Systen cerotto transdermico (Estradiolo Emiidrato): sicurezza e modo d’azione
Systen cerotto transdermico (Estradiolo Emiidrato) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
Trattamento dei sintomi da carenza di estrogeni conseguenti a menopausa fisiologica o indotta chirurgicamente, come ad esempio: vampate di calore, disturbi del sonno, atrofia urogenitale, instabilità emotiva. Nelle donne con utero intatto, deve essere usato, come terapia aggiuntiva, un progestinico per la prevenzione dell’iperplasia e del cancro dell’endometrio.
Terapia di seconda scelta per la prevenzione dell’osteoporosi in donne in postmenopausa, ad alto rischio di future fratture che presentano intolleranze o controindicazioni specifiche ad altri farmaci autorizzati per la prevenzione dell’osteoporosi.
L’esperienza clinica in donne al di sopra dei 65 anni è limitata. Deve pertanto essere prestata particolare attenzione quando si inizia un trattamento con SYSTEN in questa popolazione di pazienti.
Systen cerotto transdermico: come funziona?
Ma come funziona Systen cerotto transdermico? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Systen cerotto transdermico
Categoria farmacoterapeutica: estrogeni naturali e semisintetici, non associati Codice ATC: G03CA03
SYSTEN contiene il 17-ß-estradiolo sintetico, che è chimicamente e biologicamente identico all’estradiolo endogeno umano, il più potente estrogeno prodotto dall’ovaio. Compensa la perdita della produzione di estrogeni nella menopausa e ne allevia i sintomi. Gli estrogeni prevengono la perdita di massa ossea dopo la menopausa o dopo ovariectomia. La sintesi del 17-ß-estradiolo nei follicoli ovarici è regolata dall’ipofisi. Come tutti gli ormoni steroidei, l’estradiolo diffonde liberamente nelle cellule target dove si lega a specifiche macromolecole (recettori). Il complesso estradiolo-recettore interagisce con il DNA genomico e modifica l’attività di trascrizione del DNA. Questo provoca un aumento o una diminuzione della sintesi proteica e un cambiamento delle funzioni cellulari.
L’estradiolo viene secreto in quantità diverse durante il ciclo mestruale. L’endometrio è altamente sensibile all’estradiolo, che regola la proliferazione endometriale durante la fase follicolare del ciclo e, assieme al progesterone, provoca variazioni secretorie durante la fase luteinica. Nella fase immediatamente precedente la menopausa, la secrezione di estradiolo diviene irregolare ed alla fine cessa del tutto. L’assenza di estradiolo è associata ai sintomi tipici della menopausa, come instabilità vasomotoria, disturbi del sonno, depressione dell’umore, atrofia vulvovaginale e urogenitale ed aumento della perdita ossea. In aggiunta, si
ha una crescente evidenza di un aumento dell’incidenza di malattie cardiovascolari dovute ad assenza di estrogeno.
Diversamente da quanto accade con gli estrogeni orali, la stimolazione della sintesi epatica di proteine viene in gran parte evitata con la somministrazione transdermica, con conseguente mancanza di effetto sui livelli circolanti del substrato della renina, delle globuline leganti gli ormoni tiroidei, della globulina legante gli ormoni sessuali e della globulina legante il cortisolo. Allo stesso modo, anche i fattori della coagulazione non sembrano essere modificati.
La terapia sostitutiva estrogenica compensa efficacemente la deplezione dell’estrogeno endogeno nella maggior parte delle donne in postmenopausa.
E’ stato dimostrato che la somministrazione transdermica di estradiolo è efficace nel trattamento dei sintomi della menopausa e, alle dosi di 50 ?g/giorno o maggiori, previene la perdita ossea della postmenopausa.
Nelle donne in postmenopausa, SYSTEN aumenta i livelli di estradiolo fino ai livelli corrispondenti all’inizio e alla metà della fase follicolare, con conseguente significativa diminuzione delle vampate di calore, favorevole miglioramento dell’indice di Kupperman e della citologia vaginale.
In uno studio prospettico, randomizzato, in doppio cieco, controllato verso placebo, in donne in postmenopausa che riferivano 8 o più vampate di calore al giorno, da moderate a severe, il trattamento con SYSTEN 50 ?g/die o con SYSTEN 100 ?g/die ha portato ad una diminuzione, statisticamente significativa rispetto a placebo, sia del numero di vampate in generale sia di quelle con intensità da moderata a severa. Il trattamento con SYSTEN 100 ?g/die ha portato ad una diminuzione, nella frequenza delle vampate, del 92%, quello con SYSTEN 50 ?g/die ad una diminuzione del 86%, mentre la risposta al placebo è stata del 55%. Con SYSTEN la percentuale di donne libere da sintomi, nel periodo tra la 9a e la 12a settimana di trattamento, è stata del 38% e del 37% rispettivamente e del 5% con placebo.
La terapia sostitutiva estrogenica è uno dei mezzi terapeutici più efficaci per la prevenzione dell’osteoporosi nelle donne ed è stato dimostrato che riduce il riassorbimento osseo e ritarda o arresta l’osteoporosi nelle donne in postmenopausa. Il meccanismo d’azione dell’estrogeno è simile a quello di altri agenti anti-riassorbimento: con la diminuzione del riassorbimento osseo e il riempimento dello spazio rimodellato è possibile un aumento del 5-10% della densità minerale ossea.
In studi caso-controllo in donne caucasiche, la terapia sostitutiva estrogenica è stata associata ad un riduzione dell’incidenza nelle fratture dell’anca e del polso nelle donne che avevano iniziato la terapia nei primi anni della menopausa.
In uno studio prospettico, randomizzato, in doppio cieco, controllato verso placebo, in donne sane in postmenopausa, il trattamento con SYSTEN 50 ?g/die e con SYSTEN 100 ?g/die è risultato in un incremento, statisticamente significativo, della densità minerale ossea della colonna vertebrale a livello lombare, del radio distale e dell’anca. La variazione media della densità minerale ossea nella colonna lombare dopo 2 anni di trattamento con SYSTEN 50 ?g/die è stata del +6,2% verso il placebo e del +4,1% verso la valutazione basale. L’analisi della varianza su misurazioni ripetute ha mostrato variazioni statisticamente significative verso il placebo al mese 6 di trattamento ed oltre. La variazione media della densità minerale ossea con SYSTEN 100 ?g/die è stata del +7,4% verso il placebo e del +5,3% verso la valutazione basale.
Systen cerotto transdermico: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Systen cerotto transdermico, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Systen cerotto transdermico
L’estradiolo è rapidamente assorbito nel tratto gastrointestinale e ampiamente metabolizzato dalla mucosa intestinale e dal fegato durante il primo passaggio epatico.
L’assorbimento transdermico dell’estradiolo è sufficiente a produrre un effetto sistemico. L’estradiolo si distribuisce ampiamente nei tessuti e, nel siero, si lega all’albumina (~60-65%) e alle globuline leganti gli ormoni sessuali (~35-45%).
La frazione ematica delle proteine di legame rimane inalterata dopo somministrazione di estradiolo per via transdermica. L’estradiolo viene metabolizzato principalmente ad estrone, meno attivo farmacologicamente, e suoi coniugati. L’estradiolo, l’estrone e l’estrone solfato si trasformano uno nell’altro e vengono escreti con le urine come glucuronidi e solfati. L’estradiolo viene metabolizzato nella pelle solo in piccola parte. L’estradiolo è velocemente eliminato dal sistema circolatorio. L’emivita di eliminazione è di ~1 ora dopo somministrazione endovenosa.
In uno studio di proporzionalità di dose, con una singola applicazione di SYSTEN 25 ?g/die, SYSTEN 50 ?g/die, SYSTEN 75 ?/die e SYSTEN 100 ?g/die in donne in postmenopausa, le concentrazioni sieriche di estradiolo sono aumentate rapidamente da livelli pretrattamento di
~3 pg/mL a concentrazioni medie superiori a 20 pg/mL dopo 4 ore dall’applicazione del cerotto. Le concentrazioni sieriche di estradiolo raggiunte dopo l’applicazione di SYSTEN sono risultate direttamente proporzionali alla dimensione del cerotto.
Durante il periodo di applicazione di SYSTEN 25 ?g/die, SYSTEN 50 ?g/die, SYSTEN 75 ?/die e SYSTEN 100 ?g/die le concentrazioni ematiche medie di estradiolo si sono mantenute al di sopra del basale, risultando all’incirca pari a 23, 44, 71 e 101 pg/mL, rispettivamente.
L’emivita sierica media di estradiolo è stata di 5 -11 ore dopo la rimozione del cerotto, indicativa dell’effetto deposito nella pelle. Durante il trattamento, il rapporto medio fra le concentrazioni sieriche di estradiolo ed estrone è aumentato da ? 0,1 prima del trattamento a una media di 0,61-0,93-1,10-1,30 rispettivamente, e questo rapporto si è mantenuto durante tutto il periodo di applicazione del cerotto. Entro ventiquattro ore dalla rimozione del cerotto, le concentrazioni sieriche di estradiolo e di estrone sono ritornate rapidamente ai valori precedenti il trattamento. Diversamente dalle preparazioni orali, il rapporto tra estradiolo ed estrone durante l’uso di SYSTEN, è rimasto in un range fisiologico inferiore a 2, simile a quello nelle donne in postmenopausa.
Systen cerotto transdermico: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Systen cerotto transdermico agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Systen cerotto transdermico è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Systen cerotto transdermico: dati sulla sicurezza
L’estradiolo è un estrogeno naturale presente nell’uomo e negli animali. L’etinilestradiolo (EE), un estrogeno sintetico ampiamente utilizzato, è molto simile all’estradiolo in termini di attività estrogenica ma con una potenza più elevata e pertanto potenzialmente più tossico dell’estradiolo. Studi di tossicità acuta con etinilestradiolo sono stati condotti in topi, ratti e cani. La DL50 nei ratti è stata 5,3 g/kg per i maschi e 3,2 g/kg per le femmine. Nel cane non è stato osservata mortalità dopo dosi singole fino a 5,0 g/kg. Queste dosi sono da 50.000 a
78.000 volte circa la dose prevista per l’uso clinico del farmaco. In studi cronici e di carcinogenesi degli estrogeni nei roditori, si è osservato un aumento dell’effetto farmacologico. Negli studi di tossicità cronica le differenze fra le specie, per quanto riguarda la regolazione ormonale ed il metabolismo, sono cruciali. Pertanto l’estrapolazione all’uomo delle informazioni ottenute dagli studi negli animali richiede un’attenta valutazione che tenga conto della diversità tra le specie. L’estradiolo non induce aberrazioni cromosomiche nelle cellule del midollo osseo di topi trattati in vivo. Nucleotidi insoliti sono stati trovati nel DNA renale di criceti trattati. Su cellule umane in vitro l’estradiolo provoca la formazione di micronuclei ma non aneuploidia ed aberrazioni cromosomiche o scambi di cromatidi sorelle. Nelle cellule di roditori l’estradiolo provoca aneuploidia e sintesi non programmata di DNA ma non è mutageno e non produce rotture nelle eliche del DNA o scambi di cromatidi sorelle. Non è mutageno nei batteri. Ci sono molti studi che dimostrano l’effetto embriotossico dell’estrone nei ratti e nei topi e una riduzione dose-dipendente della fertilità nel ratto. Questi effetti sono evidentemente connessi con l’attività ormonale.
Con SYSTEN sono stati condotti studi tossicologici che includevano studi subcronici di irritazione locale nel coniglio e tests di sensibilizzazione cutanea nella cavia.
Gli studi hanno mostrato che il cerotto transdermico di estradiolo è irritante e che l’estradiolo contribuisce all’irritazione. E’ noto che studi sui conigli siano in grado di iper-predire irritazioni cutanee che possono insorgere nell’uomo.
I test di sensibilizzazione cutanea hanno mostrato che SYSTEN non è un sensibilizzatore cutaneo.
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Systen cerotto transdermico: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Systen cerotto transdermico
Systen cerotto transdermico: interazioni
Prima di iniziare e, periodicamente durante la terapia sostitutiva a base di estrogeni, si raccomanda di eseguire una visita generale e ginecologica. Inoltre deve essere effettuata un’anamnesi personale e familiare completa. Frequenti emorragie interciclo, improvvisi sanguinamenti vaginali e anomalie riscontrate durante l’esame del seno richiedono ulteriori accertamenti.
La terapia ormonale sostitutiva (TOS) per il trattamento dei sintomi della menopausa dovrebbe essere iniziata solamente in presenza di sintomi che possano intaccare seriamente la qualità della vita. In tutti i casi, è opportuno effettuare una valutazione del rapporto rischio/beneficio prima dell’inizio di un trattamento a lungo termine e comunque almeno una volta all’anno. Inoltre la terapia ormonale sostitutiva dovrebbe essere continuata solo finchè il beneficio sia superiore al rischio.
Le evidenze riguardo i rischi associati alla terapia ormonale sostitutiva nel trattamento della menopausa precoce sono limitate. Tuttavia, poiché il livello di rischio assoluto nelle donne più giovani è basso, il bilancio tra benefici e rischi per queste donne può essere più favorevole rispetto alle donne anziane.
Visita medica e controlli successivi
Prima di iniziare o riprendere una terapia ormonale sostitutiva, deve essere raccolta dal medico l’anamnesi familiare e personale completa. Devono inoltre essere eseguite una visita generale e ginecologica (incluso l’esame di pelvi e seno), sulla base della storia clinica e delle controindicazioni ed avvertenze per l’uso.
Durante il trattamento sono raccomandati controlli clinici periodici di natura e frequenza adeguate al singolo caso. Le donne dovrebbero essere consigliate di riferire al proprio medico o personale sanitario ogni cambiamento del loro seno (vedere “Cancro alla mammella”).
Indagini cliniche, incluso il ricorso ad appropriati strumenti diagnostici per immagini, come la mammografia, devono essere eseguite in linea con i protocolli clinici correntemente accettati e le necessità cliniche del singolo caso.
Condizioni che richiedono un particolare controllo
Nel caso una delle seguenti condizioni sia presente, o sia stata presente in passato, e/o sia stata aggravata dalla gravidanza o da un precedente trattamento ormonale, la paziente deve essere seguita attentamente. Si tenga particolarmente in considerazione che queste condizioni possono ripresentarsi od aggravarsi durante il trattamento con SYSTEN:
Leiomiomi (fibroidi uterini) o endometriosi;
Fattori di rischio per malattie tromboemboliche (vedere dì seguìto);
Fattori di rischio per tumori estrogeno-dipendenti ad es. ereditarietà di primo grado per carcinoma mammario;
Epatopatie (es. adenoma epatico);
Diabete mellito con o senza coinvolgimento vascolare;
Colelitiasi;
Emicrania o cefalea grave;
Lupus eritematoso sistemico;
Anamnesi di iperplasia endometriale (vedere dì seguìto);
Epilessia;
Mastopatia;
Asma;
Otosclerosi.
Angioedema ereditario
Condizioni che richiedono un particolare monitoraggio durante la terapia con estrogeni
Gli estrogeni possono causare ritenzione idrica. Devono essere valutate con attenzione le pazienti con disfunzioni cardiache o renali
Disturbi o moderata insufficienza epatica
Storia di ittero colestatico
Ipertrigliceridemia pre-esistente. In questa situazione, con terapia estrogenica, sono stati riportati rari casi di importante aumento dei trigliceridi plasmatici e conseguente pancreatite.
Indicazioni per un’immediata sospensione del trattamento
Il trattamento deve essere immediatamente sospeso nel caso venga evidenziata l’esistenza di una controindicazione (come descritto nel paragrafo 4.3) e nei seguenti casi:
Ittero o deterioramento della funzione epatica;
Aumento significativo della pressione arteriosa;
Insorgenza di cefalea di tipo emicranico;
Iperplasia endometriale e carcinoma
Nelle donne non isterectomizzate, la somministrazione di soli estrogeni per periodi prolungati aumenta il rischio di iperplasia e di carcinoma dell’endometrio. Il rischio di carcinoma endometriale fra le pazienti che assumono soli estrogeni aumenta da 2 a 12 volte rispetto a quelle che non li assumono, in funzione della durata del trattamento e della dose di estrogeni (vedere paragrafo 4.8). Alla cessazione del trattamento il rischio può rimanere elevato per almeno 10 anni.
In donne non isterectomizzate l’aggiunta di un progestinico ciclicamente per almeno 12 giorni per mese/ciclo di 28 giorni o la terapia continua con estro-progestinici previene l’incremento del rischio associato alla TOS con soli estrogeni.
Per dosi orali di estradiolo >2 mg, estrogeni equini coniugati >0,625 mg e cerotti >50 ?g/die, non è stata dimostrata la sicurezza a livello endometriale del progestinico aggiunto.
Durante i primi mesi di trattamento possono verificarsi metrorragia da interruzione o perdite (spotting). Se la metrorragia da interruzione o lo spotting si verifica dopo un certo periodo di tempo dall’inizio del trattamento oppure continua dopo la sospensione del trattamento, deve esserne accertata la causa, anche mediante biopsia endometriale, per escludere un tumore maligno dell’endometrio.
La stimolazione estrogena senza somministrazione di progestinico può portare ad una trasformazione pre-maligna o maligna dei focolai residui di endometriosi. Pertanto, deve essere considerata l’aggiunta di progestinici alla terapia estrogeno-sostitutiva nelle donne che sono state sottoposte ad isterectomia per endometriosi, nel caso di accertata endometriosi residua.
Per le donne non isterectomizzate che non tollerano o non possono usare un progestinico, può essere presa in considerazione la terapia con soli estrogeni, ma è raccomandato un monitoraggio a lungo termine, in particolare dell’ endometrio, che può includere biopsie, da eseguire annualmente o ad intervalli inferiori, se si verifica sanguinamento o spotting.
Cancro alla mammella
L’evidenza complessiva suggerisce un aumento di rischio di cancro alla mammella che dipende dalla durata della terapia ormonale sostitutiva in donne che assumono una TOS combinata estrogeno-progestinico e forse anche con soli estrogeni.
Terapia combinata estrogeno-progestinico: Uno studio randomizzato controllato verso placebo, il Women’s Health Initiative (WHI), e gli studi epidemiologici, hanno evidenziato che l’aumento del rischio di carcinoma mammario nelle donne che assumono TOS estro-progestiniche si manifesta dopo circa 3 anni di utilizzo (vedere paragrafo 4.8).
Terapia con soli estrogeni:
Lo studio WHI non ha rilevato un aumento del rischio di carcinoma mammario in donne isterectomizzate che fanno uso di TOS a base di soli estrogeni. Gli studi osservazionali hanno riportato un piccolo aumento nel rischio di avere diagnosticato un cancro al seno che è sostanzialmente più basso rispetto a quello rilevato nelle donne che assumono combinazioni estro-progestiniche (vedere paragrafo 4.8).
L’aumento del rischio si manifesta entro alcuni anni di trattamento, ma ritorna ai valori basali entro alcuni anni (al massimo cinque) dall’interruzione del trattamento.
La TOS, specialmente le associazioni estro-progestiniche, aumenta la densità delle immagini mammografiche, il che può rendere più difficile l’individuazione radiologica di un eventuale tumore mammario.
Carcinoma ovarico
Il carcinoma ovarico è molto più raro di quello mammario. Una TOS di lunga durata (almeno 5-10 anni) con soli estrogeni è stata associata ad un rischio leggermente aumentato di carcinoma ovarico (vedere paragrafo 4.8). Alcuni studi, compreso lo studio WHI, suggeriscono che una TOS combinata di lunga durata possa conferire un rischio simile o di poco inferiore (vedere paragrafo 4.8).
Tromboembolismo venoso
La TOS è associata ad un rischio relativo da 1,3 a 3 volte superiore di sviluppare tromboembolismo venoso (TEV), cioè trombosi venosa profonda o embolia polmonare. Il verificarsi di tali eventi è più probabile nel primo anno di TOS che negli anni successivi (vedere paragrafo 4.8).
Uno studio clinico randomizzato e controllato ed alcuni studi epidemiologici hanno evidenziato che le donne sottoposte a terapia ormonale sostitutiva presentano un rischio due/tre volte maggiore rispetto alle donne che non la utilizzano. In queste ultime si stima che il numero di casi di tromboembolismo venoso che si potrebbero verificare in un periodo di 5 anni sia di circa 3 per 1000 donne di età compresa tra 50 e 59 anni e di 8 per 1000 donne di età compresa tra 60 e 69 anni. Si stima che in donne sane che fanno uso di terapia ormonale sostitutiva per 5 anni, il numero di casi addizionali di tromboembolismo venoso (TEV) su un periodo di 5 anni sia di 2-6 casi (migliore stima = 4) per 1000 donne di età compresa tra 50-59 anni e 5-15 casi (migliore stima = 9) per 1000 donne di età compresa tra 60-69 anni. Il verificarsi di tali eventi è più probabile nel primo anno di terapia ormonale sostitutiva che negli anni successivi.
Pazienti con stati trombofilici accertati o con una TEV pregressa presentano un maggior rischio di TEV e la TOS può aumentare questo rischio. La TOS è pertanto controindicata in queste pazienti (vedere paragrafo 4.3)
I fattori di rischio generalmente riconosciuti per il TEV includono: l’uso di estrogeni, l’età avanzata, interventi chirurgici maggiori, l’immobilizzazione prolungata, l’obesità (BMI>30 kg/m2), la gravidanza/periodo postpartum, il lupus eritematoso sistemico (LES) e il cancro. Non c’è consenso sul possibile ruolo delle vene varicose nel TEV.
Come in tutti i pazienti operati, si deve porre una scrupolosa attenzione alle misure profilattiche per prevenire gli episodi di TEV post-operatorio. Quando si prevede un’immobilizzazione prolungata a seguito di interventi di chirurgia elettiva, si deve prendere in considerazione la temporanea interruzione della TOS, se possibile da 4 fino a 6 settimane prima dell’intervento. La TOS non deve essere ripresa fino a completa mobilizzazione della donna.
In donne senza storia personale di TEV ma con un parente di primo grado con storia di trombosi in giovane età, occorre proporre lo screening per i difetti trombofilici, informando circa i limiti dello stesso (solo una percentuale di difetti trombofilici vengono identificati attraverso lo screening).
Se si identifica un difetto trombofilico associato a trombosi nei membri della famiglia o se il difetto è “grave” (ad es. carenza di antitrombina, proteina S, proteina C o una combinazione dei difetti), SYSTEN può essere utilizzato solo dopo aver valutato attentamente il rapporto rischio/beneficio.
Le donne già in trattamento cronico con anticoagulanti richiedono un accertamento accurato del rapporto beneficio-rischio della TOS.
L’uso di SYSTEN deve essere sospeso se si verifica una tromboembolia venosa (TEV) dopo l’inizio della terapia. Le pazienti devono essere informate sul fatto che è necessario contattare il proprio medico immediatamente in caso di sintomi potenzialmente causati da tromboembolismo venoso (es. arto inferiore gonfio e dolente, improvviso dolore toracico, dispnea).
Pazienti con una storia di tromboembolismo venoso (TEV) o stati trombofilici accertati possono essere esposti ad un maggior rischio di tromboembolismo venoso (TEV). La terapia ormonale sostitutiva può aumentare questo rischio. Una storia personale o familiare di tromboembolismo ricorrente o di aborto spontaneo ricorrente dovrebbe essere indagata al fine di escludere una predisposizione alla trombosi. Finchè non sia stata effettuata una valutazione completa dei fattori trombofilici o iniziato un trattamento anticoagulante, l’uso della terapia ormonale sostitutiva in queste pazienti è controindicato.
Patologia coronarica arteriosa (PCA)
Non ci sono evidenze, da studi randomizzati controllati, di protezione dall’infarto del miocardio per le donne che, con o senza PCA in atto, ricevono terapia combinata estrogeno-progestinico o terapia con soli estrogeni.
Terapia di associazione estrogeno-progestinico: il rischio relativo di PCA durante l’uso di TOS di associazione estrogeno-progestinico è leggermente aumentato. Il rischio assoluto di PCA dipende fortemente dall’età. Il numero di casi aggiuntivi di PCA a causa dell’uso di estrogeni-progestinici è molto basso nelle donne sane vicino alla menopausa, ma aumenta al crescere dell’età.
Solo estrogeni: dati randomizzati controllati non hanno evidenziato un aumento del rischio di PCA in donne isterectomizzate in terapia con solo estrogeni. Ci sono prove emergenti
che l’inizio della terapia estrogenica può ridurre il rischio di PCA solo se avviene all’inizio della menopausa .
La terapia di associazione estrogeno-progestinico e quella con soli estrogeni sono associate ad un aumento fino a 1,5 volte del rischio di ictus ischemico. Il rischio relativo non cambia con l’età o con la durata della menopausa. Tuttavia, poiché il rischio basale di ictus è strettamente età-dipendente, il rischio complessivo di ictus nelle donne che fanno uso di terapia ormonale sostitutiva aumenta con l’età (vedere paragrafo 4.8).
Un ampio studio clinico randomizzato controllato [Women’s Health Initiative (WHI)- trial] ha mostrato, come risultato secondario, un aumento del rischio di ictus in donne sane durante il trattamento continuo e combinato con estrogeni coniugati e medrossiprogesterone acetato (MPA). Per le donne che non usano terapia ormonale sostitutiva si stima che il numero di casi di ictus che potrebbero verificarsi in un periodo di 5 anni sia di circa 3 per 1000 donne di età compresa tra 50 e 59 anni e di 11 per 1000 donne di età compresa tra 60 e 69 anni.
Si stima che per le donne che usano estrogeni coniugati e MPA per 5 anni, il numero di casi addizionali potrebbe essere di 0-3 (migliore stima =1) per 1000 donne di età compresa tra 50-59 anni e di 1-9 (migliore stima = 4) per 1000 donne di età compresa tra 60-69 anni. Non è noto se questo aumento di rischio possa riguardare anche altri farmaci utilizzati per la terapia ormonale sostitutiva.
Demenza
L’uso di TOS non migliora le funzioni cognitive. Ci sono alcune evidenze di aumento del rischio di probabile demenza nelle donne che iniziano dopo i 65 anni di età la TOS combinata o a base di solo estrogeni in trattamento continuativo. Non è noto se ciò può applicarsi alle donne più giovani in postmenopausa o ad altri farmaci per la terapia ormonale sostitutiva.
Altre condizioni
Gli estrogeni possono causare ritenzione idrica e pertanto pazienti con disfunzione renale o cardiaca devono essere accuratamente monitorati.
Donne con preesistente ipertrigliceridemia devono essere seguite attentamente durante la terapia estrogenica o la terapia ormonale sostitutiva poichè in questa condizione sono stati riportati casi di importanti aumenti dei trigliceridi plasmatici e conseguente pancreatite, a seguito di terapia estrogenica.
Gli estrogeni aumentano i livelli di TBG, la globulina legante l’ormone tiroideo, con conseguente aumento dei livelli di ormone tiroideo totale circolante misurato con il PBI (protein-bound iodine), T4 (metodo su colonna o RIA) o T3 (metodo RIA). La captazione T3 è ridotta a riflettere l’aumento di TBG. Le frazioni libere di T3 e T4 non sono modificate. Altre proteine leganti, come la corticoglobulina (CBG) e la globulina legante gli ormoni sessuali (SHBG), possono essere aumentate e determinare un aumento rispettivamente dei livelli circolanti di corticosteroidi e steroidi sessuali. Le frazioni ormonali libere o biologicamente attive sono immodificate. Altre proteine plasmatiche possono essere aumentate (substrato angiotensinogeno/renina, alfa I antitripsina, ceruloplasmina).
Può verificarsi occasionalmente cloasma, specialmente in donne con una storia di cloasma gravidico. Donne con tendenza al cloasma devono minimizzare l’esposizione al sole o alle radiazione ultraviolette durante la terapia ormonale sostitutiva.
Non utilizzare SYSTEN come contraccettivo.
Tenere SYSTEN lontano dalla portata dei bambini e degli animali.
Systen cerotto transdermico: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Systen cerotto transdermico: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
Non sono noti gli effetti di SYSTEN sulla capacità di guidare veicoli od utilizzare macchinari.
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco