, può essere considerato un aumento della dose di Kaletra. L’aggiustamento della dose non è stato valutato nella pratica clinica. Kaletra non deve essere somministrato una volta al giorno in associazione con fenitoina. |
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|---|---|---|
| Carbamazepina e fenobarbitale |
Carbamazepina: Lopinavir: |
Deve essere prestata attenzione nella somministrazione di carbamazepina o fenobarbitale con Kaletra. I livelli di carbamazepina e fenobarbitale devono essere monitorati quando vengono co-somministrati con Kaletra. Quando co-somministrato con carbamazepina o fenobarbitale può essere considerato un aumento della dose di Kaletra. L’aggiustamento della dose non è stato valutato nella pratica clinica. Kaletra non deve essere somministrato una volta al giorno in associazione con carbamazepina e fenobarbitale. |
| Lamotrigina e Valproato |
Lamotrigina: AUC: ? 50% Cmax: ? 46% Cmin: ? 56% |
I pazienti devono essere strettamente monitorati per una diminuzione dell’effetto VPA quando Kaletra e l’acido valproico o valproato sono co-somministrati. |
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A causa dell’induzione della glucuronidazione della lamotrigina Valproato: ? |
Pazienti che iniziano o interrompono Kaletra mentre stanno assumendo una dose di mantenimento di lamotrigina: è possibile che sia necessario aumentare la dose di lamotrigina se Kaletra viene aggiunto o diminuirla se Kaletra è interrotto; di conseguenza deve essere effettuato il monitoraggio plasmatico di lamotrigina, in particolar modo prima e durante le 2 settimane successive all’inizio o all’interruzione di Kaletra in modo da valutare se è necessario un aggiustamento della dose di lamotrigina. Pazienti che stanno assumendo Kaletra ed iniziano il trattamento con lamotrigina: non è necessario alcun aggiustamento |
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dell’incremento progressivo raccomandato della dose di lamotrigina. |
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| Antidepressivi e Ansiolitici | ||
| Trazodone dose singola (ritonavir, 200 mg BID) |
Trazodone: AUC: ? 2,4 volte Eventi avversi quali nausea, capogiri, ipotensione e sincope sono stati osservati in seguito alla co-somministrazione di trazodone e ritonavir. |
Non è noto se la combinazione di Kaletra determini un simile incremento nell’esposizione al trazodone. La combinazione deve essere usata con cautela e deve essere considerata la dose più bassa di trazodone. |
| Antifungini | ||
| Ketoconazolo e itraconazolo | Le concentrazioni sieriche di ketoconazolo e itraconazolo possono aumentare a causa | Dosi elevate di ketoconazolo e itraconazolo (> 200 mg/die) non sono raccomandate. |
| Voriconazolo |
Voriconazolo: Le concentrazioni possono diminuire. |
La co-somministrazione di voriconazolo e una bassa dose di ritonavir (100 mg BID) così come contenuto in Kaletra deve essere evitata a meno che la valutazione del rapporto beneficio/rischio nel paziente giustifichi l’utilizzo del voriconazolo. |
| Agenti anti gotta: | ||
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Colchicina dose singola (Ritonavir 200 mg due volte al giorno) |
Colchicina: AUC: ? 3 volte Cmax: ? 1,8 volte |
La somministrazione di Kaletra con colchicina in pazienti con compromissione renale e/o epatica è controindicata a causa di reazioni avverse serie e/o potenzialmente fatali correlate alla colchicina come l’aumento della tossicità neuromuscolare (inclusa rabdomiolisi) (vedere paragrafì 4.3 e 4.4). Si raccomanda una riduzione della dose di colchicina o un’interruzione del trattamento con colchicina nei pazienti con regolare funzionalità renale o epatica nel caso sia richiesto il trattamento con Kaletra. Fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche di Prodotto della colchicina. |
| Antistaminici | ||
| Astemizolo Terfenadina |
La co-somministrazione di Kaletra e astemizolo e terfenadina è controindicata poichè può aumentare il rischio di gravi aritmie causate da questi agenti (vedere paragrafo 4.3). |
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| Antinfettivi | ||
|---|---|---|
| Acido fusidico | Acido fusidico: |
La co-somministrazione di Kaletra con acido fusidico è controindicata nelle indicazioni dermatologiche a causa dell’aumento del rischio di eventi avversi correlati all’acido fusidico, in particolare rabdomiolisi (vedere paragrafo 4.3). Quando utilizzato per le infezioni osteo articolari, laddove la co-somministrazione risulta inevitabile, è fortemente raccomandato uno stretto monitoraggio clinico per gli eventi avversi muscolari (vedere paragrafo 4.4). |
| Antimicobatterici | ||
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Bedaquilina (dose singola) Lopinavir/ritonavir 400/100 mg BID, dose multipla) |
Bedaquilina AUC: ? 22% Cmax: ? Un effetto più pronunciato sulle esposizioni plasmatiche alla bedaquilina può essere osservato durante la co-somministrazione prolungata con lopinavir/ritonavir. |
A causa del rischio di reazioni avverse correlate con la bedaquilina, la combinazione della bedaquilina e Kaletra deve essere evitata. Se il beneficio supera il rischio, la co-somministrazione di bedaquilina con Kaletra deve essere fatta con cautela. Si raccomanda un monitoraggio elettrocardiografico e delle transaminasi più frequente (vedere paragrafo 4.4 e fare rìferìmento al Rìassunto delle Caratterìstìche del Prodotto della bedaquìlìna). |
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Delamanid (100 mg BID) (Lopinavir/ritonavir 400/100 mg BID) |
Delamanid: AUC: ? 22% DM-6705 (metabolita attivo di delamanid): AUC: ? 30% Un effetto più pronunciato sull’esposizione a DM-6705 può essere osservato durante la co- somministrazione prolungata con lopinavir/ritonavir. |
A causa del rischio di prolungamento del QTc associato a DM-6705, se la co-somministrazione di delamanid con Kaletra è considerata necessaria, si raccomanda un monitoraggio elettrocardiografico molto frequente per l’intero periodo di trattamento con delamanid (vedere paragrafo 4.4 e fare rìferìmento al Rìassunto delle Caratterìstìche del Prodotto del delamanìd). |
| Rifabutina 150 mg QD |
Rifabutina (medicinale precursore e metabolita attivo 25-O-desacetil): AUC: ? 5,7 volte Cmax: ? 3,5 volte |
Quando somministrata con Kaletra la dose raccomandata di rifabutina è di 150 mg 3 volte alla settimana in giorni prestabiliti (per esempio Lunedì-Mercoledì-Venerdì). A causa di un previsto aumento nella esposizione alla rifabutina è opportuno un controllo maggiore delle reazioni avverse correlate alla rifabutina, ivi compresa la neutropenia e l’uveite. Una ulteriore riduzione del dosaggio di rifabutina a 150 mg due volte a settimana in giorni stabiliti è raccomandata per i pazienti nei quali la dose da 150 mg 3 volte a settimana non è tollerata. Va tenuto presente che il dosaggio due volte a settimana di 150 mg potrebbe non garantire una esposizione ottimale alla rifabutina portando così ad un rischio di resistenza alle rifamicine e ad un fallimento terapeutico. Nessun aggiustamento della dose è necessario per Kaletra. |
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| Rifampicina | Lopinavir: |
La co-somministrazione di Kaletra con rifampicina non è raccomandata poichè la diminuzione delle concentrazioni di lopinavir può significativamente diminuire l’effetto terapeutico del lopinavir. Comunque, tale aggiustamento di dose potrebbe essere associato all’aumento del rapporto ALT/AST e all’aumento dei disturbi gastrointestinali. Pertanto, questa co-somministrazione deve essere evitata a meno che non venga giudicata strettamente necessaria. Se questa co-somministrazione è giudicata inevitabile, la dose di Kaletra aumentata a 400 mg/400 mg due volte al giorno può essere somministrata con rifampicina sotto stretto monitoraggio terapeutico e della sicurezza. La dose di Kaletra deve essere aumentata solo dopo che sia stata intrapresa la terapia con rifampicina (vedere paragrafo 4.4) |
|---|---|---|
| Antipsicotici | ||
| Lurasidone |
concentrazioni di lurasidone dovrebbero aumentare. |
La co-somministrazione di lurasidone è controindicata (vedere paragrafo 4.3). |
| Pimozide |
La co-somministrazione di Kaletra e pimozide è controindicata poichè può aumentare il rischio di gravi anomalie ematologiche o altri eventi avversi gravi dovuti a questo agente (vedere paragrafo 4.3). |
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| Quetiapina |
dovrebbero aumentare. |
La co-somministrazione di Kaletra e quetiapina è controindicata poiché può aumentare la tossicità correlata alla quetiapina. |
|---|---|---|
| Benzodiazepine | ||
| Midazolam |
Midazolam per via orale: AUC: ? 13 volte Midazolam per via parenterale: AUC: ? 4 volte a causa dell’inibizione del CYP3A da parte di lopinavir/ritonavir |
Kaletra non deve essere somministrato con midazolam per via orale (vedere paragrafo 4.3), mentre bisogna prestare attenzione alla co-somministrazione di Kaletra e midazolam per via parenterale. Se Kaletra è co-somministrato con midazolam per via parenterale, ciò deve essere effettuato in un’unità di terapia intensiva (UTI) o analogo reparto che garantisca uno stretto monitoraggio clinico ed un appropriato trattamento medico nel caso di depressione dell’attività respiratoria e/o prolungata sedazione. Deve essere considerato un aggiustamento della dose di midazolam specialmente se viene somministrata più di una singola dose di midazolam. |
| Agonisti dell’adrenorecettore Beta2 (a lunga durata) | ||
| Salmeterolo | Salmeterolo: |
La combinazione può determinare un aumento del rischio di eventi avversi cardiovascolari associati al salmeterolo, incluso prolungamento del QT, palpitazioni e tachicardia sinusale. Di conseguenza, la co- somministrazione di Kaletra con salmeterolo non è raccomandata (vedere paragrafo 4.4). |
| Calcio antagonisti | ||
| Felodipina, nifedipina, e nicardipina |
Felodipina, nifedipina, nicardipina: lopinavir/ritonavir. |
Si raccomanda il monitoraggio clinico degli effetti terapeutici e degli effetti avversi quando questi medicinali vengono co- somministrati con Kaletra |
| Corticosteroidi | ||
| Desametasone |
Lopinavir: Le concentrazioni possono essere ridotte a causa dell’induzione del |
Il monitoraggio clinico dell’efficacia antivirale è raccomandato quando questi medicinali sono co-somministrati con Kaletra. |
| Fluticasone propionato, budesonide, triamcinolone per via inalatoria, iniettabile o intranasale | Fluticasone propionato, 50 microgrammi per via intranasale 4 volte al giorno: Concentrazioni nel plasma ? Livelli di cortisolo ? 86% |
Gli effetti maggiori possono manifestarsi quando il fluticasone propionato è inalato. Conseguentemente, la co-somministrazione di Kaletra e questi glucocorticoidi non è raccomandata a meno che il potenziale beneficio del trattamento superi il rischio degli effetti sistemici dei corticosteroidi (vedere paragrafo 4.4). Inoltre, in caso di sospensione dei glucocorticoidi la riduzione di dose progressiva può essere effettuata attraverso un periodo più lungo. |
|---|---|---|
| Inibitori della fosfodiesterasi (PDE5) | ||
| Avanafil (ritonavir 600 mg BID) |
Avanafil: AUC: ? 13 volte A causa dell’inibizione di CYP3A da parte di lopinavir/ritonavir |
L’uso di avanafil con Kaletra è controindicato (vedere paragrafo 4.3) |
| Tadalafil |
Tadalafil: AUC: ? 2 volte |
Per il trattamento dell’ipertensione polmonare arteriosa: la co-somministrazione di Kaletra con sildenafil è controindicata (vedere paragrafo 4.3). La co-somministrazione di Kaletra con tadalafil non è raccomandata. Per la disfunzione erettile: Deve essere prestata particolare cautela quando viene prescritto sildenafil o tadalafil in pazienti trattati con Kaletra incrementando il monitoraggio nei confronti di eventi avversi quali ipotensione, sincope, alterazioni della vista ed erezione prolungata (vedere paragrafo 4.4). Quando co-somministrate con Kaletra, le dosi di sildenafil non devono superare i 25 mg nelle 48 ore e le dosi di tadalafil non devono superare i 10 mg nelle 72 ore. |
|---|---|---|
| Sildenafil |
Sildenafil: AUC: ? 11 volte |
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| Vardenafil |
Vardenafil: AUC: ? 49 volte |
L’uso di vardenafil con Kaletra è controindicato (vedere paragrafo 4.3). |
| Alcaloidi dell’ergotamina | ||
| Diidroergotamina, ergonovina, ergotamina, metilergonovina |
La co-somministrazione di Kaletra e alcaloidi dell’ergotamina è controindicata poichè può portare a tossicità acuta da ergotamina, compresi vasospasmo ed ischemia (vedere paragrafo 4.3) |
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| Medicinali per la motilità gastrointestinale | ||
| Cisapride |
La co-somministrazione di Kaletra e cisapride è controindicata poichè può aumentare il rischio di gravi aritmie dovute a questo agente (vedere paragrafo 4.3) |
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| Antivirali ad azione diretta contro HCV | ||
|---|---|---|
| Elbasvir/grazoprevir (50/200 mg QD) |
Elbasvir: AUC: ? 2,71 volte Cmax: ? 1,87 volte C24: ? 3,58 volte Grazoprevir: AUC: ? 11,86 volte Cmax: ? 6,31 volte C24: ? 20,70 volte Lopinavir: ? |
La co-somministrazione di elbasvir/grazoprevir con Kaletra è controindicata (vedere paragrafo 4.3). |
| Glecaprevir/pibrentasvir |
La co-somministrazione di glecaprevir/pibrentasvir e Kaletra non è raccomandata a causa di un aumentato rischio di innalzamenti delle ALT associato ad una maggiore esposizione a glecaprevir. |
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Ombitasvir/paritaprevir/ ritonavir + dasabuvir (25/150/100 mg QD + 400 mg BID) Lopinavir/ritonavir 400/100 mg BID |
Ombitasvir: ? Paritaprevir: AUC: ? 2,17 volte Cmax: ? 2,04 volte Ctrough: ? 2,36 volte Dasabuvir: ? Lopinavir: ? |
La co-somministrazione è controindicata. Lopinavir/ritonavir 800/200 mg QD è stato somministrato anche con ombitasvir/paritaprevir/ritonavir con o senza dasabuvir. L’effetto sui farmaci ad azione antivirale diretta (DAA) e su lopinavir è stato simile a quello osservato quando è stato somministrato lopinavir/ritonavir 400/100 mg BID (vedere paragrafo 4.3). |
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Ombitasvir/paritaprevir/ ritonavir (25/150/100 mg QD) Lopinavir/ritonavir 400/100 mg BID |
Ombitasvir: ? Paritaprevir: AUC: ? 6,10 volte Cmax: ? 4,76 volte Ctrough: ? 12,33 volte Lopinavir: ? |
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| Sofosbuvir/velpatasvir/v oxilaprevir |
Tuttavia, solo l’aumento dell’esposizione a voxilaprevir è considerato |
La co-somministrazione di Kaletra e sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir non è raccomandata. |
|---|---|---|
| Inibitori della proteasi dell’HCV | ||
| Simeprevir 200 mg al giorno (ritonavir 100 mg BID) |
Simeprevir: AUC: ? 7,2 volte Cmax: ? 4,7 volte Cmin: ? 14,4 volte |
La co-somministrazione di Kaletra e Simeprevir non è raccomandata. |
| Prodotti a base di erbe | ||
| Erba di San Giovanni (Hypericum perforatum) | Lopinavir: |
Le preparazioni a base di erbe contenenti l’Erba di San Giovanni non devono essere combinate con lopinavir e ritonavir. Se un paziente sta già prendendo Erba di San Giovanni, è necessario interrompere l’assunzione dell’Erba di San Giovanni e se possibile controllare i livelli virali. I livelli di lopinavir e ritonavir possono aumentare se si interrompe l’assunzione dell’Erba di San Giovanni. Può essere necessario aggiustare la dose di Kaletra. Gli effetti indotti possono persistere per almeno 2 settimane dopo l’interruzione del trattamento con Erba di San Giovanni (vedere paragrafo 4.3). Dunque, Kaletra può essere assunto nuovamente in modo sicuro 2 settimane dopo la cessazione del trattamento con Erba di San Giovanni. |
| Immunosoppressori | ||
| Ciclosporina, sirolimus (rapamicina), e tacrolimus | Ciclosporina, sirolimus (rapamicina), tacrolimus: | Un monitoraggio più frequente della concentrazione terapeutica è raccomandato fino a quando i livelli plasmatici di questi medicinali non siano stati ristabiliti. |
| Agenti ipolipidemizzanti | ||
|---|---|---|
| Lovastatina e simvastatina |
Dal momento che l’aumento delle concentrazioni di inibitori della HMG-CoA reduttasi può causare miopatia, compresa rabdomiolisi, la combinazione di questi medicinali con Kaletra è controindicata (vedere paragrafo 4.3). |
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| Farmaci che modificano il profilo lipidico | ||
| Lomitapide |
concentrazioni di lomitapide aumentino. |
L’uso concomitante di Kaletra con lomitapide è controindicato(vedere le informazioni prescrittive per lomitapide) (vedere paragrafo 4.3). |
| Atorvastatina |
Atorvastatina: AUC: ? 5,9 volte Cmax: ? 4,7 volte |
La combinazione di Kaletra con atorvastatina non è raccomandata. Se l’uso di atorvastatina è considerato strettamente necessario, deve essere somministrata la dose più bassa possibile di atorvastatina con attento monitoraggio della sicurezza (vedere paragrafo 4.4). |
| Rosuvastatina, 20 mg QD |
Rosuvastatina: AUC: ? 2 volte Cmax: ? 5 volte Il meccanismo di questa interazione può essere dovuto ad un’inibizione delle proteine di trasporto. |
Deve essere prestata attenzione e devono essere prese in considerazione dosi ridotte quando Kaletra è co-somministrato con rosuvastatina (vedere paragrafo 4.4). |
| Fluvastatina o pravastatina |
Fluvastatina, pravastatina: Non è attesa alcuna interazione clinica rilevante. |
Se è indicato un trattamento con un inibitore dell’HMG-CoA reduttasi, si raccomanda fluvastatina o pravastatina. |
| Oppioidi | ||
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Buprenorfina, 16 mg QD |
Buprenorfina: ? |
Non è necessario un aggiustamento della dose. |
| Metadone | Metadone: ? |
È raccomandato il monitoraggio delle concentrazioni plasmatiche di metadone. |
|---|---|---|
| Contraccettivi orali | ||
| Etinilestradiolo | Etinilestradiolo: ? |
In caso di co-somministrazione di Kaletra con contraccettivi contenenti etinilestradiolo (qualunque sia la formulazione contraccettiva p. es. orale o cerotto), devono essere utilizzati metodi addizionali di contraccezione. |
| Medicinali per la disassuefazione dall’abitudine al fumo | ||
| Bupropione |
Buproprione e il suo metabolita attivo, idrossibupropione: AUC e Cmax ? ~50% Questo effetto può essere dovuto all’induzione del metabolismo del bupropione. |
Se la co-somministrazione di Kaletra con bupropione è giudicata inevitabile, questo deve essere somministrato sotto stretto monitoraggio clinico per l’efficacia del bupropione, senza eccedere la dose raccomandata, nonostante l’induzione osservata. |
| Terapia sostitutiva a base di ormone tiroideo | ||
| Levotiroxina |
Sono stati segnalati casi successivi all’immissione in commercio indicativi di una potenziale interazione tra medicinali contenenti ritonavir e levotiroxina. |
Si deve monitorare l’ormone tireostimolante (TSH) in pazienti trattati con levotiroxina almeno durante il primo mese dall’inizio e/o dalla fine del trattamento a base di lopinavir/ritonavir. |
| Agenti vasodilatatori | ||
| Bosentan |
Lopinavir – ritonavir: Bosentan: AUC: ? 5 volte Cmax: ? 6 volte da parte di lopinavir/ritonavir. |
Deve essere prestata attenzione nella somministrazione di Kaletra con bosentan. Quando Kaletra è co- somministrato con bosentan, l’efficacia della terapia HIV deve essere monitorata e i pazienti devono essere strettamente osservati per la tossicità del bosentan, specialmente durante la prima settimana di co-somministrazione. |
| Riociguat |
La co-somministrazione di riociguat con Kaletra non è raccomandata (vedere paragrafo 4.4 e fare rìferìmento al Rìassunto delle Caratterìstìche dì Prodotto dì rìocìguat). |
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| Altri prodotti medicinali | ||
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In base ai profili metabolici conosciuti, non si attendono interazioni clinicamente significative tra Kaletra e dapsone, trimetoprim/sulfametossazolo, azitromicina o fluconazolo. |
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Kaletra 100 mg/25 mg compresse rivestite con film: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Kaletra 100 mg/25 mg compresse rivestite con film: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
Non sono stati condotti studi sugli effetti del medicinale sulla capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. I pazienti devono essere informati che durante il trattamento con Kaletra è stata riportata nausea (vedere paragrafo 4.8).
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco