Tracleer 32 mg compresse dispersibili (Bosentan Monoidrato): sicurezza e modo d’azione
Tracleer 32 mg compresse dispersibili (Bosentan Monoidrato) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
Trattamento dell’ipertensione arteriosa polmonare (PAH) per migliorare la capacità di fare esercizio fisico nonché i sintomi in pazienti in classe funzionale WHO III.
E’ stato dimostrato che Tracleer è efficace per:
Ipertensione arteriosa polmonare primitiva (idiopatica ed ereditabile)
Ipertensione arteriosa polmonare secondaria a sclerodermia senza pneumopatia interstiziale significativa
Ipertensione arteriosa polmonare associata a shunt sistemico-polmonari congeniti e Sindrome di Eisenmenger
Tracleer ha dimostrato miglioramenti anche in pazienti con ipertensione arteriosa polmonare in classe funzionale WHO II (vedere paragrafo 5.1).
Tracleer è anche indicato per ridurre il numero di nuove ulcere digitali in pazienti con sclerosi sistemica e ulcere digitali attive (vedere paragrafo 5.1).
Tracleer 32 mg compresse dispersibili: come funziona?
Ma come funziona Tracleer 32 mg compresse dispersibili? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Tracleer 32 mg compresse dispersibili
Categoria farmacoterapeutica: altri anti-ipertensivi, codice ATC: C02KX01 Meccanismo d’azione
Il bosentan è un duplice antagonista dei recettori dell’endotelina (ERA) con affinità per i recettori dell’endotelina sia A che B (ETA e ETB). Il bosentan abbassa la resistenza vascolare sia polmonare che sistemica con conseguente maggiore gittata cardiaca senza però aumentare la frequenza cardiaca.
Il neurormone endotelina-1 (ET-1) è uno dei più potenti vasocostrittori conosciuti ed in grado inoltre di favorire la fibrosi, la proliferazione cellulare, l’ipertrofia e il rimodellamento cardiaci oltre a causare infiammazione. Questi effetti vengono mediati dall’endotelina che si lega ai recettori ETA e ETB
localizzati nelle cellule della muscolatura liscia vascolare e dell’endotelio. Le concentrazioni di ET-1 nei tessuti e nel plasma aumentano in presenza di numerosi disturbi cardiovascolari e di patologie del tessuto connettivo, tra cui PAH, sclerodermia, insufficienza cardiaca acuta e cronica, ischemia miocardica, ipertensione e aterosclerosi sistemica, indicando che la ET-1 svolge un ruolo patogenetico in queste affezioni. Nei casi di PAH e di insufficienza cardiaca con assenza di antagonismo dei
recettori dell’endotelina, livelli elevati di ET-1 sono fortemente correlati alla gravità e prognosi di queste affezioni.
Il bosentan è in competizione con ET-1 e altri peptidi ET per il legame con i recettori ETA e ETB con un’affinità leggermente superiore per i recettori ETA (Ki = 4,1–43 nanomolare) rispetto ai recettori ETB (Ki = 38–730 nanomolare). Il bosentan antagonizza in maniera specifica i recettori ET e non si lega ad altri recettori.
Efficacia
Modelli animali
Nei modelli animali di ipertensione polmonare, la somministrazione orale cronica del bosentan ha ridotto la resistenza vascolare polmonare ed invertito l’ipertrofia vascolare polmonare e ventricolare destra. Nel modello animale di fibrosi polmonare, il bosentan ha ridotto i depositi di collagene nei polmoni.
Efficacia in pazienti adulti affetti da ipertensione arteriosa polmonare
Due studi multicentrici, randomizzati, in doppio cieco e controllati con placebo sono stati condotti su 32 (studio AC-052-351) e 213 (studio AC-052-352, BREATHE-1) pazienti adulti affetti da PAH (ipertensione polmonare primitiva o ipertensione polmonare secondaria soprattutto a sclerodermia) in classe funzionale III-IV OMS. Dopo 4 settimane di somministrazione di 62,5 mg di bosentan due volte al giorno, il dosaggio di mantenimento studiato in questi studi è stato di 125 mg due volte al giorno in AC-052-351 e di 125 mg due volte al giorno e di 250 mg due volte al giorno in AC-052-352.
Bosentan è stato aggiunto alla terapia alla quale era già sottoposto il paziente che poteva comprendere una combinazione di anticoagulanti, vasodilatatori (ad esempio bloccanti del canale del calcio), diuretici, ossigeno e digossina, ma non epoprostenolo. Per quanto riguarda il gruppo di controllo, i pazienti ricevevano placebo oltre a continuare la terapia in corso.
L’endpoint primario di ogni studio è stato il cambiamento della distanza percorsa a piedi in 6 minuti (6-minute walk distance test) dopo 12 settimane, per il primo studio, e dopo 16 settimane per il secondo. In entrambi gli studi, il trattamento con bosentan ha portato ad un aumento significativo della capacità di esercizio fisico. Gli aumenti, corretti per il placebo, della distanza percorsa a piedi rispetto ai valori basali sono risultati rispettivamente di 76 metri (p = 0,02; prova t) e 44 metri (p = 0,0002; test
U di Mann-Whitney) all’endpoint primario di ogni studio. Le differenze tra i due gruppi di 125 mg due volte al giorno e di 250 mg due volte al giorno non sono risultate statisticamente significative ma si è notata una tendenza a favore di una maggiore capacità a fare esercizio fisico nel gruppo trattato con 250 mg due volte al giorno.
Il miglioramento della distanza percorsa è risultato chiaro dopo 4 settimane di trattamento e chiaramente evidente dopo 8 settimane di terapia ed è stato mantenuto fino a 28 settimane di trattamento in doppio cieco in un sottogruppo della popolazione scelta.
In un’analisi retrospettiva dei pazienti che hanno risposto al trattamento basata sulla variazione della distanza percorsa, della classe funzionale dell’OMS e della dispnea nei 95 pazienti randomizzati al gruppo trattato con 125 mg di bosentan due volte al giorno negli studi controllati con placebo, si è riscontrato che alla settimana 8, 66 pazienti avevano riportato un miglioramento, 22 erano stabili e 7 erano deteriorati. Dei 22 pazienti con condizioni stabili alla settimana 8, 6 sono migliorati alla settimana 12/16 e 4 deteriorati rispetto all’inizio. Dei 7 pazienti le cui condizioni erano deteriorate alla settimana 8, 3 sono migliorati alla settimana 12/16 e 4 deteriorati rispetto all’inizio dello studio.
I parametri emodinamici sono stati valutati con metodica invasiva solo nel primo studio. Il trattamento con bosentan ha portato ad un aumento significativo dell’indice cardiaco associato ad un abbassamento significativo della pressione arteriosa polmonare, della resistenza vascolare polmonare e della pressione atriale destra media.
Nel gruppo trattato con bosentan è stata osservata una riduzione dei sintomi della PAH. La misurazione della dispnea durante i test del cammino ha dimostrato un miglioramento nei pazienti trattati con bosentan. Nel trial AC-052-352, il 92% dei 213 pazienti è stato classificato come classe funzionale III OMS all’inizio dello studio mentre 8% come classe IV. Il trattamento con bosentan ha comportato un miglioramento della classe funzionale OMS nel 42,4% dei pazienti (placebo 30,4%). Il cambiamento generale della classe funzionale OMS durante entrambi gli studi è risultato significativamente migliore tra i pazienti trattati con bosentan rispetto al gruppo placebo. Il trattamento con bosentan è stato associato ad una significativa diminuzione del tasso di peggioramento clinico rispetto al placebo a 28 settimane (rispettivamente 10,7% contro 37,1%; p = 0,0015).
In uno studio randomizzato, doppio-cieco, multi-centrico, controllato con placebo (AC-052-364; [EARLY]), 185 pazienti con PAH in classe funzionale WHO II (distanza media percorsa nel test dei 6 minuti di marcia al baseline di 435 metri) hanno ricevuto, per 6 mesi, bosentan 62,5 mg due volte al giorno per 4 settimane proseguendo poi con 125 mg due volte al giorno (n = 93) o placebo (n = 92). I pazienti arruolati erano pazienti PAH mai trattati specificatamente (n = 56) o erano pazienti trattati con dosi stabili di sildenafil (n = 29). Gli endpoints co-primari sono stati: la variazione percentuale rispetto al baseline nelle resistenze vascolari polmonari (PVR) e la variazione rispetto al baseline nella distanza percorsa nel test dei 6 minuti di marcia al sesto mese rispetto al placebo.
La tabella sotto illustra le analisi pre specificate del protocollo.
| PVR (dyn.sec/cm5) | Test dei 6 minuti di marcia (m) | |||
|---|---|---|---|---|
| Placebo (n=88) |
Bosentan(n=80 ) |
Placebo (n=91) | Bosentan (n=86) | |
| Valore baseline (BL); media (SD) | 802 (365) | 851 (535) | 431 (92) | 443 (83) |
| Cambio dal BL; media (SD) | 128 (465) | ?69 (475) | ?8 (79) | 11 (74) |
| Effetti del trattamento | ?22,6% | 19 | ||
| 95% CL | ?34, ?-10 | ?4,42 | ||
| P-value | < 0,0001 | 0,0758 | ||
CL = confidence limit (intervallo di confidenza); PVR = pulmonary vascular resistance (resistenze vascolari polmonari); SD
= standard deviation (deviazione standard).
Il trattamento con bosentan è stato associato con una riduzione nel tasso di peggioramento clinico, il peggioramento clinico è stato definito da un aggregato di eventi: progressione dei sintomi, ospedalizzazione per PAH e decesso poi comparato a quanto avvenuto nel gruppo placebo (riduzione del rischio proporzionale pari al 77%, 95% intervallo di confidenza [CI] 20-94%, p = 0,0114).
L’effetto del trattamento è stato caratterizzato da un miglioramento della componente progressione sintomatica. C’è stata una ospedalizzazione correlata al peggioramento della PAH nel gruppo bosentan e tre ospedalizzazioni nel gruppo placebo. E’ avvenuto solo un decesso per ogni gruppo di trattamento durante i sei mesi in doppio cieco dello studio, pertanto non si possono trarre conclusioni sulla sopravvivenza.
I dati a lungo termine si basano su tutti i 173 pazienti trattati con bosentan nella fase controllata e/o passati dal placebo al bosentan nella fase di estensione dell’open-label dello studio EARLY. La durata media del trattamento con bosentan è stata di 3.6± 1.8 anni (fino a 6.1 anni), con il 73% dei pazienti trattati per almeno 3 anni e il 62% per almeno 4 anni. Durante la fase di estensione open-label, se necessario, i pazienti potevano ricevere un trattamento aggiuntivo per la PAH. Alla maggior parte dei pazienti era stata diagnosticata una PAH idiopatica o ereditaria (61%). Complessivamente il 78% dei pazienti è rimasto in classe funzionale OMS II. La stima di sopravvivenza secondo Kaplan Meier è stata del 90% e 85% rispettivamente a 3 e a 4 anni dall’inizio della terapia. Ai medesimi intervalli di tempo l’88% e il 79% dei pazienti non ha presentato un peggioramento della PAH (definito come morte per qualunque causa, trapianto polmonare, settostomia atriale o inizio di terapia con prostanoidi per via endovena o sottocutanea). Gli effetti dovuti al precedente trattamento con placebo nella fase in doppio cieco e ad altre terapie iniziate durante la fase di estensione dell’open-label sono sconosciuti.
In uno studio prospettico, multi-centrico, randomizzato doppio-cieco, placebo-controllato (AC-052- 405[BREATHE-5]), in pazienti con PAH classe OMS III e Sindrome di Eisenmenger associata a cardiopatie congenite è stato somministrato bosentan 62,5 mg due volte al giorno per 4 settimane e in seguito 125 mg due volte al giorno per ulteriori 12 settimane (n = 37, di cui 31 presentavano uno shunt bidrezionale a predominanza destro-sinistro),. L’obiettivo primario è stato dimostrare che bosentan non peggiora l’ipossiemia. Dopo 16 settimane bosentan ha aumentato, a confronto con placebo (n=17), la saturazione media di ossigeno dell’1,0% (95% CI – 0,7% – 2,8%) dimostrando che bosentan non ha peggiorato l’ipossiemia. Le resistenze vascolari polmonari medie si sono significativamente ridotte nel gruppo bosentan (con un effetto predominante osservato nel sottogruppo dei pazienti con shunt intracardiaco bidirezionale). Dopo16 settimane, l’aumento medio nella distanza percorsa nel test dei 6 minuti di marcia , corretto con placebo, è stato di 53 metri (p = 0,0079) riflettendo un miglioramento nella capacità di esercizio. Ventisei pazienti hanno continuato a ricevere il trattamento nella fase di estensione dell’open-label di 24 settimane (AC-052-409) dello studio BREATHE-5 (durata media del trattamento= 24.4 ? 2.0 settimane) e, in generale, l’efficacia è stata mantenuta.
Uno studio in aperto non comparativo (AC-052-362 [BREATHE-4]) è stato eseguito su 16 pazienti con ipertensione arteriosa polmonare in classe funzionale OMS III associata ad infezione HIV. I pazienti sono stati trattati con Tracleer 62,5 mg di bosentan 2 volte al giorno per 4 settimane e in seguito 125 mg 2 volte al giorno per ulteriori 12 settimane. Dopo 16 settimane di trattamento, ci sono stati significativi miglioramenti, rispetto all’inizio dello studio, nella capacità di esercizio: un aumento medio nella distanza percorsa nel test dei 6 minuti di marcia di + 91,4 metri su 332,6 metri di media all’inizio (p< 0,001). Non si può definire una conclusione formale relativamente agli effetti del bosentan sulla efficacia dei farmaci antiretrovirali (vedere anche paragrafo 4.4).
Non ci sono studi che dimostrino effetti benefici del trattamento con Tracleer sulla sopravvivenza. Tuttavia lo stato in vita a lungo termine è stato registrato per tutti i 235 pazienti trattati nei due studi clinici registrativi controllati con placebo (AC-052-351 e AC-052-352) e/o nelle loro estensioni in aperto non controllate. La durata media dell’esposizione a bosentan è stata di 1,9 anni ± 0,7 anni (minimo: 0,1; massimo: 3,3 anni) e i pazienti sono stati osservati per una media di 2,0 ± 0,6 anni. Alla maggioranza dei pazienti è stata diagnosticata una ipertensione polmonare primitiva (72%) in III classe funzionale OMS (84%). In tutta questa popolazione le stime di sopravvivenza secondo Kaplan- Meier erano del 93% e del 84% rispettivamente dopo 1 e 2 anni dall’inizio del trattamento con bosentan. Le stime della sopravvivenza erano inferiori nel sottogruppo di pazienti con PAH secondaria a sclerosi sistemica. Le stime possono essere state influenzate dall’inizio del trattamento con epoprostenolo in 43/235 pazienti.
Studi condotti in pazienti in età pediatrica affetti da ipertensione arteriosa polmonare
BREATHE-3 (AC-052-356)
Le compresse rivestite con film di bosentan sono state valutate nel corso di uno studio in aperto, non controllato, in 19 pazienti in età pediatrica affetti da PAH con età compresa tra i 3 e i 15 anni. I pazienti avevano ipertensione polmonare primitiva (10 pazienti), PAH associata a cardiopatie congenite (9 pazienti) ed erano, all’inizio dello studio, in classe funzionale OMS II (n=15, 79%) o classe III (n=4, 21%). I pazienti sono stati suddivisi a seconda del peso in tre gruppi e sottoposti a un dosaggio di circa 2 mg/kg due volte al giorno per 12 settimane. La metà dei pazienti di ogni gruppo assumeva già epoprostenolo per via endovenosa e il dosaggio di epoprostenolo è rimasto costante per tutta la durata dello studio.
I parametri emodinamici sono stati misurati in 17 pazienti. L’indice cardiaco è aumentato di
0,5 L/min/m2, la pressione arteriosa polmonare media è diminuita di 8 mmHg e le PVR sono diminuite di 389 dyn·sec·cm-5, rispetto all’inizio dello studio. Questi miglioramenti emodinamici, rispetto all’inizio dello studio, sono risultati simili con o senza la cosomministrazione di epoprostenolo. Le variazioni nei parametri dei test di esercizio alla settimana 12, rispetto all’inizio dello studio, sono risultate altamente variabili e nessuna di queste è stata significativa.
FUTURE 1/2 (AC-052-365/AC-052-367)
Il FUTURE 1 è uno studio in aperto, non controllato condotto con compresse dispersibili di bosentan somministrato a una dose di mantenimento di 4 mg/kg due volte al giorno in 36 pazienti dai 2 agli 11 anni. Era stato inizialmente disegnato come uno studio farmacocinetico (vedere paragrafo 5.2) .
All’inizio dello studio i pazienti avevano PAH idiopatica (31 pazienti [86%]) o familiare (5 pazienti [14%]) ed erano in classe funzionale OMS II (n=23, 64%) o classe III (n=13, 36%). Nello studio FUTURE 1 l’esposizione mediana al trattamento era di 13,1 settimane (intervallo: da 8,4 a 21,1). A 33 di questi pazienti è stato continuato il trattamento con compresse dispersibili di bosentan al dosaggio di 4 mg/kg due volte al giorno nel corso della fase di estensione non controllata FUTURE 2, con una durata mediana di trattamento di 2,3 anni (intervallo: da 0,2 a 5,0 anni). All’inizio dello studio nel FUTURE 1, 9 pazienti prendevano epoprostenolo. 9 pazienti cominciavano per la prima volta una terapia specifica per la PAH durante lo studio. La stima Kaplan Meier dei pazienti liberi da eventi per il peggioramento della PAH (morte, trapianto polmonare o ospedalizzazione per peggioramento della PAH) a 2 anni era di 78,9%. La stima Kaplan-Meier di sopravvivenza generale a 2 anni era del 91,2%.
FUTURE 3 (AC-052-373)
In questo studio randomizzato in aperto con compresse dispersibili da 32 mg, 64 bambini dai 3 mesi agli 11 anni di età, con PAH stabile sono stati randomizzati al trattamento con bosentan 2 mg/kg due volte al giorno (n=33) o 2 mg/kg tre volte al giorno (n=31). 43 pazienti (67,2 %) avevano un’età compresa tra i 2 anni e gli 11 anni, 15 (23,4%) avevano tra gli 1 e i 2 anni e 6 pazienti (9,4%) erano dai 3 mesi a 1 anno. Lo studio è stato disegnato principalmente come uno studio farmacocinetico (vedere paragrafo 5.2) e gli obiettivi di efficacia erano solo esplorativi. L’eziologia della PAH in accordo con la classificazione di Dana Point comprendeva PAH idiopatica (46%), ereditaria (3%), PAH successiva a chirurgia cardiaca correttiva (38%) e PAH associata a cardiopatie congenite con shunt sistemico-polmonare, inclusa la sindrome di Eisenmenger (13%). I pazienti erano in classe funzionale OMS I (n=19, 29%), classe II (n=27, 42 %) o in classe III (n=18, 28%) all’inizio del trattamento in studio. All’inizio dello studio i pazienti erano trattati con terapie per la PAH (più frequentemente con inibitori della fosfodiesterasi di tipo 5[sildenafil] da soli [35,9%], con bosentan da solo [10.9%] e con una combinazione di bosentan, iloprost e sildenafil [10.9%]) e hanno proseguito il loro trattamento per la PAH nel corso dello studio.
All’inizio dello studio meno della metà dei pazienti inclusi assumeva solo bosentan (45,3%=29/64) non combinato con altri farmaci per la PAH, il 40,6% (26/64) è rimasto in monoterapia con bosentan durante le 24 settimane dello studio senza avere peggioramenti della PAH. L’analisi della popolazione globale inclusa (64 pazienti) ha mostrato che la maggioranza dei pazienti è rimasta almeno stabile (per esempio, senza deterioramento) sulla base della valutazione della classe funzionale OMS non specifica per pazienti pediatrici (97% nella posologia due volte al giorno e 100% nella posologia tre volte al giorno) e sulla base dell’impressione globale del clinico (94% nella posologia due volte al giorno e 93% nella posologia tre volte al giorno) durante il periodo di trattamento. La stima Kaplan Meier dei pazienti liberi da eventi per il peggioramento della PAH (morte, trapianto polmonare o ospedalizzazione per peggioramento della PAH) alla settimana 24 era del 96,9% e 96,7% nei gruppi con posologia due volte al giorno e con posologia tre volte al giorno, rispettivamente.
Non ci sono state evidenze di alcun beneficio clinico con i 2 mg/kg tre volte al giorno in confronto al dosaggio di 2 mg/kg due volte al giorno.
Studi condotti su neonati con ipertensione polmonare persistente del neonato (PPHN):
FUTURE 4 (AC-052-391)
Si tratta di uno studio in doppio cieco, controllato verso placebo, randomizzato, condotto su neonati pre-termine o nati a termine (età gestazionale 36-42 settimane) con PPHN. I pazienti con risposta subottimale all’inalazione di ossido nitrico (iNO) anche dopo 4 ore di trattamento continuo, sono stati trattati con compresse dispersibili di bosentan 2 mg/kg due volte al giorno (N=13) o placebo (N=8) attraverso sonda nasogastrica come terapia aggiuntiva all’iNO fino al completo svezzamento dall’iNO o fino al fallimento del trattamento (definito come necessità di ossigenazione extra-corporea [ECMO]
o inizio di un altro vasodilatatore polmonare) e per un massimo di 14 giorni.
L’esposizione mediana al trattamento in studio è stata di 4,5 giorni (intervallo: 0,5-10,0) nel gruppo bosentan e 4,0 giorni (intervallo 2,5-6,5) nel gruppo placebo.
I risultati non hanno indicato un beneficio addizionale del bosentan in questa popolazione:
Il tempo mediano necessario al completo svezzamento dall’iNO è stato di 3,7 giorni (95% intervalli di confidenza [CLs] 1,17; 6,95) nel gruppo bosentan e di 2,9 giorni (95% CLs 1,26; 4,23) nel gruppo placebo (p = 0,34).
Il tempo mediano necessario al completo svezzamento dalla ventilazione meccanica è stato di 10,8 giorni (95% CLs 3,21; 12,21 giorni) nel gruppo bosentan e 8,6 giorni (95% CLs 3,71; 9,66 giorni) nel gruppo placebo (p = 0,24).
Un paziente nel gruppo bosentan ha avuto fallimento del trattamento (necessità di ECMO come definito nel protocollo), che è stato dichiarato sulla base dell’aumento dei valori dell’Indice di Ossigenazione entro 8h dalla prima assunzione di farmaco. Questo paziente ha recuperato entro i 60 giorni del periodo di follow-up.
Combinazione con epoprostenolo
La combinazione di bosentan ed epoprostenolo è stata analizzata nel corso di due studi: AC-052-355 (BREATHE-2) e AC-052-356 (BREATHE-3). Lo studio AC-052-355 multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, a gruppi paralleli, bosentan verso placebo, ha arruolato 33 pazienti tutti affetti da grave PAH già in terapia concomitante con epoprostenolo. Lo studio AC-052-356 era in aperto non controllato; 10 dei 19 pazienti in età pediatrica sono stati sottoposti a un trattamento concomitante di bosentan e epoprostenolo durante le 12 settimane dello studio. Il profilo di sicurezza della combinazione non ha differito da quello atteso da ogni singolo componente e la terapia di combinazione è risultata ben tollerata sia dai bambini sia dagli adulti. Il beneficio clinico della combinazione non è stato dimostrato.
Sclerosi sistemica con ulcere digitali attive
Due studi randomizzati, doppio cieco, multicentrici, placebo-controllati sono stati condotti in 122 (studio AC-052-401 [RAPIDS-1]) e 190 (studio AC-052-331 [RAPIDS-2]) pazienti adulti con sclerosi sistemica e ulcere digitali (ulcere digitali in atto o una storia clinica di ulcere digitali entro l’anno precedente). Nello studio AC-052-331, i pazienti dovevano avere almeno una ulcera digitale di recente sviluppo e, tra entrambi gli studi, 85% dei pazienti aveva ulcere digitali in atto all’inizio dello studio. Dopo 4 settimane di bosentan 62,5 mg due volte al giorno, la dose di mantenimento di bosentan, in entrambi questi studi è stata 125 mg due volte al giorno. La durata del trattamento in doppio cieco è stata di 16 settimane nello studio AC-052-401 e di 24 settimane nello studio AC-052-331.
I trattamenti di fondo per la sclerosi sistemica e per le ulcere digitali sono stati permessi solo se erano rimasti costanti per almeno un mese prima di iniziare il trattamento e durante il periodo in doppio cieco dello studio.
Il numero di nuove ulcere digitali dall’inizio dello studio alla fine è stato l’end-point primario in entrambi gli studi. Il trattamento con bosentan è risultato in un minor numero di nuove ulcere digitali durante la terapia rispetto al placebo. Nello studio AC-052-401, durante le 16 settimane del trattamento in doppio cieco, i pazienti nel gruppo bosentan hanno sviluppato in media 1,4 nuove ulcere digitali contro 2,7 nuove ulcere digitali dei pazienti del gruppo placebo (p=0,0042). Nello studio AC-052-331 i dati corrispondenti durante le 24 settimane di trattamento in doppio cieco sono stati rispettivamente 1,9 vs. 2,7 nuove ulcere digitali (p=0,0351). In entrambi gli studi nei pazienti trattati con bosentan era meno probabile lo sviluppo di nuove ulcere digitali multiple durante lo studio inoltre era maggiore il tempo per lo sviluppo di ogni nuova ulcera digitale successiva rispetto ai pazienti in placebo. L’effetto del bosentan sulla riduzione del numero delle nuove ulcere digitali è stato più pronunciato nei pazienti con ulcere digitali multiple.
In entrambi gli studi non è stato osservato nessun effetto del bosentan sul tempo di guarigione delle ulcere digitali.
Tracleer 32 mg compresse dispersibili: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Tracleer 32 mg compresse dispersibili, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Tracleer 32 mg compresse dispersibili
La farmacocinetica del bosentan è stata documentata principalmente nei soggetti sani. I limitati dati ottenuti nei pazienti mostrano che le concentrazioni di bosentan nei pazienti adulti affetti da PAH sono approssimativamente due volte maggiori rispetto agli adulti sani.
In soggetti sani bosentan dimostra una farmacocinetica dose e tempo dipendente. Clearance e volume di distribuzione diminuiscono con l’aumento delle dosi endovenose e aumentano con il tempo. Dopo la somministrazione orale, l’esposizione sistemica è proporzionale alla dose fino a 500 mg. A dosi orali elevate, Cmax e il valore AUC aumentano meno che proporzionalmente rispetto alla dose.
Assorbimento
In soggetti sani, la biodisponibilità assoluta del bosentan è di circa il 50% e non è condizionata dal cibo. Le concentrazioni plasmatiche massime si ottengono dopo 3–5 ore.
Distribuzione
Il bosentan è altamente legato (> 98%) alle proteine plasmatiche, soprattutto all’albumina. Il bosentan non penetra gli eritrociti.
Un volume di distribuzione (Vss) di circa 18 litri è stato determinato in seguito alla somministrazione di una dose di 250 mg per endovena.
Biotrasformazione ed eliminazione
Dopo un singolo dosaggio di 250 mg somministrato per endovena, la clearance è risultata di 8,2 L/h. L’emivita dell’eliminazione terminale (t1/2) è risultata di 5,4 ore.
In seguito a dosaggio multiplo, le concentrazioni plasmatiche di bosentan diminuiscono gradualmente al 50–65% di quelle riscontrate dopo la somministrazione di una singola dose. Tale diminuzione è probabilmente dovuta all’autoinduzione degli enzimi epatici metabolizzanti. Condizioni di equilibrio dinamico si raggiungono entro 3–5 giorni.
Il bosentan forma tre metaboliti e solo uno di questi è farmacologicamente attivo. Questo metabolita è prevalentemente escreto attraverso la bile immodificato. Nei pazienti adulti l’esposizione al metabolita attivo è maggiore rispetto ai soggetti sani. Nei pazienti con evidente presenza di colestasi, l’esposizione al metabolita attivo può aumentare.
Comparazione tra le formulazioni
In uno studio crossover di farmacocinetica (AC-052-116) 16 soggetti adulti sani hanno ricevuto 62,5 mg di bosentan utilizzando la formulazione in compresse rivestite con film da 62,5 mg oppure 64 mg di bosentan utilizzando la formulazione in compresse dispersibili da 32 mg. In seguito al trattamento con le compresse diapersibili l’esposizione al bosentan è stata inferiore rispetto al trattamento con le compresse rivestite con film (rapporto tra le medie geometriche per AUC0-? 0,87 [90% CI: 0,78; 0,97]). Tmax e t1/2 di bosentan non sono stati significativamente influenzati dal tipo di formulazione.
Farmacocinetica in popolazioni speciali
In base al range investigato di ogni variabile, non si prevede che la farmacocinetica del bosentan sia influenzata da sesso, peso corporeo, razza o età nella popolazione adulta in misura rilevante.
Popolazione pediatrica
La farmacocinetica è stata studiata nei pazienti pediatrici in 4 studi clinici (BREATHE-3, FUTURE 1, FUTURE-3, FUTURE-4; vedi paragrafo 5.1). A causa dei pochi dati disponibili sui bambini al di sotto dei 2 anni di età, la farmacocinetica rimane non ben caratterizzata in questa categoria di pazienti.
Lo studio AC-052-356 (BREATHE-3) ha valutato dati farmacocinetici di somministrazioni singole e ripetute della formulazione di bosentan in compresse rivestite con film in 19 bambini con età compresa tra i 3 e i 15 anni, affetti da PAH trattati con dosaggi basati sul loro peso corporeo con 2 mg/kg due volte al giorno. In questo studio l’esposizione al bosentan nel tempo si è ridotta in modo coerente alle note proprietà auto-induttive del bosentan. I valori medi di AUC (CV%) di bosentan nei pazienti pediatrici trattati con 31,25, 62,5 o 125 mg due volte al giorno sono stati rispettivamente di
3.496 (49), 5.428 (79) e 6.124 (27) ng h/mL e sono risultati inferiori rispetto al valore di 8.149 (47) ng h/mL riscontrato nei pazienti adulti affetti da PAH che ricevevano 125 mg due volte al giorno. Allo stato stabile la concentrazione sistemica nei pazienti pediatrici che pesavano tra 10 e 20 kg, tra 20 e 40 kg e oltre i 40 kg era rispettivamente del 43%, del 67% e del 75% della concentrazione sistemica negli adulti.
Nello studio AC-052-365 (FUTURE 1), le compresse dispersibili sono state somministrate a 36 bambini con PAH di età compresada 2 a 11 anni. Non è stata osservata proporzionalità del dosaggio in quanto le concentrazioni plasmatiche del bosentan allo stato stabile e l’AUC erano simili ai dosaggi orali di 2 e 4 mg/kg (AUC? 3577 ng·h/mL e 3371 ng·h/mL per 2 mg/kg due volte al giorno e per 4 mg/kg due volte al giorno, rispettivamente).. L’esposizione media di bosentan in questi pazienti pediatrici era quasi la metà rispetto alla concentrazione in pazienti adulti trattati con un dosaggio di mantenimento di 125 mg due volte al giorno ma presentava una sovrapposizione notevole con l’esposizione ottenuta negli adulti.
Nello studio AC-052-373 (FUTURE 3), utilizzando compresse dispersibili, l’esposizione al bosentan nei pazienti trattati con 2 mg/kg due volte al giorno era comparabile a quella dello studio FUTURE 1. Nella popolazione in generale (n=31) la somministrazione di 2 mg/kg due volte al giorno è risultata in una esposizione giornaliera di 8.535 ng.h/mL (l’AUC? era di 4.268 ng·h/mL). Nei pazienti tra i 3 mesi e 2 anni di età l’esposizione giornaliera è stata di 7.879 ng·h/mL; l’AUC? è stata di 3,939 ng·h/mL (CV: 72%). Nei pazienti tra 3 mesi e 1 anno (n=2), l’AUC? è stata di 5.914 ng·h/mL (CV: 85%), e nei pazienti tra 1 e 2 anni (n=7) l’AUC? è stata di 3.507 ng·h/mL (CV: 70%). Nei pazienti con più di 2 anni (n=22) l’esposizione giornaliera era di 8.820 ng·h/mL, l’AUC? è stata di 4.410 ng·h/mL (CV: 58%). Il dosaggio di bosentan 2 mg/kg per tre volte al giorno non ha aumentato l’esposizione giornaliera; l’esposizione giornaliera era di 7.275 ng·h/mL (CV: 83%, n=27).
Sulla base dei risultati ottenuti negli studi BREATHE-3, FUTURE 1, FUTURE-3 sembra che la concentrazione del bosentan raggiunga un plateau a dosaggi inferiori nei pazienti pediatrici rispetto agli adulti e che le dosi superiori a 2 mg/kg due volte al giorno (4 mg/kg due volte al giorno o 2 mg/kg tre volte al giorno) non determineranno una concentrazione maggiore del bosentan nei pazienti pediatrici.
Nello studio AC-052-391 (FUTURE 4) condotto sui neonati le concentrazioni di bosentan sono state aumentate gradualmente e in maniera continua dopo il primo intervallo di dosaggio, risultando in una bassa esposizione (AUC 0-12 nel sangue intero: 164 ng·h/mL, n=11). Allo stato stabile l’AUC? nel sangue era di 6.165 ng·h/mL (CV: 133%, n=7), simile all’esposizione osservata nei pazienti adulti con PAH trattati con 125 mg due volte al giorno e prendendo in considerazione un rapporto di distribuzione sangue/plasma di 0,6.
Le conseguenze di questi risultati sull’epatotossicità sono sconosciute. Il sesso e l’uso concomitante di epoprostenolo per via endovenosa non hanno effetto significativo sulla farmacocinetica di bosentan.
Alterata funzionalità epatica
Non sono stati osservati cambiamenti farmacocinetici rilevanti in pazienti con lieve alterazione della funzionalità epatica (Classe A di Child-Pugh). L’AUC di stato stabile del bosentan è risultato del 9% più alto mentre l’AUC del metabolita attivo, Ro 48-5033, del 33% più elevato in pazienti affetti da lieve alterazione della funzionalità epatica rispetto ai volontari sani.
L’impatto di una moderata alterazione della funzionalità epatica (classe Child-Pugh B) sulla farmacocinetica del bosentan e del suo metabolita primario Ro 48-5033 è stata valutata in uno studio che ha riguardato 5 pazienti (classe Child-Pugh B) con ipertensione polmonare associata ad ipertensione portale e 3 pazienti con PAH da altre cause e normale funzionalità epatica. Nei pazienti in classe B di Child-Pugh, l’AUC media (95% CI) allo steady-state di bosentan era di 360 (212-613) ng·h/mL, e quella del metabolita attivo Ro 48-5033 era di 106 (58,4-192) ng·h/mL, cioè valori rispettivamente 4,7 volte e 12,4 volte maggiori rispetto ai pazienti con normale funzionalità epatica (bosentan: AUC media [95% CI]: 76,1 [9,07-638] ng·h/mL; Ro 48-5033: AUC media [95% CI] 8,57 [1,28-57,2] ng·h/mL). Nonostante il ridotto numero di pazienti arruolati e con elevata variabilità, questi dati indicano un marcato incremento dell’esposizione al bosentan ed al suo metabolita primario Ro 48-5033 nei pazienti con moderata alterazione della funzionalità epatica (classe B di Child-Pugh).
La farmacocinetica del bosentan non è stata studiata in pazienti affetti da alterata funzionalità epatica della classe C di Child-Pugh. Tracleer è controindicato nei pazienti con alterazione della funzionalità epatica da moderata a grave e cioè classe Child-Pugh B o C (vedere paragrafo 4.3).
Alterata funzionalità renale
In pazienti che presentano una grave alterazione della funzionalità renale (clearance della creatinina di 15–30 mL/min), le concentrazioni plasmatiche di bosentan sono diminuite di circa il 10%. I livelli plasmatici dei metaboliti del bosentan sono aumentati di quasi il doppio in questi pazienti rispetto a soggetti con normale funzionalità renale. Non è necessario modificare la dose in pazienti con alterata funzionalità renale. Non vi è una specifica esperienza clinica relativamente ai pazienti sottoposti a dialisi. In base alle proprietà fisicochimiche e all’alto livello di legame proteico, non si prevede che il bosentan venga rimosso dal circolo dalla dialisi in misura significativa (vedere paragrafo 4.2).
Tracleer 32 mg compresse dispersibili: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Tracleer 32 mg compresse dispersibili agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Tracleer 32 mg compresse dispersibili è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Tracleer 32 mg compresse dispersibili: dati sulla sicurezza
Uno studio sulla cancerogenicità di 2 anni condotto su topi ha evidenziato un aumento dell’incidenza combinata di adenomi e carcinomi epatocellulari nei topi maschi, ma non nelle femmine, in presenza di concentrazioni plasmatiche di circa 2–4 volte quelle ottenute con la dose terapeutica nell’uomo. Nei ratti, la somministrazione orale di bosentan per un periodo di 2 anni ha prodotto un piccolo aumento significativo dell’incidenza combinata di adenomi e carcinomi delle cellule follicolari tiroidee nei ratti maschi, ma non nelle femmine, trattati a concentrazioni plasmatiche di circa 9–14 volte quelle ottenute con la dose terapeutica nell’uomo. Il bosentan è risultato negativo nei test di genotossicità. E’ stato osservato un lieve squilibrio ormonale tiroideo indotto dal bosentan nei ratti. Tuttavia non vi è evidenza del fatto che il bosentan abbia un effetto sulla funzione della tiroide (tiroxina, TSH) negli uomini.
Non è conosciuto l’effetto del bosentan sulla funzione mitocondriale.
È stato dimostrato che il bosentan è teratogeno nei ratti a concentrazioni plasmatiche superiori a 1,5 volte quelle ottenute con la dose terapeutica nell’uomo. Effetti teratogeni, tra cui malformazioni della testa e del viso e dei vasi sanguigni principali, sono risultati dose dipendenti. Le similarità nel modello di malformazioni osservate con altri antagonisti dei recettori ET e in topi in cui è stata rimossa l’ET indicano un effetto di classe. Si devono prendere le dovute precauzioni per le donne in età fertile (vedere paragrafo 4.3, 4.4 e 4.6).
Lo sviluppo di atrofia testicolare tubulare e una compromessa fertilità sono stati associati alla somministrazione di antagonisti dei recettori dell’endotelina nei roditori.
In studi sulla fertilità condotti su ratti maschi e femmine non si sono osservati effetti negativi sul numero di spermatozoi, sulla motilità e vitalità, sulla prestazione durante l’accoppiamento o sulla fertilità, ad esposizioni che sono state rispettivamente di 21 e 43 volte maggiori rispetto ai livelli terapeutici previsti per l’uomo; neppure effetti avversi sullo sviluppo dell’embrione prima dell’impianto o al momento dell’impianto.
Un’incidenza lievemente aumentata di atrofia testicolare tubulare è stata osservata nei ratti trattati con bosentan per via orale a bassi dosaggi come 125 mg/kg/ giorno (circa 4 volte la massima dose raccomandata negli uomini [MRHD] e la più bassa dose testata) per due anni, ma non a dosaggi elevati come 1,500 mg/kg/giorno (circa 50 volte l’MRHD) per 6 mesi. In uno studio sulla tossicità in cui ratti neonati sono stati trattati con bosentan dal quarto giorno post partum fino all’età adulta, una diminuzione assoluta del peso dei testicoli e degli epididimi e una riduzione nel numero degli spermatozoi nell’epididimo sono stati osservati dopo lo svezzamento. Il NOAEL è stato di 21 volte (Giorno 21 post partum) e di 2,3 volte (Giorno 69 post partum) in confronto all’esposizione terapeutica nell’uomo, rispettivamente.
Tuttavia nessun effetto sui parametri ricercati (sviluppo generale, crescita, funzionalità sensoriale e cognitiva, capacità riproduttiva) è stato rilevato nei ratti neonati maschi e femmine ad una esposizione di 7 volte (per i maschi) e di 19 volte (femmine) l’esposizone terapeutica nell’uomo al Giorno 21 post partum. In età adulta (69 Giorni post partum), non sono stati rilevati effetti del bosentan a 1,3 volte (maschi) e 2,6 volte (femmine) il dosaggio terapeutico nei bambini con PAH.
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Tracleer 32 mg compresse dispersibili: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Tracleer 32 mg compresse dispersibili
Tracleer 32 mg compresse dispersibili: interazioni
Tacrolimus, sirolimus: La co-somministrazione di tacrolimus o sirolimus e Tracleer non è stata studiata nell’uomo, ma la cosomministrazione di tacrolimus o sirolimus e Tracleer può determinare l’aumento concentrazioni plasmatiche di bosentan analogamente alla cosomministrazione di ciclosporina A. La concomitante somministrazione di Tracleer può ridurre le concentrazioni plasmatiche di tacrolimus e sirolimus. Pertanto, l’uso concomitante di Tracleer e tacrolimus o sirolimus non è consigliabile. I pazienti che necessitano della combinazione dovrebbero essere strettamente monitorati per gli eventi avversi correlati a Tracleer e per le concentrazioni ematiche di tacrolimus e sirolimus.
Dopo co-somministrazione di bosentan per 9,5 giorni, le concentrazioni plasmatiche di lopinavir e ritonavir sono diminuite in modo non clinicamente significativo (all’incirca rispettivamente del 14% e del 17%); tuttavia la piena induzione causata dal bosentan potrebbe non essere stata raggiunta e un ulteriore calo degli inibitori delle proteasi non può essere escluso. Si raccomanda un appropriato monitoraggio della terapia HIV. Sono attesi effetti simili con altri inibitori delle proteasi potenziati con ritonavir (vedere paragrafo 4.4).
Altri agenti antiretrovirali:Non possono essere fatte specifiche raccomandazioni per quanto concerne altri agenti antiretrovirali disponibili a causa della mancanza di dati. A causa della marcata epatotossicità della nevirapina, che può sommarsi alla tossicità epatica del bosentan, tale combinazione non è raccomandata.
Contraccettivi ormonali: La co-somministrazione di bosentan 125 mg due volte al giorno per 7 giorni con una dose singola di contraccettivo orale contenente noretisterone 1 mg + etinilestradiolo
35 microgrammi diminuisce l’AUC di noretisterone e etinilestradiolo rispettivamente del 14% e del 31%. Tuttavia, la diminuzione della concentrazione ha raggiunto rispettivamente il 56% e 66% in alcuni soggetti. Perciò, a prescindere della via di somministrazione (es. in forma orale, iniettabile, transdermica o impiantabile), i contraccettivi a base di ormoni da soli non sono considerati metodi contraccettivi affidabili (vedere paragrafì 4.4 e 4.6).
Epoprostenolo:
I dati, limitati, ottenuti da uno studio (AC-052-356, BREATHE-3), nel quale 10 pazienti pediatrici hanno ricevuto in combinazione bosentan ed epoprostenolo indicano che dopo singole o ripetute somministrazioni, i valori di Cmax e AUC del bosentan sono risultati simili sia nei pazienti sottoposti a infusione continua di epoprostenolo che in quelli non sottoposti a tale trattamento (vedere paragrafo 5.1).
Sildenafil: La co-somministrazione di Tracleer 125 mg di bosentan due volte al giorno (steady state) e sildenafil 80 mg tre volte al giorno (allo steady state) somministrato contemporaneamente per 6 giorni in volontari sani ha determinato una riduzione del 63% dell’AUC di sildenafil e un aumento del 50% dell’AUC di bosentan. Si raccomanda cautela in caso di cosomministazione.
Tadalafil:
Bosentan (125 mg due volte al giorno) ha ridotto l’esposizione sistemica a tadalafil (40 mg una volta al giorno) del 42% e la Cmax del 27% in seguito alla co-somministrazione di dosi ripetute.
Tadalafil non ha influenzato l’esposizione (AUC e Cmax) a bosentan o ai suoi metaboliti.
Digossina:
La co-somministrazione per 7 giorni di 500 mg di bosentan due volte al giorno con digossina ha diminuito i valori AUC, Cmax e Cmin della digossina rispettivamente del 12%, 9% e 23%. Il meccanismo di questa interazione potrebbe essere l’induzione della P-glicoproteina. È improbabile che questa interazione abbia importanza clinica.
Popolazione pediatrica
Gli studi di interazione sono stati effettuati solo su pazienti adulti.
Tracleer 32 mg compresse dispersibili: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Tracleer 32 mg compresse dispersibili: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
Non sono stati effettuati specifici studi sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari. Tuttavia, Tracleer potrebbe indurre ipotensione con possibili vertigini, visione offuscata o lipotimia che potrebbero alterare la capacità di guidare o di usare macchinari.
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco