Entresto: Bugiardino (Foglietto Illustrativo)

Entresto Bugiardino. Fonte A.I.Fa.

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Se sei un professionista della salute, consulta anche la Scheda Tecnica di Entresto

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B. FOGLIO ILLUSTRATIVO

Foglio illustrativo: informazioni per il paziente

Entresto 24 mg/26 mg compresse rivestite con film Entresto 49 mg/51 mg compresse rivestite con film Entresto 97 mg/103 mg compresse rivestite con film sacubitril/valsartan

Medicinale sottoposto a monitoraggio addizionale. Ciò permetterà la rapida identificazione di nuove informazioni sulla sicurezza. Lei può contribuire segnalando qualsiasi effetto indesiderato riscontrato durante l’assunzione di questo medicinale. Vedere la fine del paragrafo 4 per le informazioni su come segnalare gli effetti indesiderati.

Legga attentamente questo foglio prima di prendere questo medicinale perché contiene importanti informazioni per lei.

• Conservi questo foglio. Potrebbe aver bisogno di leggerlo di nuovo.
• Se ha qualsiasi dubbio, si rivolga al medico, al farmacista o all’infermiere.
• Questo medicinale è stato prescritto soltanto per lei. Non lo dia ad altre persone, anche se i sintomi della malattia sono uguali ai suoi, perché potrebbe essere pericoloso.
• Se si manifesta un qualsiasi effetto indesiderato, compresi quelli non elencati in questo foglio, si rivolga al medico o al farmacista. Vedere paragrafo 4.

Contenuto di questo foglio:

1. Cos’è Entresto e a cosa serve
2. Cosa deve sapere prima di prendere Entresto
3. Come prendere Entresto
4. Possibili effetti indesiderati
5. Come conservare Entresto
6. Contenuto della confezione e altre informazioni

1. Cos’è Entresto e a cosa serve

   Entresto è un medicinale noto come inibitore della neprilisina e del recettore dell’angiotensina. Si dissocia in due principi attivi, sacubitril e valsartan.

   Entresto è utilizzato per il trattamento di un tipo di insufficienza cardiaca a lungo termine negli adulti.

   Questo tipo di insufficienza cardiaca si manifesta quando il cuore è debole e non riesce a pompare sangue in quantità sufficiente ai polmoni e al resto del corpo. I sintomi più comuni dell’insufficienza cardiaca sono affanno, spossatezza, stanchezza e gonfiore delle caviglie.

2. Cosa deve sapere prima di prendere Entresto Non prenda Entresto:

   • se è allergico a sacubitril, valsartan o ad uno qualsiasi degli altri componenti di questo medicinale (elencati al paragrafo 6). Se pensa di poter essere allergico a un qualsiasi componente di questo medicinale, informi il medico prima di prendere Entresto.
   • se sta prendendo un altro tipo di medicinale chiamato inibitore dell’enzima di conversione dell’angiotensina (ACE) (per esempio enalapril, lisinopril o ramipril). Gli ACE inibitori sono utilizzati per il trattamento della pressione del sangue alta o dell’insufficienza cardiaca. Se sta prendendo un ACE inibitore, aspetti 36 ore dopo l’assunzione dell’ultima dose prima di iniziare a prendere Entresto (vedere “Altri medicinali e Entresto”).
   • se lei o un suo familiare avete mai avuto una reazione chiamata angioedema (gonfiore di viso, labbra, lingua e/o gola, difficoltà a respirare) quando assumeva un ACE inibitore o un bloccante del recettore dell’angiotensina (ARB) (come valsartan, telmisartan o irbesartan).
   • se ha il diabete o la funzione renale compromessa ed è in trattamento con un medicinale per abbassare la pressione del sangue contenente aliskiren (vedere “Altri medicinali e Entresto”).
   • se ha una grave malattia epatica.
   • se è in gravidanza da più di 3 mesi (è anche meglio evitare di prendere questo medicinale nella fase iniziale della gravidanza, vedere “Gravidanza e allattamento”).

     Se uno di questi casi la riguarda, non prenda Entresto e si rivolga al medico.

     Avvertenze e precauzioni

     Si rivolga al medico, al farmacista o all’infermiere prima di prendere Entresto

   • se è in trattamento con un bloccante del recettore dell’angiotensina (ARB) o con aliskiren (vedere “Non prenda Entresto”).
   • se ha mai avuto angioedema (vedere “Non prenda Entresto” e il paragrafo 4 “Possibili effetti indesiderati”).
   • se ha la pressione del sangue bassa o sta assumendo qualsiasi altro medicinale per ridurre la pressione del sangue (per esempio un diuretico) o soffre di vomito o diarrea, specialmente se ha 65 anni o oltre o se ha una malattia renale e la pressione del sangue bassa.
   • se ha una grave malattia renale.
   • se soffre di disidratazione.
   • se ha un restringimento di un’arteria renale.
   • se ha una malattia epatica.

     Il medico può controllarle la quantità di potassio nel sangue a intervalli regolari durante il trattamento con Entresto.

     Se uno di questi casi la riguarda, informi il medico, il farmacista o l’infermiere prima di prendere Entresto.

     Bambini e adolescenti

     Questo medicinale non è indicato per bambini (età inferiore ai 18 anni). Questo perché non è stato studiato in questo gruppo di età.

     Altri medicinali e Entresto

     Informi il medico, il farmacista o l’infermiere se sta assumendo, ha recentemente assunto o potrebbe assumere qualsiasi altro medicinale. Può essere necessario modificare la dose, prendere altre precauzioni o anche sospendere l’assunzione di uno di questi medicinali. Questo è particolarmente importante per i seguenti medicinali:

   • ACE inibitori. Non prenda Entresto con gli ACE inibitori. Se è in trattamento con un ACE inibitore, aspetti 36 ore dopo l’assunzione dell’ultima dose di ACE inibitore prima di iniziare a prendere Entresto (vedere “Non prenda Entresto”). Se interrompe l’assunzione di Entresto, aspetti 36 ore dopo l’assunzione dell’ultima dose di Entresto prima di iniziare a prendere un ACE inibitore.
   • altri medicinali usati per il trattamento dell’insufficienza cardiaca o per abbassare la pressione del sangue, come i bloccanti del recettore dell’angiotensina o aliskiren (vedere “Non prenda Entresto”).
   • alcuni medicinali noti come statine che sono usati per abbassare i livelli elevati di colesterolo (per esempio atorvastatina).
   • sildenafil, un medicinale usato per il trattamento della disfunzione erettile o per l’ipertensione polmonare.
   • medicinali che aumentano la quantità di potassio nel sangue. Questi includono integratori di potassio, sostituti del sale contenenti potassio, medicinali risparmiatori di potassio ed eparina.
   • antidolorifici del tipo noto come farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS) o inibitori selettivi della ciclossigenasi-2 (Cox-2). Se sta prendendo uno di questi, il medico potrebbe voler controllare la funzione renale quando inizia o aggiusta il trattamento (vedere “Avvertenze e precauzioni”).
   • litio, un medicinale usato per trattare alcuni tipi di malattia psichiatrica.
   • furosemide, un medicinale appartenente alla classe dei diuretici che sono utilizzati per aumentare la quantità di urina che viene prodotta.
   • nitroglicerina, un medicinale usato per il trattamento dell’angina.
   • alcuni tipi di antibiotici (gruppo della rifamicina), ciclosporina (usata per la prevenzione del rigetto di organi trapiantati) o antivirali come ritonavir (usato per il trattamento di HIV/AIDS).
   • metformina, un medicinale usato per il trattamento del diabete.

     Se uno di questi casi la riguarda, informi il medico o il farmacista prima di prendere Entresto.

     Gravidanza e allattamento

     Gravidanza

     Deve informare il medico se pensa di essere in stato di gravidanza (o se vi è la possibilità di dare inizio ad una gravidanza). Di norma il medico le consiglierà di interrompere l’assunzione di questo medicinale prima di dare inizio alla gravidanza o appena lei verrà a conoscenza di essere in stato di gravidanza e le consiglierà di prendere un altro medicinale al posto di Entresto. Questo medicinale non è raccomandato all’inizio della gravidanza e non deve essere assunto se lei è in stato di gravidanza da più di 3 mesi poiché può causare grave danno al bambino se preso dopo il terzo mese di gravidanza.

     Allattamento

     Entresto non è raccomandato per le madri che stanno allattando. Informi il medico se sta allattando o se sta per iniziare l’allattamento.

     Guida di veicoli e utilizzo di macchinari

     Prima di guidare un veicolo, utilizzare strumenti o macchinari o svolgere altre attività che richiedono concentrazione, è bene che lei conosca la sua reazione a Entresto. Se avverte capogiri o si sente molto stanco durante l’assunzione di questo medicinale, non guidi veicoli, non vada in bicicletta o non utilizzi strumenti o macchinari.

3. Come prendere Entresto

   Prenda questo medicinale seguendo sempre esattamente le istruzioni del medico o del farmacista. Se ha dubbi consulti il medico o il farmacista.

   Di solito inizierà con l’assunzione di 24 mg/26 mg o 49 mg/51 mg due volte al giorno (una compressa al mattino e una compressa alla sera). Il medico deciderà la dose iniziale esatta sulla base dei medicinali che stava assumendo in precedenza. Il medico quindi modificherà la dose in funzione della sua risposta al trattamento fino a trovare la dose più adatta per lei.

   Di solito la dose ottimale raccomandata è 97 mg/103 mg due volte al giorno (una compressa al mattino e una compressa alla sera).

   I pazienti in trattamento con Entresto possono sviluppare pressione del sangue bassa (capogiri, sensazione di testa vuota), un alto livello di potassio nel sangue (che viene rilevato quando il medico effettua un esame del sangue) o una diminuzione della funzione renale. Se ciò si verifica, il medico può ridurre la dose di qualsiasi medicinale che sta assumendo, ridurre temporaneamente la dose di Entresto o sospendere completamente il trattamento con Entresto.

   Ingerire le compresse con un bicchiere d’acqua. Può prendere Entresto con o senza cibo.

   Se prende più Entresto di quanto deve

   Se ha preso inavvertitamente troppe compresse di Entresto o se qualcun’altro ha assunto le sue compresse, contatti il medico immediatamente. Se manifesta forti capogiri e/o svenimento, informi il medico il più presto possibile e si metta straiato.

   Se dimentica di prendere Entresto

   Si consiglia di prendere il medicinale ogni giorno alla stessa ora. Tuttavia se si dimentica di prendere una dose, deve semplicemente prendere la dose successiva all’ora prevista. Non prenda una dose doppia per compensare la dimenticanza della compressa.

   Se interrompe il trattamento con Entresto

   L’interruzione del trattamento con Entresto può causare un peggioramento della sua condizione. Non interrompa l’assunzione del medicinale se non le è stato detto dal medico.

   Se ha qualsiasi dubbio sull’uso di questo medicinale, si rivolga al medico o al farmacista.

4. Possibili effetti indesiderati

   Come tutti i medicinali, questo medicinale può causare effetti indesiderati sebbene non tutte le persone li manifestino.

   Alcuni effetti indesiderati possono essere gravi.

   • Sospenda l’assunzione di Entresto e cerchi assistenza medica immediata se nota un qualsiasi gonfiore del viso, labbra, lingua e/o gola, che può causare difficoltà a respirare o a deglutire. Questi possono essere segni di angioedema (un effetto indesiderato non comune che può riguardare fino a 1 persona su 100).

     Altri possibili effetti indesiderati:

     Se uno qualsiasi degli effetti indesiderati elencati di seguito si aggrava, informi il medico o il farmacista.

     Molto comune (possono riguardare più di 1 persona su 10):

   • pressione del sangue bassa (capogiri, sensazione di testa vuota)
   • livelli alti di potassio nel sangue (evidenziati da un esame del sangue)
   • diminuzione della funzione renale (compromissione renale)

     Comune (possono riguardare fino a 1 persona su 10):

   • tosse
   • capogiri
   • diarrea
   • livelli bassi di globuli rossi nel sangue (evidenziati da un esame del sangue)
   • stanchezza
   • insufficienza renale (acuta) (grave malattia renale)
   • livelli bassi di potassio nel sangue (evidenziati da un esame del sangue)
   • mal di testa
   • svenimento
   • debolezza
   • sensazione di malessere (nausea)
   • pressione del sangue bassa (capogiri, sensazione di testa vuota) quando si passa dalla posizione seduta o sdraiata alla posizione eretta
   • gastrite (dolore allo stomaco, nausea)
   • sensazione di giramento di testa
   • livelli bassi di zucchero nel sangue (evidenziati da un esame del sangue)

     Non comune (possono riguardare fino a 1 persona su 100):

   • reazione allergica con eruzione cutanea e prurito
   • capogiri quando si passa dalla posizione seduta alla posizione eretta

     Segnalazione degli effetti indesiderati

     Se manifesta un qualsiasi effetto indesiderato, compresi quelli non elencati in questo foglio, si rivolga al medico, al farmacista o all’infermiere. Può inoltre segnalare gli effetti indesiderati direttamente tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’Allegato V. Segnalando gli effetti indesiderati può contribuire a fornire maggiori informazioni sulla sicurezza di questo medicinale.

5. Come conservare Entresto

   Conservi questo medicinale fuori dalla vista e dalla portata dei bambini.

   Non usi questo medicinale dopo la data di scadenza che è riportata sulla scatola e sul blister dopo EXP. La data di scadenza si riferisce all’ultimo giorno di quel mese.

   Questo medicinale non richiede alcuna temperatura particolare di conservazione. Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dall’umidità.

   Non utilizzare nessuna confezione di Entresto che è danneggiata o che mostra segni di manomissione. Non getti alcun medicinale nell’acqua di scarico. Chieda al farmacista come eliminare i medicinali che non utilizza più. Questo aiuterà a proteggere l’ambiente.

6. Contenuto della confezione e altre informazioni Cosa contiene Entresto

• I principi attivi sono sacubitril e valsartan.
  • Ogni compressa rivestita con film da 24 mg/26 mg contiene 24,3 mg di sacubitril e 25,7 mg di valsartan (come sacubitril valsartan complesso di sale sodico).
  • Ogni compressa rivestita con film da 49 mg/51 mg contiene 48,6 mg di sacubitril e 51,4 mg di valsartan (come sacubitril valsartan complesso di sale sodico).
  • Ogni compressa rivestita con film da 97 mg/103 mg contiene 97,2 mg di sacubitril e 102,8 mg di valsartan (come sacubitril valsartan complesso di sale sodico).
• Gli altri componenti del nucleo della compressa sono cellulosa microcristallina, idrossipropilcellulosa a basso grado di sostituzione, crospovidone, magnesio stearato, talco e silice colloidale anidra.
• Il rivestimento della compressa da 24 mg/26 mg e da 97 mg/103 mg contiene ipromellosa, titanio diossido (E171), macrogol 4000, talco, ferro ossido rosso (E172) e ferro ossido nero (E172).
• Il rivestimento della compressa da 49 mg/51 mg contiene ipromellosa, titanio diossido (E171), macrogol 4000, talco, ferro ossido rosso (E172) e ferro ossido giallo (E172).

Descrizione dell’aspetto di Entresto e contenuto della confezione

Entresto 24 mg/26 mg compresse rivestite con film sono compresse di forma ovale di colore bianco violaceo con impresso “NVR” su un lato e “LZ” sull’altro. Dimensioni approssimative della compressa 13,1 mm x 5,2 mm.

Entresto 49 mg/51 mg compresse rivestite con film sono compresse di forma ovale di colore giallo pallido con impresso “NVR” su un lato e “L1” sull’altro. Dimensioni approssimative della compressa 13,1 mm x 5,2 mm.

Entresto 97 mg/103 mg compresse rivestite con film sono compresse di forma ovale di colore rosa chiaro con con impresso “NVR” su un lato e “L11” sull’altro. Dimensioni approssimative della compressa 15,1 mm x 6,0 mm.

Le compresse sono fornite in confezioni di blister PVC/PVDC/Alluminio da 14, 20, 28 o

56 compresse e in confezioni multiple da 196 compresse (7 confezioni da 28 compresse). Le compresse da 49 mg/51 mg e da 97 mg/103 mg sono anche fornite in confezioni multiple da 168 compresse (3 confezioni da 56 compresse).

E’ possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Novartis Europharm Limited Vista Building

Elm Park, Merrion Road Dublin 4

Irlanda

Produttore

Novartis Pharma GmbH Roonstrasse 25

90429 Norimberga Germania

Per ulteriori informazioni su questo medicinale, contatti il rappresentate locale del titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio:

België/Belgique/Belgien Novartis Pharma N.V. Tél/Tel: +32 2 246 16 11

Lietuva

SIA „Novartis Baltics“ Lietuvos filialas Tel: +370 5 269 16 50

България

Novartis Bulgaria EOOD Тел: +359 2 489 98 28

Luxembourg/Luxemburg Novartis Pharma N.V. Tél/Tel: +32 2 246 16 11

Česká republika

Novartis s.r.o.

Tel: +420 225 775 111

Magyarország Novartis Hungária Kft. Tel.: +36 1 457 65 00

Danmark

Novartis Healthcare A/S Tlf: +45 39 16 84 00

Malta

Novartis Pharma Services Inc. Tel: +356 2122 2872

Deutschland

Novartis Pharma GmbH Tel: +49 911 273 0

Nederland

Novartis Pharma B.V. Tel: +31 26 37 82 111

Eesti

SIA Novartis Baltics Eesti filiaal Tel: +372 66 30 810

Norge

Novartis Norge AS Tlf: +47 23 05 20 00

Ελλάδα

Novartis (Hellas) A.E.B.E. Τηλ: +30 210 281 17 12

Österreich

Novartis Pharma GmbH Tel: +43 1 86 6570

España

Novartis Farmacéutica, S.A. Tel: +34 93 306 42 00

Polska

Novartis Poland Sp. z o.o. Tel.: +48 22 375 4888

France

Novartis Pharma S.A.S. Tél: +33 1 55 47 66 00

Portugal

Novartis Farma – Produtos Farmacêuticos, S.A. Tel: +351 21 000 8600

Hrvatska

Novartis Hrvatska d.o.o. Tel. +385 1 6274 220

România

Novartis Pharma Services Romania SRL Tel: +40 21 31299 01

Ireland

Novartis Ireland Limited Tel: +353 1 260 12 55

Slovenija

Novartis Pharma Services Inc. Tel: +386 1 300 75 50

Ísland

Vistor hf.

Sími: +354 535 7000

Slovenská republika Novartis Slovakia s.r.o. Tel: +421 2 5542 5439

Italia

Novartis Farma S.p.A. Tel: +39 02 96 54 1

Suomi/Finland

Novartis Finland Oy

Puh/Tel: +358 (0)10 6133 200

Κύπρος

Novartis Pharma Services Inc. Τηλ: +357 22 690 690

Sverige

Novartis Sverige AB Tel: +46 8 732 32 00

Latvija

SIA „Novartis Baltics” Tel: +371 67 887 070

United Kingdom

Novartis Pharmaceuticals UK Ltd. Tel: +44 1276 698370

Questo foglio illustrativo è stato aggiornato il

Altre fonti d’informazioni

Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’Agenzia europea dei medicinali: http://www.ema.europa.eu

Allegato IV Conclusioni scientifiche

Conclusioni scientifiche

I medicinali contenenti sartani rappresentano importanti opzioni di trattamento per condizioni gravi o potenzialmente gravi come l’ipertensione o alcune malattie cardiache o renali. L’efficacia e la sicurezza dei medicinali contenenti sartani in queste indicazioni sono di per sé ben note e non sono messe in discussione nel presente deferimento. La questione fondamentale del presente deferimento riguarda il rilevamento di contaminazioni da N-nitrosammina (soprattutto NDMA e/o NDEA) nei sartani, il conseguente rischio potenziale a lungo termine per i pazienti e le misure per ridurre al minimo, per quanto possibile, tali contaminazioni.

Le nitrosammine sono molecole chimicamente semplici e possono formarsi in fasi di produzione farmaceutica ogniqualvolta vi sia la presenza di ammine secondarie (o terziarie) e di nitriti, generalmente in condizioni di acidità. Questo è il contesto dell’attuale procedura di deferimento. Tuttavia occorre osservare che le nitrosammine possono formarsi anche in molte altre situazioni, ivi compresi i processi biologici.

NDMA e NDEA sono due dei più potenti agenti cancerogeni mutageni conosciuti. Non appena il problema della contaminazione da nitrosammina è divenuto noto, le autorità competenti di tutta l’UE hanno adottato misure precauzionali immediate, come i ritiri dalle farmacie dei lotti interessati.

Inizialmente, ciò è stato necessario solo per gli API contenenti valsartan di alcuni fabbricanti, ma in seguito anche per altri sartani con un anello di tetrazolo.

Valutazione del rischio incrementale di cancro

Attualmente l’impatto di NDMA e NDEA sulla salute umana è dedotto solo da studi sugli animali. Tuttavia, poiché i meccanismi di danneggiamento del DNA documentati in tali studi sono rilevanti anche per gli esseri umani e i dati in vitro nelle cellule umane non si discostano notevolmente da quelli delle cellule animali, è prudente supporre che gli effetti osservati negli animali possano manifestarsi anche negli esseri umani dopo l’esposizione a quantità sufficientemente elevate di tali nitrosammine.

Oltre a NDMA e NDEA è stata rilevata la presenza di altre N-nitrosammine in alcuni medicinali contenenti sartani. I rischi derivanti da esposizioni multiple sono considerati aggiuntivi nei pazienti in quanto gli agenti cancerogeni mutageni sono considerati attualmente come accumulo di tossine.

La linea guida ICH M7 (R1) definisce i principi per stabilire i limiti relativi alle impurezze mutagene/reattive nei confronti del DNA. La determinazione di un’assunzione accettabile si basa sulla deduzione del rischio cancerogeno dai dati di cancerogenicità nei roditori, in quanto la dose ha dato origine a un caso di cancro tra le 100 000 persone esposte all’impurezza nell’arco della propria vita. In questa linea guida le N-nitrosammine appartengono ai composti di un “gruppo che desta preoccupazione”. Per questi motivi è opportuno ridurre il più possibile le impurezze di N– nitrosammina in prodotti farmaceutici, come ad esempio i sartani, destinati ad un uso a lungo termine.

Dal momento che la reale portata dell’esposizione dei pazienti risulta ignota, non è possibile effettuare una valutazione totale del rischio per i pazienti precedentemente esposti alle impurezze di NDMA e/o NDEA nei sartani, in particolare nel valsartan, in cui è stata riscontrata la più alta contaminazione da nitrosammina. Una valutazione individuale dei rischi richiederebbe la presenza di dati relativi ai farmaci e ai lotti precisi utilizzati da ciascun paziente. Pertanto la valutazione dei rischi si basa su un potenziale scenario più sfavorevole, che comporterebbe un’esposizione parzialmente combinata ai livelli più elevati di NDEA per quattro anni (2011-2015) e di NDMA per sei anni (2012-2018) segnalati con un sartano, con un conseguente rischio incrementale di cancro cumulativo teorico di 29,5:100 000 o 1:3 390 (0,029 %) se dedotto dagli studi disponibili sui ratti secondo l’ICH M7 (R1). Rispetto al rischio di cancro nell’arco di vita nella popolazione europea pari al 50 % circa, questo rischio aggiuntivo è considerato molto basso.

Considerazioni sul monitoraggio dei pazienti esposti

Il rischio teorico molto limitato menzionato in precedenza deve essere controbilanciato dai rischi di potenziali misure di monitoraggio dei pazienti, come la colonoscopia o la gastroscopia, che possono superare il rischio incrementale di cancro teorico. Ad esempio, un recente riesame ha stimato i rischi di perforazione per quattro su 10 000 (intervallo di confidenza al 95 %, 2-5) e di un’emorragia maggiore per otto su 10 000 (intervallo di confidenza del 95 %, 5-14) con la colonoscopia di screening. Inoltre, l’avanzamento di età, la comorbilità e l’uso di anticoagulanti hanno rivelato un forte legame con complicazioni gastrointestinali e di altro tipo. Inoltre, non è ancora sufficientemente chiaro quale sia o quali siano l’organo/gli organi bersaglio della tossicità NDMA/NDEA negli esseri umani.

Per questi motivi, il CHMP non è stato in grado di individuare i metodi di screening del cancro di cui i pazienti potrebbero beneficiare.

Misure per l’attenuazione del rischio

Laddove necessario sono state adottate le opportune misure normative (quali quarantena o ritiri dei lotti).

Occorre prevedere ulteriori misure per ridurre al minimo la potenziale reiterazione di tale contaminazione.

Sulla base di tutti i dati disponibili, il CHMP chiede quanto segue:

1. realizzare valutazioni del rischio obbligatorie per i processi di produzione dei principi attivi al fine di valutare il rischio teorico di formazione di N-nitrosammina e relativa contaminazione;
2. modificare, ove necessario, i processi di produzione per ridurre al minimo possibile la contaminazione;
3. attuare una strategia di controllo per l’individuazione e il contenimento delle impurezze di N– nitrosammina nell’API (o, eventualmente, nella sostanza intermedia).

   In particolare, il CHMP ha ritenuto che i limiti di NDMA e NDEA debbano essere quanto più bassi possibile sotto il profilo tecnico. A tal riguardo, in base ai dati disponibili sui metodi di analisi sarebbe possibile ottenere un limite di quantificazione di 0,03 ppm per NDMA e NDEA. Tale limite è considerato una soglia sufficientemente solida per gli API che può essere tecnicamente raggiunta. Rispetto ai livelli di assunzione giornaliera calcolati in base all’ICH M7 (R1) con l’uso della tossicologia non clinica, è possibile generare ulteriori fattori di sicurezza compresi tra 2,73 e 27,3 per NDMA e tra 10,0 e 100 per NDEA, definendo lo 0,03 ppm come limite massimo tecnico comune per NDEA e NDMA negli API a base di sartano con tetrazolo. Il concetto di base dell’approccio proposto consiste nel mantenere la quantità di impurezze di N-nitrosammina il più bassa possibile, indipendentemente dal tipo di sartano o di dose.

   Il limite di 0,03 ppm per NDMA e NDEA sarà imposto dopo un periodo transitorio di due anni dalla notifica della decisione della Commissione. Durante questo periodo, i titolari dell’autorizzazione all’immissione in commercio e i fabbricanti sono tenuti a introdurre le modifiche rilevanti ai processi di produzione dei principi attivi, nonché a sviluppare metodi analitici appropriati, garantendo nel contempo un adeguato approvvigionamento del mercato per tali medicinali essenziali. È fissato un limite provvisorio basato sulle assunzioni giornaliere secondo i principi dell’ICH M7 (R1) usando dati tossicologici per contenere nel frattempo tali impurezze ad un livello accettabile. I limiti provvisori si fondano sulla dose massima giornaliera autorizzata nell’UE per ciascun sartano e quindi variano tra loro, come indicato nella tabella seguente.

   Principio attivo	Dose massima giornaliera (mg)	NDEA Limite in ppm nell’API	NDMA Limite in ppm nell’API
   Valsartan	320	0,082	0,300
   Losartan	150	0,177	0,640
   Olmesartan	40	0,663	2,400
   Irbesartan	300	0,088	0,320
   Candesartan	32	0,820	3,000

   L’eventuale rilevamento di NDMA e NDEA in parallelo in un lotto di API dovrebbe comportare il rifiuto di quest’ultimo, considerando che una contaminazione combinata si tradurrebbe in un rischio combinato, che può essere superiore rispetto a un ulteriore caso di cancro su 100 000 individui.

   Sebbene le misure siano incentrate su NDMA e NDEA, i principi utilizzati nella presente procedura in termini di valutazione tossicologica, strategia di controllo e modifiche ai processi di produzione dei principi attivi sono d’applicarsi per analogia ad altre nitrosammine.

   L’individuazione di altre nitrosammine deve essere immediatamente comunicata alle autorità competenti, insieme a una valutazione tossicologica dell’impurezza, una valutazione clinica per i pazienti esposti, un’analisi delle cause all’origine e un piano d’azione correttivo (ad esempio modifiche del processo di produzione).

   Nel complesso, tenuto conto dei dati disponibili valutati nella presente procedura, il rapporto rischi/benefici dei medicinali contenenti un sartano con un anello di tetrazolo resta positivo, nel rispetto delle condizioni imposte.

   Motivi del parere del CHMP

   Considerando quanto segue:

   • il CHMP ha valutato la procedura ai sensi dell’articolo 31 della direttiva 2001/83/CE per i prodotti contenenti sartani con un gruppo tetrazolico (candesartan, irbesartan, losartan, olmesartan, valsartan);
   • il CHMP ha esaminato i dati sulla qualità relativi ai processi di produzione di sartani con un gruppo tetrazolico, i dati analitici, compresi i risultati dei test e i metodi disponibili nonché i dati tossicologici disponibili per le N-nitrosammine rilevate in alcuni di questi prodotti. Il CHMP ha inoltre effettuato una valutazione dei rischi per pazienti esposti in precedenza a NDMA e NDEA in sartani e ha calcolato i livelli di assunzione giornaliera in base ai principi dell’ICH M7 (R1), associati a un ulteriore rischio nell’arco di vita di 1 su 100 000 pazienti;
   • sulla base dell’analisi delle potenziali cause all’origine, il CHMP ha ritenuto che tutti i titolari dell’autorizzazione all’immissione in commercio debbano effettuare una valutazione dei rischi dei processi di produzione utilizzati per gli API nei loro prodotti finiti al fine di valutare il rischio di formazione di N-nitrosammina e relativa contaminazione;
   • un periodo transitorio di due anni è considerato accettabile per modificare i processi di produzione allo scopo di ottenere sintesi in cui non avvenga la formazione di N- nitrosammine, per adottare metodi analitici relativamente alla strategia di controllo e per evitare carenze di prodotti;
   • durante questo periodo, le impurezze di NDMA e NDEA nell’API devono essere contenute per un periodo transitorio nei limiti calcolati sulla base dei principi dell’ICH M7 (R1) utilizzando test convalidati;

• dopo il periodo transitorio deve essere applicato un limite massimo di 0,03 ppm per NDMA e NDEA, che riflette il livello più basso quantificabile sulla base della capacità dei metodi analitici disponibili;
• il rilevamento di altre N-nitrosammine deve essere immediatamente comunicato alle autorità competenti, unitamente a una valutazione tossicologica dell’impurezza, una valutazione clinica per i pazienti esposti, un’analisi delle cause all’origine e un piano d’azione correttivo;
• il CHMP non è stato in grado di individuare i metodi di screening del cancro di cui i pazienti potrebbero beneficiare, tenuto conto dell’incertezza dell’organo/degli organi bersaglio della tossicità di NDMA/NDEA negli esseri umani e dei rischi di misure di monitoraggio dei pazienti, come la colonoscopia o la gastroscopia, che possono superare il rischio incrementale di cancro teorico.

Parere del CHMP

Il CHMP, di conseguenza, ritiene che il rapporto rischi/benefici dei prodotti contenenti candesartan, irbesartan, losartan, olmesartan e valsartan resti favorevole alle condizioni descritte sopra.

Pertanto, il CHMP raccomanda la variazione dei termini delle autorizzazioni all’immissione in commercio dei medicinali contenenti candesartan, irbesartan, losartan, olmesartan e valsartan.