Methotrexate (Metotrexato Sodico): sicurezza e modo d’azione
Methotrexate (Metotrexato Sodico) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
p>Methotrexate è indicato per il trattamento della leucemia acuta.
Ricerche cliniche hanno dimostrato che esso risulta considerevolmente più efficace nella leucemia dell’infanzia che in quella degli adulti. In alcuni casi di leucemia acuta ha prodotto un miglioramento clinico ed ha prolungato il tempo di sopravvivenza per un periodo variabile da alcune settimane a 2 anni. Il quadro ematologico, ricavato dall’esame del sangue e dagli strisci del midollo osseo dopo somministrazione di Methotrexate, può divenire quasi indistinguibile da quello normale per periodi variabili di tempo. I migliori effetti sono stati osservati nelle leucemie acute caratterizzate dalla presenza di forme altamente immature nel midollo osseo e nel sangue. Sono stati resi noti risultati favorevoli ottenuti con Methotrexate nel coriocarcinoma della donna. Il dosaggio impiegato è stato considerevolmente più elevato nei confronti di quello usato abitualmente. Il trattamento è consistito in un ciclo di 5 giorni di terapia ad un dosaggio giornaliero di 10 – 30 mg somministrati per via intramuscolare ed orale. Cicli ripetuti possono essere attuati secondo le esigenze del caso. L’intervallo abituale tra i cicli può variare da 7 a 12 giorni e la somministrazione del farmaco deve essere sospesa finché i segni eventuali di tossicità provocati dal ciclo precedente non siano scomparsi.
Artrite reumatoide
Methotrexate 2,5 mg compresse, Methotrexate 5 mg polvere liofilizzata e Methotrexate soluzioni iniettabili in siringa preriempita sono indicati, inoltre, nel trattamento dell’artrite reumatoide nell’adulto. Il ricorso a questo trattamento è indicato nel caso di risposta inadeguata o di intolleranza alla terapia di prima linea.
Artrite psoriasica
Methotrexate 2,5 mg compresse, Methotrexate 5 mg polvere liofilizzata e Methotrexate soluzioni iniettabili in siringa preriempita sono indicati anche nel trattamento dell’artrite psoriasica dell’adulto. Il ricorso a questo trattamento è indicato nel caso di risposta inadeguata o intolleranza alla terapia di prima linea.
La somministrazione di Methotrexate per via parenterale è indicata in caso di mancata risposta ad un incremento della dose orale, avendo presente le cause reversibili di tossicità intestinale ed il corretto utilizzo di eventuali terapie con folati.
Artrite reumatoide giovanile poliarticolare
Methotrexate è indicato per il trattamento dell’artrite reumatoide giovanile poliarticolare attiva nei bambini. Il ricorso a questo trattamento è indicato nel caso di risposta inadeguata o intolleranza alla terapia di prima linea (inclusi i FANS).
Methotrexate 2,5 mg compresse, Methotrexate 5 mg polvere liofilizzata e Methotrexate soluzioni iniettabili in siringa preriempita sono indicati nel controllo dei sintomi della psoriasi grave, recidivante e disabilitante che non risponde adeguatamente ad altre forme di terapia. E’ importante assicurarsi che una riacutizzazione della psoriasi non sia dovuta ad una patologia immunitaria concomitante.
La somministrazione di Methotrexate per via parenterale è indicata in caso di mancata risposta ad un incremento della dose orale, avendo presente le cause reversibili di tossicità intestinale ed il corretto utilizzo di eventuali terapie con folati.
Methotrexate: come funziona?
Ma come funziona Methotrexate? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Methotrexate
Categoria farmacoterapeutica: antineoplastico e antireumatici
Codice ATC: L01BA01
Meccanismo d’azione:
Methotrexate (acido 4-ammino-10-metil-pteroilglutammico) è un antimetabolita e un analogo dell’acido folico. Il medicinale penetra nelle cellule attraverso un sistema di trasporto attivo per i folati ridotti e, tramite un legame relativamente irreversibile, inibisce la diidrofolato reduttasi. Questo enzima converte l’acido diidrofolico in acido tetraidrofolico, rendendolo adatto al trasporto di unità monocarboniose nella sintesi dei nucleotidi purinici e dell’acido timidilico. Methotrexate interferisce pertanto con la replicazione cellulare, la sintesi e la riparazione del DNA. Esso si lega fortemente ma reversibilmente alla diidrofolicoreduttasi, inibendo così la conversione enzimatica dell’acido folico a tetraidrofolico. Tale arresto enzimatico conduce ad una deplezione dei folati ridotti necessari per il trasferimento di unità monocarboniose in molte reazioni biochimiche interessanti la biosintesi di acido timidilico (nucleotide specifico per il DNA) e di acido inosinico precursore delle purine necessarie alla sintesi sia di DNA che di RNA. Il medicinale sembra inoltre determinare un aumento della deossiadenosina trifosfato intracellulare che si ritiene inibisca la ribonucleoside-trifosfato reduttasi e la polinucleotide ligasi, un enzima coinvolto nella sintesi e nella riparazione del DNA. Il meccanismo di azione di Methotrexate è strettamente legato al ciclo cellulare, agendo soprattutto durante la sintesi del DNA nella fase S; infatti quei tessuti a rapida moltiplicazione cellulare con alta frazione di crescita (cellule in ciclo) sono i più sensibili agli effetti citotossici di Methotrexate.
I tessuti che proliferano attivamente, come le cellule neoplastiche, il midollo osseo, le cellule del feto, la mucosa orale e intestinale, gli spermatogoni e le cellule della vescica urinaria sono in generale più sensibili a questo effetto di Methotrexate. Con l’aumento della proliferazione cellulare, Methotrexate può compromettere la crescita delle cellule neoplastiche senza arrecare danni irreversibili ai tessuti normali.
Nella psoriasi la velocità di produzione delle cellule epiteliali cutanee risulta ampiamente superiore rispetto a quanto osservato nella cute normale. Tale differenza in termini di velocità di proliferazione è alla base dell’uso di Methotrexate per il controllo dei processi psorisiaci.
Il Methotrexate ad alte dosi, seguito dal rescue con calcio folinato, è usato nell’ambito del trattamento di pazienti con osteosarcoma non metastatizzato. Il razionale iniziale per la terapia ad alti dosaggi con Methotrexate, si basava sul concetto di “rescue” selettivo da parte del calcio folinato dei tessuti normali. Evidenze più recenti suggeriscono che alte dosi di Methotrexate possono anche superare la resistenza al Methotrexate causata da meccanismi di trasporto attivo danneggiati, diminuita affinità della diidrofolato reduttasi per il Methotrexate, aumentati livelli di diidrofolato reduttasi a causa dell’amplificazione genica, o diminuita poliglutamazione del Methotrexate. L’attuale meccanismo di azione è sconosciuto. Nel trattamento dell’artrite reumatoide il preciso meccanismo di azione del Methotrexate è sconosciuto. Methotrexate è usato sia come monoterapia che in combinazione con altre terapie.
Basse dosi di Methotrexate (< 1 mg/m2) sono in grado di arrestare i mieloblasti leucemici in fase S per circa 20 ore mentre non sono attive sulle cellule in fase G1, G2 o M. Dosi maggiori di Methotrexate (> 30 mg/m2) arrestano i mieloblasti in fase S per più di 48 ore e rallentano il passaggio delle cellule dalla fase G2 alla fase S.
Methotrexate inibisce anche la sintesi proteica in quanto i folati ridotti fungono da cofattori per la interconversione degli aminoacidi glicina in serina e omocisteina in metionina. Questo può essere il meccanismo atto a spiegare l’azione di Methotrexate ad alte dosi nell’arrestare le cellule in fase G1. La folicoreduttasi costituisce un bersaglio secondario quando la concentrazione di Methotrexate endocellulare è elevata; in queste particolari condizioni divengono infatti bersaglio primario la timidilatosintetasi e la neosintesi purinica ed è questa lesione chimica responsabile della citolisi immediata.
La folicoreduttasi rappresenta infatti per il Methotrexate un "recettore ad alta affinità" mentre gli
enzimi coinvolti nella biosintesi purinica e la timidilatosintetasi si comportano come "recettori a bassa affinità".
Non si conosce il meccanismo d’azione preciso nel trattamento dell’artrite reumatoide. Methotrexate viene utilizzato sia in monoterapia, sia in associazione con altri tipi di intervento. Nel trattamento dell’artrite reumatoide Methotrexate è classificato come farmaco antireumatico di fondo (DMARD – disease modifying antirheumatic drug).
Methotrexate: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Methotrexate, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Methotrexate
Assorbimento
L’assorbimento orale è dose dipendente.
Nel paziente digiuno il picco ematico di Methotrexate somministrato per os si raggiunge in 1-2 ore. Già 30′ dopo la sua somministrazione esso può essere rinvenuto nel sangue. La clearance plasmatica del Methotrexate presenta un picco immediato e quindi decresce secondo una curva ad andamento trifasico con una emivita nella prima fase di circa 45′, corrispondente alla fase di distribuzione; l’emivita della seconda fase è variabile tra 2 e 3 ore e corrisponde alla clearance renale; l’emivita della fase finale è di 8-12 ore; il prolungamento di tale fase rappresenta un effetto combinato del rilascio dai compartimenti cellulari, dal circolo entero-epatico e del riassorbimento dai tubuli renali. Dopo somministrazione per via intratecale, intramuscolare o intraperitoneale, il picco ematico si ha in 15-30′. Quando il farmaco viene somministrato per via intratecale, esso lascia il liquido cerebro- spinale piuttosto lentamente e i livelli plasmatici vengono mantenuti 2 o 3 volte più a lungo di quanto avviene dopo somministrazione per e.v. Pertanto, la somministrazione intratecale può determinare una maggiore tossicità rispetto alla somministrazione parenterale.
L’assorbimento rapido e completo si ottiene a seguito di somministrazione intramuscolare e i livelli sierici di picco sono raggiunti entro 0,25-2 ore. L’assorbimento orale sembra dipendere dalla dose. I livelli sierici di picco sono raggiunti nell’arco di una-due ore.
A dosi di 30 mg/m2 o inferiori, il Methotrexate è generalmente ben assorbito con una biodisponibilità media di circa il 60%. L’assorbimento di dosi superiori a 80 mg/m2 è significativamente minore, probabilmente per un effetto di saturazione. In soggetti sottoposti a trattamento orale si è tuttavia osservata variabilità nell’assorbimento di Methotrexate. I livelli sierici di picco raggiungibili a seguito di somministrazione orale sono leggermente inferiori rispetto a quelli osservati successivamente a iniezione intramuscolare.
Anche nei pazienti pediatrici leucemici, l’assorbimento orale del Methotrexate è dose-dipendente ed è stato riferito variare ampiamente (dal 23% al 95%). È stata riportata una differenza di 20 volte tra il picco più alto e quello più basso (Cmax: da 0,11 a 2,3 micromolare dopo una dose di 20 mg/m2). Una significativa variabilità interindividuale è stata osservata anche per il tempo alla concentrazione di picco (Tmax da 0,67 a 4 ore dopo una dose di 15 mg/m2) e la frazione di dose assorbita. L’assorbimento di dosi maggiori di 40 mg/m2 è stata riportata come significativamente minore di quella di dosaggi più bassi.
Come per i pazienti pediatrici leucemici, un’ampia variabilità interindividuale nelle concentrazioni plasmatiche di metotressato è stata riportata nei pazienti pediatrici affetti da artrite giovanile poliarticolare. A seguito della somministrazione orale di metotressato in dosi da 6,4 a 11,2 mg/m2/settimana in pazienti pediatrici affetti da artrite giovanile poliarticolare, le concentrazioni plasmatiche medie erano di 0,59 micromoli (range da 0,03 a 1,40) ad 1 ora, 0,44 micromoli (range da 0,01 a 1,00) a 2 ore e 0,29 micromoli (range da 0,06 a 0,58) a 3 ore. In pazienti pediatrici riceventi metotressato per la leucemia linfatica acuta (da 6,3 a 30 mg/m2) o per l’artrite giovanile poliarticolare (da 3,75 a 26,2 mg/m2), l’emivita terminale è stata riportata variare da 0,7 a 5,8 ore o 0,9 a 2,3 ore rispettivamente.
Legame con proteine plasmatiche:
Dal 50% al 70% di Methotrexate somministrato si lega in maniera reversibile alle proteine plasmatiche, principalmente all’albumina. Nei liquidi interstiziali invece il legame alle proteine è basso, variando dallo 0 al 17%. Le alterazioni del quadro siero-proteico incidono sulla quantità di
Methotrexate (extra-cellulare) libero e di conseguenza sulla penetrazione intra-cellulare oltre che sulla clearance renale. Molti farmaci quali i salicilati, i sulfamidici, il PABA, il fenilbutazone, ecc., competono per questo legame.
Distribuzione
Volumi di distribuzione apparente, diffusione tissutale:
Dopo somministrazione endovenosa il volume di distribuzione iniziale è di circa 0,18 l/kg (18% del peso corporeo) e il volume di distribuzione allo steady-state è di circa 0,4-0,8 l/kg (dal 40% all’80% del peso corporeo). Methotrexate compete con i folati ridotti per il trasporto attivo attraverso le membrane cellulari mediante un unico processo di trasporto attivo mediato da carrier. A concentrazioni sieriche superiori a 100 micromolare, la diffusione passiva diventa una delle vie preferenziali attraverso cui è possibile raggiungere concentrazioni intracellulari efficaci. Nel siero Methotrexate è legato alle proteine in modo reversibile per circa il 50%.
Methotrexate è ampiamente distribuito nei tessuti dell’organismo, con le più alte concentrazioni in reni, cistifellea, milza, fegato e cute. A dosi terapeutiche, quando somministrato per via orale, Methotrexate non attraversa la barriera emato-encefalica. Tramite somministrazione intratecale è possibile ottenere concentrazioni elevate del medicinale nel liquido cefalorachidiano. Nella saliva e nel latte materno sono state individuate quantità del farmaco. Methotrexate attraversa la barriera placentare.
Biotrasformazione
Methotrexate viene concentrato a livello epatico con un rapporto fegato/plasma pari a 4, dopo 3 ore, e pari a 8 dopo 24 ore dalla somministrazione e.v. di 80 mg/m2. Il farmaco viene concentrato nella cistifellea fino a > 1000 volte il livello plasmatico, secreto con la bile, e infine riassorbito, in parte, dalla mucosa intestinale. La diffusione di Methotrexate negli spazi subaracnoidei, nella cavità pleurica e peritoneale avviene lentamente e con caratteristiche simili al trasporto passivo. Se questi "terzi spazi" sono patologicamente dilatati, come per esempio in caso di versamento ascitico o pleurico, essi possono fungere da riserva e prolungare la persistenza di Methotrexate nel compartimento plasmatico. I rapporti di concentrazione del Methotrexate nel plasma rispetto a: latte, lacrime, liquor e saliva sono rispettivamente di 20/1, 33/1, 300/1. I tessuti dove Methotrexate si localizza preferenzialmente sono: il tubulo prossimale del nefrone, l’epitelio intestinale e gli epatociti. Il meccanismo di penetrazione di Methotrexate nelle cellule normali e in quelle neoplastiche è di tipo attivo, mediato da carrier di membrana e quindi con dispendio di energia. Il Methotrexate compete con i folati ridotti per il trasporto attivo attraverso la membrana cellulare per mezzo di un processo mediato da un singolo trasportatore attivo. A concentrazioni sieriche maggiori di 100 micromolare, la diffusione passiva diventa la via principale attraverso cui possono essere raggiunte concentrazioni intracellulari efficaci. Nel cane le concentrazioni di Methotrexate nel liquido sinoviale dopo somministrazione orale erano maggiori nelle articolazioni infiammate che in quelle non infiammate. Nonostante i salicilati non abbiano interferito con questa diffusione, un precedente trattamento con prednisone ha ridotto la diffusione nelle articolazioni infiammate al livello di quelle non infiammate. La captazione del farmaco da parte dei mieloblasti nei soggetti sani e nei leucemici avviene con una certa lentezza e richiede da 1 a 4 ore prima che si stabilisca un equilibrio. Nei tessuti tumorali si raggiungono concentrazioni di Methotrexate più alte che nei tessuti sani.
Cinetica di passaggio della barriera ematoencefalica:
La barriera ematoencefalica ostacola l’ingresso nel SNC di Methotrexate somministrato per via sistemica. Il Methotrexate, a dosaggio terapeutico, non penetra la barriera emato-encefalica quando è somministrato oralmente o per via parenterale. Alte concentrazioni di Methotrexate nel liquor cerebrospinale possono essere ottenute attraverso la somministrazione per via intratecale. Il rapporto tra le concentrazioni nel liquor e quelle nel plasma è di 0,02 – 0,05. Ad alte dosi, 50 mg/kg di Methotrexate, la concentrazione nel liquor raggiunge 7 x 10-6 M/l (dopo 6 ore di infusione), mentre per dosi pari a 100 mg/kg essa è di 3 x 10-6 M/l. Dopo somministrazione di Methotrexate per via intratecale, il farmaco lascia lentamente tale compartimento per passare in circolo secondo una
cinetica bimodale: le due emivite ? e ? sono rispettivamente di 1,7 e 6,6 ore. La seconda emivita ?, si prolunga a 7,3 ore quando si somministra contemporaneamente acetazolamide, a 7,7 ore quando si somministra probenecid (2.500 mg) o a 7,9 ore in presenza di ipertensione endocranica.
Eliminazione:
Methotrexate viene eliminato con le urine, le feci e la bile; la clearance di Methotrexate dal plasma è di circa 110 mg/min/m2, di cui più del 90% è dovuta all’emuntorio renale (quando la funzionalità renale è integra). Circa il 43% della dose somministrata compare nelle urine nella prima ora. Quasi la metà di una dose somministrata e.v. viene escreta immodificata con le urine entro 6 ore dalla somministrazione; tale percentuale sale al 90% entro le 24 ore e al 95% entro le 30 ore. L’eliminazione renale del farmaco oltre che per filtrazione glomerulare avviene soprattutto per secrezione tubulare attiva. Meno del 2% di una dose somministrata per e.v. viene escreta con le feci. Se la somministrazione avviene per os, l’escrezione fecale è proporzionale alla dose somministrata (in rapporto ai tassi di assorbimento intestinale) con valori oscillanti tra: 4,6% di una dose totale di 30 mg/m2 e 28,6% di una dose totale di 80 mg/m2. Una clearance ritardata del farmaco può verificarsi in presenza di "riserve da terzi spazi" come per esempio in caso di cospicui versamenti pleurici o peritoneali.
L’escrezione renale è la principale via di eliminazione ed è dipendente dal dosaggio e dalla via di somministrazione. Con la somministrazione per via e.v., l’80-90% della dose somministrata è escreta immodificata nelle urine entro 24 ore. Esiste una limitata escrezione biliare che ammonta a circa il 10% o meno della dose somministrata. È stato ipotizzato un circolo enteroepatico del Methotrexate.
L’escrezione renale ha luogo attraverso la filtrazione glomerulare e la secrezione tubulare attiva.
Nei pazienti affetti da psoriasi, a dosi comprese tra 7,5 e 30 mg, è stata osservata eliminazione non lineare dovuta a saturazione del riassorbimento dai tubuli renali. Una funzione renale danneggiata, così come un uso contemporaneo di farmaci quali acidi organici deboli che pure vanno incontro a secrezione tubulare, possono aumentare marcatamente i livelli sierici di Methotrexate. È stata riferita un’eccellente correlazione tra la clearance del Methotrexate e la clearance della creatinina endogena. I tassi di clearance del Methotrexate variano ampiamente e generalmente diminuiscono ad alte dosi. La clearance totale media di Methotrexate è 12 l/h, ma i tassi di clearance variano ampiamente e in genere diminuiscono a dosi più elevate. Una ritardata clearance del farmaco è stata identificata come uno dei maggiori fattori responsabili della tossicità del Methotrexate. È stato ipotizzato che la tossicità del Methotrexate per i tessuti normali dipende più dalla durata dell’esposizione al farmaco piuttosto che dai livelli massimi raggiunti. Quando un paziente mostra una ritardata eliminazione del farmaco dovuta ad una funzione renale compromessa, ad una diffusione nel terzo spazio o ad altre cause, le concentrazioni sieriche di Methotrexate possono rimanere elevate per prolungati periodi di tempo.
La potenziale tossicità di regimi ad alto dosaggio o di una ritardata escrezione viene ridotta dalla somministrazione di calcio folinato durante la fase finale dell’eliminazione del Methotrexate dal plasma.
Metabolismo:
Dopo assorbimento, il Methotrexate viene convertito dal metabolismo intracellulare ed epatico in forme poliglutamate che possono essere poi riconvertite in Methotrexate da idrolasi. Questi poliglutamati agiscono come inibitori della diidrofolato reduttasi e della timidilato sintetasi. Piccole quantità di Methotrexate poliglutammato possono rimanere nei tessuti per un periodo prolungato. La ritenzione e la prolungata azione farmacologica dovuta a questi metaboliti attivi variano per i differenti tipi di cellule, tessuti e tumori. Alle dosi comunemente prescritte si può verificare una piccola quantità di conversione in 7-idrossimetotressato. L’accumulo di questo metabolita può diventare significativo alle alte dosi usate per il sarcoma osteogenico. La solubilità in acqua del 7- idrossimetotressato è di 3 – 5 volte più bassa del Methotrexate. Il Methotrexate è parzialmente metabolizzato dalla flora intestinale dopo somministrazione orale.
Circa il 6% di una dose somministrata e.v. e il 35% di una dose somministrata per os vengono
metabolizzate a 7-idrossi-metotressato nel circolo enteroepatico, per l’azione di una aldeide ossidasi, e ad acido 2,4 diamino-N10– metilpteroico (DAMPA) per l’azione della flora batterica intestinale. Tali metaboliti sono stati isolati e identificati nel plasma e nelle urine dei pazienti, mentre derivati poliglutammati del Methotrexate sono stati rinvenuti nel fegato. Il 7-idrossi-metotressato sarebbe responsabile della nefrotossicità del farmaco impiegato ad alte dosi a causa della sua scarsa idrosolubilità.
Emivita: l’emivita terminale riportata per il Methotrexate è approssimativamente di 3- 10 ore per pazienti che ricevono un trattamento per l’artrite reumatoide o terapia antineoplastica a bassi dosaggi (meno di 30 mg/m2). Per pazienti che ricevono alte dosi di Methotrexate, l’emivita terminale è di 8 – 15 ore.
In pazienti pediatrici riceventi metotressato per la leucemia acuta linfocitica (da 6,3 a 30 mg/m2) o per l’artrite giovanile poliarticolare (da 3,75 a 26,2 mg/m2), l’emivita terminale è stata riportata variare da 0.7 a 5.8 ore o 0.9 a 2.3 ore rispettivamente.
Effetti del cibo
La biodisponibilità del metotressato somministrato oralmente non viene ridotta dal cibo e Methotrexate può essere somministrato indipendentemente dai pasti. Non può essere esclusa la variabilità interindividuale.
Methotrexate: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Methotrexate agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Methotrexate è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Methotrexate: dati sulla sicurezza
La DL50 nel topo è risultata pari a 94 mg/kg per somministrazione intraperitoneale (ip). Nel ratto la DL50 è risultata variabile tra 6 e 25 mg/kg per somministrazione i.p. Nel ratto la DL50 è risultata invece pari a 180 mg/kg quando somministrato per os.
Nel topo la tolleranza a Methotrexate è aumentata con l’età, mentre nel cane la dose endovenosa di 50 mg/kg si è rivelata letale. I bersagli principali dopo una dose singola sono stati il sistema emolinfopoietico e il tratto gastrointestinale (GI).
Nel topo e nel ratto sono stati studiati gli effetti tossici dopo somministrazione ripetuta di Methotrexate. In tali specie animali i bersagli principali di Methotrexate sono stati sistema emolinfopoietico, tratto GI, polmoni, fegato, reni, testicoli e cute. Nel topo la tolleranza a dosi croniche di Methotrexate è aumentata con l’età.
Il potenziale carcinogeno di Methotrexate è stato valutato in alcuni studi sull’animale, con esiti inconcludenti. Benché le evidenze indichino che Methotrexate arreca un danno cromosomico alle cellule somatiche animali e alle cellule del midollo osseo umano, la significatività clinica resta incerta.
Quando Methotrexate viene somministrato a ratti dal 14° al 18° giorno di gravidanza, può indurre: perdita di peso della madre, riassorbimento, aborto o ipotrofia del feto. Il farmaco può indurre l’interruzione della gravidanza in diverse specie animali quali: topi, ratti, conigli. Anoressia, diarrea acquosa e perdite ematiche vaginali sono state talvolta osservate in animali che ricevevano il farmaco a dosi ripetute superiori a 0,5 mg/kg, mentre con dosi singole di 1,6 mg/kg non sono stati riscontrati tali effetti. Methotrexate, come del resto la maggior parte dei farmaci antitumorali ed immunosoppressori, ha dimostrato proprietà cancerogene negli animali in particolari condizioni sperimentali.
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Methotrexate: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Methotrexate
Methotrexate: interazioni
La neomicina somministrata per via orale provoca fenomeni di malassorbimento di molte sostanze, compreso Methotrexate. Gli aminoglicosidi, con lo stesso meccanismo della neomicina, possono determinare un ridotto assorbimento intestinale di Methotrexate. I salicilati, alcuni sulfamidici, l’acido para-amino-benzoico (PABA), il fenilbutazone, la difenilidantoina, le tetracicline ed il cloramfenicolo possono spiazzare Methotrexate dal legame con le proteine plasmatiche. Il metotressato si lega parzialmente all’albumina sierica e la tossicità può essere aumentata dallo spiazzamento causato da altri farmaci con legame forte alle proteine plasmatiche, come i salicilati, il fenilbutazone, la fenitoina e le sulfonamidi, e alcuni antibiotici quali le penicilline, la tetraciclina, la pristinamicina, il probenecid e il cloramfenicolo.
Dal momento che Methotrexate è eliminato immodificato per escrezione renale dopo filtrazione glomerulare, secrezione tubulare attiva, nonché riassorbimento tubulare passivo, qualsiasi farmaco nefrotossico può ridurre l’escrezione renale di Methotrexate. Pertanto, in corso di trattamento con Methotrexate è buona norma non somministrare tali farmaci. Il trasporto tubulare renale di metotressato viene ridotto dal probenecid, l’uso del metotressato con questo farmaco dovrebbe essere attentamente monitorizzato. Il fenilbutazone in associazione a Methotrexate ha causato in qualche caso tossicità con febbre e ulcerazioni cutanee, depressione midollare e morte in setticemia. Il meccanismo di tale azione è triplice: spiazzamento di Methotrexate dal legame con le plasmaproteine, inibizione della secrezione tubulare renale e depressione midollare. Inoltre, il fenilbutazone sembra causare anche danno renale che può portare ad un accumulo di Methotrexate.
I farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS) non devono essere somministrati prima o in associazione con i regimi ad alte dosi di Methotrexate, quali quelli utilizzati nel trattamento dell’osteosarcoma. È stato riportato, che la somministrazione concomitante di FANS con la terapia
ad alte dosi di Methotrexate aumenta e prolunga nel tempo i livelli sierici di Methotrexate causando casi di morte dovuti a grave tossicità ematologica e gastrointestinale (vedere paragrafo 4.4). È stato riportato che FANS e salicilati riducono la secrezione tubulare del metotressato in un modello animale e possono potenziarne la tossicità incrementando la metotressatemia. Pertanto, prudenza deve essere usata nel caso di somministrazione concomitante di FANS o salicilati con dosi più basse di Methotrexate (vedere 4.4).
Durante il trattamento dell’artrite reumatoide e dell’artrite psoriasica con Methotrexate l’assunzione di aspirina, FANS e/o steroidi a basso dosaggio potrebbe essere continuata.
La possibilità di un’aumentata tossicità con l’uso concomitante di FANS, compresi i salicilati non è stata pienamente esplorata. Gli steroidi possono essere ridotti gradualmente in pazienti che rispondono al Methotrexate. L’uso combinato di Methotrexate con oro, penicillamina, idrossiclorochina, sulfasalazina o agenti citotossici non è stato studiato e potrebbe aumentare l’incidenza degli effetti indesiderati. Nonostante le potenziali interazioni, studi sul Methotrexate in pazienti con artrite reumatoide hanno di solito incluso l’uso contemporaneo di regimi a dosaggio costante di FANS, senza difficoltà. Tuttavia, i dosaggi di Methotrexate usati per l’artrite reumatoide e per l’artrite psoriasica sono in qualche modo inferiori a quelli usati per la psoriasi e dosaggi maggiori possono portare ad inaspettata tossicità.
Il metotressato in associazione a leflunomide può aumentare il rischio di pancitopenia.
Quando metotressato ad alte dosi viene somministrato in combinazione con agenti chemioterapici potenzialmente nefrotossici (es. cisplatino), è possibile osservare un aumento della nefrotossicità..
Antibiotici orali quali tetracicline, cloramfenicolo e antibiotici gastrointestinali (non assorbibili) ad ampio spettro possono diminuire l’assorbimento intestinale di Methotrexate o interferire con la circolazione enteroepatica inibendo la flora intestinale e sopprimendo il metabolismo del farmaco da parte dei batteri.
Le penicilline e le sulfonamidi possono ridurre la clearance renale di Methotrexate; sono state osservate, sia a dosaggi bassi che a dosaggi elevati, concentrazioni sieriche aumentate di Methotrexate con concomitante tossicità ematologica e gastrointestinale. Pertanto, l’uso di Methotrexate con le penicilline deve essere attentamente monitorizzato.
Il potenziale aumento di epatotossicità legato alla somministrazione contemporanea del metotressato con altri agenti epatotossici non è stato valutato. In tali casi, tuttavia, è stata riportata epatotossicità. Pertanto pazienti in trattamento con Methotrexate che assumono altri farmaci potenzialmente epatotossici (p. es. leflunomide, azatioprina, retinoidi, sulfasalazina) devono essere monitorizzati accuratamente per un possibile aumentato rischio di epatotossicità.
È stato riportato che Trimetoprim/sulfametossazolo, in rari casi, ha determinato un incremento della soppressione midollare in pazienti trattati con Methotrexate, probabilmente per una diminuita secrezione tubulare e/o un effetto antifolico additivo.
L’uso concomitante dell’antiprotozoario pirimetamina può aumentare gli effetti tossici di metotressato a causa di un effetto antifolico cumulativo.
Methotrexate aumenta i livelli plasmatici delle mercaptopurine. La combinazione di Methotrexate e mercaptopurine può pertanto richiedere un aggiustamento del dosaggio.
Preparazioni di vitamine che contengono acido folico o derivati possono ridurre la risposta al metotressato somministrato per via sistemica, tuttavia, gli stati di carenza da folati possono aumentare la tossicità del Methotrexate. Alte dosi di leucovorin possono ridurre l’efficacia del metotressato somministrato per via intratecale.
Methotrexate, somministrato contemporaneamente alla radioterapia, può aumentare il rischio di necrosi dei tessuti molli e osteonecrosi.
Methotrexate, somministrato per via intratecale contemporaneamente alla citarabina per via endovenosa può aumentare il rischio di gravi reazioni avverse neurologiche comprendenti cefalea, paralisi, coma ed episodi di tipo ictus (vedere paragrafo 4.4).
Eritrociti concentrati (Packed Red Blood Cells)
Occorre prestare attenzione ogni qualvolta vengano somministrati in concomitanza eritrociti concentrati e metotressato. I pazienti sottoposti a infusione di metotressato nelle 24 ore e successive trasfusioni hanno manifestato un aumento della tossicità, probabilmente derivante da concentrazioni elevate e prolungate di metotressato nel siero.
Terapia con psoralene e radiazioni UVA (PUVA)
In alcuni pazienti affetti da psoriasi o micosi fungoide (linfoma cutaneo a cellule T) sottoposti a trattamento di associazione con metotressato più terapia PUVA (xantotossina e radiazioni ultraviolette) è stato segnalato tumore cutaneo.
Inibitori della pompa protonica
La somministrazione concomitante di inibitori della pompa protonica (IPP) e metotressato può ridurre la clearance di metotressato determinando livelli plasmatici elevati di metotressato con segni e sintomi clinici di tossicità da metotressato. L’uso concomitante di IPP e metotressato ad alte dosi deve essere evitato, soprattutto nei pazienti con alterazione della funzionalità renale.
Anestesia con protossido di azoto
L’uso di protossido di azoto potenzia l’effetto del metotrexato sul metabolismo dei folati, determinando un aumento di tossicità come mielosoppressione , stomatite severe e impreviste e, in caso di somministrazione intratecale, un incremento di neurotossicità severa e imprevista con somministrazione intratecale. Sebbene tale effetto possa essere ridotto somministrando folinato di calcio, l’uso concomitante di protossido di azoto e metotrexato deve essere evitato.
Methotrexate può diminuire la clearance della teofillina; i livelli di teofillina devono essere monitorizzati quando questa viene somministrata in concomitanza a Methotrexate.
Diuretici
Con la somministrazione concomitante di triamterene e metotressato sono state segnalate mielosoppressione e diminuzione dei livelli di folati.
La somministrazione di amiodarone a pazienti in trattamento con metotressato per la psoriasi ha indotto lesioni ulcerative cutanee.
L-asparaginasi
È stato segnalato che la somministrazione di L-asparaginasi antagonizza l’effetto di metotressato.
Il trasporto nei tubuli renali è diminuito dalla ciprofloxacina; l’uso di metotressato con questo farmaco deve essere attentamente monitorato.
Effetti del cibo
La biodisponibilità del metotressato somministrato oralmente non viene ridotta dal cibo e Methotrexate può essere somministrato indipendentemente dai pasti. Non può essere esclusa la variabilità interindividuale.
Methotrexate: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Methotrexate: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
Alcuni effetti menzionati al paragrafo 4.8, come capogiri e affaticamento possono influire sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco