Stapressial: è un farmaco sicuro? Come funziona?

Stapressial (Atorvastatina Calcio Triidrato + Perindopril Arginina + Amlodipina Besilato): sicurezza e modo d’azione

Stapressial (Atorvastatina Calcio Triidrato + Perindopril Arginina + Amlodipina Besilato) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:

Triveram è indicato per il trattamento dell’ipertensione essenziale e/o della coronaropatia, in associazione con ipercolesterolemia primaria o iperlipidemia mista, come terapia di sostituzione in pazienti adulti già adeguatamente controllati con atorvastatina, perindopril e amlodipina, somministrati in concomitanza allo stesso dosaggio della combinazione.

Stapressial: come funziona?

Ma come funziona Stapressial? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.

Farmacodinamica di Stapressial

Categoria farmacoterapeutica: sostanze modificatrici dei lipidi, inibitori della HMG-CoA reduttasi, altre associazioni, codice ATC: C10BX11

Meccanismo di azione:

Atorvastatina

Atorvastatina è un inibitore selettivo e competitivo della HMG-CoA reduttasi, ed è capace di limitare la velocità di tale enzima responsabile della conversione del 3-idrossi-3-metil-glutaril-coenzima A in mevalonato, un precursore degli steroli, incluso il colesterolo. Trigliceridi e colesterolo, nel fegato, vengono incorporati nelle lipoproteine a densità molto bassa (VLDL) e vengono rilasciati nel plasma per essere trasportati fino ai tessuti periferici. Le lipoproteine a bassa densità (LDL) sono formate dalle VLDL e sono catabolizzate principalmente attraverso il recettore ad alta affinità per le LDL (recettore LDL).

Perindopril

Perindopril è un inibitore dell’enzima che converte l’angiotensina I in angiotensina II (ACE -enzima di conversione dell’angiotensina-). L’enzima di conversione, o chinasi, è una esopeptidasi che consente la conversione dell’angiotensina I nel vasocostrittore angiotensina II e la degradazione della bradichinina, agente vasodilatatore, in un eptapeptide inattivo. L’inibizione dell’ACE determina una riduzione dell’angiotensina II nel plasma, che porta ad un aumento dell’attività della renina plasmatica (per inibizione del feedback negativo del rilascio di renina) e ad una ridotta secrezione di aldosterone. Poiché l’ACE inattiva la bradichinina, l’inibizione dell’ACE si traduce anche in un aumento di attività dei sistemi callicreina- chinina circolanti e locali (e quindi anche con attivazione del sistema delle prostaglandine). È possibile che questo meccanismo contribuisca all’azione di riduzione della pressione sanguigna da parte degli ACE- inibitori, e sia parzialmente responsabile di alcuni dei loro effetti collaterali (ad esempio la tosse).

Perindopril agisce attraverso il suo metabolita attivo, perindoprilato. Gli altri metaboliti non mostrano, in vitro, inibizione dell’attività dell’ACE.

Amlodipina

Amlodipina è un inibitore del flusso degli ioni calcio appartenente al gruppo delle diidropiridine (bloccanti dei canali lenti del calcio o antagonisti degli ioni calcio) ed inibisce il flusso transmembrana degli ioni calcio a livello della muscolatura liscia del cuore e vascolare.

Effetti farmacodinamici:

Atorvastatina

Atorvastatina abbassa il colesterolo plasmatico e le concentrazioni delle lipoproteine seriche, inibendo la HMG-CoA reduttasi e, di conseguenza, la biosintesi del colesterolo nel fegato, ed aumenta sulla superficie cellulare il numero di recettori LDL epatici, per una più forte captazione ed un maggiore catabolismo delle LDL.

Atorvastatina riduce la produzione di LDL ed il numero di particelle di LDL. Atorvastatina determina un profondo e cospicuo aumento dell’attività del recettore LDL, unitamente ad un’utile modifica della qualità delle particelle di LDL circolanti. Atorvastatina è efficace nel ridurre il colesterolo LDL in pazienti con ipercolesterolemia familiare omozigote, una popolazione che solitamente non risponde a medicinali ipolipemizzanti.

Perindopril

Ipertensione:

Perindopril è attivo in tutti i gradi di ipertensione: lieve, moderata, grave; si rileva una riduzione della pressione sanguigna sistolica e diastolica in entrambe le posizioni, supina ed in piedi.

Perindopril riduce la resistenza vascolare periferica, con conseguente riduzione della pressione arteriosa. Di conseguenza, aumenta il flusso sanguigno periferico, senza alcun effetto sulla frequenza cardiaca.

Normalmente aumenta il flusso sanguigno renale, mentre il tasso di filtrazione glomerulare (GFR) rimane generalmente immodificato.

Insufficienza cardiaca:

Perindopril riduce il lavoro del cuore attraverso una riduzione del pre-carico e del post-carico.

Amlodipina

Il meccanismo dell’azione antipertensiva di amlodipina è dovuto ad un effetto rilassante diretto sulla muscolatura liscia vasale. L’esatto meccanismo attraverso cui amlodipina allevia l’angina non è stato pienamente stabilito, ma amlodipina riduce il carico ischemico totale attraverso le seguenti due azioni:

Amlodipina dilata le arteriole periferiche e, quindi, riduce la resistenza periferica totale (post-carico) contro cui lavora il cuore. Poiché la frequenza cardiaca rimane stabile, questo minor carico di lavoro del cuore riduce il consumo energetico del miocardio e fabbisogno di ossigeno.

Il meccanismo di azione di amlodipina probabilmente comporta anche la dilatazione delle principali arterie coronarie ed arteriole coronariche, sia in regioni normali che ischemiche. Questa dilatazione aumenta l’apporto di ossigeno al miocardio nei pazienti con spasmo dell’arteria coronarica (angina di Prinzmetal o angina variante).

Efficacia clinica e sicurezza:

Triveram non è stato studiato relativamente a morbilità e mortalità.

Atorvastatina

In uno studio dose-risposta, atorvastatina ha mostrato ridurre le concentrazioni di C-totale (30% – 46%), C- LDL (41% – 61%), apolipoproteina B (34% – 50%), e trigliceridi (14% – 33%), e conseguenti aumenti variabili di colesterolo HDL e apolipoproteina A1. Tali risultati sono coerenti nei pazienti con ipercolesterolemia familiare eterozigote, forme di ipercolesterolemia non familiare e iperlipemia mista, inclusi i pazienti con diabete mellito non insulino-dipendente.

Riduzioni di colesterolo-totale, colesterolo-LDL, apolipoproteina B, hanno mostrato ridurre il rischio di eventi cardiovascolari e della mortalità cardiovascolare.

Ipercolesterolemia familiare omozigote

In uno studio multicentrico per uso compassionevole, di 8 settimane e condotto in aperto, , , con una fase di estensione opzionale di lunghezza variabile, sono stati arruolati 335 pazienti, 89 dei quali erano stati identificati come pazienti con ipercolesterolemia familiare omozigote. Tra questi 89 pazienti, la riduzione percentuale media del colesterolo-LDL è stata di circa il 20%. Atorvastatina è stata somministrata sino a dosi pari a 80 mg/die.

Prevenzione della malattia cardiovascolare

ASCOT (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial) è uno studio randomizzato internazionale, con un disegno fattoriale 2×2. ASCOT mirava a confrontare gli effetti di due regimi di trattamento antipertensivo in

19.257 pazienti (braccio per la misura dell’abbassamento della pressione sanguigna – ASCOT-BPLA) e gli effetti dell’aggiunta di 10 mg di atorvastatina, confrontato contro placebo, in 10.305 pazienti (braccio di riduzione dei lipidi – ASCOT-LLA ) sugli eventi coronarici fatali e non fatali.

Gli effetti di atorvastatina sugli eventi coronarici fatali e non fatali sono stati valutati su pazienti ipertesi di età compresa tra 40 e 79 anni, senza storia di infarto del miocardio o trattamento per angina, e con livelli di TC ? 6,5 mmol/l (251 mg/dl). Tutti i pazienti avevano almeno 3 dei fattori di rischio cardiovascolare predefiniti: sesso maschile, età ? 55 anni, fumo, diabete, storia di coronaropatia in un parente di primo grado, TC: C-HDL > 6, malattia vascolare periferica, ipertrofia ventricolare sinistra, precedente evento cerebrovascolare, specifiche anomalie ECG, proteinuria/albuminuria.

I pazienti hanno ricevuto il trattamento antipertensivo con amlodipina o atenololo. Per raggiungere l’obiettivo del controllo della pressione sanguigna (< 140/90 mmHg nei pazienti non diabetici, < 130/80 mmHg in pazienti con diabete), poteva essere somministrato perindopril nel “gruppo amlodipina” e bendroflumetiazide nel gruppo atenololo.

I pazienti sono stati trattati con terapia antipertensiva (regime basato su amlodipina o atenololo) e atorvastatina 10 mg al giorno (n = 5.168) o placebo (n = 5.137).

La combinazione di atorvastatina e amlodipina ha mostrato una riduzione significativa dell’“endpoint primario” relativo agli eventi coronarici fatali e infarto miocardico non fatale, del 53% (95% CI [0,31; 0,69], p < 0,0001), rispetto al braccio placebo + amlodipina, e del 39 % (95% CI [0,08; 0,59], p < 0.016), rispetto al braccio atorvastatina + atenololo.

In un sottogruppo di pazienti del braccio ASCOT-LLA, definito in un’analisi a posteriori (post-hoc), trattati in concomitanza con atorvastatina, perindopril e amlodipina (n = 1.814), c’è stata una riduzione del 38% degli eventi coronarici fatali e infarto miocardico non-fatale (95% CI [0,36; 1,08]), se confrontati con atorvastatina, atenololo e bendroflumetiazide (n = 1.978). È stata osservata anche una significativa riduzione del 24% per eventi e procedure cardiovascolari totali (95% CI [0,59; 0,97]), una riduzione del 31% per eventi coronarici totali (95% CI [0,48; 1,00]) ed una significativa riduzione del 50% di ictus fatale e non fatale (95% CI [0,29; 0,86]), del 39% per la combinazione di infarto miocardico non-fatale, eventi coronarici fatali e procedure di rivascolarizzazione coronarica (95% CI (0,38; 0,97]), e del 42% per la combinazione di mortalità cardiovascolare, infarto miocardico ed ictus (95% CI [0,40; 0,85]).

Perindopril

Ipertensione

L’attività antipertensiva è massima tra le 4 e le 6 ore dopo una dose singola e si mantiene per almeno 24 ore: alle concentrazioni ematiche minime, gli effetti di abbassamento della pressione sono l’87-100% circa dell’attività antipertensiva massima.

La riduzione della pressione arteriosa avviene rapidamente. Nei pazienti che rispondono la normalizzazione è raggiunta entro un mese e si mantiene senza la comparsa di tachifilassi.

L’interruzione del trattamento non porta ad un effetto di rimbalzo. Perindopril riduce l’ipertrofia ventricolare sinistra.

Nell’uomo, è stato confermato che perindopril mostra proprietà vasodilatatrici. Migliora l’elasticità delle grosse arterie e riduce il rapporto media/lume delle piccole arterie.

Una terapia aggiuntiva con un diuretico tiazidico produce una sinergia di tipo additivo. La combinazione di un ACE-inibitore e di un tiazidico riduce inoltre il rischio di ipopotassiemia indotta dal trattamento diuretico.

Pazienti con coronaropatia

Lo studio EUROPA è uno studio clinico multicentrico, internazionale, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, durato 4 anni.

12.218 pazienti di età superiore a 18 anni, sono stati randomizzati in un gruppo trattato con 8 mg di perindopril tert-butilamina (equivalenti a 10 mg di perindopril arginina) (n = 6.110), o in un gruppo trattato con placebo (n = 6.108).

La popolazione sottoposta allo studio aveva evidenza di malattia coronarica senza evidenza di segni clinici di insufficienza cardiaca. Complessivamente, il 90% dei pazienti aveva avuto un precedente infarto del miocardio e/o una precedente rivascolarizzazione coronarica. La maggior parte dei pazienti ha ricevuto il medicinale in studio in aggiunta alla terapia convenzionale, incluso gli inibitori piastrinici, ipolipemizzanti e beta-bloccanti.

Il principale criterio di efficacia è stata la combinazione di mortalità cardiovascolare, infarto del miocardio non fatale e/o arresto cardiaco con rianimazione ad esito positivo. Il trattamento con 8 mg di perindopril tert- butilamina (equivalente a 10 mg di perindopril arginina) una volta al giorno, ha comportato una significativa riduzione assoluta dell’“endpoint primario” dell’1,9% (riduzione del rischio relativo del 20%, 95% CI [9,4; 28,6] – p < 0.001).

Nei pazienti con una storia di infarto miocardico e/o rivascolarizzazione, è stata osservata una riduzione assoluta del 2,2%, rispetto al placebo, corrispondente ad una RRR del 22,4% (95% CI [12,0; 31,6] – p < 0,001) nell’“endpoint primario”.

Altro: duplice blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS)

Due grossi studi randomizzati e controllati, ONTARGET (ONgoing Telmisartan ALone ed in combinazione con Ramipril Globale Endpoint Trial) e VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes), hanno esaminato l’uso, in combinazione, di un ACE-inibitore con un antagonista del recettore dell’angiotensina II.

ONTARGET è stato uno studio condotto su pazienti con una storia di malattia cardiovascolare o cerebrovascolare, o diabete mellito di tipo 2 accompagnato da evidenza di danno d’organo. VA NEPHRON-D è stato uno studio condotto su pazienti con diabete di tipo 2 e nefropatia diabetica.

Questi studi non hanno mostrato alcun significativo effetto benefico rispetto ad eventi renali e/o cardiovascolari e di mortalità, mentre è stato osservato un aumento del rischio di iperpotassiemia, lesione renale acuta e/o ipotensione, rispetto alla monoterapia. Date le loro simili proprietà farmacodinamiche, questi risultati sono rilevanti anche per altri ACE-inibitori e bloccanti dei recettori dell’angiotensina II.

ACE-inibitori e bloccanti dei recettori dell’angiotensina II non devono quindi essere impiegati

contemporaneamente in pazienti con nefropatia diabetica.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) è stato uno studio volto a verificare il beneficio ottenibile dall’aggiunta di aliskiren ad una terapia standard con un ACE-inibitore o un bloccante del recettore dell’angiotensina II, in pazienti con diabete mellito di tipo 2 e malattia renale cronica, malattia cardiovascolare, o entrambe. Lo studio è stato interrotto precocemente a causa di un aumentato rischio di eventi avversi. Morte cardiovascolare e ictus erano entrambi numericamente più frequenti nel gruppo trattato con aliskiren rispetto al gruppo trattato con placebo e gli eventi avversi ed eventi avversi gravi relativi(iperpotassiemia, ipotensione e disfunzione renale) sono stati più frequentemente osservati nel gruppo trattato con aliskiren rispetto al gruppo trattato con placebo.

Amlodipina:

Nei pazienti con ipertensione, una dose giornaliera determina una riduzione clinicamente significativa della pressione sanguigna in entrambe le posizioni, supina e in piedi, per tutto l’arco delle 24 ore. A causa della lenta insorgenza d’azione, l’ipotensione acuta non è una caratteristica tipica della somministrazione dell’amlodipina.

Nei pazienti con angina, la somministrazione di amlodipina, una volta al giorno, aumenta il tempo totale di azione, , il tempo di insorgenza di un attacco anginoso, ed il tempo di comparsa del tempo di depressione del tratto ST a 1 mm, e diminuisce sia la frequenza degli attacchi anginosi, sia il consumo di compresse a base di nitroglicerina.

Il trattamento con amlodipina non si associa ad alcun evento metabolico avverso indesiderato o ad alterazioni dei lipidi plasmatici, ed è idoneo per l’impiego in pazienti affetti da asma, diabete e gotta.

Uso in pazienti affetti da malattia coronarica (CAD)

In uno studio clinico indipendente, multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, condotto su 1997 pazienti: CAMELOT (“Comparison of Amlodipine vs. Enalapril to Limit Occurrences of Thrombosis”), è stata valutata l’efficacia di amlodipina nella prevenzione di eventi clinici in pazienti affetti da malattia coronarica (CAD) Di questi pazienti, 663 sono stati trattati con amlodipina 5-10 mg, 673 pazienti sono stati trattati con enalapril 10-20 mg e 655 pazienti sono stati trattati con placebo, in aggiunta al trattamento standard con statine, beta-bloccanti, diuretici e aspirina, per 2 anni. I principali risultati di efficacia sono riportati nella tabella sottostante. Questi risultati indicano che il trattamento con amlodipina è stato associato ad un numero inferiore di ospedalizzazioni per angina e procedure di rivascolarizzazione in pazienti affetti da coronaropatia.

Incidenza dei risultati clinici significativi nello studio CAMELOT

Tasso di eventi cardiovascolari No. (%)

Amlopidina vs. Placebo

Risultati	Amlopidina	Placebo	Enalapril	Rapporto di Rischio (95% CI)	Valore P
Endpoint primario
Eventi cardiovascolari avversi	110 (16,6)	151 (23.1)	136 (20.2)	0,69 (0,54-0,88)	0,003
Singole componenti
Rivascolarizzazione coronarica	⁷⁸ (11,8)	103 (15,7)	⁹⁵ (14,1)	0,73 (0,54-0,98)	0,03
Ospedalizzazione per angina	⁵¹ (7,7)	⁸⁴ (12,8)	⁸⁶ (12,8)	0,58 (0,41-0,82)	0,002
IM non fatale	¹⁴ (2,1)	¹⁹ (2,9)	¹¹ (1,6)	0,73 (0,37-1,46)	0,37
Ictus o TIA	⁶ (0,9)	¹² (1,8)	⁸ (1,2)	0,50 (0,19-1,32)	0,15
Decesso per cause	⁵ (0,8)	² (0,3)	⁵ (0,7)	2,46 (0,48-12,7)	0,27

cardiovascolari
Ospedalizzazione per ICC	³ (0,5)	⁵ (0,8)	⁴ (0,6)	0,59 (0,14-2,47)	0,46
Arresto cardiaco rianimato	⁰	⁴ (0,6)	¹ (0,1)	NA	0,04
Malattia vascolare periferica di nuova insorgenza	⁵ (0,8)	² (0,3)	⁸ (1,2)	2,6 (0,50-13,4)	0,24

Abbreviazioni: ICC, insufficienza cardiaca congestizia; CI, intervallo di confidenza; IM, infarto del

miocardio; TIA, attacco ischemico transitorio.

Uso nei pazienti con insufficienza cardiaca

In studi emodinamici ed in studi clinici controllati basati su prove d’esercizio fisico in pazienti affetti da insufficienza cardiaca di classe II-IV (secondo la classificazione NYHA), amlodipina non ha determinato alcun deterioramento clinico, in base a quanto rilevato in seguito alla valutazione della tolleranza allo sforzo, della frazione di eiezione del ventricolo sinistro e della sintomatologia clinica.

Uno studio controllato verso placebo (PRAISE) svolto al fine di valutare i pazienti con insufficienza cardiaca di

classe III-IV (secondo la classificazione NYHA), in trattamento con digossina, diuretici e ACE-inibitori, ha mostrato che nei pazienti con insufficienza cardiaca, amlodipina non ha portato ad un aumento del rischio di mortalità o combinazione di mortalità e morbilità.

In uno studio di “follow-up” a lungo termine, controllato con placebo (PRAISE-2) con amlodipina, in pazienti con insufficienza cardiaca di classe III e IV (secondo la classificazione NYHA), senza sintomi clinici o obiettive evidenze o di sottesa malattia ischemica, a dosi stabili di ACE-inibitori, digitale e diuretici, amlodipina non ha avuto effetto sulla mortalità cardiovascolare totale. Nella stessa popolazione amlodipina è stata associata ad un aumento dei casi di edema polmonare.

Studio clinico sul trattamento per la prevenzione dell’attacco cardiaco (ALLHAT)

Uno studio clinico di mortalità-morbilità, randomizzato, in doppio cieco, denominato Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT), è stato condotto per mettere a confronto le due più recenti terapie farmacologiche: amlodipina 2,5-10 mg/die (bloccante dei canali del calcio) o lisinopril 10-40 mg/die (ACE-inibitore) come terapie di prima linea, rispetto al trattamento con il diuretico- tiazidico clortalidone 12,5-25 mg/die, nell’ipertensione di grado da lieve a moderato.

In totale sono stati randomizzati 33.357 pazienti ipertesi di età uguale o maggiore a 55 anni, che sono stati seguiti mediamente per 4,9 anni. I pazienti presentavano almeno un fattore di rischio aggiuntivo di cardiopatia coronarica, inclusi:

pregresso infarto del miocardio o ictus (più di 6 mesi prima dell’arruolamento) o altra malattia cardiovascolare aterosclerotica documentata (complessivamente 51,5%), diabete di tipo 2 (36,1%), C-HDL <

35 mg/dl (11,6%), ipertrofia del ventricolo sinistro diagnosticata mediante elettrocardiogramma o ecocardiografia (20,9%), attualmente fumatore (21,9%).

L’ “endpoint primario” consisteva in una combinazione di cardiopatia coronarica fatale o infarto del miocardio non fatale. Non è stata osservata alcuna differenza significativa nell’ “endpoint primario” tra la terapia a base di amlodipina e quella a base di clortalidone: RR 0,98, IC 95% (0,90-1,07) p = 0,65. Tra gli “endpoint secondari”, l’incidenza di insufficienza cardiaca (una delle componenti dell’ “endpoint” cardiovascolare composto) è stata significativamente più elevata nel gruppo trattato con amlodipina rispetto al gruppo clortalidone (10,2% vs 7,7%, RR: 1,38, IC 95% [1,25-1,52] p < 0,001). Tuttavia, non è stata osservata alcuna differenza nella mortalità per tutte le cause, tra la terapia a base di amlodipina e quella a base di clortalidone (RR: 0,96, IC 95% [0,89-1,02] p =0,20).

Popolazione pediatrica

Non sono disponibili dati relativi alla utilizzazione di Triveram nei bambini.

L’Agenzia Europea per i Medicinali ha concesso per Triveram una deroga specifica di prodotto, per tutti i sottogruppi di popolazione pediatrica per il trattamento delle patologie ischemiche/coronariche, ipertensione e colesterolo elevato (vedere paragrafo 4.2 per ìnformazìonì sull’uso pedìatrìco).

Stapressial: come si assorbe e si elimina?

Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Stapressial, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.

Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.

Farmacocinetica di Stapressial

In uno studio di interazione tra farmaci condotto in soggetti sani, la co-somministrazione di 40 mg di atorvastatina, 10 mg di perindopril arginina e 10 mg di amlodipina, ha determinato un aumento del 23% dell’AUC di atorvastatina, dato non clinicamente significativo. La concentrazione massima di perindopril è risultata aumentata di circa il 19%, ma la farmacocinetica del perindoprilato, il metabolita attivo, è rimasta inalterata. La velocità ed il grado di assorbimento di amlodipina quando co-somministrata con atorvastatina e perindopril non erano significativamente differenti dalla velocità e dal grado di assorbimento di amlodipina quando assunta da sola.

Atorvastatina:

Assorbimento

Atorvastatina è rapidamente assorbita dopo somministrazione orale; le massime concentrazioni plasmatiche (C_max) si raggiungono entro 1 o 2 ore. Il grado di assorbimento aumenta in proporzione alla dose di atorvastatina. Dopo somministrazione orale, le compresse rivestite con film di atorvastatina sono biodisponibili al 95% – 99%, se comparate con la soluzione orale. La biodisponibilità assoluta di atorvastatina è di circa il 12% e la disponibilità sistemica dell’attività inibitoria della HMG-CoA reduttasi è di circa il 30%. La bassa disponibilità sistemica è attribuita alla clearance presistemica a livello della mucosa gastroenterica e/o al metabolismo epatico di primo passaggio.

Distribuzione

Il volume medio di distribuzione di atorvastatina è di circa 381 l. Atorvastatina è legata alle proteine plasmatiche per un valore pari al ? 98%.

Biotrasformazione

Eliminazione

Atorvastatina viene eliminata principalmente nella bile dopo metabolismo epatico e/o extraepatico. Tuttavia, atorvastatina non sembra subire un significativo ricircolo enteroepatico. L’emivita di eliminazione plasmatica media di atorvastatina nell’uomo è di circa 14 ore. Per effetto dei metaboliti attivi, l’emivita dell’attività di inibizione di HMG-CoA reduttasi è di circa 20 – 30 ore.

Popolazioni speciali

Anziani: Le concentrazioni plasmatiche di atorvastatina e dei suoi metaboliti attivi sono più elevate nei soggetti anziani sani, rispetto ai giovani adulti, mentre gli effetti sui lipidi sono paragonabili a quelli osservati nelle popolazioni di pazienti più giovani.

Sesso: Le concentrazioni di atorvastatina e dei suoi metaboliti attivi nella donna differiscono da quelle negli uomini (donne: valore di C_max più elevato di circa il 20% e valore di AUC inferiore del 10% circa). Queste differenze non hanno significato clinico, cosa che sta ad indicare che non vi sono differenze clinicamente significative circa gli effetti sui lipidi, tra uomini e donne.

Danno renale: La malattia renale non influenza le concentrazioni plasmatiche o gli effetti sui lipidi di atorvastatina e dei suoi metaboliti attivi.

Compromissione epatica: Le concentrazioni plasmatiche di atorvastatina e dei suoi metaboliti attivi risultano notevolmente aumentati (circa 16 volte la C_max e circa 11 volte la AUC), in pazienti con malattia epatica alcolica cronica (Child-Pugh B).

Perindopril:

Assorbimento

Dopo somministrazione orale, l’assorbimento di perindopril è rapido ed il picco di concentrazione viene raggiunto entro 1 ora. L’emivita plasmatica di perindopril è di 1 ora.

Biotrasformazione

Perindopril è un pro-farmaco. Il 27% della dose somministrata di perindopril raggiunge il circolo ematico come perindoprilato, il suo metabolita attivo. Oltre a perindoprilato attivo, perindopril produce altri cinque metaboliti, tutti inattivi. Il picco di concentrazione plasmatica di perindoprilato viene raggiunto entro 3-4 ore. Poiché l’assunzione di cibo riduce la conversione a perindoprilato e dunque la biodisponibilità, perindopril arginina deve essere somministrato per via orale, in dose singola giornaliera, al mattino prima del pasto.

Linearità

È stata dimostrata una relazione lineare tra la dose di perindopril e la sua esposizione plasmatica.

Distribuzione

Il volume di distribuzione è di circa 0,2 l/kg per perindoprilato non legato. Il legame di perindoprilato con le proteine plasmatiche è del 20%, principalmente all’enzima di conversione dell’angiotensina, ma è concentrazione-dipendente.

Eliminazione

Perindoprilato viene eliminato con le urine e l’emivita terminale della frazione non legata è di circa 17 ore, con conseguente stato stazionario (steady-state) entro 4 giorni.

Popolazioni speciali

Anziani: l’eliminazione di perindoprilato è ridotta negli anziani, ed anche nei pazienti con insufficienza cardiaca o renale.

Danno renale: in caso di insufficienza renale, è opportuno un adattamento della dose in funzione del grado di compromissione (clearance della creatinina).

La clearance da dialisi di perindoprilato è pari a 70 ml/min.

Pazienti con cirrosi: la cinetica di perindopril viene modificata nei pazienti con cirrosi epatica: la clearance epatica della molecola madre è ridotta della metà. Tuttavia, la quantità di perindoprilato formatasi non viene ridotta e, pertanto, non è richiesto alcun adeguamento del dosaggio (vedere paragrafì 4.2 e 4.4).

Amlodipina:

Assorbimento

Dopo somministrazione orale di dosi terapeutiche, amlodipina è ben assorbita con il picco dei livelli ematici tra 6-12 ore, dopo la somministrazione. La biodisponibilità assoluta è stata stimata essere tra il 64 e 80%. La biodisponibilità di amlodipina non è influenzata dall’assunzione di cibo.

Distribuzione

Il volume di distribuzione è di circa 21 l/kg. Studi in vitro hanno dimostrato che circa il 97,5% di amlodipina in circolo è legato alle proteine plasmatiche.

Biotrasformazione ed eliminazione

L’emivita di eliminazione plasmatica terminale è di circa 35-50 ore ed è coerente con la somministrazione del dosaggio una volta al giorno. Amlodipina è ampiamente metabolizzata dal fegato a metaboliti inattivi, con il 10% del composto originario ed il 60% dei metaboliti escreti nelle urine.

Popolazioni speciali

Compromissione epatica: Sono disponibili dati clinici molto limitati relativi alla somministrazione di amlodipina in pazienti con compromissione epatica. Pazienti con insufficienza epatica hanno una ridotta

clearance di amlodipina, con conseguente emivita più lunga e un aumento di AUC di circa il 40-60%. Anziani: il tempo necessario per raggiungere il picco delle concentrazioni plasmatiche di amlodipina è simile in soggetti anziani e giovani. Nei pazienti anziani la clearance di amlodipina tende ad essere ridotta con conseguente aumento di AUC e dell’emivita di eliminazione. In pazienti con insufficienza cardiaca congestizia, gli aumenti di AUC e dell’emivita di eliminazione, sono risultati, così come previsto relativamente alla fascia di età del gruppo di pazienti in studio.

Stapressial: è un farmaco sicuro?

Abbiamo visto come Stapressial agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Stapressial è un farmaco sicuro?

Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.

Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.

Stapressial: dati sulla sicurezza

Non sono stati eseguiti studi preclinici con Triveram.

Atorvastatina:

Tossicologia riproduttiva ed effetto sulla fertilità: Esistono evidenze provenienti da studi sperimentali condotti sugli animali che gli inibitori della HMG-CoA reduttasi possono influire sullo sviluppo di embrioni o feti. In ratti, conigli e cani, atorvastatina non ha avuto effetti sulla fertilità e non è risultata teratogena. Tuttavia, a dosi tossiche per la madre, in ratti e conigli è stata osservata tossicità fetale. Durante l’esposizione delle madri ad alte dosi di atorvastatina, lo sviluppo di progenie di ratto è risultato ritardato e la sopravvivenza post-natale è risultata ridotta. Nei ratti, esiste evidenza di trasferimento placentare. Nei ratti, le concentrazioni plasmatiche di atorvastatina sono simili a quelle presenti nel latte. Non è noto se atorvastatina o i suoi metaboliti siano escreti nel latte umano.

Cancerogenesi, mutagenesi: Atorvastatina è risultata negativa per il potenziale mutageno e clastogenico in una serie di 4 test in vitro ed 1 test in vivo. Atorvastatina non è risultata essere cancerogena nei ratti, ma, nei topi, alte dosi (risultante in un valore di 6-11 volte la AUC 0-24h raggiunta nell’uomo alla dose massima raccomandata), hanno mostrato adenomi epatocellulari nei maschi e carcinomi epatocellulari nelle femmine.

Perindopril:

Tossicità cronica: Negli studi di tossicità orale cronica (ratti e scimmie), l’organo bersaglio è risultato essere il rene, con danno reversibile.

Tossicologia riproduttiva ed effetto sulla fertilità: Studi di tossicologia riproduttiva (ratti, topi, conigli e scimmie) non hanno mostrato segni di embriotossicità o teratogenicità. Tuttavia, gli inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina, come effetto di classe, hanno mostrato capacità di indurre effetti avversi sullo sviluppo del feto in fase avanzata, con conseguente morte fetale e difetti congeniti in roditori e conigli: sono state osservati lesioni renali ed un aumento della mortalità peri- e post-natale. La fertilità non è stata compromessa nei maschi o nelle femmine di ratto.

Cancerogenesi, mutagenesi: non è stata osservata mutagenicità, nè in vitro nè in vivo. Non è stata osservata carcinogenicità negli studi a lungo termine condotti su ratti e topi.

Amlodipina:

Tossicologia riproduttiva: Studi di riproduzione su ratti e topi, effettuati con dosi circa 50 volte superiori alla dose massima raccomandata per l’uomo, basata sul rapporto mg/kg, hanno mostrato un ritardo nella data del parto, una durata prolungata del parto ed una diminuzione della sopravvivenza dei cuccioli.

Compromissione della fertilità: Non c’è stato alcun effetto sulla fertilità nei ratti trattati con amlodipina (maschi trattati per 64 giorni e femmine trattate per 14 giorni prima dell’accoppiamento), a dosi fino a 10 mg/kg/die (8 volte* la dose massima di 10 mg raccomandata nell’uomo, su base mg/m²). In un altro studio sul ratto, in cui ratti maschi sono stati trattati con amlodipina besilato per 30 giorni ad una dose paragonabile alla dose nell’uomo espressa in mg/kg, sono stati trovati livelli plasmatici ridotti dell’ormone follicolo- stimolante e del testosterone, una diminuzione della densità dello sperma e del numero di spermatidi maturi e delle cellule di Sertoli.

Cancerogenesi, mutagenesi: Ratti e topi trattati con amlodipina somministrata con la dieta per due anni, a concentrazioni calcolate per fornire i livelli di dosaggio giornaliero di 0,5, 1,25 e 2,5 mg/kg/die, non hanno mostrato alcuna evidenza di cancerogenicità. La dose più elevata (per i topi dosi simili a, e per i ratti due volte* la dose clinica massima di 10 mg raccomandata, su base mg/m²) è vicina alla dose massima tollerata per i topi, ma non per i ratti.

Studi di mutagenicità non hanno evidenziato effetti correlati al medicinale, a livello sia di geni che di cromosomi.

*basato su un paziente di 50 kg di peso

Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.

Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.

Stapressial: si può prendere insieme ad altri farmaci?

Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.

Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.

Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.

Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Stapressial

Stapressial: interazioni

I dati provenienti da studi clinici hanno mostrato che il duplice blocco del sistema renina-angiotensina- aldosterone (RAAS) attraverso l’uso combinato di ACE-inibitori, bloccanti del recettore dell’angiotensina II o aliskiren, è associato ad una maggiore frequenza di eventi avversi quali ipotensione, iperpotassiemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa insufficienza renale acuta), rispetto all’uso di un singolo agente che agisce sul RAAS (vedere paragrafì 4.3, 4.4 e 5.1).

Non sono stati condotti studi di interazione farmacologica con Triveram ed altri medicinali, anche se sono stati condotti studi con atorvastatina, perindopril e amlodipina separatamente. I risultati di questi studi sono di seguito illustrati.

Medicinali che inducono iperpotassiemia:

Alcuni medicinali o classi terapeutiche possono aumentare l’incidenza di iperpotassiemia: aliskiren, sali di potassio, diuretici risparmiatori di potassio, ACE-inibitori, antagonisti dei recettori dell’angiotensina II, FANS, eparine, trimetoprim, agenti immunosoppressori quali ciclosporina o tacrolimus,. L’associazione di

questi medicinali aumenta il rischio di iperpotassiemia.

Controindicazioni all’uso combinato (vedere paragrafo 4.3):

Componente Interazione nota con il

medicinale

Interazione con altri medicinali

Perindopril Aliskiren La terapia concomitante con Triveram e aliskiren è controindicata in pazienti con diabete mellito o insufficienza renale (GFR < 60 ml/min/1,73m²), a causa del rischio di iperpotassiemia, peggioramento della funzionalità renale ed aumento di morbilità e mortalità cardiovascolare.

Trattamenti extracorporei I trattamenti extracorporei che causano il contatto del

sangue con superfici caricate negativamente come la dialisi o l’emofiltrazione con alcuni tipi di membrane ad alto flusso (ad es. membrane poliacrilonitriliche) e l’aferesi delle lipoproteine a bassa densità con destrano solfato, a causa dell’aumentato rischio di reazioni anafilattoidi gravi (vedere paragrafo 4.3). Se tali trattamenti sono necessari, dovrebbe essere considerato l’utilizzo di un diverso tipo di membrana dialitica o una diversa classe di farmaci antipertensivi.

Sacubitril/valsartan L’uso concomitante di perindopril con

sacubitril/valsartan è controindicato poiché la concomitante inibizione della neprilisina e dell’enzima di conversione (ACE) dell’angiotensina I, può aumentare il rischio di angioedema. Il trattamento con sacubitril/valsartan non deve essere cominciato prima che siano trascorse 36 ore dall’assunzione dell’ultima dose di perindopril. La terapia con perindopril non deve essere cominciata prima che siano trascorse 36 ore dall’ultima dose di sacubitril/valsartan (vedere

paragrafi 4.3 e 4.4).

Uso concomitante da evitare (vedere paragrafo 4.4):

Componente Interazione nota con il

medicinale

Interazione con altri medicinali

voriconazolo, itraconazolo, posaconazolo e inibitori

Componente Interazione nota con il

medicinale

Interazione con altri medicinali

delle proteasi dell’HIV, inclusi ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, etc.) con Triveram deve essere evitata laddove possibile. Nei casi in cui la co- somministrazione di questi medicinali con Triveram non possa essere evitata, si deve prendere in considerazione Triveram contenente dosi inferiori di atorvastatina, e si raccomanda un appropriato monitoraggio clinico del paziente (vedere tabella 1).

Perindopril Aliskiren In pazienti diversi dai diabetici o con danno renale, il trattamento concomitante con Triveram e aliskiren va evitato.

Terapia concomitante con ACE

inibitore e bloccante del recettore dell’angiotensina

È riportato in letteratura che in pazienti con riconosciuta

malattia aterosclerotica, insufficienza cardiaca, o con diabete con danno d’organo, la terapia concomitante con un ACE inibitore, come perindopril contenuto in Triveram, ed un bloccante del recettore dell’angiotensina, è associata ad una maggiore frequenza di ipotensione, sincope, iperpotassiemia, e peggioramento della funzione renale (inclusa l’insufficienza renale acuta), in confronto all’impiego di un singolo agente con azione sul sistema renina- angiotensina-aldosterone. Il duplice blocco (ad es., combinando un ACE-inibitore con un antagonista del recettore dell’angiotensina II) deve essere limitato a singoli e definiti casi con stretto monitoraggio della funzionalità renale, dei livelli di potassio e della pressione arteriosa.

Estramustina Rischio di aumentate reazioni avverse come edema angioneurotico (angioedema).

Litio Durante la somministrazione concomitante di litio e ACE-inibitori sono stati segnalati aumenti reversibili delle concentrazioni sieriche di litio e tossicità. Va evitato l’uso di Triveram con il litio , ma se tale associazione risultasse necessaria, si deve effettuare un attento monitoraggio dei livelli di litio nel siero (vedere paragrafo 4.4.).

Co-trimossazolo I pazienti che assumono co-trimossazolo come terapia concomitante, possono presentare un aumento del rischio di iperkaliemia (vedere paragrafo 4.4).

Diuretici risparmiatori di

potassio (ad es. triamterene, amiloride, eplerenone, spironolattone), sali di potassio

Questi medicinali sono noti per provocare

iperpotassiemia (potenzialmente letale), specialmente in presenza di danno renale (effetti iperpotassiemici aggiuntivi). La combinazione di Triveram con questi medicinali va evitata (vedere paragrafo 4.4). Se, nonostante ciò, l’uso concomitante fosse indicato, essi devono essere utilizzati con cautela e con frequente monitoraggio dei livelli di potassio sierico e della creatinina.

Amlodipina Dantrolene (infusione) Negli animali, dopo somministrazione di dantrolene per

via endovenosa e di verapamil, si sono osservati fibrillazione ventricolare letale e collasso cardiovascolare associati con iperpotassiemia. A causa del rischio di iperpotassiemia, si raccomanda di evitare la co-somministrazione di medicinali contenenti bloccanti dei canali del calcio come Triveram in

Componente Interazione nota con il

medicinale

Interazione con altri medicinali

pazienti suscettibili di sviluppare ipertermia e nel trattamento dell’ipertermia maligna.

Atorvastatina/ Amlodipina

Pompelmo o succo di pompelmo Va evitata la co-somministrazione di abbondanti

quantità di succo di pompelmo e atorvastatina (vedere tabella 1).

Va evitata la somministrazione di Triveram, che contiene amlodipina, con pompelmo o succo di pompelmo, poiché in alcuni pazienti può aumentare la biodisponibilità, con conseguente incremento dell’effetto di abbassamento della pressione sanguigna.

Uso concomitante che richiede precauzioni particolari:

Componente Interazione nota con il

medicinale

Interazione con altri medicinali

devono essere attentamente monitorati.

Componente Interazione nota con il

medicinale

Interazione con altri medicinali

Digossina Quando vengono co-somministrate dosi multiple di digossina e 10 mg di atorvastatina, le concentrazioni di digossina allo stato stazionario (steady-state) aumentano leggermente (vedere tabella 2). I pazienti che assumono digossina devono essere appropriatamente monitorati.

Ezetimibe L’uso di ezetimibe da solo è associato ad eventi muscolari, inclusa la rabdomiolisi. Il rischio di questi eventi può pertanto aumentare con l’uso concomitante di ezetimibe e Triveram. È raccomandato un appropriato monitoraggio clinico di questi pazienti.

Acido fusidico La somministrazione concomitante di acido fusidico per via sistemica e statine, può aumentare il rischio di miopatia, inclusa la rabdomiolisi. Il meccanismo di questa interazione (se di natura farmacodinamica e/o farmacocinetica) è ancora sconosciuto. Sono stati riportati casi di rabdomiolisi (inclusi alcuni fatali) in pazienti che assumevano questa combinazione.

Se il trattamento con acido fusidico per via sistemica è necessario, l’assunzione di Triveram deve essere interrotta per tutta la durata del trattamento con acido fusidico (vedere paragrafo 4.4).

Gemfibrozil/derivati dell’acido

fibrico

Inibitori delle proteine di trasporto

L’uso di fibrati da soli è occasionalmente associato

ad eventi muscolari correlati, inclusa la rabdomiolisi (vedere tabella 1). Il rischio di questi eventi può aumentare con l’uso concomitante di derivati dell’acido fibrico e atorvastatina. Se la somministrazione simultanea non può essere evitata, per raggiungere l’obiettivo terapeutico, deve essere usato Triveram in cui è presente il dosaggio più basso di atorvastatina, ed il paziente deve essere appropriatamente monitorato (vedere paragrafo 4.4).

Gli inibitori delle proteine di trasporto (ad es., ciclosporina) possono aumentare l’esposizione sistemica all’atorvastatina (vedere tabella 1). L’effetto dell’inibizione dei trasportatori epatocitici della ricaptazione sulle concentrazioni di atorvastatina negli epatociti è sconosciuto. Se la somministrazione concomitante non può essere evitata, si deve procedere alla riduzione della dose

ed al monitoraggio clinico relativo all’efficacia.

Componente Interazione nota con il

medicinale

Interazione con altri medicinali

Warfarin In uno studio clinico condotto su pazienti sottoposti a terapia cronica con warfarin, la co- somministrazione giornaliera di 80 mg di atorvastatina con warfarin ha causato una lieve riduzione di circa 1,7 secondi nel tempo di protrombina, durante i primi 4 giorni di terapia, tempo che è ritornato a valori normali entro 15 giorni di trattamento con atorvastatina. Sebbene siano stati riportati rarissimi casi clinicamente rilevanti di interazioni con anticoagulanti, nei pazienti che assumono anticoagulanti cumarinici, il tempo di protrombina deve essere verificato prima di iniziare il trattamento con Triveram ed abbastanza frequentemente nella fase iniziale della terapia per garantire che non si verifichino alterazioni significative del tempo di protrombina. Una volta che è stato accertato un tempo di protrombina stabile, i tempi di protrombina possono essere monitorati agli intervalli di tempo usualmente raccomandati per i pazienti trattati con anticoagulanti cumarinici. Se la dose della componente di atorvastatina presente in Triveram cambia o è discontinua, deve essere ripetuta la stessa procedura. In pazienti che non assumono anticoagulanti, la terapia con atorvastatina non è stata associata a sanguinamento o a cambiamenti del tempo di protrombina.

Perindopril Agenti antidiabetici (insuline,

agenti ipoglicemici orali)

Studi epidemiologici suggeriscono che la

somministrazione concomitante di ACE-inibitori e medicinali antidiabetici (insuline, agenti ipoglicemizzanti orali) può causare un aumentato effetto di riduzione del glucosio nel sangue, con il rischio di ipoglicemia. Sembra sia più probabile che questo fenomeno si manifesti durante le prime settimane del trattamento combinato e nei pazienti con danno renale. Il controllo glicemico deve essere attentamente monitorato durante il primo mese di trattamento.

Baclofene Maggiore effetto antipertensivo. Monitorare la pressione sanguigna e se necessario adattare il dosaggio del farmaco antipertensivo.

Componente Interazione nota con il

medicinale

Farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) (inclusa aspirina ? 3 g/giorno)

Interazione con altri medicinali

Quando gli ACE-inibitori vengono somministrati contemporaneamente a farmaci antinfiammatori non steroidei (ad es., acido acetilsalicilico, a regimi di dosaggio antinfiammatorio, inibitori COX-2 e FANS non selettivi), si può verificare una riduzione dell’effetto antipertensivo.

L’uso contemporaneo di ACE-inibitori e FANS può portare ad un aumentato rischio di peggioramento della funzionalità renale, compresa una possibile insufficienza renale acuta, ed un aumento del potassio sierico, soprattutto nei pazienti con pre- esistente ridotta funzionalità renale. L’associazione di Triveram con FANS deve essere somministrata con cautela, specialmente negli anziani.

I pazienti devono essere adeguatamente idratati e, dopo l’inizio della terapia concomitante, deve essere preso in considerazione il monitoraggio della funzionalità renale ed, in seguito, periodicamente.

Racecadotril È noto che gli ACE inibitori (ad es. perindopril) possono causare angioedema. Questo rischio può essere aumentato quando usati in concomitanza con racecadotril (un medicinale utilizzato per il trattamento della diarrea acuta).

Inibitori di mTOR (ad es.

sirolimus, everolimus, temsirolimus)

I pazienti che assumono come terapia

concomitante inibitori di mTOR possono presentare un aumento del rischio di angioedema (vedere paragrafo 4.4).

Nei soggetti anziani, le conseguenze cliniche di tali variazioni farmacocinetiche possono risultare più pronunciate. Pertanto possono essere richiesti il monitoraggio clinico e l’adattamento della dose. Il rischio di ipotensione in pazienti che ricevono claritromicina con amlodipina è aumentato. Quando amlodipina è co-somministrata con claritromicina, si raccomanda una più stretta osservazione dei pazienti.

Uso concomitante da tenere in considerazione:

Componente	Interazione nota con il medicinale	Interazione con altri medicinali
Atorvastatina	Colchicina	Nonostante non siano stati condotti studi di
		interazione tra atorvastatina e colchicina, sono
		stati osservati casi di miopatia a seguito di loro
		co-somministrazione, e si deve dunque usare
		cautela nel prescrivere atorvastatina insieme con
		colchicina.
	Colestipolo	Le concentrazioni plasmatiche di atorvastatina e
		dei suoi metaboliti attivi possono essere più
		basse (di circa il 25%) quando colestipolo viene
		co-somministrato con atorvastatina. Tuttavia, gli
		effetti sui lipidi sono risultati maggiori quando
		atorvastatina e colestipolo sono stati
		somministrati insieme, rispetto a quando gli
		stessi sono stati somministrati separatamente.
	Contraccettivi orali	La co-somministrazione di atorvastatina con un
		contraccettivo orale produce l’aumento delle
		concentrazioni plasmatiche di noretindrone e di
		etinilestradiolo (vedere tabella 2).
Perindopril	Gliptine (linagliptin, saxagliptin,	In pazienti co-trattati con un ACE-inibitore,
	sitagliptin, vildagliptin)	aumento del rischio di angioedema, dovuto alla
		diminuzione dell’attività di dipeptidil peptidase
		IV (DPP-IV), causata dalla gliptina.
	Simpatomimetici	I simpatomimetici possono ridurre gli effetti
		antipertensivi degli ACE-inibitori.
	Antidepressivi triciclici/	L’uso concomitante di alcuni medicinali
	Antipsicotici/Anestetici	anestetici, antidepressivi triciclici e antipsicotici,
		con ACE-inibitori, può risultare nell’ulteriore
		riduzione della pressione sanguigna (vedere
		paragrafo 4.4).
	Oro	Raramente sono state osservate reazioni nitritoidi
		(i sintomi includono vampate alla faccia, nausea,
		vomito e ipotensione), in pazienti in trattamento
		con oro per via iniettabile (sodio aurotiomalato)
		e concomitante terapia con ACE-inibitori,
		incluso perindopril.
Amlodipina	Digossina, atorvastatina o warfarin	In studi clinici di interazione, amlodipina non ha
		modificato la farmacocinetica di atorvastatina,
		digossina o warfarin.
	Tacrolimus	Il rischio di elevati livelli di tacrolimus nel
		sangue è aumentato quando è co-somministrata
		amlodipina.

Meccanismo target di Rapamicina (inibitore di mTOR)

Per evitare tossicità di tacrolimus, la somministrazione di amlodipina in un paziente trattato con tacrolimus richiede il monitoraggio dei livelli di tacrolimus nel sangue e un aggiustamento della dose di tacrolimus quando necessario.

Componente Interazione nota con il medicinale Interazione con altri medicinali

Perindopril / Amlodipina

Ciclosporina Non sono stati condotti studi di interazione tra ciclosporina e amlodipina in volontari sani o altre popolazioni, ad eccezione di pazienti sottoposti a trapianto del rene, dove sono state osservate aumenti variabili delle concentrazioni di ciclosporina (mediamente tra 0% – 40%). Bisogna considerare un monitoraggio dei livelli di ciclosporina in pazienti con trapianto del rene e uso di amlodipina. A seconda delle necessità, vanno effettuate delle riduzioni di dose di ciclosporina.

Agenti antitipertensivi e vasodilatori L’uso concomitante di questi agenti può

aumentare gli effetti ipotensivi di Triveram. L’uso concomitante con nitroglicerina ed altri nitrati, o altri vasodilatatori, può ridurre ulteriormente la pressione sanguigna.

Tabella 1. Effetto della co-somministrazione del medicinale sulla farmacocinetica di atorvastatina

Medicinale co- somministrato e regime di dosaggio	Atorvastatina
Medicinale co- somministrato e regime di dosaggio	Dose	Variazione di AUC^&	Raccomandazione clinica^#
Tipranavir 500 mg BID/Ritonavir 200 mg BID, 8 giorni (giorni da ¹⁴ a 21)	⁴⁰ mg al giorno 1, ¹⁰ mg al giorno 20	? 9,4 volte	Nel caso in cui la co- somministrazione con atorvastatina sia necessaria, non superare i 10 mg di atorvastatina al giorno. È raccomandato il monitoraggio clinico di questi pazienti.
Telaprevir 750 mg, q8h, ¹⁰ giorni	²⁰ mg, SD	? 7.9 volte
Ciclosporina 5,2 mg/kg/giorno, dose stabile	¹⁰ mg, OD, per 28 giorni	? 8,7 volte
Lopinavir 400 mg BID/ Ritonavir 100 mg BID, ¹⁴ giorni	²⁰ mg, OD, per 4 giorni	? 5,9 volte	Nel caso in cui la co- somministrazione con l’atorvastatina sia necessaria, sono raccomandate dosi inferiori di mantenimento di atorvastatina. Con dosi di atorvastatina maggiori di 20 mg, è raccomandato il monitoraggio clinico di questi pazienti.
Claritromicina 500 mg BID, 9 giorni	⁸⁰ mg, OD, per 8 giorni	? 4,4 volte
Saquinavir 400 mg BID/ Ritonavir (300 mg BID dai giorni 5-7, aumentato a 400 mg BID al giorno 8), giorni 4-18, 30 min dopo la dose di atorvastatina	⁴⁰ mg, OD, per 4 giorni	? 3,9 volte	Nel caso in cui la co- somministrazione con atorvastatina sia necessaria, sono raccomandate dosi di mantenimento più basse di atorvastatina. A dosi di atorvastatina che superano i 40 mg, è raccomandato il monitoraggio clinico di questi pazienti.
Darunavir 300 mg BID/ Ritonavir 100 mg BID, 9 giorni	¹⁰ mg, OD, per 4 giorni	? 3,3 volte
Itraconazolo 200 mg OD, 4 giorni	⁴⁰ mg, SD	? 3,3 volte

Medicinale co- somministrato e	Atorvastatina
Medicinale co- somministrato e	Dose	Variazione di AUC^&	Raccomandazione clinica^#
Fosamprenavir 700 mg BID/ Ritonavir 100 mg BID, 14 giorni	¹⁰ mg, OD, per 4 giorni	? 2,5 volte
Fosamprenavir 1400 mg BID, 14 giorni	¹⁰ mg, OD, per 4 giorni	? 2,3 volte
Nelfinavir 1250 mg BID, 14 giorni	¹⁰ mg, OD, per ²⁸ giorni	? 1,7 volte^{^}	Nessuna raccomandazione specifica.
Succo di pompelmo, 240 ml OD*	⁴⁰ mg, SD	? 37%	Va evitata la concomitante assunzione di atorvastatina e di abbondanti quantità di succo di pompelmo .
Diltiazem 240 mg OD, 28 giorni	⁴⁰ mg, SD	? 51%^{^}	Dopo l’inizio della terapia o successivi adattamenti della dose di diltiazem, è raccomandato un appropriato monitoraggio clinico di questi pazienti.
Eritromicina 500 mg QID, 7 giorni	¹⁰ mg, SD	? 33%^{^}	Sono raccomandati una dose massima più bassa ed il monitoraggio clinico di questi pazienti.
Amlodipina 10 mg, dose singola	⁸⁰ mg, SD	? 18%	Nessuna raccomandazione specifica.
Cimetidina 300 mg QID, 2 settimane	¹⁰ mg, OD, per 4 settimane	? meno dell’1%^{^}	Nessuna raccomandazione specifica.
Colestipol 10 g BID, 24 settimane	⁴⁰ mg, OD, per 8 settimane	0.74**	Nessuna raccomandazione specifica.
Sospensione antiacida di magnesio ed alluminio idrossido, 30 ml QID, 2 settimane	¹⁰ mg, OD, per 4 settimane	? 35%^{^}	Nessuna raccomandazione specifica.
Efavirenz 600 mg OD, ¹⁴ giorni	¹⁰ mg per 3 giorni	? 41%	Nessuna raccomandazione specifica.
Rifampicina 600 mg OD, 7 giorni (co- somministrazione)	⁴⁰ mg SD	? 30%	Se la co-somministrazione non può essere evitata, è raccomandata la co- somministrazione simultanea di atorvastatina con rifampicina, accompagnata da monitoraggio clinico.
Rifampicina 600 mg OD, 5 giorni (dosi separate)	⁴⁰ mg SD	? 80%
Gemfibrozil 600 mg BID, 7 giorni	⁴⁰ mg SD	? 35%	Sono raccomandati una dose di partenza più bassa e monitoraggio clinico di questi pazienti.
Fenofibrato 160 mg OD, 7 giorni	⁴⁰ mg SD	? 3%	Sono raccomandati una dose di partenza più bassa e monitoraggio clinico di questi pazienti.
Boceprevir 800 mg TID, ⁷ giorni	⁴⁰ mg SD	? 2,3 volte	Sono raccomandati una dose di partenza più bassa e monitoraggio clinico di questi pazienti. Durante la co- somministrazione con boceprevir, la dose di

Medicinale co- somministrato e	Atorvastatina
Medicinale co- somministrato e	Dose	Variazione di AUC^&	Raccomandazione clinica^#
			atorvastatina non deve superare il dosaggio giornaliero di 20 mg.

OD = una volta al giorno (once daily), SD = dose singola (single dose), BID = due volte al giorno (twice daily), QID = quattro volte al giorno (four times daily), TID = tre volte al giorno (three times daily).

L’incremento è indicato come “?”, la riduzione come “?”

I dati forniti come variazione di “x volte” rappresentano un semplice rapporto tra co-somministrazione e somministrazione di atorvastatina da sola (ad es., 1-volta = nessun cambiamento). I dati forniti come variazione % rappresentano la differenza % relativa alla sola atorvastatina (ad es., 0% = nessun cambiamento).

Vedere paragrafi 4.4 e 4.5 per il significato clinico.

Attività totale equivalente di atorvastatina

Tabella 2. Effetto di atorvastatina sulla farmacocinetica dei medicinali co-somministrati

Regime di dosaggio di atorvastatina	Medicinale co-somministrato
Regime di dosaggio di atorvastatina	Medicinale/Dose (mg)	Variazione di AUC^&	Raccomandazione clinica
⁸⁰ mg, OD, per 10 giorni	Digossina, 0,25 mg, OD, 20 giorni	? 15%	I pazienti che assumono digossina devono essere monitorati in modo appropriato.
⁴⁰ mg, OD, per 22 giorni	Contraccettivo orale OD, 2 mesi	? 28% ? 19%	Nessuna raccomandazione specifica.
⁸⁰ mg, OD, per 15 giorni	*Fenazone, 600 mg, SD	? 3%	Nessuna raccomandazione specifica.
¹⁰ mg, SD	Tipranavir 500 mg, BID/ritonavir 200 mg BID, 7 giorni	Nessuna variazione	Nessuna raccomandazione specifica.
¹⁰ mg, OD, per 4 giorni	Fosamprenavir 1400 mg, BID, 14 giorni	? 27%	Nessuna raccomandazione specifica.
¹⁰ mg, OD, per 4 giorni	Fosamprenavir 700 mg BID/ritonavir 100 mg BID, 14 giorni	Nessuna variazione	Nessuna raccomandazione specifica.

Noretindrone, 1 mg

Etinilestradiolo, 35 mcg

OD = una volta al giorno, SD = dose singola, BID = due volte al giorno L’incremento è indicato come “?”, la riduzione come “?”

&I dati forniti come variazione % rappresentano la differenza % relativa alla sola atorvastatina (ad es., 0% = nessun cambiamento).

*La co-somministrazione di dosi multiple di atorvastatina e fenazone ha mostrato un effetto minimo o non rilevabile nella clearance di fenazone.

Stapressial: posso guidare la macchina se lo prendo?

Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.

Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni

E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.

Stapressial: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari

Non sono stati effettuati studi sugli effetti di Triveram sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari.

Atorvastatina ha un effetto trascurabile sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari. Perindopril non ha una influenza diretta sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari, ma in alcuni pazienti possono verificarsi reazioni individuali correlate alla riduzione della pressione sanguigna, specialmente all’inizio del trattamento o in combinazione con un altro medicinale antipertensivo.

Amlodipina può avere una minima o modesta influenza sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari. Se i pazienti che assumono amlodipina soffrono di vertigini, mal di testa, affaticamento o nausea, la capacità di reazione può risultare compromessa.

Sulla base di queste informazioni, nei pazienti che assumono Triveram la capacità di guidare veicoli o di utilizzare macchinari può essere compromessa. Si raccomanda cautela soprattutto all’inizio del trattamento.

Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco