Ocrevus: è un farmaco sicuro? Come funziona?

Ocrevus (Ocrelizumab): sicurezza e modo d’azione

Ocrevus (Ocrelizumab) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:

Ocrevus è indicato per il trattamento di pazienti adulti affetti da forme recidivanti di sclerosi multipla (SMR) con malattia attiva definita in base alle caratteristiche cliniche o radiologiche (vedere paragrafo 5.1).

Ocrevus è indicato per il trattamento di pazienti adulti affetti da sclerosi multipla primariamente progressiva (SMPP) in fase precoce in termini di durata della malattia e livello di disabilità, e con caratteristiche radiologiche tipiche di attività infiammatoria (vedere paragrafo 5.1).

Ocrevus: come funziona?

Ma come funziona Ocrevus? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.

Farmacodinamica di Ocrevus

Categoria farmacoterapeutica: gruppo degli agenti immunosoppressori selettivi; codice ATC: L04AA36.

Meccanismo d’azione

Ocrelizumab è un anticorpo monoclonale ricombinante umanizzato che si lega selettivamente alle cellule B esprimenti il CD20.

Il CD20 è un antigene di superficie presente sulle cellule pre-B, sulle cellule B mature e sulle cellule B della memoria, ma che non risulta espresso sulle cellule staminali linfoidi e sulle plasmacellule.

I meccanismi precisi con cui ocrelizumab esercita i suoi effetti clinici terapeutici nella SM non sono stati del tutto chiariti, ma si suppone che implichino l’immunomodulazione attraverso la riduzione del numero e della funzione delle cellule B esprimenti CD20. Una volta legatosi alla superficie cellulare, ocrelizumab determina una deplezione selettiva delle cellule B esprimenti CD20 mediante fagocitosi cellulare anticorpo-mediata (Antibody-Dependent Cellular Phagocytosis, ADCP), citotossicità cellulo-mediata anticorpo-dipendente (Antibody-Dependent Cellular Cytotoxicity, ADCC), citotossicità complemento-dipendente (Complement-Dependent Cytotoxicity, CDC) e apoptosi. La capacità di ricostituzione delle cellule B e l’immunità umorale preesistente sono preservate. Inoltre, l’immunità innata e la conta totale delle cellule T non sono interessati da questa azione.

Effetti farmacodinamici

Il trattamento con Ocrevus determina una rapida deplezione delle cellule B CD19+ nel sangue entro 14 giorni dal trattamento (primo punto temporale di valutazione) come effetto farmacologico atteso. Questo effetto è risultato sostenuto per l’intera durata del periodo di trattamento. Per i conteggi delle cellule B si utilizza il CD19 poiché la presenza di Ocrevus interferisce con il riconoscimento di CD20 mediante saggio.

Negli studi di fase III, tra una dose di Ocrevus e l’altra, fino al 5% dei pazienti ha mostrato ricostituzione delle cellule B (> limite inferiore della norma (LLN) o valore basale) in almeno un punto temporale. L’entità e la durata della deplezione delle cellule B è stata coerente negli studi sulla SMPP e sulla SMR.

Il follow-up più lungo effettuato dopo l’ultima infusione di Ocrevus (studio di fase II WA21493,

N = 51) indica che la mediana del tempo di ricostituzione delle cellule B (ritorno al basale/LLN, a seconda del caso che si verifica per primo) è stata di 72 settimane (range: 27-175 settimane). Il 90% di tutti i pazienti ha fatto osservare una ricostituzione delle cellule B al valore LLN o al basale entro circa due anni e mezzo dopo l’ultima infusione.

Efficacia e sicurezza clinica

Forme recidivanti di SM

L’efficacia e la sicurezza di Ocrevus sono state valutate in due studi clinici randomizzati di disegno identico (WA21092 e WA21093), in doppio cieco, con doppia simulazione, con controllo attivo, condotti in pazienti con forme recidivanti di SM (ai sensi dei criteri McDonald 2010) ed evidenza di attività di malattia (in base alle caratteristiche cliniche o radiologiche) nei due anni precedenti.

Disegno dello studio e caratteristiche basali della popolazione in studio sono riassunti nella Tabella 3.

Le caratteristiche demografiche e basali sono risultate ben bilanciate tra i due gruppi di trattamento. I pazienti trattati con Ocrevus (Gruppo A) hanno ricevuto 600 mg ogni 6 mesi (Dose 1 in forma di

2 infusioni endovenose da 300 mg, somministrate a distanza di 2 settimane l’una dall’altra, e dosi

successive somministrate mediante singola infusione endovenosa da 600 mg). I pazienti del Gruppo B hanno ricevuto interferone beta-1a (Rebif) alla dose di 44 mcg mediante iniezione sottocutanea 3 volte a settimana.

Tabella 3 Disegno dello studio, caratteristiche basali e demografiche

	Studio 1		Studio 2
Nome dello studio	WA21092 (OPERA I) (n = 821)		WA21093 (OPERA II) (n = 835)
Disegno dello studio
Popolazione in studio	Pazienti con forme recidivanti di SM
Storia della malattia allo screening	Almeno due recidive nei due anni precedenti o una recidiva nell’anno precedente; punteggio EDSS* compreso tra 0 e 5,5 incluso
Durata dello studio	² anni
Gruppi di trattamento	Gruppo A: Ocrevus 600 mg Gruppo B: interferone beta-1a 44 mcg SC (IFN)
Caratteristiche basali	Ocrevus 600 mg (n = 410)	IFN ⁴⁴ mcg (n = 411)	Ocrevus 600 mg (n = 417)	IFN ⁴⁴ mcg (n = 418)
Età media (anni)	37,1	36,9	37,2	37,4
Fascia d’età (anni) all’inclusione	¹⁸ – 56	¹⁸ – 55	¹⁸ – 55	¹⁸ – 55
Distribuzione dei sessi (% maschi /% femmine)	34,1/65,9	33,8/66,2	35,0/65,0	33,0/67,0
Durata media/mediana della malattia dalla diagnosi (anni)	3,82/1,53	3,71/1,57	4,15/2,10	4,13/1,84
Pazienti naïve a precedenti DMT (%)**	73,4	71,0	72,7	74,9
Numero medio di recidive nell’ultimo anno	1,31	1,33	1,32	1,34
Proporzione di pazienti con lesioni in T¹ captanti il gadolinio	42,5	38,1	39,0	41,4
Punteggio EDSS medio*	2,82	2,71	2,73	2,79

*Expanded Disability Status Scale.

**Pazienti che non erano stati trattati con medicinali per la SM nei 2 anni precedenti la randomizzazione.

Nella Tabella 4 e nella Figura 1 sono presentati i principali risultati di efficacia clinica e della RM.

I risultati di questi studi dimostrano che Ocrevus sopprime in modo significativo le recidive, l’attività sub-clinica della malattia misurata alla RM e la progressione della malattia rispetto a interferone beta- 1a 44 mcg per via sottocutanea.

Tabella 4 Principali endpoint clinici e di RM degli studi WA21092 e WA21093 (SMR)

Endpoint	Studio 1: WA21092 (OPERA I)		Studio 2: WA21093 (OPERA II)
Endpoint	Ocrevus 600 mg (n = 410)	IFN ⁴⁴ mcg (n = 411)	Ocrevus 600 mg (n = 417)	IFN ⁴⁴ mcg (n = 418)
Endpoint clinici
Tasso annualizzato di ricadute (ARR) (endpoint primario) Riduzione relativa	0,156	0,292	0,155	0,290
	⁴⁶ % (p<0,0001)		⁴⁷ % (p<0,0001)
Proporzione di pazienti con progressione della disabilità confermata per 12 settimane³ Riduzione del rischio (analisi dei dati aggregati¹) Riduzione del rischio (singoli studi²)	9,8% Ocrevus vs 15,2% IFN 40% (p=0,0006)⁷
	⁴³ % (p=0,0139)⁷		³⁷ % (p=0,0169)⁷
Proporzione di pazienti con progressione della disabilità confermata per 24 settimane³ Riduzione del rischio (analisi dei dati aggregati¹) Riduzione del rischio (singoli studi²)	7,6% Ocrevus vs 12,0% IFN 40% (p=0,0025)⁷
	⁴³ % (p=0,0278)⁷		³⁷ % (p=0,0370)⁷
Proporzione di pazienti con miglioramento della disabilità confermato per almeno 12 settimane⁴ Aumento relativo (analisi dei dati aggregati¹) Aumento relativo (singoli studi²)	20,7% Ocrevus vs 15,6% IFN
	33% (p=0,0194)
	61% (p=0,0106)			14% (p=0,4019)
Proporzione di pazienti liberi da ricadute a 96 settimane²	80,4%	66,7%		78,9%	64,3%
Proporzione di pazienti liberi da ricadute a 96 settimane²	(p<0,0001)			(p<0,0001)
Proporzione di pazienti con nessuna evidenza di attività della malattia (No Evidenceof Disease Activity, NEDA)⁵ Aumento relativo²	48%	29%		48%	25%
	64% (p<0,0001)			89% (p<0,0001)
Endpoint di RM
Numero medio di lesioni in T¹ captanti il gadolinio per scansione RM Riduzione relativa	0,016	0,286		0,021	0,416
	94% (p<0,0001)			95% (p<0,0001)
Numero medio di lesioni iperintense in T² nuove e/o in espansione per scansione RM Riduzione relativa	0,323	1,413		0,325	1,904
	77% (p<0,0001)			83% (p<0,0001)
Variazione percentuale del volume cerebrale dalla Settimana 24 alla Settimana 96 Riduzione relativa della perdita di volume cerebrale	-0,572	-0,741		-0,638	-0,750
	22,8% (p=0,0042)⁶			14,9% (p=0,0900)

1Dati aggregati in modo prospettico dallo studio 1 e 2.

2Analisi non confermativa del valore p; esula dalla gerarchia di analisi pre-specificata.

³Definita come incremento di ? 1,0 punti dal basale del punteggio della scala Expanded Disability Status Scale (EDSS) per i pazienti con un punteggio basale ? 5,5 oppure di ? 0,5 quando il punteggio basale è > 5,5; stime di Kaplan-Meier alla Settimana 96.

4Definita come una riduzione di ? 1,0 punti dal punteggio EDSS basale per i pazienti con un punteggio EDSS basale

? 2 e ? 5,5 oppure di ? 0,5 quando il punteggio basale è > 5,5. I pazienti con un punteggio basale < 2 non sono stati inclusi nell’analisi.

5Si definisce NEDA l’assenza di recidive secondo la definizione del protocollo, progressione confermata della

disabilità (Confirmed Disability Progression, CDP) per 12 settimane e qualsiasi attività rilevabile alla RM (lesioni in T1 captanti il gadolinio oppure lesioni in T2 nuove o in espansione) durante l’intero periodo di trattamento di

96 settimane. Risultato esplorativo basato sull’intera popolazione ITT.

6Valore p non confermativo; procedura di analisi gerarchica interrotta prima del raggiungimento dell’endpoint.

7Log-rank test.

Figura 1. Curva di Kaplan-Meier sul tempo per l’insorgenza di progressione della disabilità confermata e sostenuta per almeno 12 settimane, il peggioramento della disabilità deve essersi manifestato durante il periodo di trattamento in doppio cieco (popolazione ITT aggregata degli studi WA21092 e WA21093)*

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*Analisi pre-specificata dei dati aggregati degli studi WA21092 e WA21093

I risultati delle analisi pre-specificate dei dati aggregati relativi al tempo al conseguimento di una CDP sostenuta per almeno 12 settimane (riduzione del rischio del 40% per Ocrevus rispetto all’interferone beta-1a (p = 0,0006) sono stati altamente coerenti con i risultati sostenuti per almeno 24 settimane (riduzione del rischio del 40% per Ocrevus rispetto all’interferone beta-1a, p = 0,0025).

Gli studi hanno arruolato pazienti con malattia attiva. Tra questi erano compresi pazienti con risposta inadeguata pretrattati e naïve al trattamento attivo, in base alle caratteristiche cliniche o radiologiche. Le analisi condotte su popolazioni di pazienti con diversi livelli basali di attività di malattia, inclusa malattia attiva e altamente attiva, hanno dimostrato che l’efficacia di Ocrevus sia sul tasso annualizzato di ricadute (ARR) che sulla CDP a 12 settimane era in linea con la popolazione complessiva.

SM primariamente progressiva

L’efficacia e la sicurezza di Ocrevus sono state valutate anche in uno studio clinico randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, condotto in pazienti con SM primariamente progressiva (studioWA25046) nelle fasi precoci del decorso della malattia in base ai principali criteri di inclusione, ossia età compresa tra 18 e 55 anni, punteggio EDSS allo screening compreso tra 3,0 e 6,5, durata

della malattia dall’insorgenza di sintomi di SM inferiore a 10 anni nei pazienti con punteggio EDSS allo screening ? 5,0 o inferiore a 15 anni nei pazienti con punteggio EDSS allo screening > 5,0. Per quanto riguarda l’attività di malattia, anche nella SM progressiva, i segni di attività infiammatoria possono essere correlati alle indagini radiologiche (ossia, lesioni in T1 captanti Gd e/o lesioni in T2 attive [nuove o in espansione]). Le evidenze alla RM devono essere usate per confermare l’attività infiammatoria in tutti i pazienti. I pazienti di età superiore a 55 anni non sono stati oggetto di studio. Nella Tabella 5 sono riassunti il disegno e le altre caratteristiche basali della popolazione in studio.

Le caratteristiche demografiche e basali sono risultate ben bilanciate tra i due gruppi di trattamento. La RM encefalica ha evidenziato caratteristiche radiologiche tipiche di attività infiammatoria attraverso lesioni in T1 captanti Gd o lesioni in T2.

Durante lo studio di fase III sulla SMPP, i pazienti hanno ricevuto Ocrevus 600 mg ogni 6 mesi sotto forma di due infusioni da 300 mg, somministrate a distanza di 2 settimane l’una dall’altra, per l’intero periodo di trattamento. Le infusioni da 600 mg nei pazienti con SMR e le due infusioni da 300 mg nei pazienti con SMPP hanno dimostrato profili di PK/PD coerenti. Anche i profili delle IRR per infusione sono risultati simili, a prescindere dalla modalità di somministrazione della dose da 600 mg: in singola infusione da 600 mg oppure in due infusioni da 300 mg a distanza di due settimane l’una dall’altra (vedere paragrafì 4.8 e 5.2), ma il numero totale di IRR è stato superiore nel regime da due infusioni in considerazione del numero complessivamente superiore di infusioni. Pertanto, dopo la Dose 1 si raccomanda di somministrare Ocrevus mediante singola infusione da 600 mg (vedere paragrafo 4.2) per ridurre il numero totale di infusioni (e la concomitante esposizione alla somministrazione profilattica di metilprednisolone e un antistaminico) e le relative reazioni associate all’infusione.

Tabella 5 Disegno dello studio, caratteristiche basali e demografiche dello studio WA25046.

Nome dello studio	Studio WA25046 ORATORIO (n = 732)
Disegno dello studio
Popolazione in studio	Pazienti con una forma primariamente progressiva di SM
Durata dello studio	Guidata dagli eventi (almeno 120 settimane e 253 eventi di progressione confermata della disabilità) (Tempo di follow-up mediano: Ocrevus 3,0 anni, placebo 2,8 anni
Storia della malattia allo screening	Età 18-55 anni, punteggio EDSS compreso tra 3,0 e 6,5
Gruppi di trattamento	Gruppo A: Ocrevus 600 mg Gruppo B: Placebo, con una randomizzazione di 2:1
Caratteristiche basali	Ocrevus 600 mg (n=488)	Placebo (n=244)
Età media (anni)	44,7	44,4
Fascia d’età (anni) all’inclusione	²⁰ – 56	¹⁸ – 56
Distribuzione dei sessi (% maschi/% femmine)	51,4/48,6	49,2/50,8
Durata media/mediana della malattia dalla diagnosi di SMPP (anni)	2,9/1,6	2,8/1,3
Punteggio EDSS medio	4,7	4,7

Nella Tabella 6 e nella Figura 2 sono presentati i principali risultati di efficacia clinica e della RM.

I risultati di questo studio dimostrano che Ocrevus ritarda in modo significativo la progressione della malattia e riduce il peggioramento della velocità di deambulazione rispetto al placebo.

Tabella 6 Principali endpoint clinici e di RM dello studio WA25046 (SMPP)

	Studio 3
Endpoint	WA25046 (Oratorio)
Endpoint	Ocrevus 600 mg (n = 488)	Placebo (n = 244)
Endpoint clinici
Endpoint primario di efficacia Proporzione di pazienti con progressione della disabilità confermata per 12 settimane¹ (endpoint primario) Riduzione del rischio	30,2%	34,0%
	24% (p= 0,0321)
Proporzione di pazienti con progressione della disabilità confermata per 24 settimane¹ Riduzione del rischio	28,3%	32,7%
	25% (p= 0,0365)
Variazione percentuale dei risultati del test del cammino Timed 25-Foot Walk dal basale alla Settimana 120 Riduzione relativa della velocità di progressione del tempo di deambulazione	38,9	55,1
	29,4% (p= 0,0404)
Endpoint di RM
Variazione percentuale del volume delle lesioni iperintense in T² dal basale alla Settimana 120	-3,4	7,4
	(p<0,0001)
Variazione percentuale del volume cerebrale dalla Settimana 24 alla Settimana 120 Riduzione relativa del tasso di perdita di volume cerebrale	-0,902	-1,093
	17,5% (p= 0,0206)

1Definita coma un aumento di ? 1,0 punti dal basale del punteggio EDSS per i pazienti con un punteggio basale

? 5,5 oppure di ? 0,5 in presenza di un punteggio basale > 5,5; stime di Kaplan-Meier alla Settimana 120.

Figura 2 Curva di Kaplan-Meier* sul tempo per l’insorgenza di progressione della disabilità confermata e sostenuta per almeno 12 settimane, l’evento iniziale di peggioramento neurologico deve essersi manifestato durante il periodo di trattamento in doppio cieco (popolazione ITT dello studio WA25046)*

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*Tutti i pazienti inclusi in questa analisi sono stati sottoposti a un follow-up minimo di 120 settimane. L’analisi primaria si basa su tutti gli eventi verificatisi.

L’analisi pre-specificata dell’endpoint primario per sottogruppo, la cui numerosità del campione non era valida, suggerisce che i pazienti di età inferiore o con lesioni in T1 captanti Gd al basale traggono maggior beneficio dal trattamento rispetto a quelli di età superiore o senza lesioni in T1 captanti Gd [età ? 45 anni: HR 0,64 [0,45, 0,92], età > 45 anni: HR 0,88 [0,62, 1,26] con lesioni in T1 captanti Gd al basale: HR 0,65 [0,40-1,06], senza lesioni in T1 captanti Gd al basale: HR 0,84 [0,62-1,13].

Inoltre, le analisi post-hoc hanno suggerito che i pazienti di età inferiore con lesioni in T1 captanti Gd al basale ottengono il miglior effetto terapeutico (età ? 45 anni: HR 0,52 [0,27-1,00]; età ? 46 anni [età mediana dello studio WA25046]; HR 0,48 [0,25-0,92]; età < 51 anni: HR 0,53 [0,31-0,89].

Immunogenicità

I pazienti degli studi sulla SM (WA21092, WA21093 e WA25046) sono stati sottoposti ad analisi in diversi punti temporali (al basale e ogni 6 mesi post-trattamento per l’intera durata dello studio) per rilevare la presenza di anticorpi anti-farmaco (Anti-Drug Antibody, ADA). Dei 1311 pazienti trattati con Ocrevus, 12 (~1%) sono risultati positivi ad ADA emergenti dal trattamento e 2 di questi pazienti sono risultati positivi agli anticorpi neutralizzanti. L’impatto degli ADA emergenti dal trattamento sulla sicurezza e l’efficacia non può essere valutato in considerazione della bassa incidenza di ADA associati ad Ocrevus.

Immunizzazioni

In uno studio randomizzato in aperto condotto su pazienti affetti da SMR (N = 102), la percentuale di pazienti con risposta positiva al vaccino antitetanico a 8 settimane dopo la vaccinazione era il 23,9% nel gruppo ocrelizumab contro il 54,5% nel gruppo di controllo (nessuna terapia modificante la malattia tranne l’interferone-beta). La media geometrica dei titoli anticorpali specifici per il tossoide tetanico a 8 settimane erano rispettivamente a 3,74 e 9,81 UI/mL. La risposta positiva a ? 5 sierotipi

contenuti nel vaccino 23-PPV a 4 settimane dopo la vaccinazione era il 71,6% nel gruppo ocrelizumab e il 100% nel gruppo di controllo. Nei pazienti trattati con ocrelizumab, un vaccino di richiamo (13- PCV) somministrato 4 settimane dopo il vaccino 23-PPV non ha determinato un miglioramento marcato della risposta a 12 sierotipi in comune con il vaccino 23-PPV. La percentuale di pazienti con titoli sieroprotettivi contro cinque ceppi influenzali era compresa tra il 20,0% e il 60,0% e tra il 16,7% e il 43,8% pre-vaccinazione, nonché tra il 55,6% e l’80,0% e tra il 75,0% e il 97,0% a 4 settimane

post-vaccinazione, rispettivamente nei pazienti trattati con ocrelizumab e nel gruppo di controllo. Vedere paragrafi 4.4 e 4.5.

Popolazione pediatrica

L’Agenzia Europea dei Medicinali ha posticipato l’obbligo di presentare i risultati degli studi condotti con Ocrevus in uno o più sottogruppi della popolazione pediatrica nel trattamento della sclerosi multipla (vedere paragrafo 4.2 per le ìnformazìonì sull’uso pedìatrìco).

Ocrevus: come si assorbe e si elimina?

Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Ocrevus, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.

Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.

Farmacocinetica di Ocrevus

La farmacocinetica di ocrelizumab negli studi sulla SM è stata descritta mediante un modello bicompartimentale che ha incluso la clearance tempo-dipendente e i parametri di PK tipici di un anticorpo monoclonale IgG1.

L’esposizione complessiva (AUC nell’arco di 24 settimane di somministrazione) è stata identica negli studi sulla SMPP che hanno previsto 2 somministrazioni da 300 mg e negli studi sulla SMR che hanno previsto la somministrazione di un’unica dose da 600 mg, com’era prevedibile in considerazione della dose identica somministrata. L’area sottesa alla curva (AUC?) dopo la quarta dose da 600 mg di ocrelizumab è stata di 3510 µg/mL/die e la concentrazione sierica massima (C_max) media è stata di

212 µg/mL nello studio sulla SMR (infusione da 600 mg) e di 141 µg/mL nello studio sulla SMPP (infusioni da 300 mg).

Assorbimento

Ocrevus è somministrato mediante infusione endovenosa. Non sono stati effettuati studi su altre vie di somministrazione.

Distribuzione

La stima della farmacocinetica di popolazione del volume di distribuzione centrale è stata di 2,78 l. Il volume periferico e la clearance inter-compartimenti sono stati stimati in 2,68 l e 0,294 l/die.

Biotrasformazione

Il metabolismo di Ocrevus non è stato studiato direttamente, poiché gli anticorpi vengono eliminati principalmente mediante catabolismo (ossia degradazione in peptidi e aminoacidi).

Eliminazione

La clearance costante è stata stimata in 0,17 l/die e la clearance tempo-dipendente iniziale in 0,0489 l/die, che si è ridotta con un’emivita di 33 settimane. L’emivita terminale di eliminazione di ocrelizumab è stata di 26 giorni.

Farmacocinetica in popolazioni speciali

Popolazione pediatrica

Non sono stati condotti studi per analizzare la farmacocinetica di ocrelizumab in bambini e adolescenti di età inferiore ai 18 anni.

Anziani

A causa della limitata esperienza clinica, non sono stati condotti studi farmacocinetici dedicati per analizzare ocrelizumab in pazienti di età ? 55 anni (vedere paragrafo 4.2).

Insufficienza renale

Non sono stati effettuati studi specifici di farmacocinetica. Pazienti con lieve alterazione della funzionalità renale sono stati inclusi negli studi clinici e in questi pazienti non è stata osservata alcuna modifica della farmacocinetica di Ocrevus. Non sono disponibili dati di PK in pazienti affetti da insufficienza renale moderata o severa.

Insufficienza epatica

Non sono stati effettuati studi specifici di farmacocinetica. Pazienti con lieve alterazione della funzionalità epatica sono stati inclusi negli studi clinici e in questi pazienti non è stata osservata alcuna modifica della farmacocinetica. Non sono disponibili dati di farmacocinetica in pazienti affetti da compromissione epatica moderata o severa.

Ocrevus: è un farmaco sicuro?

Abbiamo visto come Ocrevus agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Ocrevus è un farmaco sicuro?

Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.

Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.

Ocrevus: dati sulla sicurezza

I dati non-clinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di sicurezza farmacologica, tossicità a dosi ripetute e sviluppo embrio-fetale. Non sono stati condotti studi di cancerogenicità o mutagenicità con ocrelizumab.

In uno studio pre- e post-natale condotto su scimmie cynomolgus, la somministrazione di ocrelizumab dal giorno 20 di gestazione fino a circa 5 settimane dopo il parto si è associata a glomerulopatia, formazione di follicoli linfoidi nel midollo osseo, infiammazione renale linfoplasmacitica e ridotto peso testicolare nella prole. Le dosi materne somministrate in questo studio hanno determinato concentrazioni medie a livello sierico (C_max) che sono risultate 4,5 e 21 volte superiori a quelle previste nel contesto clinico.

Sono stati registrati due casi di agonia: uno attribuito a debolezza dovuta a nascita prematura associata a infezione opportunistica e l’altro attribuito a meningoencefalite infettiva che ha coinvolto il cervelletto del neonato, trasmessa da una madre con infezione attiva (mastite). Il decorso di entrambe le infezioni neonatali può aver influito sulla deplezione delle cellule B. Nella prole delle madri animali esposte a ocrelizumab è stata osservata la deplezione delle cellule B durante la fase postnatale. Livelli misurabili di ocrelizumab sono stati rilevati nel latte (circa lo 0,2% dei livelli sierici allo stato stazionario) durante il periodo della lattazione.

Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.

Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.

Ocrevus: si può prendere insieme ad altri farmaci?

Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.

Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.

Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.

Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Ocrevus

Ocrevus: interazioni

Tracciabilità

Per migliorare la tracciabilità dei medicinali biologici il nome e numero di lotto del prodotto somministrato devono essere chiaramente registrati.

Reazioni correlate all’infusione (IRR)

Ocrevus si associa a IRR, che possono essere correlate al rilascio di citochine e/o a di altri mediatori chimici.

I sintomi di IRR possono presentarsi durante qualsiasi infusione, ma sono stati riferiti con maggiore frequenza durante la prima infusione. Le IRR possono manifestarsi entro 24 ore dall’infusione. Tali reazioni possono presentarsi in forma di prurito, rash cutaneo, orticaria, eritema, irritazione della gola, dolore orofaringeo, dispnea, edema faringeo o laringeo, vampate, ipotensione, piressia, affaticamento, cefalea, capogiri, nausea e tachicardia (vedere paragrafo 4.8).

Prima dell’infusione:

Gestione delle reazioni severe: si deve disporre di mezzi adeguati per gestire le reazioni severe, come IRR gravi, reazioni di ipersensibilità e/o reazioni anafilattiche.

Ipotensione: può verificarsi come sintomo di una IRR durante le infusioni di Ocrevus. Pertanto, nelle 12 ore precedenti ciascuna infusione di Ocrevus e durante l’infusione stessa si deve valutare l’opportunità di sospendere i trattamenti antipertensivi. I pazienti con anamnesi di insufficienza cardiaca congestizia (New York Heart Association III e IV) non sono stati studiati.

Premedicazione: i pazienti devono ricevere una premedicazione per ridurre la frequenza e la gravità delle IRR (vedere paragrafo 4.2).

Durante l’infusione:

Nei pazienti che manifestano sintomi polmonari severi, come broncospasmo o esacerbazione dell’asma, devono essere adottate le seguenti misure:

si deve interrompere l’infusione immediatamente e in via definitiva

deve essere somministrato un trattamento sintomatico

si deve monitorare il paziente fino alla risoluzione dei sintomi polmonari poiché un iniziale miglioramento dei sintomi clinici può essere seguito da un peggioramento.

Può essere difficile distinguere i sintomi di ipersensibilità da quelli di una IRR. In caso di sospetta reazione di ipersensibilità durante l’infusione, l’infusione deve essere interrotta immediatamente e in via definitiva (vedere dì seguìto “Reazìonì dì ìpersensìbìlìtà”).

Dopo l’infusione:

I pazienti trattati con Ocrevus devono essere posti sotto osservazione per almeno un’ora dopo il completamento dell’infusione per rilevare eventuali sintomi di IRR.

I medici devono avvisare i pazienti della possibilità che una IRR si verifichi nelle 24 ore successive all’infusione.

Vedere paragrafo 4.2 per una guida sulla posologia nei pazienti che manifestano sintomi di una IRR.

Reazioni di ipersensibilità

Può manifestarsi anche una reazione di ipersensibilità (reazione allergica acuta a un medicinale). Le reazioni di ipersensibilità acute di tipo I (IgE-mediate) possono essere indistinguibili dal punto di vista clinico dai sintomi delle IRR.

Una reazione di ipersensibilità può presentarsi durante qualsiasi infusione, ma in genere non si presenta durante la prima infusione. Nelle infusioni successive, la manifestazione di sintomi più severi di quelli manifestati in precedenza o di nuovi sintomi severi deve indurre a valutare la possibilità di una reazione di ipersensibilità. I pazienti con nota ipersensibilità a ocrelizumab IgE-mediata non devono essere trattati (vedere paragrafo 4.3).

Infezione

La somministrazione di Ocrevus deve essere posticipata nei pazienti con un’infezione attiva fino alla risoluzione della stessa.

Prima della somministrazione si raccomanda di verificare lo stato immunitario del paziente, in quanto i pazienti severamente immunocompromessi (per es. con linfopenia, neutropenia, ipogammaglobulinemia) non devono essere trattati (vedere paragrafì 4.3 e 4.8).

La percentuale complessiva di pazienti che hanno manifestato un’infezione grave è risultata simile a quella osservata con i medicinali di confronto (vedere paragrafo 4.8). La frequenza delle infezioni di grado 4 (potenzialmente letali) e 5 (fatali) si è rivelata bassa in tutti i gruppi di trattamento, ma nella SMPP è risultata superiore con Ocrevus rispetto al placebo per infezioni potenzialmente letali (1,6% versus 0,4%) e infezioni fatali (0,6% versus 0%). Tutte le infezioni potenzialmente letali si sono risolte senza interrompere la somministrazione di ocrelizumab.

I pazienti affetti da SMPP con difficoltà di deglutizione sono maggiormente esposti al rischio di polmonite ab ingestis. In questi pazienti, il trattamento con Ocrevus può incrementare ulteriormente il rischio di polmonite severa. I medici devono intervenire tempestivamente nei pazienti che manifestano polmonite.

Leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML)

Non si può escludere un rischio di PML poiché l’infezione da virus di John Cunningham (JC) con conseguente sviluppo di PML è stata osservata in pazienti trattati con anticorpi anti-CD20 e con altre terapie per la SM, e si è associata a fattori di rischio (per es. popolazione di pazienti, politerapia con immunosoppressori).

I medici devono prestare attenzione ai primi segni e sintomi di PML, che possono includere qualsiasi nuova insorgenza o peggioramento di segni e sintomi neurologici, poiché questi possono essere simili alla SM.

In caso di sospetta PML, si deve sospendere la somministrazione di Ocrevus. Si deve quindi valutare l’opportunità di eseguire accertamenti, compresa una risonanza magnetica (RM) preferibilmente con contrasto (da confrontare con la RM pre-trattamento), l’analisi di conferma del liquido cerebrospinale (LCS) per ricercare l’acido desossiribonucleico (DNA) del virus di John Cunningham (JC) e la ripetizione degli esami neurologici. Se la PML è confermata, il trattamento deve essere interrotto in via definitiva.

Riattivazione dell’epatite B

La riattivazione del virus dell’epatite B (HBV), che in alcuni casi determina epatite fulminante, insufficienza epatica e morte, è stata riferita in pazienti trattati con altri anticorpi anti-CD20.

Lo screening per l’HBV deve essere eseguito in tutti i pazienti prima dell’inizio del trattamento con Ocrevus secondo le linee guida locali. I pazienti con HBV attivo (ossia un’infezione confermata da

risultati positivi dei test HBsAg e anti-HB) non devono essere trattati con Ocrevus. I pazienti con sierologia positiva (ossia con risultati negativi per HBsAg e positivi per l’anticorpo core dell’HB (HBcAb +) e i portatori di HBV (positivi per l’antigene di superficie, HBsAg+) devono consultare un esperto in malattie epatiche prima di iniziare il trattamento e devono essere monitorati e gestiti ai sensi degli standard medici locali per prevenire una riattivazione dell’epatite B.

Neoplasie maligne

Negli studi clinici è stato riferito un numero aumentato di neoplasie maligne (tra cui carcinomi mammari) nei pazienti trattati con ocrelizumab rispetto ai gruppi di controllo. L’incidenza rientrava tuttavia nel range di riferimento atteso per la popolazione con SM. Nei pazienti con fattori di rischio noti per lo sviluppo di neoplasie maligne e in quelli sottoposti a monitoraggio attivo per recidiva di neoplasia maligna si deve prendere in considerazione il rapporto beneficio/rischio individuale. I pazienti con neoplasia maligna attiva nota non devono essere trattati con Ocrevus (vedere paragrafo 4.3). I pazienti devono seguire lo screening standard per il carcinoma mammario in funzione delle linee guida locali. Per le popolazioni non studiate, vedere paragrafo 4.2.

Nel periodo controllato degli studi clinici, l’incidenza di carcinomi cutanei diversi dal melanoma è risultata bassa e non è stata osservata alcuna sproporzione tra i gruppi di trattamento. Tra gli anni 3 e 4 del trattamento è stato registrato un aumento dell’incidenza imputabile al carcinoma basocellulare, che non è stato osservato negli anni successivi. L’incidenza rientra nel range di riferimento atteso per la popolazione con SM.

Trattamento dei pazienti severamente immunocompromessi

I pazienti in stato severamente immunocompromesso non devono essere trattati fino a quando la condizione non si risolva (vedere paragrafo 4.3).

In altre patologie autoimmuni l’uso di Ocrevus in concomitanza con medicinali immunosoppressori (per es. terapia cronica con corticosteroidi, farmaci antireumatici modificanti la malattia

[Disease-Modifying Antirheumatic Drug, DMARD] biologici e non biologici, micofenolato mofetile, ciclofosfamide, azatioprina) ha determinato un incremento di infezioni gravi, incluse infezioni opportunistiche. Le infezioni rilevate hanno incluso, a titolo esemplificativo ma non esaustivo, polmonite atipica e polmonite da pneumocystis jirovecii, polmonite da varicella, tubercolosi, istoplasmosi. In rari casi, alcune di queste infezioni hanno avuto un esito fatale. Un’analisi esplorativa ha identificato i seguenti fattori associati al rischio di infezioni gravi: dosi di Ocrevus più elevate di quanto raccomandato per la SM, altre comorbilità e uso cronico di immunosoppressori/corticosteroidi.

L’uso di altri immunosoppressori in concomitanza con Ocrevus non è raccomandato, eccetto per i corticosteroidi utilizzati per il trattamento sintomatico di recidive. Si dispone di conoscenze limitate in merito alla possibilità che l’uso concomitante di steroidi per il trattamento sintomatico delle recidive sia associato a un aumento del rischio di infezioni nella pratica clinica. Negli studi registrativi condotti con ocrelizumab nella SM, la somministrazione di corticosteroidi per il trattamento delle recidive non si è associata a un aumento del rischio di infezioni gravi.

Quando si inizia il trattamento con Ocrevus dopo una terapia immunosoppressiva o quando si inizia una terapia immunosoppressiva dopo Ocrevus, si deve considerare la possibilità di sovrapposizione degli effetti farmacodinamici (vedere paragrafo 5.1 Effettì farmacodìnamìcì). Occorre osservare la dovuta cautela nel prescrivere Ocrevus e prendere in considerazione la farmacodinamica delle altre terapie per la SM modificanti la malattia.

Vaccinazioni

La sicurezza dell’immunizzazione con vaccini vivi o vivi attenuati dopo la terapia con Ocrevus non è stata studiata e la vaccinazione con vaccini vivi o vivi attenuati non è raccomandata durante il trattamento e fino a ricostituzione delle cellule B (negli studi clinici, il tempo mediano alla ricostituzione delle cellule B è stato di 72 settimane). Vedere paragrafo 5.1.

In uno studio randomizzato in aperto, i pazienti affetti da SMR sono stati in grado di produrre risposte umorali, anche se ridotte, al vaccino con tossoide tetanico, al vaccino antipneumococcico polisaccaridico 23-valente con o senza richiamo, al vaccino con il neoantigene emocianina di Megathura crenulata e al vaccino antinfluenzale stagionale. Vedere paragrafi 4.5 e 5.1.

Si raccomanda di vaccinare i pazienti trattati con Ocrevus con vaccini antinfluenzali stagionali inattivati.

Nel considerare il trattamento con Ocrevus i medici devono valutare lo stato di immunizzazione del paziente. I pazienti che necessitano di una vaccinazione devono completare la propria immunizzazione almeno 6 settimane prima di iniziare la terapia con Ocrevus.

Per maggiori informazioni sulle vaccinazioni, vedere paragrafi 4.5 e 5.1.

Esposizione a ocrelizumab in utero e vaccinazioni nei neonati e nei lattanti con vaccini vivi o vivi attenuati

A causa della potenziale deplezione delle cellule B nei lattanti di madri che sono state esposte a Ocrevus durante la gravidanza, si raccomanda di posticipare la vaccinazione con vaccini vivi o vivi attenuati fino a recupero dei livelli di cellule B; pertanto, prima della vaccinazione, si raccomanda di misurare nei neonati e nei lattanti i livelli di cellule B CD19-positive.

Si raccomanda che tutte le vaccinazioni diverse da quelle con vaccini vivi o vivi attenuati seguano il programma di immunizzazione locale. Per verificare che i soggetti abbiano prodotto una risposta immunitaria protettiva è necessario prendere in considerazione la misurazione dei titoli delle risposte anticorpali indotte dal vaccino, in quanto l’efficacia della vaccinazione potrebbe essere ridotta.

La sicurezza e la tempistica delle vaccinazioni devono essere discusse con il pediatra (vedere paragrafo 4.6).

Sodio

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per dose, ossia è essenzialmente privo di sodio.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione

Vaccinazioni

La sicurezza dell’immunizzazione con vaccini vivi o vivi attenuati dopo la terapia con Ocrevus non è stata studiata.

Sono disponibili dati sugli effetti del vaccino con tossoide tetanico, del vaccino antipneumococcico polisaccaridico 23-valente (23-PPV), del vaccino con il neoantigene emocianina di Megathura crenulata e del vaccino antinfluenzale stagionale in pazienti trattati con Ocrevus. Vedere paragrafi 4.4 e 5.1.

Dopo 2 anni di trattamento con Ocrevus, la proporzione di pazienti con titoli positivi degli anticorpi contro S. pneumoniae, parotite, rosolia e varicella è stata generalmente simile alle proporzioni basali.

Immunosoppressori

È sconsigliato usare altri immunosoppressori in concomitanza con Ocrevus, fatta eccezione per i corticosteroidi per il trattamento sintomatico delle recidive.

Per informazioni sull’uso degli immunosoppressori prima, durante o dopo il trattamento con Ocrevus, vedere paragrafo 4.4 “Trattamento dei pazienti severamente immunocompromessi”.

Ocrevus: posso guidare la macchina se lo prendo?

Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.

Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni

E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.

Ocrevus: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari

Ocrevus non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.

Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco