Tecovirimat Siga: Bugiardino (Foglietto Illustrativo)

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Tecovirimat Siga Bugiardino. Fonte foglio illustrativo ufficiale AIFA (PDF).

Per medici e farmacisti: Tecovirimat Siga: scheda tecnica e prescrivibilità

Tecovirimat Siga: ultimo aggiornamento pagina: 10/10/2026 (Fonte: A.I.FA.)

B. FOGLIO ILLUSTRATIVO Foglio illustrativo: informazioni per l’utilizzatore

Tecovirimat SIGA 200 mg capsule rigide

tecovirimat

Medicinale sottoposto a monitoraggio addizionale. Ciò permetterà la rapida identificazione di nuove informazioni sulla sicurezza. Lei può contribuire segnalando qualsiasi effetto indesiderato riscontrato durante l’assunzione di questo medicinale. Vedere la fine del paragrafo 4 per le informazioni su come segnalare gli effetti indesiderati.

Legga attentamente questo foglio prima di prendere questo medicinale perché contiene importanti informazioni per lei.

Conservi questo foglio. Potrebbe aver bisogno di leggerlo di nuovo.
Se ha qualsiasi dubbio, si rivolga al medico o al farmacista.
Questo medicinale è stato prescritto soltanto per lei. Non lo dia ad altre persone, anche se i sintomi della malattia sono uguali ai suoi, perché potrebbe essere pericoloso.
Se si manifesta un qualsiasi effetto indesiderato, compresi quelli non elencati in questo foglio, si rivolga al medico o al farmacista. (Vedere paragrafo 4).

Contenuto di questo foglio

Cos’è Tecovirimat SIGA e a cosa serve
Cosa deve sapere prima di prendere Tecovirimat SIGA
Come prendere Tecovirimat SIGA
Possibili effetti indesiderati
Come conservare Tecovirimat SIGA
Contenuto della confezione e altre informazioni

Cos’è Tecovirimat SIGA e a cosa serve

Tecovirimat SIGA contiene il principio attivo tecovirimat.

Tecovirimat SIGA si usa per trattare infezioni virali, come vaiolo e vaiolo bovino in adulti e bambini con peso di almeno 13 kg.

Tecovirimat SIGA si usa anche per trattare le complicazioni da vaccini antivaiolosi.

Tecovirimat SIGA agisce bloccando la diffusione del virus. Ciò fa sì che l’organismo possa sviluppare una protezione contro il virus fintanto che lei non si sarà ripreso.

Cosa deve sapere prima di prendere Tecovirimat SIGA

Non prenda Tecovirimat SIGA

se è allergico a Tecovirimat SIGA o ad uno qualsiasi degli altri componenti di questo medicinale (elencati al paragrafo 6).

Avvertenze e precauzioni

Si rivolga al medico o al farmacista prima di prendere Tecovirimat SIGA

Se il suo sistema immunitario non funziona come dovrebbe (immunodeficienza) o se lei sta assumendo medicinali che indeboliscono il sistema immunitario (come corticosteroidi ad alto dosaggio, immunosoppressori o medicinali per il cancro).
Se la funzionalità del suo fegato o dei suoi reni è ridotta.

Bambini con peso inferiore a 13 kg

Questo medicinale non deve essere somministrato a bambini con peso inferiore a 13 kg.

Altri medicinali e Tecovirimat SIGA

Informi il medico se sta assumendo, ha recentemente assunto o potrebbe assumere qualsiasi altro medicinale. Informi il medico se sta assumendo uno dei medicinali elencati di seguito:

repaglinide (un medicinale usato per il trattamento della glicemia nel diabete)
omeprazolo, lansoprazolo o rabeprazolo (usati per il trattamento delle ulcere o del bruciore di stomaco)
midazolam (un medicinale usato per sedare le persone prima di una procedura chirurgica)
bupropione (un medicinale usato per il trattamento della depressione)
atorvastatina (un medicinale usato per il trattamento del colesterolo alto)
flurbiprofene (un medicinale usato per il dolore)
acetato di calcio, carbonato di lantanio, sevelamer carbonato o ossi-idrossido sucroferrico (usati per ridurre livelli elevati di fosfato nel sangue)
metadone (un medicinale usato per il dolore o in caso di sintomi di astinenza da narcotici)
darunavir, maraviroc o rilpivirina (usati per il trattamento di un’infezione da HIV)
sildenafil, tadalafil o vardenafil (usati per il trattamento della disfunzione erettile)
voriconazolo (un medicinale usato per il trattamento delle infezioni fungine)
tacrolimus (un medicinale usato per sopprimere il sistema immunitario).

L’assunzione di Tecovirimat SIGA con uno di questi medicinali può impedire il loro corretto funzionamento o peggiorare eventuali effetti indesiderati. Può essere necessario per il medico prescriverle un altro medicinale o modificare la dose del medicinale che sta assumendo. Il precedente non è un elenco esaustivo dei medicinali che il medico può avere necessità di modificare.

Gravidanza e allattamento

Se è in corso una gravidanza, se sospetta o sta pianificando una gravidanza, chieda consiglio al medico prima di prendere questo medicinale. Tecovirimat SIGA non è raccomandato durante la gravidanza.

Non è noto se Tecovirimat SIGA sia escreto nel latte materno. L’allattamento non è raccomandato durante il trattamento con questo medicinale. Informi il medico se sta allattando con latte materno o se intende farlo prima di prendere questo medicinale.

Guida di veicoli e utilizzo di macchinari

Non si metta alla guida o usi macchinari se avverte una sensazione di capogiro.

Tecovirimat SIGA contiene lattosio e giallo tramonto (E110)

Tecovirimat SIGA contiene lattosio. Se il medico le ha diagnosticato una intolleranza ad alcuni zuccheri, lo contatti prima di prendere questo medicinale.
Questo medicinale contiene anche giallo tramonto (E110), un colorante. Può causare reazioni allergiche.

Come prendere Tecovirimat SIGA

Prenda questo medicinale seguendo sempre esattamente le istruzioni del medico o del farmacista. Se ha dubbi consulti il medico o il farmacista. Adulti e bambini con peso di almeno 13 kg

Le dosi raccomandate sono riportate nella tabella sottostante.

Peso corporeo	Dose
da 13 kg a <25 kg	Una capsula da 200 mg di Tecovirimat SIGA ogni 12 ore per 14 giorni (200 mg due volte al giorno)
da 25 kg a <40 kg	Due capsule da 200 mg di Tecovirimat SIGA ogni 12 ore per 14 giorni (400 mg due volte al giorno)
da 40 kg a <120 kg	Tre capsule da 200 mg di Tecovirimat SIGA ogni 12 ore per 14 giorni (600 mg due volte al giorno)
≥120 kg	Tre capsule da 200 mg di Tecovirimat SIGA ogni 8 ore per 14 giorni (600 mg tre volte al giorno)

Modo di somministrazione

Prenda Tecovirimat SIGA entro 30 minuti dal consumo di un pasto completo di almeno 600 calorie. Il pasto deve contenere almeno 25 grammi di grassi. Questo risultato si può raggiungere con molti alimenti comuni (ad esempio 2 manciate abbondanti di noci, 2 cucchiai di olio o 1,5 cucchiai di burro). Questo è molto importante per garantire che l’organismo assuma una quantità sufficiente di farmaco. Deglutisca le capsule intere con 150-200 mL di acqua.

Adulti e bambini con difficoltà a deglutire le capsule

Per i pazienti non in grado di deglutire le capsule, il medico può consigliare di aprire la capsula rigida e di miscelare il contenuto con 30 mL di liquido (ad es. latte, latte al cioccolato) o cibo morbido (ad es. purea di mele, yogurt).

Lavarsi e asciugarsi le mani prima e dopo la preparazione. Aprire con attenzione la capsula per evitare che il contenuto fuoriesca o si disperda nell’aria. Tenere la capsula con il cappuccio rivolto verso l’alto e sfilare il cappuccio dal corpo della capsula. Usare un piccolo contenitore per la miscelazione. Miscelare l’intero contenuto della capsula con 30 mL di liquido (ad es. latte) o un cibo morbido (ad es. yogurt). La miscela deve essere assunta entro 30 minuti dalla miscelazione ed entro 30 minuti dal pasto.

Le istruzioni per la preparazione e la posologia raccomandata per soggetti adulti e pediatrici sono riportate nella tabella sottostante.

Peso corporeo	Dose di tecovirimat	Quantità di liquido o cibo morbido	Numero di capsule	Istruzioni per miscelare il cibo e tecovirimat
da 13 kg a <25 kg	200 mg	2 cucchiai	1 capsula di Tecovirimat	Miscelare l’intero contenuto di 1 capsula di Tecovirimat con 2 cucchiai di liquido o cibo morbido.
da 25 kg a <40 kg	400 mg	2 cucchiai	2 capsule di Tecovirimat	Miscelare l’intero contenuto di 2 capsule di Tecovirimat con 2 cucchiai di liquido o cibo morbido.
da ≥40 kg a <120 kg	600 mg	2 cucchiai	3 capsule di Tecovirimat	Miscelare l’intero contenuto di 3 capsule di Tecovirimat con 2 cucchiai di liquido o cibo morbido.

≥120 kg 600 mg 2 cucchiai 3 capsule di Miscelare l’intero contenuto di Tecovirimat 3 capsule di Tecovirimat con 2 cucchiai di liquido o cibo morbido.

Se prende più Tecovirimat SIGA di quanto deve

Informi il medico se prende un numero eccessivo di capsule di Tecovirimat SIGA in modo che possa monitorarla per la comparsa di segni o sintomi di effetti indesiderati.

Se dimentica di prendere Tecovirimat SIGA

Se salta una dose, la ignori e continui con la successiva dose programmata. Non prenda una dose doppia per compensare la dimenticanza della dose.

Se interrompe il trattamento con Tecovirimat SIGA, i suoi sintomi possono ricomparire o peggiorare

Non interrompa il trattamento con Tecovirimat SIGA prima di averlo completato o senza aver prima consultato il medico o il farmacista.

Se vomita dopo aver preso Tecovirimat SIGA

Se vomita entro 30 minuti dall’assunzione di Tecovirimat SIGA, può prendere immediatamente un’altra dose. Se vomita dopo più di 30 minuti dopo l’assunzione di Tecovirimat SIGA, non prenda un’altra dose e continui con la successiva dose programmata.

Se ha qualsiasi dubbio sull’uso di questo medicinale, si rivolga al medico o al farmacista.

Possibili effetti indesiderati

Come tutti i medicinali, questo medicinale può causare effetti indesiderati sebbene non tutte le persone li manifestino.

Se manifesta un qualsiasi effetto indesiderato, compresi quelli non elencati in questo foglio, si rivolga al medico o al farmacista.

Effetti indesiderati molto comuni (possono interessare più di 1 persona su 10)

Mal di testa

Effetti indesiderati comuni (possono interessare fino a 1 persona su 10)

Capogiro
Nausea o vomito
Diarrea
Dolore addominale

Effetti indesiderati non comuni (possono interessare fino a 1 persona su 100)

Appetito ridotto
Enzimi epatici aumentati
Depressione o ansia
Irritabilità
Depressione
Attacchi di panico
Emicrania
Sensazione di stanchezza o sonnolenza o incapacità di prendere sonno
Difficoltà a concentrarsi o attenzione ridotta
Alterazioni del gusto
Formicolio o intorpidimento di mani, piedi o bocca
Dolore alla bocca
Stipsi
Flatulenza
Indigestione o disturbi di stomaco
Fastidio o gonfiore addominale
Bocca secca
Labbra secche o screpolate
Ulcere in bocca
Eruttazione
Bruciore di stomaco
Prurito o eruzione cutanea (orticaria)
Dolore e rigidità articolare
Febbre
Brividi
Sensazione generale di malessere
Dolore
Sensazione di sete
Se si sottopone a una scansione dell’attività elettrica del cervello chiamata elettroencefalogramma, questo esame può restituire letture anomale dell’attività elettrica del cervello.
Se si sottopone a un esame del sangue, questo esame può indicare un numero di globuli rossi o bianchi o di piastrine inferiore alla norma.
Aumento della frequenza cardiaca (tachicardia) o battito cardiaco irregolare

Segnalazione degli effetti indesiderati

Se manifesta un qualsiasi effetto indesiderato, compresi quelli non elencati in questo foglio, si rivolga al medico o al farmacista. Può inoltre segnalare gli effetti indesiderati direttamente tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V. Segnalando gli effetti indesiderati può contribuire a fornire maggiori informazioni sulla sicurezza di questo medicinale.

Come conservare Tecovirimat SIGA

Conservi questo medicinale fuori dalla vista e dalla portata dei bambini.

Non usi questo medicinale dopo la data di scadenza che è riportata sul flacone dopo Scad. La data di scadenza si riferisce all’ultimo giorno di quel mese.

Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce.

Conservare a temperatura inferiore a 25°C.

Non usi questo medicinale se nota che la capsula è rotta o danneggiata in qualsiasi modo.

Non getti alcun medicinale nell’acqua di scarico e nei rifiuti domestici. Chieda al farmacista come eliminare i medicinali che non utilizza più. Questo aiuterà a proteggere l’ambiente.

Contenuto della confezione e altre informazioni

Cosa contiene Tecovirimat SIGA

Il principio attivo è tecovirimat monoidrato equivalente a 200 mg di tecovirimat.
Gli altri componenti sono: Nucleo della capsula: silice colloidale anidra, croscarmellosa sodica (E468), ipromellosa (E464), lattosio monoidrato, magnesio stearato, cellulosa microcristallina (E460) e sodio laurilsolfato (E487). Involucro della capsula: gelatina, blu brillante FCF (E133), eritrosina (E127), giallo tramonto (E110) e biossido di titanio (E171). Inchiostro di stampa: gommalacca (E904), biossido di titanio (E171), alcol isopropilico, idrossido di ammonio (E527), alcol butilico, glicole propilenico e simeticone.

Descrizione dell’aspetto di Tecovirimat SIGA e contenuto della confezione

Le capsule di Tecovirimat SIGA sono di colore arancione e nero, ciascuno con la stampa ‘SIGA®’ e ‘ST-246’ in inchiostro bianco. Le capsule sono lunghe 21,7 millimetri con un diametro di 7,64 millimetri.
Tecovirimat SIGA è disponibile in una confezione contenente 84 (2 flaconi da 42) capsule.

Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

SIGA Technologies Netherlands B.V. Prinsenhil 29, Breda 4825 AX, Paesi Bassi

Produttore

Millmount Healthcare Limited Block-7, City North Business Campus, Stamullen Co. Meath K32 YD60 Irlanda

Questo foglio illustrativo è stato aggiornato il

A questo medicinale è stata rilasciata una autorizzazione in “circostanze eccezionali”. Ciò significa che per motivi etici non è stato possibile ottenere informazioni complete su questo medicinale. L’Agenzia europea dei medicinali esaminerà annualmente qualsiasi nuova informazione su questo medicinale e questo foglio illustrativo verrà aggiornato, se necessario.

Altre fonti d’informazioni

Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’Agenzia europea dei medicinali: http://www.ema.europa.eu

ALLEGATO IV

CONCLUSIONI SCIENTIFICHE Conclusioni scientifiche

Nel contesto della terza rivalutazione annuale dell’autorizzazione all’immissione in commercio in circostanze eccezionali per Tecovirimat SIGA (EMA/S/0000248804), un riesame preliminare dei dati disponibili derivanti dalle sperimentazioni PALM0071 e STOMP2 su tecovirimat per il trattamento dell’Mpox [precedentemente denominato vaiolo della scimmia, mentre il virus che causa l’Mpox continua a essere indicato come virus del vaiolo della scimmia (MPXV)] ha suggerito che gli studi non soddisfacessero i loro endpoint primari o secondari. Sebbene non fossero ancora disponibili serie di dati complete, queste nuove informazioni hanno sollevato timori in merito a una possibile mancanza di efficacia di Tecovirimat SIGA nell’indicazione Mpox. Inoltre, non è stato possibile escludere timori analoghi per quanto riguarda le altre indicazioni autorizzate.

Il 21 luglio 2025 sono stati pubblicati3 i risultati di alto livello della sperimentazione UNITY che ha valutato tecovirimat con un disegno di studio simile a STOMP e tali risultati sono apparsi coerenti con quelli di STOMP e PALM007. Altre sperimentazioni cliniche sull’Mpox condotte con tecovirimat erano in corso o completate da poco, ma i risultati di tali studi non erano ancora disponibili.

Gli esiti di tali dati emergenti dovevano essere riesaminati, tenendo conto di tutti i dati disponibili, per determinare se vi fosse un impatto sul rapporto rischi/benefici di Tecovirimat SIGA nelle indicazioni autorizzate.

Il 23 luglio 2025 la Commissione europea ha pertanto avviato una procedura ai sensi dell’articolo 20 del regolamento (CE) n. 726/2004 e ha chiesto al CHMP di valutare l’impatto dei timori di cui sopra sul rapporto rischi/benefici di Tecovirimat SIGA nonché di formulare una raccomandazione sull’opportunità di mantenere, modificare, sospendere o revocare l’autorizzazione all’immissione in commercio del medicinale.

Riassunto generale della valutazione scientifica

Al momento dell’autorizzazione all’immissione in commercio non era possibile fornire dati completi sull’efficacia e sulla sicurezza di tecovirimat in condizioni d’uso normali, in quanto le indicazioni per cui era stato autorizzato erano riscontrate troppo raramente e la raccolta di tali informazioni sarebbe stata contraria ai principi di etica medica generalmente accettati. L’autorizzazione si era basata quindi prevalentemente su studi non clinici (su animali), supportati da studi di farmacocinetica (PK) umana e di sicurezza. I benefici di Tecovirimat SIGA negli esseri umani sono stati previsti da studi su modelli animali di malattie da orthopoxvirus. Questi studi, combinati con il meccanismo d’azione di tecovirimat, valutazioni farmacologiche in vitro che dimostrano l’attività antivirale nei confronti di diversi orthopoxvirus e l’obiettivo farmacologico altamente conservato, hanno fornito le basi per l’inclusione delle quattro indicazioni. Gli studi non clinici hanno dimostrato un beneficio significativo in termini di sopravvivenza, una riduzione del carico di lesioni e una diminuzione della viremia grazie al trattamento con tecovirimat. I modelli letali di primati non umani (non-human primate, NHP), originariamente sviluppati per imitare il vaiolo negli esseri umani con una potenza che permettesse di valutare la mortalità, hanno dimostrato efficacia anche dopo lo sviluppo delle lesioni. Tali dati indicavano tuttavia che tecovirimat dovrebbe essere usato il prima possibile dopo la diagnosi, conformemente alle raccomandazioni ufficiali.

Al fine di garantire un adeguato monitoraggio della sicurezza e dell’efficacia di tecovirimat nelle sue indicazioni autorizzate, al titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio è stato imposto l’obbligo specifico di fornire aggiornamenti annuali su eventuali nuove informazioni correlate. Nel presente riesame, il CHMP ha preso in considerazione tutti i dati disponibili, compresi quelli derivanti da sperimentazioni controllate randomizzate (randomised controlled trials, RCT) (PALM007, STOMP, UNITY, PLATINUM UK), programmi di accesso (CAR e CDC), uno studio osservazionale (MOSAIC), dati farmacocinetici, dati preclinici di efficacia (in vitro e in vivo, compresi i nuovi risultati provvisori di un challenge con MPXV clade II endovenoso in NHP) e dalla letteratura. Erano disponibili dati completi tratti da PALM007 e dati ragionevolmente completi tratti da STOMP.

1 https://www.nih.gov/news-events/news-releases/antiviral-tecovirimat-safe-did-not-improve-clade-i-mpox-resolutiondemocratic-republic-congo 2 https://www.nih.gov/news-events/news-releases/nih-study-finds-tecovirimat-was-safe-did-not-improve-mpox-resolution-orpain 3 https://mpx-response.eu/large-international-trial-unity-reports-no-clinical-benefit-from-tecovirimat-for-mpox-resolution/ Pertanto, sebbene i dati completi non fossero disponibili per tutte le sperimentazioni, alla luce dei risultati disponibili si ritiene improbabile che i dati futuri e finali delle RCT possano modificare le conclusioni della valutazione. Il CHMP ha inoltre preso in considerazione i pareri espressi dal gruppo consultivo scientifico (Scientific Advisory Group, SAG) sui vaccini e le terapie per le malattie infettive.

Tutte le RCT avevano un disegno sperimentale simile, generalmente in doppio cieco e controllato verso placebo, basato sul protocollo di base dell’Organizzazione mondiale della sanità (OMS). Non erano disponibili all’epoca dati sull’esito derivanti dai bracci in aperto delle sperimentazioni che includevano pazienti a rischio più elevato. PALM007 ha reclutato un numero simile di pazienti ricoverati di sesso maschile e femminile con un’età mediana di 11 anni, con Mpox clade I. Le altre tre sperimentazioni hanno reclutato prevalentemente pazienti maschi adulti con Mpox clade II, il che riflette complessivamente i modelli epidemici del 2022 di trasmissione prevalentemente sessuale tra uomini che hanno rapporti sessuali con altri uomini. La maggior parte dei pazienti aveva una malattia in stadio avanzato al momento dell’inizio del trattamento della sperimentazione (il tempo mediano dall’insorgenza dei sintomi all’inizio del trattamento era di 6 giorni in PALM007, di 8 giorni in STOMP, di 9 giorni in UNITY e di 7 giorni in PLATINO-UK).

Nel complesso, non vi sono state differenze significative tra i bracci tecovirimat e placebo delle RCT in termini di risoluzione delle lesioni e di altri endpoint quali mortalità, esiti virologici e dolore/uso di analgesici. In alcune RCT sono state osservate tendenze positive a favore del trattamento con tecovirimat rispetto al placebo, come la risoluzione anticipata delle lesioni nei pazienti con più di 100 lesioni al basale o quando il trattamento è stato iniziato entro 4 giorni dall’insorgenza dei sintomi in PALM007. Tuttavia, questi risultati sono stati ricavati da analisi di sensibilità post-hoc e non erano statisticamente significativi. È inoltre importante riconoscere i limiti metodologici delle RCT, come il controllo limitato sull’individuazione dell’insorgenza dei sintomi e la determinazione della risoluzione clinica.

I pazienti immunocompromessi sono considerati a maggior rischio di un decorso virale grave o prolungato e pertanto hanno maggiori probabilità di necessitare di un trattamento antivirale. Tuttavia, dati provenienti da studi sugli animali suggeriscono che tecovirimat possa avere un’efficacia ridotta in pazienti immunocompromessi, mentre i dati provenienti dai bracci in aperto degli studi non sono ancora disponibili. Inoltre, sono emerse mutazioni di resistenza nei pazienti sottoposti a trattamento prolungato con tecovirimat per l’Mpox, in particolare in quelli immunocompromessi. Sebbene i dati attuali suggeriscano che il rischio assoluto rimanga basso, la potenziale pressione selettiva evitabile giustifica il riconoscimento nel contesto di una prescrizione ripetuta o non necessaria. Sebbene si riferiscano all’Mpox, questi risultati sono considerati di potenziale rilevanza in generale per l’uso di tecovirimat nel trattamento delle infezioni da orthopoxvirus e le informazioni sul prodotto sono state aggiornate di conseguenza.

Nelle quattro RCT l’incidenza degli eventi avversi emergenti dal trattamento è stata sostanzialmente simile tra i gruppi trattati con tecovirimat e quelli trattati con placebo. Gli eventi avversi gravi sono stati poco frequenti e generalmente equilibrati tra i bracci di trattamento. Nonostante le limitazioni nella raccolta di alcuni di questi dati sulla sicurezza (ad esempio, la correlazione non è stata valutata o comunicata, i dati sulla sicurezza non sono stati forniti in base a sottogruppi demografici), i dati disponibili forniscono un profilo di sicurezza sostanzialmente rassicurante per tecovirimat nel trattamento dell’Mpox in diversi contesti clinici, senza che siano stati individuati nuovi segnali di sicurezza. La sicurezza di tecovirimat nei sottogruppi con caratteristiche demografiche/cliniche associate a un decorso più grave della malattia è caratterizzata con minore previsione.

Rapporto rischi/benefici nell’Mpox

Considerando che tecovirimat dovrebbe bloccare la diffusione del virus, il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio sostiene che, per vedere un effetto, il trattamento debba essere iniziato al momento del o prima del picco di viremia. In base ai criteri di inclusione, la maggior parte dei pazienti esaminati nelle sperimentazioni presentava lesioni attive che suggerivano che il picco di carica virale fosse passato. Tecovirimat è stato somministrato in media 6-9 giorni dopo l’insorgenza dei sintomi segnalati. A sostegno di questa ipotesi, il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio ha effettuato analisi longitudinali post-hoc della conta delle lesioni in PALM007, che hanno dimostrato un conteggio delle lesioni virtualmente inferiore in modo statisticamente significativo per il braccio tecovirimat rispetto al braccio placebo, in particolare per i pazienti trattati ≤ 4 giorni e 5 giorni dopo l’insorgenza dei sintomi e per i pazienti con conta delle lesioni al basale ≥ 100. Il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio ha proposto di specificare nel paragrafo 4.2 del riassunto delle caratteristiche del prodotto (RCP) che, per il trattamento dell’Mpox, tecovirimat deve essere somministrato il prima possibile e comunque entro 5 giorni dall’insorgenza dei sintomi. Tuttavia, sebbene tali risultati suggeriscano effetti positivi, sono esplorativi e tali sottogruppi non sono stati prespecificati. Inoltre, questi risultati non sono stati corroborati nelle altre sperimentazioni. Nella maggior parte delle sperimentazioni il numero di pazienti trattati precocemente dopo l’insorgenza dei sintomi è stato troppo esiguo per poter trarre conclusioni su eventuali tendenze verso un esito migliore in caso di trattamento più precoce. Inoltre, nelle sperimentazioni si osserva una certa incertezza per quanto riguarda la definizione di insorgenza dei sintomi e l’accuratezza della valutazione delle lesioni auto-dichiarate, il che indebolisce le analisi dei sottogruppi.

I risultati del nuovo studio NHP non letale 25-06 condotto su un nuovo modello utilizzando l’MPXV clade II caratterizzato da bassa mortalità (<1 %) e malattia lesionale, che riflette meglio il fenotipo dell’Mpox umano, hanno dimostrato che gli effetti antivirali di tecovirimat dipendevano fortemente dal momento della somministrazione. La maggior parte dei benefici è stata ottenuta quando il trattamento è stato avviato prima della comparsa delle lesioni. L’attività antivirale più pronunciata, misurata dalla soppressione delle lesioni progressive, dalla formazione massima totale di lesioni e dalle cariche virali, si è verificata quando il trattamento è stato avviato il giorno 2, prima della comparsa delle lesioni. Lo studio SR10-0037F, che ha corroborato l’autorizzazione all’immissione in commercio iniziale, ha mostrato un calo dell’efficacia quando il trattamento è stato iniziato negli NHP il sesto giorno dopo il challenge endovenoso con MPXV. Pertanto, il CHMP ha convenuto che i dati non clinici indicano che la tempistica del trattamento con tecovirimat può essere critica. Tuttavia, negli studi non clinici, il trattamento è stato somministrato in determinati punti temporali dopo il challenge endovenoso, piuttosto che dopo l’insorgenza dei sintomi. D’altra parte, come rilevato anche dal SAG, la datazione dell’infezione negli esseri umani è complicata. Inoltre, non esistono dati sulla correlazione temporale tra esposizione endovenosa e infezione della superficie mucosale. Pertanto, pur essendo informativi, tali dati non sono sufficienti a definire una finestra terapeutica per la somministrazione di tecovirimat nel trattamento dell’Mpox, tenuto conto dei risultati clinici disponibili.

Inoltre, il CHMP e il SAG hanno convenuto che il picco di viremia nell’Mpox tende a verificarsi precocemente ed è generalmente già passato al momento dell’insorgenza delle lesioni. Tuttavia, poiché la replicazione virale dell’Mpox avviene per lo più sulla superficie mucosale (almeno per il clade IIb), la viremia non è il marcatore più affidabile per l’insorgenza o la progressione delle lesioni da Mpox, come segnalato dal SAG e accettato dal CHMP.

Pertanto, sebbene il CHMP abbia ritenuto plausibile che i motivi per cui tecovirimat non dimostra efficacia nel trattamento dell’Mpox nelle RCT possano essere il disegno e le condizioni di trattamento (nello specifico la tempistica di inizio di tecovirimat), le prove attualmente disponibili non sono sufficienti a stabilire l’efficacia di tecovirimat somministrato in un punto temporale precedente o a individuare quale potrebbe essere la finestra terapeutica corretta (a condizione che ve ne sia una). Il SAG ha inoltre ritenuto che non sia possibile definire una finestra di trattamento adeguata per il trattamento con tecovirimat dell’Mpox sulla base dei dati clinici attualmente disponibili.

Il CHMP e il SAG hanno inoltre osservato che, sebbene una maggiore sensibilizzazione del pubblico (ad esempio attraverso il coinvolgimento della comunità) possa accelerare l’inizio del trattamento, l’avvio del trattamento entro 5 giorni dall’insorgenza dei sintomi non è per lo più fattibile nelle sperimentazioni cliniche e rimarrebbe problematico nella pratica clinica, in quanto attualmente non esistono analisi decentrate standard per la diagnosi rapida.

Il CHMP ha concluso che il rapporto rischi/benefici di Tecovirimat SIGA non era più favorevole nell’indicazione Mpox.

Rapporto rischi/benefici nelle altre indicazioni terapeutiche

Le dinamiche virali e il decorso della malattia da virus del vaiolo, vaiolo bovino e virus vaccino sono diversi dall’Mpox, nonostante le loro analogie strutturali. Pertanto, i risultati di efficacia delle RCT sull’Mpox non sono considerati di rilevanza diretta per la dimostrazione dell’efficacia di tecovirimat nelle altre tre indicazioni autorizzate. Nel complesso, in assenza di dati negativi sull’efficacia clinica, attualmente disponibili per l’Mpox, i dati in vitro e su animali che hanno corroborato l’autorizzazione iniziale all’immissione in commercio nelle indicazioni relative a virus del vaiolo, del vaiolo bovino e virus vaccino sono ancora considerati pertinenti e dovrebbero essere predittivi dell’efficacia di tecovirimat nel trattamento di questi virus negli esseri umani. Si osserva che attualmente gli studi clinici continuano a non essere possibili in queste indicazioni a causa dell’eradicazione (vaiolo) o dell’incidenza molto bassa (vaiolo bovino, virus vaccino). Inoltre, la tempistica precoce del trattamento negli studi sugli animali riflette uno scenario umano realistico per il vaiolo, in cui la diagnosi e il trattamento rapidi sono considerati prioritari.

Il CHMP ha concluso che il rapporto rischi/benefici di Tecovirimat SIGA rimane favorevole in queste indicazioni, subordinatamente a una rivalutazione annuale e a un rispetto soddisfacente degli obblighi specifici in vigore. L’esordio precoce del trattamento per tutti i virus è considerato importante e le attuali raccomandazioni generali nel paragrafo 4.2 del riassunto delle caratteristiche del prodotto di iniziare il trattamento il prima possibile sono considerate adeguate in assenza di dati clinici con questi virus, dato che la cinetica virale e il decorso clinico di questi virus non sono uguali a quelli del virus dell’Mpox umano.

Il CHMP ha ritenuto che fossero necessari chiarimenti minori nei paragrafi 4.2 e 5.1 del riassunto delle caratteristiche del prodotto e gli errori tipografici sono stati corretti.

Conclusione

Nel complesso, il CHMP ritiene che il rapporto rischi/benefici di Tecovirimat SIGA nel trattamento dell’Mpox non sia più favorevole. Non sono disponibili nuove informazioni significative sul rapporto rischi/benefici di Tecovirimat SIGA per il trattamento di adulti e bambini con peso corporeo di almeno 13 kg affetti da vaiolo, vaiolo bovino e complicanze dovute alla replicazione del virus vaccino dopo la vaccinazione contro il vaiolo. Pertanto, il comitato raccomanda la variazione dei termini dell’autorizzazione all’immissione in commercio.

Parere del CHMP

Considerando che:

il comitato per i medicinali per uso umano (CHMP) ha esaminato la procedura di cui all’articolo 20 del regolamento (CE) n. 726/2004 per Tecovirimat SIGA (tecovirimat);
il CHMP ha esaminato i dati disponibili delle sperimentazioni cliniche, tenendo conto di tutti i dati disponibili presentati dal titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio, nonché dei pareri espressi dal gruppo scientifico consultivo sui vaccini e le terapie per le malattie infettive;
il CHMP ha preso atto dei dati in vitro e degli studi su modelli animali di malattie da orthopoxvirus che prevedevano i benefici di Tecovirimat SIGA nell’uomo per l’autorizzazione all’immissione in commercio iniziale;
nelle sperimentazioni cliniche randomizzate, il CHMP ha rilevato l’assenza di differenze significative tra i bracci tecovirimat e placebo in termini di risoluzione delle lesioni da Mpox e altri endpoint quali mortalità, esiti virologici e dolore. Il CHMP ha concluso che Tecovirimat SIGA manca di efficacia nelle condizioni studiate in queste sperimentazioni sull’Mpox;
il CHMP ha ritenuto plausibile che ciò sia dovuto ai ritardi nella somministrazione del trattamento in queste sperimentazioni. Tuttavia, le prove attualmente disponibili non sono sufficienti a stabilire l’efficacia di tecovirimat nell’indicazione autorizzata per il trattamento dell’Mpox in qualsiasi finestra terapeutica;
pertanto, il CHMP ha concluso che il rapporto rischi/benefici di Tecovirimat SIGA non è favorevole nell’indicazione Mpox;
il CHMP ha inoltre concluso che non sono disponibili nuove informazioni significative sul rapporto rischi/benefici di tecovirimat per il trattamento di adulti e bambini con peso corporeo di almeno 13 kg affetti da vaiolo, vaiolo bovino e complicanze dovute alla replicazione del virus vaccino dopo la vaccinazione contro il vaiolo. Tuttavia, le informazioni sullo sviluppo di resistenza all’Mpox, considerate potenzialmente pertinenti per l’uso in queste indicazioni, sono state aggiornate nelle informazioni sul prodotto.

Alla luce di quanto precede, il comitato ritiene che il rapporto rischi/benefici di Tecovirimat SIGA rimanga favorevole, fatta salva la revisione delle condizioni concordate per l’autorizzazione all’immissione in commercio e tenendo conto delle modifiche concordate alle informazioni sul prodotto.

Il comitato, di conseguenza, raccomanda la variazione dei termini dell’autorizzazione all’immissione in commercio per Tecovirimat SIGA (tecovirimat).